Фосфонатсодержащие антивирусные соединения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе

ФОСФОНАТСОДЕРЖАЩИЕ АНТИВИРУСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ(57) Изобретение относится к замещенным фосфорсодержащим соединениям, обладающим противовирусной активностью, композициям, содержащим такие соединения, и к терапевтическим способам, включающим введение таких соединений, а также к способам и промежуточным производным, использованным для получения таких соединений. 014685 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение в основном относится к фосфонатсодержащим соединениям, обладающим противовирусной активностью. Сведения о предшествующем уровне техники Особое внимание при исследованиях в течение многих лет уделялось улучшению доставки лекарственных средств и других агентов к клеткам-мишеням и тканям-мишеням. Несмотря на многочисленные попытки разработки эффективных способов для доставки биологически активных молекул в клетки как in vivo, так и in vitro, ни один из подходов полностью не удовлетворяет предъявляемым требованиям. В большинстве случаев оптимизация ассоциации ингибирующего лекарственного средства с внутриклеточной мишенью с одновременным сведением к минимуму межклеточного распределения лекарственного средства, то есть в соседних клетках, оказывается затруднительной или неэффективной. В настоящее время многие агенты, введенные пациенту парентерально, не достигают мишени, что приводит к системной доставке агента в клетки и ткани организма, в которые доставка либо не требуется и в большинстве случаев нежелательна. В результате наблюдается отрицательное действие лекарственного средства и в большинстве случаев при этом ограничивается вводимая доза лекарственного средства (например, цитотоксических агентов и других противоопухолевых или противовирусных лекарственных средств). Несмотря на то, что по сравнению с указанным выше способом введения, пероральный способ введения лекарственных средств в основном считается наиболее удобным и экономичным способом, пероральное введение может привести либо (а) к проникновению лекарственного средства через клеточные и тканевые барьеры, например кровь/мозг, эпителиальные и клеточные мембраны, что, в свою очередь, приводит к нежелательному системному распределению, либо (б) к временному удерживанию лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте. В связи с этим основная задача заключается в разработке способов специфичной доставки агентов к клеткам-мишеням или тканям-мишеням. Преимуществами такого воздействия являются в том числе достижение общего физиологического эффекта несоответствующей доставки таких агентов в другие клетки и ткани, например в неинфицированные клетки. Таким образом, в настоящее время существует необходимость в терапевтических агентах с улучшенными фармакологическими свойствами, например в лекарственных средствах с повышенной противовирусной активностью и улучшенными фармакологическими свойствами, включая улучшенную пероральную биодоступность, более высокую эффективность и более продолжительный период полураспадаin vivo. Новые противовирусные соединения характеризуются сниженным побочным действием, более простой схемой лечения и пероральной активностью. Прежде всего, при лечении такими соединениями требуется более простая схема лечения, например одна таблетка в сутки. Для определения наличия, отсутствия или степени ингибирования вирусов, а также для диагностики состояний, ассоциированных с такими агентами, используются стандартные методы анализа противовирусных агентов. Сущность изобретения Внутриклеточная доставка лекарственного средства в клетку-мишень достигается с использованием методов и композиций, которые обеспечивают накопление или удерживание биологически активных агентов внутри клеток. В настоящем изобретении предлагаются новые аналоги фосфонатов, обладающие противовирусной активностью. Такие аналоги обладают всеми свойствами исходных соединений и по выбору обеспечивают накопление в клетке, как описано ниже. В одном аспекте настоящего изобретения предлагаются новые соединения, обладающие активностью против инфекционных вирусов. Соединения по изобретению ингибируют вирусные PHK полимеразы, такие как, без ограничения перечисленным, полимеразы вирусов гепатита