Способы получения производных циклопропиламида

СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИКЛОПРОПИЛАМИДА Настоящее изобретение относится к новым способам получения производных циклопропиламида формулы (II) и (IIs) 014935 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к способам получения производных циклопропиламида, пригодных для лечения нарушений и состояний, опосредуемых рецептором гистамина. Предпосылки создания изобретения В заявке на патент США 2004-0110746 А 1, опубликованной 21 апреля 2005 г. (также опубликованная в виде РСТ WO 04/037801, 6 мая 2004 г.), которая включена в данный контекст путем ссылки,раскрываются новые пиперазинильные и диазепанильные производные бензамида, пригодные для лечения нарушений, опосредуемых рецептором гистамина. В особенности соединения пригодны для лечения нарушений и состояний, опосредуемых Н 3-рецептором. Более конкретно, соединения пригодны для лечения или предупреждения неврологических нарушений, включая нарушения сон/бодрствование и нарушения возбуждение/бессонница (например, инсомния и нарушение суточного ритма организма), нарушения гиперактивности в отношении дефицита внимания (ADHD), нарушения в отношении обучения и запоминания, когнитивную дисфункцию, мигрень, нейрогенное воспаление, деменцию, легкое когнитивное ухудшение (преддеменция), болезнь Альцгеймера, эпилепсию, нарколепсию, нарушения аппетита, ожирение, морскую болезнь, головокружение, шизофрению, злоупотребление веществом, биполярные нарушения, маниакальные расстройства и депрессию, а также другие нарушения, опосредуемые H3 рецептором гистамина, такие как аллергический ответ верхних дыхательных путей, астма, зуд, закупорка носового канала и аллергический ринит, в случае субъекта, нуждающегося в этом, например, способы предупреждения, ингибирования прогрессирования или лечения аллергического ответа верхних дыхательных путей, астмы, зуда, закупорки носового канала и аллергического ринита. В публикации заявки на патент США 2004-0110746 А 1, опубликованной 21 апреля 2005 г. (также опубликованная в виде РСТ WO 04/037801, 6 мая 2004 г.), раскрывается способ получения пиперазинили диазепанилбензамидов. Однако остается необходимость в способах получения пиперазинильных и диазепанильных производных бензамида, которые пригодны для крупномасштабных/коммерческих применений. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение далее относится к способу получения соединений формулы (II)q означает целое число, выбираемое из 0, 1 или 2; каждый R13 независимо выбирают из группы, состоящей из -C1-6 алкила, -OC1-6 алкила и галогена;R11 означает -Н или его независимо выбирают из группы, состоящей из -C1-6 алкила,-С 3-8 циклоалкила и 4-8-членного гетероциклоалкила, где каждый алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями Ra; каждый заместитель Ra независимо выбирают из группы, состоящей из -C1-6 алкила, фтора, -ОН,-OC1-6 алкила и -NRbRc;Rb и Rc вместе с присоединенным к ним атомом азота образуют 5-7-членный гетероциклоалкил,причем вышеуказанный цикл необязательно замещен галогеном, -C1-4 алкилом, -ОН или -OC1-6 алкилом;R12 независимо выбирают из группы, состоящей из -C1-6 алкила, -С 3-8 циклоалкила и 4-8-членного гетероциклоалкила, где каждый алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещен одним,двумя или тремя заместителями Ra; альтернативно, R11 и R12 вместе с присоединенным к ним атомом азота образуют 5-7-членный гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями Rd; каждый заместитель Rd независимо выбирают из группы, состоящей из -C1-4 алкила, галогена,-CH2F, -CHF2, -CF3, -ОН, -OC1-6 алкила, -C1-4 алкил-ОН и -NReRf, где Re и Rf независимо означают -Н или-1 014935 включающему взаимодействие соединения формулы (XX) в первом органическом растворителе с получением соответствующего соединения формулы (XXI) где L представляет собой удаляемую группу и соединение формулы (XXI) не выделяют; взаимодействие соединения формулы (XXI) с соединением формулы (XXII), в присутствии органического или неорганического основания, во втором органическом растворителе с получением соответствующего соединения формулы (XXIII) где соединение формулы (XXIII) не выделяют; и взаимодействие соединения формулы (XXIII) с соединением формулы (XXIV), в присутствии восстановителя, в третьем органическом растворителе с получением соответствующего соединения формулы (II) В одном воплощении настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (IIs) или его энантиомера, диастереомера, гидрата, сольвата или фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или амида; включающему взаимодействие соединения формулы (XXs) в первом органическом растворителе с получением соответствующего соединения формулы (XXIs) где L представляет собой удаляемую группу и соединение формулы (XXIs) не выделяют;-2 014935 взаимодействие соединения формулы (XXIs) с соединением формулы (XXII), в присутствии органического или неорганического основания, во втором органическом растворителе с получением соответствующего соединения формулы (XXIIIs) где соединение формулы (XXIIIs) не выделяют; и взаимодействие соединения формулы (XXIIIs) с соединением формулы (XXIVs), в присутствии восстановителя, в третьем органическом растворителе с получением соответствующего соединения формулы (IIs) Подробное описание данного изобретения Настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (II) где р, R14, q, R13, R11 и R12 имеют значения, как описано в данном контексте,пригодных для лечения нарушений и состояний, модулируемых рецептором гистамина. Как используется в данном контексте, термины "включающий", "содержащий" и "состоящий из" используются в данном контексте в их общепринятом, неограничивающем смысле. Термин "алкил" относится к имеющей линейную или разветвленную цепь алкильной группе с 1-12 атомами углерода в цепи. Примеры алкильных групп включают метил (Me, который также можно структурно изобразить путем "/"), этил (Et), н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил(tBu), пентил, изопентил, трет-пентил, гексил, изогексил и т.п. Термин "алкилен" относится к двухвалентной, имеющей линейную или разветвленную цепь, алкильной группе с 1-12 атомами углерода в цепи. Примеры алкиленовых групп включают метилен, этилен, пропилен и т.п. Термин "алкенил" относится к имеющей линейную или разветвленную цепь алкенильной группе с 2-12 атомами углерода в цепи. (Двойная связь алкенильной группы образована двумяsp2-гибридизированными атомами углерода). Иллюстративные алкенильные группы включают проп-2-енил, бут-2-енил, бут-3-енил, 2-метилпроп-2-енил, гекс-2-енил и т.п. Термин "алкинил" относится к имеющей линейную или разветвленную цепь алкинильной группе с 2-12 атомами углерода в цепи. (Тройная связь алкинильной группы образована двумяsp-гибридизированными атомами углерода). Иллюстративные алкинильные группы включают проп-2-инил, бут-2-инил, бут-3-инил, 2-метилбут-2-инил, гекс-2-инил и т.п. Термин "арил" относится к моноциклическому или конденсированному или спирополициклическому ароматическому карбоциклу (циклическая структура, имеющая атомы цикла, которые все являются атомами углерода), имеющему 3-12 атомов в цикле. (Атомы углерода в арильных группах являютсяsp2-гибридизированными). Иллюстративные примеры арильных групп включают фенил, нафтил, антраценил, фенантренил и т.п.-3 014935 Термин "гетероарил" относится к моноциклическому или конденсированному бициклическому или полициклическому ароматическому гетероциклу (циклическая структура, имеющая атомы цикла, выбираемые из атомов углерода, а также гетероатомов азота, кислорода и серы), имеющему 3-12 атомов в цикле. Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают следующие остатки: Термин "циклоалкил" относится к насыщенному или частично насыщенному моноциклическому,или конденсированному, или спирополициклическому карбоциклу, имеющему 3-12 атомов в цикле. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают следующие остатки: Термин "гетероциклоалкил" относится к моноциклической, или конденсированной, или спирополициклической структуре, которая является насыщенной или частично насыщенной и имеет 3-12 атомов в цикле, выбираемых из атомов углерода и гетероатомов азота, кислорода и серы. Иллюстративные примеры гетероциклоалкильных групп включают: Термин "галоген" относится к хлору, фтору, брому или йоду. Термин "гало" относится к хлору, фтору, брому или йоду. Термин "замещенный" означает, что указанная группа или остаток имеет один или более заместителей. Термин "незамещенный" означает, что указанная группа не имеет заместителей. Термин "необязательно замещенный" означает, что указанная группа не замещена или замещена одним или более заместителями. Когда термин "замещенный" используют для описания структурной системы, подразумевают, что замещение происходит по любому, разрешенному валентностью положению в системе. При ссылке на заместители термин "независимо" означает, что, когда возможен более чем один из таких заместителей, такие заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга. Для предоставления более краткого описания некоторые из количественных выражений, указанных в данном контексте, не ограничены термином "примерно". Подразумевают, что, используют ли термин"примерно" однозначно или нет, любое количество, указанное в данном контексте, означает, что оно относится к реально полученному значению, и также означает, что оно относится к приблизительному соответствию такому полученному значению, что должно быть достаточно ясно квалифицированному специалисту в данной области, включая приближения, вызываемые экспериментальными условиями и/или условиями измерения, к такому полученному значению. Как используется в данном контексте, за исключением иначе указанного, термин "удаляемая группа" означает заряженный или незаряженный атом или группу, который(ую) удаляют во время реакции замещения или реакции обмена. Подходящие примеры включают, но не ограничиваясь этим, Br, Cl, имидазолил и т.п. Когда соединения согласно данному изобретению имеют по меньшей мере один хиральный центр,они могут соответственно существовать в виде энантиомеров. Когда соединения имеют два или более хиральных центров, они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Подразумевают, что все такие изомеры и их смеси входят в рамки настоящего изобретения. Предпочтительно когда соединение находится в виде энантиомера, то энантиомер представлен в энантиомерном избытке более чем или равном примерно 80%, более предпочтительно в энантиомерном избытке более чем или равном примерно 90%, еще более предпочтительно в энантиомерном избытке более чем или равном примерно 95%, еще более предпочтительно в энантиомерном избытке более чем или равном примерно 98%, в высшей степени предпочтительно в энантиомерном избытке более чем или равном примерно 99%. Подобным образом,когда соединение находится в виде диастереомера, то диастереомер представлен в диастереомерном избытке более чем или равном примерно 80%, более предпочтительно в диастереомерном избытке более чем или равном примерно 90%, еще более предпочтительно в диастереомерном избытке более чем или равном примерно 95%, еще более предпочтительно в диастереомерном избытке более чем или равном примерно 98%, в высшей степени предпочтительно в диастереомерном избытке более чем или равном примерно 99%.