Фармацевтическая композиция, содержащая аморфный аторвастатин

Изобретение относится к упакованной фармацевтической композиции аторвастатина с улучшенной стабильностью и биодоступностью, где композиция содержит небольшие количества добавки щелочного металла и находится в атмосфере, содержащей от 1 до 16 об.% кислорода. 014936 Область техники Изобретение относится к упакованной фармацевтической композиции аморфного аторвастатина,которая имеет улучшенную стабильность и биодоступность, а также к способу ее получения. Предшествующий уровень техники Аторвастатин является представителем класса лекарственных препаратов, называемых статины. Статины подавляют биосинтез холестерина путем конкурентного ингибирования редуктазы 3-гидрокси 3-метилглутарилкоэнзима А, катализирующей превращение ГМГ-КоА в мевалонат, которое является определяющей скорость стадией в биосинтезе холестерина. В настоящее время они являются наиболее терапевтически эффективными лекарственными препаратами, пригодными для лечения гиперлипидемии и гиперхолестеринемии, которые являются факторами риска при артериосклерозе и ишемической болезни сердца. Аторвастатин,[R-(R,R)]-2-(4-фторфенил)-.-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4[(фениламино)карбонил]-1H-пиррол-1-гептановая кислота, его лактонная форма и его кальциевая соль хорошо известны в данной области, а способы получения аторвастатина и его ключевых интермедиатов раскрыты, например, в патентах США 5003080; 5097045; 5103024; 5124482; 5149837; 5155251; 5216174; 5245047; 5248793; 5280126; 5342952; 5397792; 4681893; 5273995 и 5298627. Аторвастатин кальция может существовать в аморфной форме или в различных кристаллических формах, которые раскрыты в WO 97/3958, WO 97/3959, WO 01/36384, WO 02/41834, WO 02/43732,WO 02/51804 и WO 02/57229. Способы получения аморфного аторвастатина кальция описаны вWO 97/3960, WO 00/71116, WO 01/28999, WO 01/42209, WO 02/57228 и WO 02/59087. Согласно предшествующим способам кристаллические и аморфные формы аторвастатина кальция применяют для получения твердых пероральных лекарственных форм. Еще в ЕР 680320 указано, что аторвастатин имеет недостаточную стабильность. Установлено, что аторвастатин является чувствительным к нагреванию, влажности, низкому значению рН и свету, в частности к УФ-облучению. В качестве основных стабилизаторов предлагают соединения кальция, магния и лития, например гидрооксиды, оксиды или карбонаты. Предпринимались различные дальнейшие попытки стабилизировать аторвастатин. В WO 00/35425 раскрыты попытки стабилизировать статиновые препараты с использованием буферных веществ, способных обеспечить значение рН в диапазоне от 7 до 11. В патентах США 5686104 и 6126971 раскрыты пероральные лекарственные препараты аторвастатина, где препараты описаны как стабилизированные добавкой фармацевтически приемлемой соли щелочно-земельного металла. Согласно этим патентам для стабилизации препарата требуются большие количества соли щелочно-земельного металла. В WO 01/93859 проблема стабилизации аторвастатина решена путем применения вещества, способного связывать и нейтрализовывать диоксид углерода. Указано, что могут возникать проблемы с желудком, если пациентам назначают медикамент с высоким содержанием щелочных веществ. В WO 2004/032920 описана стабилизированная фармацевтическая композиция, включающая аморфный аторвастатин кальция и магния, который находится в атмосфере инертного газа с содержанием кислорода, равным или меньшим чем 2,4%. Подобный тип стабилизации аморфного аторвастатина кальция раскрыт в WO 2005/011638, где аторвастатин отдельно или в смеси с другими твердыми веществами находится при парциальном давлении кислорода всего 2 кПа или меньше. Соответствующее очень низкое парциальное давление кислорода достигается при помощи поглотителей кислорода или особого способа упаковки с использованием инертного газа, при этом и то, и другое усложняет производственный процесс. Однако препараты согласно предшествующему уровню техники все же страдают от проблем, связанных с тем, что они требуют очень существенного уменьшения содержания кислорода в окружающей атмосфере или требуют особого способа упаковки, или же используют, часто в большом количестве, основные стабилизаторы, например, карбонат кальция и оксид магния, которые являются практически нерастворимыми и поэтому являются малопригодными для технологической обработки с получением препарата, где они равномерно окружают активный компонент. Поэтому целью настоящего изобретения является создание композиции, лишенной этих недостатков и которая не только очень стабильна, но также и обеспечивает высокую биодоступность активного компонента. Эта цель неожиданно достигается с помощью упакованной фармацевтической композиции по пп.119. Изобретение также относится к способу ее получения согласно пп.20-23. Подробное описание изобретения Упакованная фармацевтическая композиция по изобретению включает аморфный аторвастатин, его соль или эфир в качестве активного компонента и добавку щелочного металла, выбранную из гидроксида натрия и гидроксида калия, и находится в атмосфере, включающей от 1 до 16 об.