В, гепатита С, полиомиелита, коксаки А и В, риновирусов, ЕСНО-вирусов, оспы, вируса Эбола и Западного Нила. Соединения по изобретению ингибируют PHK зависимые PHK полимеразы или обратные транскриптазы ретровирусов и, таким образом, ингибируют репликацию вируса. Соединения по изобретению можно использовать для лечения пациентов (человека), инфицированных ретровирусами человека, такими как вирус гепатита С(ВГС). Настоящее изобретение в основном относится к накоплению или удерживанию терапевтических соединений внутри клетки. Более подробно, изобретение относится к обеспечению высоких концентраций активных метаболитов в инфицированных вирусом клетках (например, в клетках, инфицированных вирусом гепатита С человека (ВГС) или ВИЧ). Такую эффективную доставку к мишени можно использовать для множества терапевтических составов и методик. В связи с этим в одном варианте воплощения настоящего изобретения предлагается конъюгат,включающий противовирусное соединение, присоединенное к одной или более фосфонатных групп, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват. В другом варианте предлагается соединение любой из формул 501-561 которые замещены одной или более групп А 0, где А 0 означает А 1, А 2 или W3 при условии, что конъюгат включает по крайней мере одну группу А 1; А 1 означает-S(O)M2-S(O)M2-; причем если Y2 присоединен к двум атомам фосфора, то Y2 образует C(R2)(R2),Rx независимо означает Н, R1, R2, W3, защитную группу или характеризуется формулойR1 независимо означает Н или алкил, содержащий от 1 до 18 атомов углерода,R2 независимо означает Н, R1, R3 или R4, причем каждый R4 независимо незамещен или замещен 1-3 группами R3, или две группы R2 объединены с атомом углерода с образованием кольца, содержащего от 3 до 8 атомов углерода, а кольцо не замещено или замещено 1-3 группами R3,R3 означает R3a, R3b, R3c или R3d, при условии, что если R3 связан с гетероатомом, то R3 означает R3c или R3d;R5 означает R4, причем каждый R4 не замещен или замещен 1-3 группами R3;W5 означает карбоцикл или гетероцикл, причем W5 независимо не замещен или замещен 1-3 группами R2;-6 014685 Х 157 означает тимин, аденин, гуанин, цитозин, урацил, инозин или диаминопурин. В другом типичном варианте воплощения настоящего изобретения предлагается соединение формулы где DRUG означает лекарственное средство любой из формул 501-561,nn равно 1, 2 или 3,А 0 означает А 1, А 2 или W3 при условии, что конъюгат включает по крайней мере одну группу А 1; А 1 означает-S(O)M2-S(O)M2-; и если Y2 присоединен в двум атомам фосфора, то Y2 образует также C(R2)(R2),Rx независимо означает Н, R1, R2, W3, защитную группу или характеризуется формулойR1 независимо означает Н или алкил, содержащий от 1 до 18 атомов углерода,R2 независимо означает Н, R1, R3 или R4, причем каждый R4 независимо не замещен или замещен 13 группами R3, или две группы R2 объединены с атомом углерода с образованием кольца, содержащего от 3 до 8 атомов углерода, а кольцо не замещено или замещено 1-3 группами R3,R3 означает R3a, R3b, R3c или R3d, при условии, что если R3 связан с гетероатомом, то R3 означает R3c или R3d;R5 означает R4, причем каждый R4 не замещен или замещен 1-3 группами R3;W5 означает карбоцикл или гетероцикл, причем W5 независимо не замещен или замещен 1-3 группами R2;X149 означает тимин, аденин, урацил, 5-галогенурацил, 5-алкилурацил, гуанин, цитозин, 5 галогенцитозин, 5-алкилцитозин или 2,6-диаминопурин,Х 150 означает ОН, Cl, NH2, H, Me или МеО,Х 151 означает Н, NH2 или NH-алкил,Х 152 и Х 153 независимо означают Н, алкил или циклопропил,Х 154 означает галоген,Х 155 означает алкокси, арилокси, галогензамещенный алкокси, алкенилокси или арилалкокси,Х 156 означает алкил и Х 157 означает тимин, аденин, гуанин, цитозин, урацил, инозин или диаминопурин. В другом варианте изобретение включает конъюгат любой из формул 1-108-S(O)M2-S(O)M2-; и если Y2 присоединен в двум атомам фосфора, то Y2 образует также C(R2)(R2),Rx независимо означает Н, R2, W3, защитную группу или характеризуется формулойR1 независимо означает Н или алкил, содержащий от 1 до 18 атомов углерода,R2 независимо означает Н, R3 или R4, причем каждый R4 независимо не замещен или замещен 1-3 группами R3,R3 означает R3a, R3b, R3c или R3d, при условии, что если R3 связан с гетероатомом, то