-5 014935 Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений согласно настоящему изобретению могут существовать в виде полиморфов, и подразумевают, что как таковые входят в рамки настоящего изобретения. В дополнение, некоторые из соединений согласно настоящему изобретению могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или с обычными органическими растворителями, и также подразумевают, что такие сольваты также входят в рамки данного изобретения. Квалифицированному специалисту в данной области понятно, что, там где реакционную стадию согласно настоящему изобретению можно осуществлять во множестве растворителей или в системе растворителей, вышеуказанную реакционную стадию также можно осуществлять в смеси подходящих растворителей или в системах растворителей. В случае, где способы получения соединений согласно данному изобретению приводят к смеси стереоизомеров, эти изомеры можно разделять стандартными методами, как, например, препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в рацемической форме или индивидуальные энантиомеры могут быть получены либо путем энантиоспецифического синтеза, либо путем разделения. Эти соединения можно, например, разделять на их энантиомерные компоненты стандартными способами, как, например, образование диастереомерных пар путем образования соли с оптически активной кислотой, такой как (-)-ди-п-толуол-D-винная кислота и/или (+)-ди-п-толуол-L-винная кислота, с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Соединения также можно разделять путем образования диастереомерных сложных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного агента. Альтернативно, соединения можно разделять, используя ВЭЖХ при применении колонки с хиральной фазой. Во время любого из способов получения соединений согласно настоящему изобретению может быть необходима и/или желательна защита чувствительных или реакционноспособных групп в случае любой из связанных с ними молекул. Это может быть достигнуто посредством обычных защитных групп, таких как таковые, описанные в руководстве "Protective Groups in Organic Chemistry", под ред.in Organic Synthesis", John WileySons, 1991. Защитные группы можно удалять на подходящей последующей стадии, используя способы, известные в данной области. Например, квалифицированному специалисту в данной области понятно, что в случае способов согласно настоящему изобретению может быть необходимо и/или желательно осуществлять защиту замещающих групп, таких как(C1-8 алкилкарбонил)-C1-8 алкил. Настоящее изобретение включает в свои рамки пролекарства соединений согласно данному изобретению. Вообще, такие пролекарства должны быть функциональными производными соединений, которые без труда превращаются in vivo в необходимое соединение. Таким образом, в случае способов лечения согласно настоящему изобретению термин "введение" включает лечение различных описанных нарушений с помощью конкретно описанного соединения или с помощью соединения, которое не может быть конкретно описано, но которое превращается in vivo в конкретное соединение после введения пациенту. Стандартные способы селекции и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в "Design of Prodrugs", ред. Н. Bundgaard, Elsevier, 1985. Для применения в медицине соли соединений согласно данному изобретению относятся к нетоксичным "фармацевтически приемлемым солям". Другие соли, однако, могут быть пригодны при получении соединений согласно данному изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений включают аддитивные соли кислот, которые, например, могут быть образованы путем смешения раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная, серная, фумаровая, малеиновая, янтарная, уксусная, бензойная,лимонная, винная, карбоновая или фосфорная кислоты. Кроме того, когда соединения согласно данному изобретению содержат кислотный остаток, их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например соли натрия или калия, соли щелочно-земельных металлов, например соли кальция или магния, и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, например соли четвертичного аммония. Таким образом, типичные фармацевтически приемлемые соли включают ацетат, бензолсульфонат,бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, эдетат кальция, камсулат, карбонат, хлорид,клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глуцептат, глюконат,глутамат, глюколлиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид,метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, N-метилглюкаминаммониевую соль, олеат, памоат-6 014935 Типичные кислоты и основания, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых солей, включают следующие: кислоты: уксусную, 2,2-дихлоруксусную, ацилированные аминокислоты, адипиновую, альгиновую,аскорбиновую,L-аспарагиновую,бензолсульфокислоту,бензойную,4-ацетамидобензойную,(+)-камфорную, камфорсульфокислоту, (+)-(1S)-камфор-10-сульфоновую, каприновую, капроновую, каприловую, коричную, лимонную, цикламеновую, додецилсерную, этан-1,2-дисульфоновую, этансульфокислоту, 2-гидроксиэтансульфокислоту, муравьиную, фумаровую, галактаровую, гентизиновую, глюкогептоновую, D-глюконовую, D-глюкуроновую, L-глутаминовую, -оксоглутаровую, гликолевую,гиппуровую, бромисто-водородную, соляную, (+)-L-молочную, -DL-молочную, лактобионовую, малеиновую, (-)-L-яблочную, малоновую, -DL-миндальную, метансульфокислоту, нафталин-2 сульфоновую, нафталин-1,5-дисульфоновую, 1-гидрокси-2-нафтойную, никотиновую, азотную, олеиновую, оротовую, щавелевую, пальмитиновую, памоевую, фосфорную, L-пироглутаминовую, салициловую, 4-аминосалициловую, себациновую, стеариновую, янтарную, серную, дубильную, (+)-L-винную,тиоциановую, п-толуолсульфокислоту и ундециленовую кислоты; основания: аммиак, L-аргинин, бенетамин, бензатин, гидроксид кальция, холин, деанол,диэтаноламин, диэтиламин, 2-(диэтиламино)этанол, этаноламин, этилендиамин, N-метилглюкамин, гидрабамин, 1 Н-имидазол, L-лизин, гидроксид магния, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, пиперазин, гидроксид калия, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, вторичный амин, гидроксид натрия, триэтаноламин, трометамин и гидроксид цинка. В одном воплощении настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (II) или их энантиомеров, диастереомеров, гидратов, сольватов или фармацевтически приемлемых солей, амидов или сложных эфиров, где R11, R12, R13, R14, р и q имеют любое из вышеуказанных значений и их эквивалентов или по меньшей мере одно из следующих значений и их эквивалентов. Такие значения могут быть использованы, где соответствуют, в отношении любого из определений, формулы изобретения или воплощений, описанных в данном контексте. В одном воплощении настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (II), где р означает 1. В одном воплощении настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (II), где R11 и R12, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила,изопропила, бутила, изобутила, трет-бутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила,азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила и тиоморфолинила, причем каждый необязательно замещен, как описано выше. В одном воплощении настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (II), где R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены,образуют 2-метилпирролидинил,3-гидроксипирролидинил,3-диметиламинопирролидинил,2,5-диметилпирролидинил, 2-трифторметилпирролидинил, 2-гидроксиметилпирролидинил, пиперидинил, 4-фторпиперидинил, 3,3-дифторпиперидинил, 4,4-дифторпиперидинил, 3-трифторметилпиперидинил, 4-трифторметилпиперидинил, морфолинил, 3-гидроксипиперидинил, 4-гидроксипиперидинил,2-гидроксиметилпиперидинил,3-гидроксиметилпиперидинил,4-гидроксиметилпиперидинил,4-гидроксиэтилпиперидинил, 3-метилморфолин-4-ил, 3-гидроксиметилморфолин-4-ил, 2-гидроксиметилморфолин-4-ил, 2,6-диметилморфолин-4-ил, тиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил или 2-метилморфолин-4-ил. В другом воплощении настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (II), где R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил,4-фторпиперидинил, 4,4-дифторпиперидинил, морфолинил или 3-метилморфолин-4-ил. В другом воплощении настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (II), где R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил. В одном воплощении настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (II), где каждый R13 независимо выбирают из группы, состоящей из метила, метокси и фтора. В одном воплощении настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (II), где q означает 0. В одном воплощении настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (II), где R14 означает -Н или метил. В одном воплощении настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (II), которые удовлетворяют любой одной из комбинаций определений, используемых в данном контексте, и их эквивалентов. В одном воплощении настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (II), выбираемых из группы, состоящей из (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4 илметилфенил)метанона и дигидрохлорида-7 014935 Соединения согласно настоящему изобретению являются модуляторами Н 3-рецептора гистамина, и как таковые, соединения пригодны для лечения болезненных состояний, в которые вовлечен Н 3-рецептор гистамина. Особенно соединения могут быть использованы в случае способов лечения или предупреждения неврологических или нейропсихиатрических нарушений, включая нарушения сон/бодрствование и возбуждение/бессонница (например, инсомния и нарушение суточного ритма организма), нарушения гиперактивности в отношении дефицита внимания (ADHD), нарушения в отношении обучения и запоминания, когнитивную дисфункцию, мигрень, нейрогенное воспаление, деменцию, легкое когнитивное ухудшение (преддеменция), болезнь Альцгеймера, эпилепсию, нарколепсию, связанную или не связанную с катаплексией (синдром Левенфельда-Геннеберга), катаплексию, нарушения гомеостаза сон/бодрствование, идиопатическую сонливость, чрезмерную сонливость в дневное время (EDS), нарушения циркадного ритма, нарушения сон/утомление, утомление, дремоту, связанную с синдромом ночного апноэ, ухудшение сна вследствие гормональных изменений во время менопаузы, утомление, связанное с болезнью Паркинсона, утомление, связанное с рассеянным склерозом (MS), утомление, связанное с депрессией, утомление, вызванное химиотерапией, нарушения аппетита, ожирение, морскую болезнь, головокружение, шизофрению, злоупотребление веществом, биполярные нарушения, маниакальные расстройства и депрессию, а также другие нарушения, в которые вовлечен Н 3-рецептор гистамина,такие как аллергический ответ верхних дыхательных путей, астма, зуд, закупорка носового канала и аллергический ринит, в случае субъекта, нуждающегося в этом. Например, данное изобретение относится к способам предупреждения, ингибирования прогрессирования или лечения аллергического ответа верхних дыхательных путей, астмы, зуда, закупорки носового канала и аллергического ринита. Чрезмерная сонливость в дневное время (EDS) может быть или может не быть связана с синдромом ночного апноэ,посменной работой, фибромиалгией, рассеянным склерозом (MS) и т.п. Настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (II). Способ согласно настоящему изобретению выгоден для крупномасштабных и/или коммерческих целей, так как он не требует выделения и/или очистки маслянистых промежуточных продуктов и не требует применения колоночной хроматографии, которая является непрактичной и требует непомерно высоких затрат в большом и/или коммерческом масштабе. Кроме того, способ согласно настоящему изобретению можно осуществлять в системе одного растворителя, тогда как в случае способа, раскрытого в публикации заявки на патент США 2004-0110746 А 1, опубликованной 21 апреля 2005 г. (также опубликованная в виде РСТWO 2004/037801, 6 мая 2004 г.), требуются многочисленные растворители (включая растворители для реакции и экстракционной обработки), если используют соединения формулы (II). Настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (II), как более детально описано на схеме 1. Схема 1 Соответственно, подходящим образом замещенное соединение формулы (XX), известное соединение или соединение, полученное известными способами, активируют в соответствии с известными способами, в первом органическом растворителе, с получением соответствующего соединения формулы (XXI), где L представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как хлор, бром,-ОС(О)O-C1-4 алкил, OBt (где активирующим агентом является HOBt), имидазолид (где активирующим агентом является CDI) и т.