% кислорода. Оказалось выгодным, чтобы препарат находился в атмосфере, включающей от 2 до 12 об.% кислорода, в частности от 4 до 10 об.% кислорода.-1 014936 Далее следует понимать, что термин "аморфный" включает аморфные и частично кристаллические формы. Полезными солями аторвастатина являются соли кальция, магния, натрия и соли калия. Активный компонент предпочтительно представляет собой аморфный аторвастатин кальция. Препарат предпочтительно включает гидроксид натрия в качестве добавки щелочного металла. Препарат обычно включает от 0,01 до 5, предпочтительно от 0,1 до 3 и наиболее предпочтительно от 0,2 до 1 мас.% добавки щелочного металла. Атмосферу с необходимым уменьшенным содержанием кислорода или уменьшенным парциальным давлением кислорода можно получить путем создания атмосферы с уменьшенным давлением, например,путем создания частичного вакуума при помощи подходящего насоса или частичного замораживания или сжижения атмосферы, или при помощи инертного газа, например азота или аргона, или при помощи поглотителей кислорода, хотя обычно не нужна высокая эффективность таких поглотителей, приводящая к очень низкому содержанию кислорода. Предпочтительно, чтобы атмосфера включала от 2 до 12 об.% кислорода, в частности от 4 до 10 об.% кислорода. Неожиданно оказалось, что композиции аморфного аторвастатина по изобретению не только проявляют высокую стабильность, даже если применяется всего лишь небольшое количество определенной добавки соли щелочного металла вместе всего лишь с слегка уменьшенным парциальным давлением кислорода, но и в то же самое время они имеют увеличенную биодоступность. Неожиданно также было показано, что для стабильности и биодоступности композиции полезно включать определенные дезинтегрирующие агенты. Поэтому предпочтительной является композиция,которая включает, по меньшей мере, кроскармеллозу натрия или кросповидон в качестве дезинтегрирующего агента. Особенно предпочтительной является композиция, которая включает смесь кроскармеллозы натрия и кросповидона. Эта смесь обычно содержится в композиции в количестве от 5 до 15 и предпочтительно от 8 до 12 и наиболее предпочтительно приблизительно 10 мас.%. Кроме того, композиция обычно включает от 2 до 20, предпочтительно от 5 до 15 и наиболее предпочтительно от 8 до 13 мас.% активного компонента. Композиция также может включать по меньшей мере один из нескольких других компонентов, например разбавителей или носителей, поверхностно-активных веществ, антиоксидантов и хелатирующих агентов, дополнительных дезинтегрирующих агентов, связывающих веществ, смазывающих веществ и веществ, способствующих скольжению. Подходящие разбавители или носители включают фармацевтически приемлемые наполнители, например лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, силицифицированную микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция, трехосновный фосфат кальция, сахарозу, глюкозу, декстраты, декстрины, декстрозу, фруктозу, лактит, маннит, сорбит,крахмал и/или их смеси. Наиболее предпочтительными разбавителями или носителями являются микрокристаллическая целлюлоза и лактоза, а также гидраты лактозы. Подходящие поверхностно-активные вещества включают эмульгаторы, например эмульгаторы,обычно известные специалисту в данной области. Поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются ими, лаурилсульфат натрия, глицериловые эфиры, сложные эфиры полиоксиэтиленгликоля, простые эфиры полиоксиэтиленгликоля, полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот, поверхностно-активные вещества, содержащие сульфогруппу, или сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена. Самым предпочтительным является лаурилсульфат натрия. Возможные антиоксиданты включают, но не ограничиваются ими, ацетат витамина Е, -токоферол,аскорбилпальмитат, бутилгидроксианизол (БГА), бутилгидрокситолуол (БГТ), пропилгаллат, дитиотреитол или токоферол полиэтиленгликоль сукцинат (ТПГС). В качестве антиокислителей также могут применяться хелатирующие агенты, например ЭДТА или циклодекстрины. Подходящими дополнительными дезинтегрирующими агентами, т.