п., предпочтительно хлор. Например, когда L представляет собой хлор, соединение формулы (XX) вводят во взаимодействие с подходящим хлорирующим агентом, таким как оксалилхлорид, тионилхлорид, оксихлорид фосфора и т.п., предпочтительно примерно с 1,05 экв. оксалилхлорида в присутствии каталитического количества-8 014935 ДМФА в органическом растворителе, таком как ТГФ, толуол, дихлорметан, дихлорэтан, ацетонитрил и т.п., предпочтительно ТГФ. Альтернативно, соединение формулы (XX) вводят во взаимодействие с реагентом Вилсмейера (хлорметилендиметиламмонийхлорид) в органическом растворителе, таком какDCM, при температуре от примерно 0 С до примерно комнатной температуры. Соединение формулы (XXI) не выделяют. Соединение формулы (XXI) вводят во взаимодействие с подходящим образом замещенным соединением формулы (XXII), известным соединением или соединением, полученным известными способами,где соединение формулы (XXII) предпочтительно находится в количестве, равном примерно 1 экв., более предпочтительно примерно 0,95 экв. в присутствии органического или неорганического основания(твердого или водного), такого как TEA, DIPEA, пиридин, NaOH, KOH, карбонат натрия, карбонат калия и т.п., предпочтительно 50%-ный водный раствор NaOH; где основание является органическим, предпочтительно в отсутствие воды, во втором органическом растворителе, таком как ТГФ, толуол, ацетонитрил и т.п., предпочтительно ТГФ с получением соответствующего соединения формулы (XXIII). Соединение формулы (XXIII) не выделяют. Соединение формулы (XXIII) вводят во взаимодействие с подходящим образом замещенным соединением формулы (XXIV), известным соединением или соединением, полученным известными способами, где соединение формулы (XXIV) предпочтительно находится в количестве более чем примерно 1 экв., более предпочтительно в количестве от примерно 1 до примерно 5 экв., еще более предпочтительно в количестве от примерно 1,5 до примерно 2,5 экв., наиболее предпочтительно в количестве от примерно 1,5 до примерно 2 экв. в присутствии восстановителя, такого как NaBH(OAc)3, NaBH4, цианоборгидрид натрия и т.п., предпочтительно NaBH(OAc)3, где восстановитель предпочтительно находится в количестве от примерно 1 до примерно 2 экв., более предпочтительно в количестве от примерно 1,25 до примерно 1,5 экв. в третьем органическом растворителе, таком как ТГФ, толуол, ацетонитрил и т.п.,предпочтительно ТГФ с получением соответствующего соединения формулы (II). Соединение формулы (II) далее необязательно выделяют и/или очищают в соответствии с известными способами. Альтернативно, соединение формулы (II) не выделяют и/или очищают, предпочтительнее соединение формулы (II) вводят во взаимодействие в соответствии с известными способами с получением соответствующей фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (II). Предпочтительно первый, второй и третий органические растворители являются одинаковыми. Предпочтительно конверсия соединения формулы (XX) в соответствующее соединение формулы (II) завершается в системе одного растворителя. В одном воплощении настоящего изобретения соединение формулы (II) далее вводят во взаимодействие с подходящим образом выбранной фармацевтически приемлемой кислотой, получая соответствующую фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (II). В одном воплощении настоящего изобретения соединение формулы (II) не выделяют и вводят во взаимодействие с подходящим образом выбранной фармацевтически приемлемой кислотой, получая соответствующую фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (II). В одном воплощении настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы(IIs), также известного как (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанон, как более детально описано на схеме 2. Схема 2 Соответственно, подходящим образом замещенное соединение формулы (XXs), также известное как 4-формилбензальдегид, известное соединение, активируют в соответствии с известными способами,в первом органическом растворителе, с получением соответствующего соединения формулы (XXIs), гдеL представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как хлор, бром, -OC(O)O-C1-4 алкил, OBt(где активирующим агентом является HOBt), имидазолид (где активирующим агентом является CDI) и т.п., предпочтительно хлор.-9 014935 Например, когда L представляет собой хлор, соединение формулы (XXs) вводят во взаимодействие с подходящим хлорирующим агентом, таким как оксалилхлорид, тионилхлорид, оксихлорид фосфора и т.п., предпочтительно примерно с 1,05 экв. оксалилхлорида, в присутствии каталитического количества ДМФА в органическом растворителе, таком как ТГФ, толуол, дихлорметан, дихлорэтан, ацетонитрил и т.п., предпочтительно ТГФ. Альтернативно, соединение формулы (XXs) вводят во взаимодействие с реагентом Вилсмейера (хлорметилендиметиламмонийхлорид) в органическом растворителе, таком какDCM, при температуре от примерно 0 С до примерно комнатной температуры. Соединение формулы (XXIs) не выделяют. Соединение формулы (XXIs) вводят во взаимодействие с подходящим образом замещенным соединением формулы (XXIIs), также известным как N-циклопропилпиперазин, известным соединением, где соединение формулы (XXIIs) предпочтительно находится в количестве, равном примерно 1 экв., более предпочтительно примерно 0,95 экв., в присутствии органического или неорганического основания(твердого или водного), такого как TEA, DIPEA, пиридин, NaOH, KOH, карбонат натрия, карбонат калия и т.п., предпочтительно 50%-ный водный раствор NaOH; где основание является органическим, предпочтительно в отсутствие воды, во втором органическом растворителе, таком как ТГФ, толуол, ацетонитрил и т.п., предпочтительно ТГФ с получением соответствующего соединения формулы (XXIIIs), также известного как 4-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)бензальдегид. Соединение формулы (XXIIIs) не выделяют. Соединение формулы (XXIIIs) вводят во взаимодействие с подходящим образом замещенным соединением формулы (XXIVs), также известным как морфолин, известным соединением, где соединение формулы (XXIVs) предпочтительно находится в количестве более чем примерно 1 экв., более предпочтительно в количестве от примерно 1 до примерно 5 экв., еще более предпочтительно в количестве от примерно 1,5 до примерно 2,5 экв., наиболее предпочтительно в количестве от примерно 1,5 до примерно 2 экв., в присутствии восстановителя, такого как NaBH(OAc)3, NaBH4, цианоборгидрид натрия и т.п., предпочтительно NaBH(OAc)3, где восстановитель предпочтительно находится в количестве от примерно 1 до примерно 2 экв., более предпочтительно в количестве от примерно 1,25 до примерно 1,5 экв., в третьем органическом растворителе, таком как ТГФ, толуол, ацетонитрил и т.п., предпочтительно ТГФ с получением соответствующего соединения формулы (IIs), также известного как(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанон. Соединение формулы (IIs) затем необязательно выделяют и/или очищают в соответствии с известными способами. Альтернативно, соединение формулы (IIs) не выделяют и/или очищают, предпочтительнее соединение формулы (IIs) вводят во взаимодействие в соответствии с известными способами,получая соответствующую фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (IIs). В одном воплощении настоящего изобретения соединение формулы (IIs) далее вводят во взаимодействие с подходящим образом выбранной фармацевтически приемлемой кислотой, получая соответствующую фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (IIs). В одном воплощении настоящего изобретения соединение формулы (IIs) не выделяют и вводят во взаимодействие с подходящим образом выбранной фармацевтически приемлемой кислотой, получая соответствующую фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (IIs). Настоящее изобретение далее относится к способу получения соединений формулы (II), включающему получение промежуточного бисульфитного продукта (соединение формулы (XXVII), на схемах,которые следуют ниже в данном контексте), который может быть выделен в виде твердого вещества,таким образом обеспечивая улучшенный способ очистки и/или улучшенные стабильность и срок хранения относительно альдегидного промежуточного продукта (соединение формулы (XXIII) на схемах, которые следуют ниже в данном контексте). В одном воплощении настоящее изобретение относится к способу очистки альдегидного промежуточного продукта, соединения формулы (XXIII), включающему получение его соответствующего бисульфитного производного, выделение вышеуказанного бисульфитного производного в виде твердого вещества и, необязательно, очистку в соответствии с известными методами, например путем перекристаллизации из подходящего растворителя, такого как метанол, этанол, изопропанол, ацетонитрил и т.п.,предпочтительно этанол. Бисульфитное производное может быть далее введено во взаимодействие, как описано в данном контексте, с получением желательного соединения формулы (II) или, альтернативно,может быть введено во взаимодействие до образования снова соединения формулы (XXIII), которое затем вводят во взаимодействие в соответствии со способами, как описанные в данном контексте, с получением желательного соединения формулы (II). Соединения формулы (II) альтернативно можно получать в соответствии со способом, как более детально описано на схеме 3. Соответственно, подходящим образом замещенное соединение формулы (XX), известное соединение или соединение, полученное известными способами, активируют в соответствии с известными способами с получением соответствующего соединения формулы (XXI), где L представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как хлор, бром, -ОС(О)O-С 1-4 алкил, OBt (где активирующим агентом является HOBt), имидазолид (где активирующим агентом является CDI) и т.п., предпочтительно хлор. Например, когда L представляет собой хлор, соединение формулы (XX) вводят во взаимодействие с подходящим хлорирующим агентом, таким как оксалилхлорид, тионилхлорид, оксихлорид фосфора и т.п., предпочтительно примерно с 1,05 экв. тионилхлорида, в присутствии каталитического количества ДМФА в органическом растворителе, таком как ТГФ, толуол, дихлорметан, дихлорэтан, ацетонитрил и т.п., предпочтительно ТГФ. Альтернативно, соединение формулы (XX) вводят во взаимодействие с реагентом Вилсмейера (хлорметилендиметиламмонийхлорид) в органическом растворителе, таком какDCM, при температуре от примерно 0 С до примерно комнатной температуры. Предпочтительно соединение формулы (XXI) не выделяют. Соединение формулы (XXI) вводят во взаимодействие с подходящим образом замещенным соединением формулы (XXII), известным соединением или соединением, полученным известными способами,где соединение формулы (XXII) предпочтительно находится в количестве, равном примерно 1 экв., более предпочтительно примерно 0,95 экв., в присутствии органического или неорганического основания(твердого или водного), такого как TEA, DIPEA, пиридин, NaOH, KOH, карбонат натрия, карбонат калия и т.