е. кроме упомянутых выше кроскармеллозы натрия и кросповидона, являются крахмал гликолят натрия, зерновой крахмал, картофельный крахмал, кукурузный крахмал и модифицированные крахмалы, силикаты кальция, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза и т.п. Подходящие связывающие вещества выбраны из поливинилпирролидона, сортов крахмала (пептизированного или обычного), производных целлюлозы, например гидроксипропилметилцеллюлозы(ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ) и карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), а также их солей и желатина, причем самой предпочтительной является ГПЦ. Смазывающие вещества предпочтительно выбраны из группы, состоящей из стеарата магния, лаурилсульфата магния и стеарилфумарата натрия, эфиров сахарозы с жирными кислотами, полиэтиленгликоля и стеариновой кислоты. Вещества, способствующие скольжению, предпочтительно выбраны из группы, состоящей из диоксида кремния, талька и силиката алюминия. Возможны также подсластители, ароматизаторы, красители или агенты, придающие непрозрачность и пигменты.-2 014936 Композиции по настоящему изобретению могут находиться в любой форме, например в таблетках,фармацевтических составах, разлагающихся при приеме перорально, в капсулах, драже и гранулах, которые пригодны для хранения в газонепроницаемой упаковке. Предпочтительно композиции находятся в виде таблетки, в частности таблетки, имеющей покрытие. Покрытие может быть нанесено с помощью способов, хорошо известных в данной области. В качестве веществ для покрытия могут применяться полимеры, например производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза натрия, повидон, поливиниловый спирт, сополимеры метакриловой кислоты и сополимеры эфиров метакриловой кислоты. Неожиданно обнаружено, что определенные покрытия могут внести существенный вклад в стабилизацию таблеток по изобретению. В этой связи особенно полезны воскообразные материалы, которые являются поверхностно-активными. Предпочтительно они имеют температуру плавления от примерно 33 до примерно 64 С, в частности от примерно 35 до примерно 55 С. Они обычно имеют значение ГЛБ(гидрофильно-липофильного баланса) от примерно 1 до примерно 14, в частности от примерно 7 до примерно 14. Предпочтительный воскообразный и поверхностно-активный материал включает эфиры жирной кислоты и глицерина (в частности, жирной кислоты от С 16 до С 18 и глицерина), сложные эфиры ПЭГ и/или свободный ПЭГ (глицериды лаурилмакрогола). Воскообразный и поверхностно-активный материал можно наносить отдельно или в сочетании с другими покрытиями, в частности с покрытиями на основе карбоксиметилцеллюлозы натрия (КМЦ-Na) или поливинилового спирта (ПВС). Упакованная фармацевтическая композиция по изобретению может включать одну или больше чем одну единицу дозировки аторвастатина в количестве 10 мг, единицу дозировки аторвастатина в количестве 20 мг, единицу дозировки аторвастатина в количестве 40 мг и единицу дозировки аторвастатина в количестве 80 мг. Кроме того, композицию предпочтительно применяют при лечении гиперхолестеринемии и гиперлипидемии. Композиция находится в упаковке, причем блистерная упаковка или флакон являются предпочтительными. Таким образом, формируется упакованная композиция. Упаковка может быть снабжена средствами для улавливания и удаления свободного кислорода. Кроме того, композиция предпочтительно заключена, по существу, в газонепроницаемый материал в качестве упаковки, в котором находится атмосфера с необходимым уменьшенным содержанием кислорода. По существу, газонепроницаемая упаковка предпочтительно выбрана из группы, состоящей из блистерной упаковки алюминий-алюминий, блистерной упаковки алюминий-гомополимер полихлор-3-фторэтилена/ПВХ или флакона. Упакованные фармацевтические композиции по изобретению можно получать с помощью хорошо известных способов, например путем прямого прессования, влажного гранулирования (с водными или органическими растворителями) или способом сухого гранулирования. Предпочтительно осуществляют способ гранулирования в грануляторе с псевдоожиженным слоем. Предпочтительным является способ получения упакованной фармацевтической композиции по изобретению, где Неожиданно этот способ обработки активного компонента приводит к композиции с улучшенной скоростью растворения. Также предполагается, что нанесение раствора на носитель приводит к равномерному распределению добавки щелочного металла вокруг активного компонента, таким образом, внося свой вклад в эффективную стабилизацию активного компонента. Это возможно только в виду растворимости гидрооксида натрия и гидрооксида калия в отличие от практически нерастворимых карбоната кальция и оксида магния, применяемых в композициях по предшествующему уровню техники. Растворитель предпочтительно представляет собой спирт, в частности метанол. Кроме того, предпочтительно применение лактозы или гидрата лактозы в качестве носителя на стадии (а). Другие компоненты на стадии (б) предпочтительно включают смесь кроскармеллозы натрия и кросповидона в качестве дезинтегрирующего агента. Настоящее изобретение далее проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами: Гидрооксид натрия растворяли в метаноле и добавляли аторвастатин кальция, лаурилсульфат натрия, а также гидроксипропилцеллюлозу. Полученную смесь для гранулирования наносили на лактозу путем распыления в грануляторе с псевдоожиженным слоем. Образующийся гранулят высушивали и просеивали, смешивали с компонентами 7-11 и прессовали в таблетки с использованием круглых, слегка двояковыпуклых пуансонов. Полученные ядра таблеток далее покрывали с помощью Opadry II HP (3 мас.% покрытия) и предпочтительно воскообразным поверхностно-активным материалом на основе глицеридов лаурилмакрогола, имеющих температуру плавления приблизительно 50 С и значение ГЛБ приблизительно 13 в качестве второго слоя (2 мас.% покрытия). Таблетки упаковывали в алюминиевые пакеты под уменьшенным парциальным давлением кислорода и в воздухе и хранили при 40 С и относительной влажности 75% в течение 2, 4 и 8 недель. Продукты разложения определяли с помощью ВЭЖХ. Содержание кислорода в блистерах измеряли с использованием масс-спектрометра. Для отбора пробы из атмосферы блистера применяли иглу для шприца. Метод включал отделение одного блистера в фольге от фармацевтической упаковки, содержащей таблетки аторвастатина. На вершину блистера наносили небольшое количество силиконового герметика с образованием воздухонепроницаемого уплотнения. Сухую иглу для шприца вводили однократно в уплотнение, не допуская прокола блистера. Затем из иглы откачивали воздух, чтобы удалить любую примесь воздуха/кислорода до введения непосредственно во впадину блистера. Затем выполняли анализ из пространства над продуктом в таре с использованием масс-спектрометра, и концентрацию кислорода вычисляли путем измерения соотношения относительного содержания O2+/N14N15+. Пример 2. Ядра таблеток получали как в примере 1. Эти ядра далее покрывали с помощью Opadry II HP(3 мас.% покрытия). Таблетки упаковывали в алюминиевые пакеты под уменьшенным парциальным давлением кислорода и в воздухе и хранили при 40 С и относительной влажности 75% в течение 2, 4 и 8 недель. Продукты разложения определяли с помощью ВЭЖХ. Содержание кислорода в блистерах измеряли с использованием масс-спектрометра, как описано-4 014936 выше в примере 1. Пример 3. Композиция для сравнения. В сравнительных целях был получен препарат без NaOH, включающий следующие компоненты. Аторвастатин кальция, лаурилсульфат натрия и гидроксипропилцеллюлозу растворяли/суспендировали в метаноле и полученную смесь для гранулирования наносили на лактозу путем распыления в грануляторе с псевдоожиженным слоем. Полученный гранулят высушивали и просеивали,смешивали с компонентами 7-11 и прессовали в таблетки с использованием круглых, слегка двояковыпуклых пуансонов. Полученные ядра таблеток дополнительно покрывали с помощью Opadry II HP (3 мас.% покрытия). Таблетки упаковывали в алюминиевые пакеты под уменьшенным парциальным давлением кислорода и в воздухе и хранили при 40 С и относительной влажности 75% в течение 2 и 4 недель. Продукты разложения определяли с помощью ВЭЖХ. Пример 4. Гидрооксид натрия растворяли в метаноле и добавляли аторвастатин кальция, лаурилсульфат натрия, а также гидроксипропилцеллюлозу. Полученную смесь для гранулирования наносили на лактозу путем напыления в грануляторе с псевдоожиженным слоем. Полученный гранулят высушивали и просеивали, смешивали с компонентами 7-11 и прессовали в таблетки с использованием круглых, слегка двояковыпуклых пуансонов. Пример 5. Результаты испытаний стабильности. А. Композиция по изобретению (пример 1). Результаты испытаний стабильности таблеток по примеру 1 были следующими, при этом приведено количество примесей, кроме лактона аторвастатина, в воздухе и атмосфере, содержащей приблизительно 4 об.