п., предпочтительно TEA; где основание является органическим, предпочтительно в отсутствие воды,в органическом растворителе, таком как ТГФ, толуол, ацетонитрил и т.п., предпочтительно ТГФ, с получением соответствующего соединения формулы (XXIII). Предпочтительно соединение формулы (XXIII) не выделяют. Соединение формулы (XXIII) вводят во взаимодействие с подходящим источником бисульфита, таким как NaHSO3, KHSO3 и т.п., предпочтительно водный раствор NaHSO3, где источник бисульфита предпочтительно находится в количестве более чем или равном примерно 1 экв., более предпочтительно в количестве от примерно 1 до примерно 2 экв., еще более предпочтительно в количестве, равном примерно 1,2 экв., в полярном органическом растворителе, таком как метанол, этанол, ТГФ, ДМФА, ацетонитрил и т.п., предпочтительно этанол, с получением соответствующего бисульфита, соединения формулы (XXVII). Предпочтительно соединение формулы (XXVII) выделяют известными способами, например путем фильтрации и промывки подходящим органическим растворителем, таким как этанол, гексан и т.п., и затем далее, необязательно, очищают известными методами, например путем перекристаллизации из подходящего растворителя, такого как метанол, этанол, изопропанол, ацетонитрил и т.п., предпочтительно этанол. Соединение формулы (XXVII) вводят во взаимодействие на 2- или 1-й стадии способа, где бисульфит вводят во взаимодействие для высвобождения соответствующего альдегида, соединения формулы(XXIII) и альдегидное соединение формулы (XXIII) вводят во взаимодействие с соединением формулы(XXIV), получая соответствующее соединение формулы (II).- 11014935 Более конкретно, соединение формулы (XXVII) вводят во взаимодействие с подходящим образом замещенным соединением формулы (XXIV), известным соединением или соединением, полученным известными способами, где соединение формулы (XXIV) предпочтительно находится в количестве более чем примерно 1 экв., более предпочтительно в количестве от примерно 1 до примерно 2 экв., еще более предпочтительно примерно 2 экв., в присутствии восстановителя, такого как NaBH(OAc)3, NaBH4, цианоборгидрид натрия и т.п., предпочтительно NaBH(OAc)3, где восстановитель предпочтительно находится в количестве от примерно 1 до примерно 2 экв., более предпочтительно в количестве от примерно 1,25 до примерно 1,5 экв., в присутствии органического или неорганического основания, такого как TEA,DIPEA, пиридин, NaOH, KOH и т.п., предпочтительно 10%-ный водный раствор NaOH, в органическом растворителе, таком как дихлорэтан, ТГФ, толуол, ацетонитрил и т.п., предпочтительно дихлорэтан, необязательно в присутствии источника кислоты, такого как отбеливающая глина, активированная кислотой, монтмориллонит K-10 (выпускается фирмой Aldrich), Nafion-H (регистрационный номер по каталогу 63937-00-8) и т.п. с получением соответствующего соединения формулы (II). Квалифицированному специалисту в данной области понятно, что когда количество соединения формулы (XXIV) является более чем или равным примерно 2 экв., то 1 экв. соединения формулы (XXIV) действует в качестве органического или неорганического основания для высвобождения альдегида, соединения формулы (XXIII), и, кроме того, нет необходимости в дополнительном органическом или неорганическом основании. Альтернативно, соединение формулы (XXVII) вводят во взаимодействие с органическим или неорганическим основанием, таким как TEA, DIPEA, пиридин, NaOH, KOH и т.п., предпочтительно 10%-ный водный раствор NaOH, где основание предпочтительно находится в количестве более чем или равном 1 экв., более предпочтительно в количестве от примерно 1 до примерно 2 экв., в соответствии с известными способами удаления бисульфита и высвобождения соответствующего соединения формулы(XXIII). Соединение формулы (XXIII) затем вводят во взаимодействие с подходящим образом замещенным соединением формулы (XXIV), где соединение формулы (XXIV) предпочтительно находится в количестве более чем или равном примерно 1 экв., предпочтительно в количестве от примерно 1 до примерно 2 экв., в присутствии восстановителя, такого как NaBH(OAc)3, NaBH4, цианоборгидрид натрия и т.п., предпочтительно NaBH(OAc)3, где восстановитель предпочтительно находится в количестве от примерно 1 до примерно 2 экв., более предпочтительно в количестве от примерно 1,25 до примерно 1,5 экв., необязательно в присутствии источника кислоты, такого как отбеливающая глина, активированная кислотой, монтмориллонит K-10 (выпускается фирмой Aldrich), Nafion-H (регистрационный номер по каталогу 63937-00-8) и т.п., в органическом растворителе, таком как ТГФ, толуол, ацетонитрил и т.п.,предпочтительно ТГФ, с получением соответствующего соединения формулы (II). Предпочтительно соединение формулы (II) выделяют в соответствии с известными способами, например путем выпаривания растворителя. Соединение формулы (II) далее может быть необязательно введено во взаимодействие в соответствии с известными способами, получая его соответствующую фармацевтически приемлемую соль. В одном воплощении настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы(IIs), также известного как (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанон, как более детально описано на схеме 4. Схема 4- 12014935 Соответственно, подходящим образом замещенное соединение формулы (XXs), также известное как 4-формилбензальдегид, известное соединение, активируют в соответствии с известными способами с получением соответствующего соединения формулы (XXIs), где L представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как хлор, бром, -OC(O)O-C1-4 алкил, OBt (где активирующим агентом являетсяHOBt), имидазолид (где активирующим агентом является CDI) и т.п., предпочтительно хлор. Например, когда L представляет собой хлор, соединение формулы (XXs) вводят во взаимодействие с подходящим хлорирующим агентом, таким как оксалилхлорид, тионилхлорид, оксихлорид фосфора и т.п., предпочтительно примерно с 1,05 экв. тионилхлорида, в присутствии каталитического количества ДМФА, в органическом растворителе, таком как ТГФ, толуол, дихлорметан, дихлорэтан, ацетонитрил и т.п., предпочтительно ТГФ. Альтернативно, соединение формулы (XXs) вводят во взаимодействие с реагентом Вилсмейера (хлорметилендиметиламмонийхлорид), в органическом растворителе, таком какDCM, при температуре от примерно 0 С до примерно комнатной температуры. Предпочтительно соединение формулы (XXIs) не выделяют. Соединение формулы (XXIs) вводят во взаимодействие с подходящим образом замещенным соединением формулы (XXIIs), также известным как N-циклопропилпиперазин, известным соединением, где соединение формулы (XXIIs) предпочтительно находится в количестве, равном примерно 1 экв., более предпочтительно примерно 0,95 экв., в присутствии органического или неорганического основания(твердого или водного), такого как TEA, DIPEA, пиридин, NaOH, KOH, карбонат натрия, карбонат калия и т.п., предпочтительно TEA; где основание является органическим, предпочтительно в отсутствие воды,в органическом растворителе, таком как ТГФ, толуол, ацетонитрил и т.п., предпочтительно ТГФ, с получением соответствующего соединения формулы (XXIIIs). Предпочтительно соединение формулы (XXIIIs) не выделяют. Соединение формулы (XXIIIs) вводят во взаимодействие с подходящим источником бисульфита,таким как NaHSO3, KHSO3 и т.п., предпочтительно водный раствор NaHSO3, где источник бисульфита предпочтительно находится в количестве более чем или равном примерно 1 экв., более предпочтительно в количестве от примерно 1 до примерно 2 экв., еще более предпочтительно в количестве, равном примерно 1,2 экв., в полярном органическом растворителе, таком как метанол, этанол, ТГФ, ДМФА, ацетонитрил и т.п., предпочтительно этанол, с получением соответствующего бисульфита, соединения формулы (XXVIIs). Предпочтительно соединение формулы (XXVIIs) выделяют известными способами, например путем фильтрации и промывки подходящим органическим растворителем, таким как этанол, гексан и т.п., и затем необязательно очищают известными способами, например путем перекристаллизации из подходящего растворителя, такого как метанол, этанол, изопропанол, ацетонитрил и т.п., предпочтительно этанол. Соединение формулы (XXVIIs) вводят во взаимодействие на 2- или 1-й стадии способа, где бисульфит подвергают реакции с высвобождением соответствующего альдегида, соединения формулы(XXIIIs), и альдегидное соединение формулы (XXIIIs) вводят во взаимодействие с соединением формулы(XXIVs) с получением соответствующего соединения формулы (IIs). Более конкретно, соединение формулы (XXVIIs) вводят во взаимодействие с подходящим образом замещенным соединением формулы (XXIVs), также известным как морфолин, известным соединением,где соединение формулы (XXIVs) предпочтительно находится в количестве более чем примерно 1 экв.,более предпочтительно в количестве от примерно 1 до примерно 2 экв., еще более предпочтительно примерно 2 экв., в присутствии восстановителя, такого как NaBH(OAc)3, NaBH4, цианоборгидрид натрия и т.п., предпочтительно NaBH(OAc)3, где восстановитель предпочтительно находится в количестве от примерно 1 до примерно 2 экв., более предпочтительно в количестве от примерно 1,25 до примерно 1,5 экв.,в присутствии органического или неорганического основания, такого как TEA, DIPEA, пиридин, NaOH,KOH и т.п., предпочтительно 10%-ный водный раствор NaOH, в органическом растворителе, таком как дихлорэтан, ТГФ, толуол, ацетонитрил и т.п., предпочтительно дихлорэтан, необязательно в присутствии источника кислоты, такого как отбеливающая глина, активированная кислотой, монтмориллонит K-10(выпускается фирмой Aldrich), Nafion-H (регистрационный номер по каталогу 63937-00-8) и т.п., с выходом соответствующего соединения формулы (IIs). Квалифицированному специалисту в данной области понятно, что когда количество соединения формулы (XXIVs) является более чем или равным примерно 2 экв., то 1 экв. соединения формулы(XXIVs) действует в качестве органического или неорганического основания для высвобождения альдегида, соединения формулы (XXIIIs), и, кроме того, нет необходимости в дополнительном органическом или неорганическом основании. Альтернативно, соединение формулы (XXVIIs) вводят во взаимодействие с органическим или неорганическим основанием, таким как TEA, DIPEA, пиридин, NaOH, KOH и т.п., предпочтительно 10%-ный водный раствор NaOH, где основание предпочтительно находится в количестве более чем или равном 1 экв., более предпочтительно в количестве от примерно 1 до примерно 2 экв., в соответствии с известными способами удаления бисульфита и высвобождения соответствующего соединения формулы- 13014935 Соединение формулы (XXIIIs) затем вводят во взаимодействие с подходящим образом замещенным соединением формулы (XXIVs), также известным как морфолин, известным соединением, где соединение формулы (XXIVs) предпочтительно находится в количестве более чем или равном примерно 1 экв.,предпочтительно в количестве от примерно 1 до примерно 2 экв., в присутствии восстановителя, такого как NaBH(OAc)3, NaBH4, цианоборгидрид натрия и т.п., предпочтительно NaBH(OAc)3, где восстановитель предпочтительно находится в количестве от примерно 1 до примерно 2 экв., более предпочтительно в количестве от примерно 1,25 до примерно 1,5 экв., необязательно в присутствии источника кислоты,такого как отбеливающая глина, активированная кислотой, монтмориллонит K-10 (выпускается фирмойAldrich), Nafion-H (регистрационный номер по каталогу 63937-00-8) и т.п., в органическом растворителе,таком как ТГФ, толуол, ацетонитрил и т.