% кислорода:-5 014936 Б. Композиция для сравнения (пример 3). Результаты испытаний стабильности таблеток по примеру 3 были следующими, при этом приведено количество примесей, кроме лактона аторвастатина. Очевидно, что применение всего лишь незначительного количества NaOH в сочетании с атмосферой с немного уменьшенным содержанием кислорода обеспечивает синергический эффект относительно предотвращения образования нежелательного продукта разложения при хранении. Неожиданно не было обнаружено вообще никакого увеличения количества примесей, даже через 8 недель. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Упакованная фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что: а) композиция содержит аморфный аторвастатин, его соль или сложный эфир в качестве активного компонента и добавку щелочного металла, выбранную из гидроксида натрия и гидроксида калия, и б) композиция находится в атмосфере, содержащей от 1 до 16 об.% кислорода. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит аморфный аторвастатин кальция. 3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что содержит гидроксид натрия в качестве добавки щелочного металла. 4. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что атмосфера содержит от 2 до 12 об.% кислорода. 5. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что атмосфера содержит от 4 до 10 об.% кислорода. 6. Композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что содержит от 2 до 20, предпочтительно от 5 до 15 и наиболее предпочтительно от 8 до 13 мас.% активного компонента. 7. Композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что содержит от 0,01 до 5, предпочтительно 0,1 до 3 и наиболее предпочтительно от 0,2 до 1 мас.% добавки щелочного металла. 8. Композиция по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что в качестве дезинтегрирующего агента содержит по меньшей мере одно из кроскармеллозы натрия и кросповидона. 9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что содержит смесь кроскармеллозы натрия и кросповидона. 10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что содержит от 5 до 15 и предпочтительно от 8 до 12 мас.% этой смеси. 11. Композиция по любому из пп.1-10, отличающаяся тем, что находится в виде таблетки и предпочтительно таблетки, имеющей покрытие. 12. Композиция по п.11, отличающаяся тем, что покрытие содержит карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. 13. Композиция по п.11 или 12, отличающаяся тем, что покрытие содержит воскообразный материал, который является поверхностно-активным. 14. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что воскообразный и поверхностно-активный материал имеет температуру плавления от примерно 33 до примерно 64 С, в частности от примерно 35 до примерно 55 С. 15. Композиция по п.13 или 14, отличающаяся тем, что воскообразный и поверхностно-активный материал имеет значение гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) от примерно 1 до примерно 14, в частности от примерно 7 до примерно 14. 16. Композиция по любому из пп.13-15, отличающаяся тем, что воскообразный и поверхностноактивный материал содержит эфиры жирных кислот и глицерина, сложные эфиры полиэтиленгликоля(ПЭГ) и/или свободный ПЭГ (глицериды лаурилмакрогола). 17. Композиция по любому из пп.1-16, отличающаяся тем, что упаковка представляет собой блистерную упаковку или флакон. 18. Композиция по любому из пп.1-17, отличающаяся тем, что упаковка представляет собой, по существу, газонепроницаемую упаковку. 19. Композиция по п.18, отличающаяся тем, что упаковка выбрана из группы, состоящей из блистерной упаковки алюминий-алюминий, ламинированной блистерной упаковки алюминий-гомополимер полихлор-3-фторэтилена/ПВХ или флакона. 20. Способ получения упакованной фармацевтической композиции по любому из пп.1-19, отличающийся тем, что:(а) раствор активного компонента и добавки щелочного металла в растворителе наносят путем распыления на носитель с получением гранулята,(б) необязательно гранулят смешивают с другими компонентами,(в) гранулят со стадий (а) или (б) прессуют в таблетки,(г) необязательно на таблетки наносят покрытие и(д) таблетки со стадий (в) или (г) упаковывают в атмосфере, содержащей от 1 до 16 об.% кислорода. 21. Способ по п.20, отличающийся тем, что растворитель представляет собой спирт, предпочтительно метанол. 22. Способ по п.20 или 21, отличающийся тем, что носитель представляет собой лактозу или гидрат лактозы. 23. Способ по любому из пп.20-22, отличающийся тем, что другие компоненты включают смесь кроскармеллозы натрия и кросповидона в качестве дезинтегрирующего агента.