п., предпочтительно ТГФ, с получением соответствующего соединения формулы (IIs). Предпочтительно соединение формулы (IIs) выделяют в соответствии с известными способами, например путем выпаривания растворителя. Соединение формулы (IIs) далее может быть необязательно введено во взаимодействие в соответствии с известными способами, получая его соответствующую фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно его соответствующий дигидрохлорид. Соединения или композиции согласно данному изобретению могут быть получены и введены субъекту любым стандартным путем введения, включая, но не ограничиваясь этим, внутривенное, пероральное, подкожное, внутримышечное, интрадермальное и парентеральное введение. Количество соединения, которое эффективно для лечения каждого состояния, можно варьировать и может быть определено квалифицированным специалистом в данной области. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько соединений согласно данному изобретению, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем и, необязательно, дополнительными фармацевтическими агентами, такими как H1-антагонисты или SSRI (селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина). Предпочтительно эти композиции находятся в унифицированных разовых лекарственных формах, таких как пилюли, таблетки, каплеты, капсулы (каждая включает готовые лекарственные формы с немедленным высвобождением, высвобождением по времени и с пролонгированным высвобождением), порошки, гранулы, стерильные парентеральные растворы или суспензии (включая сиропы и эмульсии), дозированные аэрозоли или жидкие спреи, капли, ампулы, автоинжекторные устройства или суппозитории; для перорального, парентерального, интраназального, сублингвального или ректального введения или введения путем ингаляции или инсуффляции. Альтернативно, композиция может находиться в форме, пригодной для введения один раз в неделю или один раз в месяц, например, нерастворимую соль активного соединения, такую как деканоат, можно адаптировать для получения препарата пролонгированного действия для внутримышечной инъекции. Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, например со стандартными ингредиентами для таблетирования, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальцийфосфат или смолы, и другими фармацевтическими разбавителями, например водой,для образования твердой предварительно приготовленной композиции, содержащей гомогенную смесь,включающую соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль. Когда ссылаются на эти предварительно приготовленные композиции как на гомогенные, это означает, что активный ингредиент равномерно диспергирован по всей композиции, так что композицию можно без труда подразделять на равные эффективные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Эту твердую предварительно приготовленную композицию затем подразделяют на унифицированные разовые лекарственные формы типа, описанного выше, содержащие от 5 до примерно 1000 мг активного ингредиента согласно настоящему изобретению. Примеры включают 5, 7, 10,15, 20, 35, 50, 75, 100, 120, 150 мг и т.д. На таблетки или пилюли из описанных композиций может быть нанесено покрытие или они могут быть компаундированы иным способом для получения лекарственной формы, обладающей преимуществом пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний дозированный компонент и внешний дозированный компонент, причем последний находится в форме покрытия для первого. Два компонента можно разделять с помощью энтеросолюбильного слоя, который служит для препятствования дезинтеграции в желудке и дает возможность внутреннему компоненту неповрежденным проходить в двенадцатиперстную кишку или высвобождаться пролонгированно. Можно использовать множество веществ для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий, причем такие вещества включают некоторое количество полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы. Жидкие формы, в которых соединения и композиции согласно настоящему изобретению могут быть комбинированы для введения перорально или путем инъекции, включают водные растворы, пригодные ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические среды. Подходящие диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетические и природные смолы, такие как трагакант, гуммиарабик, альгинат, декстран, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливи- 14014935 нилпирролидон или желатин. Преимущественно соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в унифицированной разовой суточной дозе или общая суточная доза может быть введена в виде раздельных доз два, три или четыре раза в сутки. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в интраназальной форме при местном применении подходящих интраназальных сред или с помощью трансдермальных кожных пластырей, хорошо известных квалифицированному специалисту в данной области. Для введения в форме трансдермальной системы доставки введение дозировки, конечно, должно быть предпочтительнее непрерывным, чем прерывистым, на всем протяжении схемы приема. Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный компонент можно комбинировать с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Кроме того, когда желательно или необходимо, также можно вводить в смесь подходящие связующие вещества, смазки, дезинтегрирующие агенты и красители. Подходящие связующие вещества включают, без ограничения этим, крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, сахаристые вещества из кукурузы, природные и синтетические смолы, такие как гуммиарабик, трагакант, или олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтегрирующие агенты включают, без ограничения этим,крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Соединение согласно настоящему изобретению также можно вводить в форме липосомных. систем доставки, таких как малые моноламеллярные везикулы, большие моноламеллярные везикулы и мультиламеллярные везикулы. Липосомы могут быть образованы из множества фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины. Соединения согласно настоящему изобретению также можно доставлять за счет использования моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, с которыми связаны молекулы соединения. Соединения согласно настоящему изобретению также можно связывать с растворимыми полимерами в качестве нацеливаемых лекарственных носителей. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, пирановый сополимер, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный пальмитоиловым остатком. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут быть связаны с классом биоразлагаемых полимеров,пригодных для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолочная кислота, полиэпсилонкапролактон, полигидроксимасляная кислота, сложные полиэфиры, полиацетали, полидигидропираны, полицианоакрилаты и сшитые или амфипатические блокс-ополимеры гидрогелей. Соединения согласно данному изобретению могут быть введены в любых из вышеуказанных композиций и в соответствии со схемами приема, установленными в данной области, всякий раз, когда требуется лечение. Суточная доза продуктов может варьироваться в широком диапазоне от 1 до 1000 мг на взрослого человека в сутки. Для перорального введения композиции предпочтительно получают в форме таблеток,содержащих 1, 5, 10, 15, 25, 50, 100, 250 и 500 мг активного ингредиента, для симптоматического регулирования дозы для субъекта, которого подвергают лечению. Эффективное количество лекарственного средства обычно обеспечивается при уровне дозировки от примерно 0,01 до примерно 20 мг/кг массы тела в сутки, предпочтительно от примерно 0,02 до примерно 10 мг/кг массы тела в сутки и в особенности от примерно 0,05 до примерно 10 мг/кг массы тела в сутки. Соединения можно вводить в режиме от 1 до 4 раз в сутки. Оптимальные дозы для введения могут быть без труда определены квалифицированным специалистом в данной области, и они могут варьироваться в зависимости от конкретного используемого соединения, способа введения, эффективности препарата, пути введения и прогрессирования болезненного состояния. В дополнение, факторы, связанные с конкретным пациентом, которого подвергают лечению,включающие возраст пациента, массу тела, диету и время введения, приводят к необходимости регулировки доз. Следующие примеры приводятся для способствования пониманию данного изобретения и не предназначены и не могут быть истолкованы как ограничивающие каким-либо образом данное изобретение,изложенное в формуле изобретения, которая представлена далее. В нижеследующих примерах некоторые синтетические продукты перечислены в виде выделенных в качестве остатка. Квалифицированному специалисту в данной области понятно, что термин "остаток" не ограничен физическим состоянием, в котором выделяют продукт, и может включать, например, твердое вещество, масло, пену, смолу, сироп и т.п. К тонкой суспензии 4-карбоксибензальдегида (600 г, 3,92 моль) в тетрагидрофуране (2664 г,36,57 моль) добавляют диметилформальдегид (11,48 г, 0,16 моль) и реакционную смесь охлаждают до температуры 0-5 С на ледяной бане. Реакционную смесь затем перемешивают при температуре 0 С при медленном добавлении оксалилхлорида (608,69 г, 4,70 моль). Реакционную смесь перемешивают до тех пор, пока реакция по 1 Н ЯМР не завершится, получая указанное в заголовке соединение. Реакционную смесь используют на следующей стадии без дальнейшей обработки. 1 Н ЯМР (CDCl3): 10,15 (с, 1 Н), 8,35 (д, 2 Н), 8,05 (д, 2H). Пример 2. 4-(4-Изопропилпиперазин-1-карбонил)бензальдегид(2,50 г, 18,35 ммоль) в воде (5 г, 277 ммоль) при температуре 0 С. Реакционную смесь энергично перемешивают до тех пор, пока полностью не завершится реакция. Слои разделяют и толуольную фазу концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета. 1 Н ЯМР (CDCl3): 10,15 (с, 1 Н), 7,95 (д, 2 Н), 7,55 (д, 2 Н), 3,75 (уш.с, 2 Н), 3,40 (уш.с, 2 Н), 2,75 (м,1 Н), 2,55 (уш.с, 2 Н), 2,41 (уш.с, 2 Н), 1,09 (д, 6 Н). Пример 3. 4-(4-Изопропилпиперазин-1-карбонил)бензальдегид 4-Изопропилпиперазин (79,53 г, 0,620 моль), ТГФ (444 г, 5,04 моль), воду (36 г, 2 моль) и 50%-ный раствор гидроксида натрия (130,6 г, 1,63 моль) вводят в реакционный сосуд и охлаждают до температуры 0-5 С. 4-Формилбензоилхлорид в ТГФ (110,08 г, 0,630 моль) добавляют к содержащей 4-изопропилпиперазин реакционной смеси, в то время как поддерживают температуру ниже примерно 10 С. Полученную суспензию белого цвета перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока реакция не завершится. К реакционной суспензии добавляют воду и полученный мутный раствор отфильтровывают через целит, удаляя нерастворимые вещества. Отфильтрованный реакционный раствор отстаивают и водный слой удаляют. Слой продукт/ТГФ последовательно сушат над сульфатом магния и молекулярными ситами. Раствор продукта (KF0,5%) хранят при температуре 5 С для использования без дальнейших обработок. К раствору 4-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил) бензальдегида (4,0 г, 15,38 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляют морфолин (2,9 г, 33,83 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч перед охлаждением до температуры 0 С на ледяной бане. Реакционную смесь затем обрабатывают с помощью NaBH(OAc)3 (4,56 г, 21,53 ммоль) в виде порций в течение 15 мин. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока реакция согласно ВЭЖХ не завершится. После завершения добавляют 10%-ный раствор NaOH (25 мл) и реакционную смесь энергично встряхивают в течение 15 мин. Фазы разделяют и водный слой экстрагируют с помощью ТГФ (20 мл). Органические слои объединяют, сушат (MgSO4), отфильтровывают и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета. 1(содержащий 945 г 1-(4-формилбензоил)-4-изопропилпиперазина и 3879 г ТГФ) вводят в реакционный сосуд с последующим добавлением морфолина (576,3 г, 6,55 моль). Спустя 20 мин реакционную смесь охлаждают до температуры примерно 0-10C и в виде порций добавляют триацетоксиборгидрид натрия (1167,3 г,5,23 моль). После завершения реакции медленно добавляют 10%-ный раствор гидроксида натрия(3623,2 мл, 9,06 моль) и реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин. Слои разделяют и водный слой промывают с помощью ТГФ. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния. После сушки раствор (4-изопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанона в ТГФ используют без дальнейших обработок. Пример 6. Моносукцинат (4-изопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанона Раствор сырого (4-изопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанона (59,4 г,0,179 моль) в ТГФ (278,0 г) нагревают до температуры 40 С и добавляют янтарную кислоту (27,53 г,0,233 моль). Реакционную смесь нагревают до температуры 60 С и отфильтровывают в чистую колбу. Полученный раствор повторно нагревают до температуры 60 С и затем медленно охлаждают сначала до комнатной температуры, а затем до температуры -7 С. Полученную суспензию поддерживают при температуре -7 С и отфильтровывают. Фильтровальный осадок промывают с помощью ТГФ (60 мл) и твердое вещество высушивают в течение ночи при температуре 50 С в полном вакууме, получая сырой моносукцинат в виде твердого вещества белого цвета.- 17014935 Суспензию сырого моносукцината (701,3 г, 1,56 моль) в этаноле (7,01 л) нагревают до температуры 60-65 С. Любое нерастворимое вещество удаляют путем фильтрации. Полученный прозрачный раствор медленно охлаждают до температуры -7 С. Суспензию отфильтровывают и промывают этанолом(700 мл). Фильтровальный осадок высушивают в течение ночи при температуре 50C в полном вакууме,получая моносукцинат в виде кристаллического твердого вещества белого цвета. Температура плавления: 154-156 С. Элементный анализ для C19H29N3O2C4H6O2: Рассчитано К раствору (4-изопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанона (3,0 г, 9,0 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляют ТГФ (40 мл) и фумаровую кислоту (3,3 г, 28,4 ммоль). Полученную смесь нагревают при температуре 60 С и перемешивают в течение 0,5 ч. Полученную суспензию охлаждают до температуры 0 С и полученный осадок собирают путем фильтрации, промывают с помощью ТГФ(20 мл) и высушивают в вакуумном сушильном шкафу при температуре 65 С в течение 20 ч, получая сырое, указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета. Суспензию сырого монофумарата (4-изопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанона (5,7 г, 12,7 ммоль) в абсолютном EtOH (110 мл) нагревают до температуры 70 С. Любое нерастворимое вещество удаляют путем фильтрации через слой целита. Фильтрат повторно нагревают до температуры 65 С и затем охлаждают до температуры 0 С. Осадок собирают путем фильтрации и промывают с помощью МТВЕ (20 мл). Твердые вещества высушивают в вакуумном сушильном шкафу при температуре 65 С в течение 20 ч, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета. Температура плавления: 196-198 С. Элементный анализ для C19H29N3O2C4H4O4: Рассчитано С, 61,73; Н, 7,43; N, 9,39 Найдено С, 61,44; Н, 7,50; N, 9,30 Пример 8. Моногидрат (4-изопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанондигидрохлорида Раствор (4-изопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанона (2,0 г, 6,0 ммоль) в абсолютном EtOH (20 мл) обрабатывают с помощью газообразного HCl (0,5 г, 13,7 ммоль) при комнатной температуре. Полученную суспензию перемешивают в течение 1 ч и затем добавляют МТВЕ (5 мл). Суспензию охлаждают до температуры 0 С и отфильтровывают. Фильтровальный осадок промывают с помощью МТВЕ (20 мл) и твердое вещество высушивают в вакуумном сушильном шкафу при температуре 60 С в течение 20 ч, получая сырое, указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета. Суспензию сырого (4-изопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанондигидрохлорида (2,1 г, 5,2 ммоль) в абсолютном EtOH (30 мл) нагревают до температуры 78 С и добавляют воду(2,2 мл). Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют МТВЕ (5 мл). Полученную суспензию охлаждают до температуры 0 С и отфильтровывают. Фильтровальный осадок промывают с помощью МеОН (15 мл). Твердые вещества высушивают в вакуумном сушильном шкафу при температуре 105 С в течение 20 ч, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета. Температура плавления: разложение при 220 С. Элементный анализ для C19H29N3O22HClH2O: Рассчитано С, 53,97; H, 7,81; N, 9,94; Cl, 16,81 Найдено К раствору (4-изопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанона (3,0 г, 9,0 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляют ТГФ (40 мл) и 30%-ный раствор бромоводорода в уксусной кислоте (3,7 мл,18,6 ммоль) при поддерживании температуры в интервале между 15 и 20 С. Полученную суспензию перемешивают в течение 1 ч и затем охлаждают до температуры 0 С. Осадок собирают путем фильтрации,промывают с помощью ТГФ (20 мл) и высушивают в вакуумном сушильном шкафу при температуре 65 С в течение 20 ч, получая сырое, указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета. Суспензию сырого (4-изопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанондигидробромида (4,9 г, 9,9 ммоль) в МеОН (50 мл) нагревают до температуры 65 С. Полученный раствор охлаждают до температуры 0 С и осадок собирают путем фильтрации и промывают с помощью МеОН (15 мл). Твердые вещества высушивают в вакуумном сушильном шкафу при температуре 65 С в течение 20 ч,получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета. Температура плавления: разложение при 290 С. Элементный анализ для C19H29N3O22HBr0,5 Н 2 О: Рассчитано С, 45,39; Н, 6,37; N, 8,36; Br, 31,85 Найдено(3,0 г,9,05 ммоль) в абсолютном EtOH (20 мл) добавляют при использовании капельной воронки, раствор малеиновой кислоты (3,3 г, 19,8 ммоль) в абсолютном EtOH (20 мл) в течение 10 мин. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, при температуре 75 С в течение 30 мин и затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры в течение 15 ч. Реакционную смесь после этого охлаждают до температуры 0 С и затем перемешивают в течение 2 ч. Полученный осадок собирают путем вакуумной фильтрации и промывают холодным EtOH (20 мл). Влажное твердое вещество высушивают в вакуумном сушильном шкафу при температуре 40 С в течение 6 ч, получая указанное в заголовке соединение в виде сырого продукта в виде твердого вещества белого цвета. Суспензию сырого бисмалеата (4-изопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанона (3,0 г) в абсолютном EtOH (30 мл) нагревают при температуре 75 С в течение 1 ч и полученный раствор отфильтровывают через тонкопористый стеклянный фильтр. Фильтрат нагревают до температуры 75 С и затем охлаждают до комнатной температуры в течение 2 ч при перемешивании и добавляют Et2O (10 мл). Полученную суспензию охлаждают до температуры 0 С в течение 2 ч, осадок собирают путем вакуумной фильтрации и промывают с помощью Et2O (20 мл) в защитной атмосфере азота. Твердые вещества высушивают в вакуумном сушильном шкафу при температуре 45 С в течение 20 ч,получая указанное в заголовке соединение в виде кристаллического твердого вещества белого цвета. Температура плавления: 154,1 С. Элементный анализ для C27H37N3O10: Рассчитано С, 57,54; Н, 6,62; N, 7,46 Найдено С, 57,44; Н, 6,66; N, 7,33 Пример 11. Протокол анализов для соединений, полученных в примерах 12-29. ВЭЖХ, прибор Hewlett Packard, фаза Zorbax Eclipse XDB-C8, 5 мкм, колонка размером 4,6150 мм; используемыми растворителями являются H2O/CH3CN/0,05% трифторуксусная кислота; градиентные условия представляют собой: градиент 1-99% CH3CN в течение 8 мин, 99% CH3CN в течение 2 мин. Все реакции осуществляют в атмосфере азота. Масс-спектр получают на приборе Agilent серии 1100 MSD, используя ионизацию электронным распылением (ESI) методами образования или положительных, или отрицательных ионов, как указано.- 19014935 Тонкослойную хроматографию осуществляют, используя пластинки, предварительно покрытые силикагелем Merck 60 F254, размером 2,57,5 см, 250 мкм или размером 5,010,0 см, 250 мкм. Препаративную тонкослойную хроматографию осуществляют, используя пластинки, предварительно покрытые силикагелем ЕМ Science 60 F254, размером 2020 см, 0,5 мм, с зоной концентрации размером 204 см. ЯМР-спектры получают или на спектрометре Bruker модели DPX400 (400 МГц), или на спектрометре Bruker модели DPX500 (500 МГц). Вид данных 1 Н ЯМР представлен ниже: химический сдвиг в м.д. (миллионных долях) в сторону нижнего поля от тетраметилсилана в качестве стандарта (мультиплетность, константа взаимодействия J в Гц, интеграция). Пример 12. 1-Изопропилпиперазиндигидрохлорид К раствору трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (100 г) и ацетона (48 мл) в CH2Cl2 (1 л) добавляют уксусную кислоту (31 мл) и NaBH(OAc)3 (170 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч, затем разбавляют 1 н. раствором NaOH (500 мл) и экстрагируют с помощью CH2Cl2 (2 раза по 500 мл). Объединенные органические слои сушат (Na2SO4) и концентрируют до получения остатка. Остаток растворяют в МеОН (200 мл) и к реакционной смеси добавляют 4 М раствор HCl в 1,4-диоксане (700 мл) в течение нескольких часов. Спустя 18 ч реакционную смесь концентрируют до получения твердого вещества, которое промывают с помощью Et2O (2 раза по 500 мл) и высушивают в течение ночи, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета. 1 Н ЯМР (CD3OD): 3,76-3,51 (м, 9 Н), 1,44 (д, J=6,7 Гц, 6 Н). Пример 13. 4-ФормилбензоилхлоридCH2Cl2 (300 мл) при температуре 0 С обрабатывают с помощью 4-карбоксибензальдегида (40,0 г,267 ммоль) в виде одной порции. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0 С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Анализ ВЭЖХ аликвоты реакционной смеси,погашенной с помощью MeOH, показывает полный расход 4-карбоксибензальдегида. Реакционную смесь отфильтровывают через пористый стеклянный фильтр. Фильтрат, содержащий указанное в заголовке соединение, хранят при температуре 0 С и используют на следующей стадии без дальнейшей обработки. Пример 14. 4-(4-Изопропилпиперазин-1-карбонил)бензальдегид К суспензии изопропилпиперазиндигидрохлорида (52,5 г, 262 ммоль) (получен согласно вышеприведенному примеру 12) в CH2Cl2 добавляют Et3N (83,5 г, 827 ммоль) и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем при температуре 0 С в течение 30 мин. Реакционную смесь отфильтровывают через пористый стеклянный фильтр и фильтрат охлаждают до температуры 0 С. Раствор 4-формилбензоилхлорида в CH2Cl2 добавляют при использовании капельной воронки,в виде медленного потока в течение 30 мин. Полученную смесь перемешивают при температуре 0 С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0 С и отфильтровывают через пористый стеклянный фильтр. Фильтрат промывают водой, 0,5 н. раствором NaOH и насыщенным солевым раствором (1 раз по 400 мл каждого). Органический слой сушат (Na2SO4) и концентрируют, получая масло (59,8 г). Это масло растирают в безводном Et2O (275 мл) с последующим удалением растворителя при использовании роторного испарителя, получая указанное в заголовке соединение в виде масла бледного желто-коричневого цвета. ВЭЖХ: RT=5,43 мин. гидрокси[4-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)фенил]метан Раствор 4-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)бензальдегида (20,0 г, 76,9 ммоль) в EtOH (200 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. К полученному раствору по каплям добавляют раствор NaHSO3 (9,6 г) в Н 2 О (25 мл) в течение 30 мин. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем охлаждают до температуры 0 С и перемешивают в течение 3 ч, периодически добавляя EtOH (общее количество 200 мл) для способствования перемешиванию. Выпавший осадок собирают путем вакуумной фильтрации через стеклянный фильтр, снабженный изнутри фильтровальной бумагой. Фильтровальный осадок промывают гексаном (1 раз по 50 мл) и высушивают в вакууме в течение 16 ч, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета. Температура плавления: 275 С (разложение). Чистоту соединения определяют путем растворения бисульфитного аддукта в смеси 1 н. растворNaOH/MeOH в соотношении 1:1 и анализа путем ВЭЖХ. Кроме того, выделенный продукт экстрагируют с помощью EtOAc и органический слой анализируют путем ТСХ (MeOH/CH2Cl2, 1:9). Продолжительное выдерживание в иодной камере показывает одно пятно (Rf=0,71). Пример 16. 4-(4-Изопропилпиперазин-1-карбонил)бензальдегид К суспензии натриевой соли гидрокси[4-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)фенил]метансульфоновой кислоты (49,0 г, 135 ммоль) в деионизированной воде (490 мл) при температуре 0 С добавляют 1 н. раствор NaOH (100 мл) в виде порций по 10 мл при энергичном перемешивании. Полученный прозрачный раствор (рН 12) перемешивают при температуре 0 С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 30 мин. Водный раствор экстрагируют с помощью EtOAc (3 раза по 200 мл), затем CH2Cl2 (3 раза по 200 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным солевым раствором (1 раз по 300 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде масла бледно-желтого цвета. ВЭЖХ: RT=5,43 мин. МС (ESI), m/z: рассчитано для C15H20N2O2 - 260,33; найдено - 261,1 (М+1). 1 К раствору 4-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)бензальдегида (32,0 г, 123 ммоль) в ТГФ (650 мл) добавляют морфолин (21,4 г, 246 ммоль) в виде медленного потока при использовании капельной воронки в течение 15 мин и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Реакционную смесь обрабатывают с помощью NaBH(OAc)3 (38,4 г, 172 ммоль) в виде порций в течение 40 мин, перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и затем концентрируют до получения остатка. Остаток разбавляют с помощью EtOAc (400 мл), охлаждают до температуры 0 С и обрабатывают 1 н. раствором NaOH (250 мл). Двухфазный раствор перемешивают при температуре 0 С в течение 30 мин. Фазы разделяют и водный слой экстрагируют с помощью EtOAc (2 раза по 200 мл) иCH2Cl2 (2 раза по 100 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным солевым раствором К раствору (4-изопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанона (34,0 г,102,7 ммоль) в абсолютном EtOH (200 мл) добавляют при использовании капельной воронки раствор малеиновой кислоты (23,9 г, 206 ммоль) в абсолютном EtOH (200 мл) в течение 15 мин. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, при температуре 75 С в течение 1 ч и затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают затем до температуры 0 С и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью Et2O (50 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Полученный осадок собирают путем вакуумной фильтрации, промывают холодной смесью EtOH/Et2O (4:1, 2 раза по 100 мл) и высушивают в вакуумном сушильном шкафу при температуре 40 С в течение 20 ч, получая указанное в заголовке соединение в виде сырого продукта, в виде твердого вещества белого цвета. Суспензию сырого бисмалеата (4-изопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанона (90,5 г) в абсолютном EtOH (905 мл) нагревают при температуре 75 С в течение 1 ч и полученный раствор отфильтровывают через тонкопористый стеклянный фильтр. Фильтрат охлаждают до комнатной температуры в течение 20 ч при перемешивании. Полученную суспензию охлаждают до температуры 0 С в течение 2 ч и осадок собирают путем вакуумной фильтрации и промывают с помощью Et2O(2 раза по 200 мл). Твердые вещества высушивают в вакуумном сушильном шкафу при температуре 40 С в течение 20 ч, получая указанное в заголовке соединение в виде кристаллического твердого вещества белого цвета. Температура плавления: 148-150 С;MS (ESI), m/z: рассчитано для C19H29N3O2 - 331,23; найдено - 332,2 (М+1). 1 Н ЯМР (CD3OD): 7,54-7,48 (м, 4 Н), 6,26 (с, 4 Н), 4,23 (с, 2 Н), 3,85 (уш.м, 8 Н), 3,56 (уш.с, 1 Н), 3,423,32 (уш.с, 4 Н), 3,13 (уш.с, 4 Н), 1,38 (д, J=6,6 Гц, 6 Н). Аналитически рассчитано для C27H37N3O10: С, 57,54; Н, 6,62; N, 7,46; найдено: С, 57,52; Н, 6,73; N,7,54. Пример 19. 4-Формилбензоилхлорид Раствор 4-карбоксибензальдегида (30,0 г, 0,200 моль) в толуоле (300 мл) обрабатывают тионилхлоридом (28,6 г, 0,240 моль) и ДМФА (1,0 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 100 С в течение 2 ч, в течение этого времени твердые вещества растворяются с образованием раствора, окрашенного в бледно-желтый цвет. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0 С, получая раствор указанного в заголовке соединения в толуоле, который используют без дальнейшей обработки. Пример 20. Натриевая соль гидрокси[4-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)фенил]метансульфоновой кислоты Раствор NaOH (24,0 г, 0,600 моль) в деионизированной воде (240 мл) и толуоле (60 мл) при температуре 0 С обрабатывают изопропилпиперазиндигидрохлоридом (39,0 г, 194 ммоль). Полученный двухфазный раствор перемешивают при температуре 0 С в течение 30 мин. Раствор 4-формилбензоилхлорида в толуоле добавляют в виде медленного потока при использовании капельной воронки в течение 1 ч при энергичном перемешивании с помощью механической мешалки. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 16 ч, затем охлаждают до температуры 0 С и рН раствора доводят до 10 с помощью 1 н. раствора NaOH. Фазы разделяют и водный слой экстрагируют толуолом (2 раза по 200 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным солевым раствором (200 мл) и концентрируют, получая 4-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)бензальдегид (52,5 г, массовый баланс 101%) в виде масла бледного желто-коричневого цвета. Это масло растворяют в EtOH (600 мл) и при энергичном перемешивании с помощью механической мешалки обрабатывают раствором NaHSO3 (23,1 г, 222 ммоль) в деионизированной воде (50 мл), который добавляют при использовании капельной воронки в течение- 22014935 30 мин. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч и затем охлаждают до температуры 0 С. Добавляют метил-трет-бутиловый эфир (500 мл) и полученную суспензию перемешивают в течение 30 мин. Осадок собирают путем вакуумной фильтрации через пористый стеклянный фильтр, промывают холодной смесью EtOH/EtOAc (5:1, 3 раза по 60 мл). Твердые вещества высушивают в вакууме в течение 2 ч, затем при температуре 40 С в вакуумном сушильном шкафу в течение 16 ч, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета. ВЭЖХ: RT=5,43 мин. Температура плавления: 275 С (разложение). Пример 21. (4-Изопропилпиперазин-1-ил)-(4-пиперидин-1-илметилфенил)метанон Смесь натриевой соли гидрокси[4-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)фенил]метансульфоновой кислоты (54,6 г, 0,150 моль), пиперидина (28,0 г, 0,330 моль) и монтмориллонита K-10 (10,9 г, 20 мас.% относительно исходного вещества) в дихлорэтане (820 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. В виде порций добавляют NaBH(OAc)3 (44,5 г, 210,0 ммоль) в течение 1 ч и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляют диатомовую землю(5,4 г) и суспензию перемешивают еще в течение 30 мин. Реакционную смесь отфильтровывают через слой диатомовой земли, промывая дихлорэтаном (2 раза по 100 мл). Фильтрат промывают 1 н. растворомNaOH (2 раза по 200 мл). Водные слои объединяют и опять экстрагируют дихлорэтаном (2 раза по 100 мл). Органические слои объединяют, сушат (Na2SO4) и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде его соответствующего свободного основания, в виде масла бледно-желтого цвета. ВЭЖХ: RT=4,76 мин. К перемешиваемому с помощью механической мешалки раствору (4-изопропилпиперазин-1-ил)-(4 пиперидин-1-илметилфенил)метанона (40,0 г, 122 ммоль) в абсолютном EtOH (800 мл) добавляют при использовании капельной воронки раствор малеиновой кислоты (28,2 г, 243 ммоль) в абсолютном EtOH(200 мл) в течение 30 мин. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, затем разбавляют с помощью Et2O (200 мл), охлаждают до температуры 0 С и перемешивают в течение 2 ч. Осадок собирают путем вакуумной фильтрации, промывают холодной смесью EtOH/Et2O (4:1,3 раза по 100 мл). Твердые вещества высушивают в вакууме, получая сырое, указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета. Перемешиваемую с помощью механической мешалки суспензию сырого продукта (бисмалеата(1780 мл) нагревают при температуре 75 С в течение 1 ч. Полученный раствор бледно-желтого цвета оставляют охлаждаться до комнатной температуры, при перемешивании, в течение 36 ч, затем разбавляют с помощью Et2O (220 мл), охлаждают до температуры 0 С и перемешивают в течение 3 ч. Осадок собирают путем вакуумной фильтрации, промывают с помощью Et2O (2 раза по 100 мл). Твердые вещества высушивают в вакууме в течение 16 ч, получая указанное в заголовке соединение в виде кристаллического твердого вещества белого цвета. Температура плавления: 165-167 С;MS (ESI), m/z: рассчитано для C20H31N3O - 329,25; найдено - 330,2 (М+1). Аналитически рассчитано для C28H39N3O9: С, 59,88; Н, 7,00; N, 7,48; найдено: С, 59,56; Н, 7,29; N,7,40. Пример 23. Типичные примеры восстановительного аминирования бисульфитных аддуктов. Способ А. Суспензию бисульфитного аддукта бензальдегида (5,0 ммоль), как перечислено в таблице, приводимой ниже, монтмориллонита K-10 (0,21 г) и морфолина (10,0 ммоль) в дихлорэтане (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин, в виде порций добавляют NaBH(OAc)3 (7,0 ммоль) в течение приблизительно 30 мин. Спустя 4 ч реакционную смесь разбавляют с помощью EtOAc (80 мл),отфильтровывают и промывают 1 н. раствором NaOH (25 мл), затем насыщенным солевым раствором(25 мл). Органический слой сушат (MgSO4) и концентрируют, получая 4-бензилморфолин в виде масла.- 23014935 В случаях, когда не используют монтмориллонит K-10, стадия фильтрации после завершения реакции не является необходимой. Общий способ очистки. Сырой продукт из способа А растворяют в EtOAc (50 мл) и органический слой экстрагируют с помощью 1,5 н. раствора HCl (25 мл). Водный слой подщелачивают до приблизительно рН 12 с помощью 1 н. раствора NaOH и экстрагируют с помощью EtOAc (3 раза по 50 мл). Объединенные органические слои сушат (MgSO4) и концентрируют, получая желательный продукт (чистота по ВЭЖХ составляет 97%). Способ В. Суспензию аддукта циклогексанкарбоксальдегида и бисульфита (5,0 ммоль) и Et3N (5,5 ммоль) в дихлорэтане (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Суспензию обрабатывают с помощью N-метилбензиламина (5,5 ммоль) и перемешивают в течение 45 мин. В виде порций добавляют NaBH(OAc)3 (7,0 ммоль) в течение приблизительно 30 мин. Спустя 16 ч реакционную смесь разбавляют с помощью EtOAc (80 мл) и промывают 1 н. раствором NaOH (25 мл), затем насыщенным солевым раствором (25 мл). Органический слой сушат (MgSO4) и концентрируют, получая бензилциклогексилметилметиламин в виде масла. Сырое вещество очищают путем общего способа очистки, как описано выше. В таблице перечислены реакции восстановительного аминирования, которые завершаются получением типичных бисульфитных соединений. В колонке, озаглавленной "реагенты", перечислены реагенты или комбинация реагентов, используемых в реакции, с получением желательного продукта. Типичные примеры восстановительного аминирования Стадия A. трет-Бутиловый эфир 4-(4-формилбензоил)пиперазин-1-карбоновой кислоты. Суспензию 4-карбоксибензальдегида (3,10 г) в CH2Cl2 последовательно обрабатывают трет-бутиловым эфиром пиперазин-1-карбоновой кислоты (3,6 г), EDCI (3,86 г), HOBt (2,68 г) и 4-диметиламинопиридином (0,020 г). Спустя 18 ч смесь экстрагируют с помощью 1 н. раствора NaOH и затем 1 н. раствором HCl. Органический слой сушат (Na2SO4) и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение. МС (ESI), m/z: по массе рассчитано для C17H22N2O4 - 318,16; найдено - 219,3 [(М-100)+Н]+. 1 Н ЯМР (CDCl3): 10,04 (с, 1 Н), 7,93 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,1 Гц, 2 Н), 3,82-3,67 (м, 2 Н), 3,583,30 (м, 6 Н), 1,46 (с, 9 Н). Стадия В. трет-Бутиловый эфир 4-(4-морфолин-4-илметилбензоил)пиперазин-1-карбоновой кислоты. Раствор трет-бутилового эфира 4-(4-формилбензоил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (2,06 г) в метаноле (100 мл) обрабатывают морфолином (4 мл) и NaBH(OAc)3 (6,98 г, в виде порций, в течение 1 ч). Спустя 3 ч смесь разбавляют насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагируют с помощьюCH2Cl2. Органический слой сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (SiO2), получая указанное в заголовке соединение. МС (ESI), m/z: по массе рассчитано для C21H31N3O4 - 389,23; найдено - 390,4 [М+Н]+. 1 Н ЯМР (CDCl3): 7,39-7,33 (м, 4 Н), 3,75-3,66 (м, 6 Н), 3,50 (с, 2 Н), 3,51-3,33 (м, 6 Н), 2,45-2,41 (м, 4 Н),1,46 (с, 9 Н). Стадия С. (4-Морфолин-4-илметилфенил)пиперазин-1-илметанон. Раствор трет-бутилового эфира 4-(4-морфолин-4-илметилбензоил)пиперазин-1-карбоновой кислоты(1,163 г) в CH2Cl2 (10 мл) обрабатывают с помощью трифторуксусной кислоты (4 мл). Спустя 30 мин добавляют еще трифторуксусную кислоту (5 мл) и смесь перемешивают в течение еще 2 ч. Эту смесь разбавляют насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагируют с помощью CH2Cl2. Органический слой сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (SiO2),получая указанное в заголовке соединение. МС (ESI), m/z: по массе рассчитано для C16H23N3O2 - 289,18; найдено - 290,4 [М+Н]+. 1 Н ЯМР (CDCl3): 7,41-7,35 (м, 4 Н), 3,95-3,70 (м, 6 Н), 3,52 (с, 2 Н), 3,09-2,80 (м, 6 Н), 2,49-2,42 (м, 4 Н). Стадия D. (4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанон. Раствор (4-морфолин-4-илметилфенил)пиперазин-1-илметанона (0,128 г) в метаноле (7,5 мл) обрабатывают (1-этоксициклопропокси)триметилсиланом (1,5 мл), уксусной кислотой (0,2 мл) и NaBH3CN(400 мг). Эту смесь нагревают при температуре 60 С в течение 18 ч и затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Остаток разбавляют 1 н. раствором NaOH и экстрагируют с помощьюCH2Cl2. Органический слой сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (SiO2), получая указанное в заголовке соединение. МС (ESI), m/z: по массе рассчитано для C19H27N3O2 - 329,21; найдено - 330,4 [М+Н]+. 1 Н ЯМР (CDCl3): 7,36 (с, 4 Н), 3,79-3,68 (м, 6 Н), 3,50 (с, 2 Н), 3,44-3,32 (м, 2 Н), 2,74-2,61 (м, 2 Н), 2,602,50 (с, 2 Н), 2,45-2,40 (м, 4 Н), 1,66-1,62 (м, 1 Н), 0,49-0,44 (м, 2 Н), 0,44-0,39 (м, 2 Н). Пример 25. (4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанон Стадия А. трет-Бутил-4-циклопропилпиперазин-1-карбоксилат. Смесь трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (75,0 г), ТГФ (500 мл), метанола (500 мл),[(1-этоксициклопропил)окси]триметилсилана (161 мл), NaBH3CN (38,0 г) и уксусной кислоты (37 мл) нагревают при температуре 60 С в течение 5 ч. Эту смесь охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают водой (30 мл) и перемешивают в течение 5 мин. Затем смесь обрабатывают 1 н. растворомNaOH (130 мл) и еще перемешивают в течение 15 мин. Смесь концентрируют и оставшийся водный раствор экстрагируют с помощью CH2Cl2 (500 мл). Органический слой промывают с помощью 1 н. раствораNaOH (500 мл). Объединенные водные слои экстрагируют с помощью CH2Cl2 (150 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором (400 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета. МС (ESI), m/z: по массе рассчитано для C12H22N2O2 - 226,17; найдено - 227,2 [М+Н+]. 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 3,39 (т, J=5,0 Гц, 4 Н), 2,55 (т, J=4,9 Гц, 4H), 1,60 (ддд, J=10,3, 6,5, 3,8 Гц,- 26014935 1 Н), 1,46 (с, 9 Н), 0,49-0,38 (м, 4 Н). Стадия В. 1-Циклопропилпиперазиндигидрохлорид. Раствор трет-бутил-4-циклопропилпиперазин-1-карбоксилата (92 г) в 1,4-диоксане (200 мл) обрабатывают с помощью раствора HCl (4 М раствор в 1,4-диоксане, 500 мл) в течение 10 мин при поддерживании температуры ниже 40 С. После завершения добавления смесь нагревают при температуре 45 С в течение 9 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Густую суспензию разбавляют гексанами(400 мл) и охлаждают до температуры 10 С. Полученное твердое вещество собирают путем фильтрации,промывают гексанами и сушат, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета. МС (ESI), m/z: по массе рассчитано для C7H14N2 - 126,12; найдено - 127,0 [М+Н+]. 1 Н ЯМР (400 МГц, D2O): 3,65 (уш.т, J=4,7 Гц, 4 Н), 3,47 (уш.т, J=5,5 Гц, 4 Н), 2,85 (уш. квинтет,J=5,8 Гц, 1 Н), 0,94 (уш.с, 2 Н), 0,92 (уш.с, 2 Н). Стадия C. 4-(4-Циклопропилпиперазин-1-карбонил)бензальдегид. Смесь 4-формилбензойной кислоты (54,4 г), толуола (500 мл), ДМФА (3,6 мл) и тионилхлорида(30,4 мл) нагревают при температуре 60 С в течение 2 ч и затем охлаждают до температуры 5 С. В отдельной колбе при температуре 5 С смесь раствора NaOH (50,7 г), воды (550 мл) и толуола (150 мл) обрабатывают с помощью 1-циклопропилпиперазиндигидрохлорида (70,0 г), в виде порций, при поддерживании температуры ниже 10 С. После завершения добавления смесь охлаждают до температуры 5 С и обрабатывают раствором сырого ацилхлорида, полученным выше, с такой скоростью, чтобы температура не превышала 10 С. После завершения добавления смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Двухфазную смесь подщелачивают до рН 10 с помощью 1 н. раствора NaOH (300 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют толуолом (2 раза по 100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором (200 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде вязкого масла бледно-желтого цвета. ВЭЖХ: RT=5,19 мин. МС (ESI), m/z: по массе рассчитано для C15H18N2O2 - 258,14; найдено - 258,9 [M+Н+]. 1(550 мл) по каплям добавляют морфолин (37,8 мл) в течение 5 мин. Эту смесь охлаждают до температуры 10 С и обрабатывают с помощью NaBH(OAc)3 (64,3 г), в виде порций, в течение 1 ч. Спустя следующие 2 ч смесь нагревают до комнатной температуры и используют водяную баню для поддержания температуры ниже 20 С. Спустя 18 ч добавляют воду (60 мл), все время поддерживая температуру ниже 20 С путем добавления небольших количеств льда. Спустя 20 мин смесь подщелачивают до рН 10 с помощью 1 н. раствора NaOH (450 мл) и смесь перемешивают в течение 10 мин. Слои разделяют и органический слой промывают 1 н. раствором NaOH (150 мл). Объединенные водные слои экстрагируют CH2Cl2(200 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором (200 мл), сушат(Na2SO4) и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде вязкого масла бледножелтого цвета. ВЭЖХ: RT=4,39 мин. МС (ESI), m/z: по массе рассчитано для C19H27N3O2 - 329,21; найдено - 330,2 [М+Н+]. 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,35 (уш.с, 4 Н), 3,73 (уш.с, 2 Н), 3,69 (т, J=4,6 Гц, 4 Н), 3,50 (с, 2 Н), 3,37(400 мл) нагревают до температуры 60 С и по каплям обрабатывают концентрированной HCl (37,8 мл) в течение 40 мин. Осадок начинает образовываться после добавления 20 мл HCl. После завершения добавления густую суспензию медленно охлаждают до температуры 20C в течение 3 ч. Твердое вещество собирают путем фильтрации, промывают этанолом и высушивают при температуре 50 С в течение ночи в вакуумном сушильном шкафу, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета. ВЭЖХ: RT=4,30 мин. МС (ESI), m/z: по массе рассчитано для C19H27N3O2 - 329,21; найдено - 330,0 [М+Н+]. Получение и аналитические данные для указанного в заголовке соединения представлены в публикации заявки на патент США 2004-0110746 А 1, опубликованной 21 апреля 2005 г. Пример 28. (4-Циклобутилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанон Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 23. Пример 29. [4-(4-Циклопропилпиперазин-1-карбонил)фенил]гидроксиметансульфонат натрия В колбу емкостью 100 мл вводят 4-(4-циклопропилпиперазин-1-карбонил)бензальдегид (2,58 г,10,0 ммоль, 1,0 экв.), ацетонитрил (30 мл) и воду (1,0 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают до температуры 50 С. По каплям добавляют раствор NaHSO3 (1,14 г, 11,0 моль, 1,1 экв.) в воде(2,0 мл) в течение 5 мин. Реакционную смесь затем охлаждают до температуры 17 С. Продукт собирают путем фильтрации в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, D2O):7,66 (псевдо д, 2H, J=8,1 Гц), 7,47 (псевдо д, 2H, J=8,2 Гц), 5,58 (с, 1H),3,74 (уш.с, 2 Н), 3,47 (уш.с, 2H), 2,84 (уш.с, 2 Н), 2,69 (уш.с, 2 Н), 1,85 (тт, 1 Н, J=7,0, 3,8 Гц), 0,60-0,54 (м,2 Н), 0,49-0,44 (м, 2 Н). МС (ESI-), m/z: по массе рассчитано для C15H19N2O5S - 339,1; найдено - 339,0 [M-Na]-. Пример 30. В качестве конкретного воплощения пероральной композиции 100 мг соединения, полученного, как описывается в примере 6, смешивают с достаточно тонко измельченной лактозой, получая общее количество 580-590 мг, для заполнения твердой желатиновой капсулы размера О. Тогда как вышеприведенное описание раскрывает принципы настоящего изобретения, вместе с примерами, представленными с целью иллюстрации, подразумевают, что практическое использование данного изобретения включает все из обычных вариаций, адаптаций и/или модификаций, которые входят в рамки нижеследующих пунктов формулы изобретения, и их эквиваленты. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения соединения формулы (II)q означает целое число, выбираемое из 0, 1 или 2; каждый R13 независимо выбирают из группы, состоящей из -C1-6 алкила, -OC1-6 алкила и галогена;R11 означает -Н или его независимо выбирают из группы, состоящей из -C1-6 алкила,-С 3-8 циклоалкила и 4-8-членного гетероциклоалкила, где каждый алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями Ra; каждый заместитель Ra независимо выбирают из группы, состоящей из -С 1-6 алкила, фтора, -ОН,-OC1-6 алкила и -NRbRc;Rb и Rc вместе с присоединенным к ним атомом азота образуют 5-7-членный гетероциклоалкил,причем вышеуказанный цикл необязательно замещен галогеном, -С 1-4 алкилом, -ОН или -OC1-6 алкилом;R12 независимо выбирают из группы, состоящей из -C1-6 алкила, -С 3-8 циклоалкила и 4-8-членного гетероциклоалкила, где каждый алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещен одним,двумя или тремя заместителями Ra; альтернативно, R11 и R12 вместе с присоединенным к ним атомом азота образуют 5-7-членный гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями Rd; каждый заместитель Rd независимо выбирают из группы, состоящей из -C1-4 алкила, галогена,-CH2F, -CHF2, -CF3, -ОН -OC1-6 алкила, -C1-4 алкил-ОН и -NReRf, где Re и Rf независимо означают -Н или-С 1-6 алкил; включающий взаимодействие соединения формулы (XX), в первом органическом растворителе, с получением соответствующего соединения формулы (XXI) где L представляет собой удаляемую группу и соединение формулы (XXI) не выделяют; взаимодействие соединения формулы (XXI) с соединением формулы (XXII) в присутствии органического или неорганического основания, во втором органическом растворителе, с получением соответствующего соединения формулы (XXIII) где соединение формулы (XXIII) не выделяют; и взаимодействие соединения формулы (XXIII) с соединением формулы (XXIV) в присутствии вос- 29