R3 означает R3c или R3d;R5 означает R4, причем каждый R4 не замещен или замещен 1-3 группами R3;R5a означает алкилен, содержащий от 2 до 18 атомов углерода, алкенилен, содержащий от 2 до 18 атомов углерода, или алкинилен, содержащий от 2 до 18 атомов углерода, и любая из групп алкилен, алкенилен или алкинилен не замещена или замещена 1-3 группами R3;W5 означает карбоцикл или гетероцикл, причем W5 независимо не замещен или замещен 1-3 группами R2;X51 означает Н, -Br или -Br,X52 означает С 1-С 6 алкил или С 7-С 10 арилалкил,X53 означает Н, алкил или замещенный алкил,X54 означает СН или N,X55 означает тимин, аденин, урацил, 5-галогенурацил, 5-алкилурацил, гуанин, цитозин, 5 галогенцитозин, 5-алкилцитозин или 2,6-диаминопурин,X56 означает Н, Me, Et или i-Pr,X57 означает Н или F,X58 означает ОН, Cl, NH2, H, Me или МеО,X59 означает Н или NH2,X60 означает ОН, Cl, NH2 или Н,X61 означает Н, NH2 или NH-алкил,X62 и X63 независимо означают Н, алкил или циклопропил,X64 означает Н, N3, NH2 или NHAc,X65 означает галоген,X66 означает алкокси, арилокси, галогензамещенный алкокси, алкенилокси или арилалкокси,X67 означает О или NH,- 14014685X68 означает Н, ацетат, бензил, бензилоксикарбонил или аминозащитную группу,X69 означает Н или алкил,X70 означает Н, алкил, алкил, замещенный группой циклоалкил, содержащей от трех до шести атомов углерода, который по выбору замещен одной или более алкильных групп; алкенил, алкенил, замещенный группой циклоалкил, содержащей от трех до шести атомов углерода, который по выбору замещен одной или более алкильных групп; алкил, замещенный гидроксильной группой; алкоксизамещенный алкил, ацилоксизамещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил или (замещенный арил)алкил;X71 и X72, каждый независимо, означает водород, алкил, фенил или замещенный фенил,X73 означает алкокси, замещенный алкил, алкиламидо, амино, моноалкиламино, диалкиламино,азидо, хлор, гидрокси, 1-морфолино, 1-пирролидино и алкилтио,X74 означает арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил,X75 и X76 присоединены к атому азота или углерода в составе группы X74, причем X75 означает Н,галоген, нитро, С 1-С 6 алкил, С 1-С 6 алкокси, (фторзамещенный)С 1-С 6 алкил, (фторзамещенный)C1 С 6 алкокси, С 2-С 8 алкоксиалкил, (фторзамещенный)С 2-С 8 алкоксиалкил, N(Ra)(Rb), (CH2)1-3N(Ra)(Rb),(CH2)0-3Rc или O(CH2)0-3Rc иN(Ra)(Rb), (CH2)0-3Rc, O(CH2)0-3Rc, (CH2)0-3Rd, O(CH2)0-3Rd, C(=O)CH2C(=O)Re, или Rf; Ra и Rb, каждый независимо, означает Н, С 1-С 6 алкил или (фторзамещенный)С 1-С 6 алкил; Rc означает арил или замещенный арил; Rd означает гетероцикл или замещенный гетероцикл; Re означает гетероарил или замещенный гетероарил; Rf означает X120-NH(CH2)1-3X121, где X120 означает 5- или 6-членный моноциклический, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий атомы углерода и от 1 до 3 атомов азота, и незамещенный или замещенный одним или более заместителей, выбранных из ряда: галоген, циано, ОН,(CH2)1-4OH, оксо, N(Ra)(Rb), С 1-С 6 алкил, (фторзамещенный)С 1-С 6 алкил, C1-С 6 алкокси, (фторзамещенный)С 1-С 6 алкокси, (CH2)0-4CO2Ra, (CH2)0-4C(=O)(Ra)(Rb), (CH2)0-4SO2Ra, (CH2)1-4N(Ra)(Rb), (CH2)0-4N(Ra)C(=O)Rb, (CH2)0-4SO2N(Ra)(Rb), (CH2)1-4N(Ra)SO2Rb, С 2-С 8 алкоксиалкил и (фторзамещенный)С 2 С 8 алкоксиалкил; а Х 121 означает пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, который не замещен или замещен одним или более заместителей, выбранных из ряда: галоген, циано, ОН, (СН 2)1-4 ОН, оксо, N(Ra)(Rb), С 1-С 6 алкил, (замещенный)С 1-С 6 алкил, С 1-С 6 алкокси, (фторзамещенный)С 1 С 6 алкокси, (CH2)0-4 CO2Ra, (CH2)0-4C(=O)(Ra)(Rb), (CH2)0-4SO2Ra, (CH2)1-4N(Ra)(Rb), (CH2)0-4N(Ra)C(=O)Rb,(CH2)0-4 SO2N(Ra)(Rb), (CH2)1-4N(Ra)SO2Rb, С 2-С 8 алкоксиалкил и (фторзамещенный)С 2-С 8 алкоксиалкил;X78 означает ОН, защищенный гидроксил или N(Ra)(Rb),X79 присоединен к атому азота или углерода в составе группы X74, причем X79 означает Н, галоген,нитро, оксо, С 1-С 6 алкил, С 3-С 7 циклоалкил, С 3-С 7 циклоалкокси, С 1-С 6 алкокси, (фторзамещенный)С 1 С 6 алкил, (фторзамещенный)С 1-С 6 алкокси, С 2-С 8 алкоксиалкил, (фторзамещенный)С 2-С 8 алкоксиалкил,N(Ra)(Rb), (CH2)1-4N(Ra)(Rb), C(=O)N(Ra)(Rb), (СН 2)1-4C(=O)N(Ra)(Rb), N(Ra)C(=O)Rb, (CH2)1-4N(Ra)C(=O)Rb, SO2Ra(CH2)1-4SO2Ra, SO2N(Ra)(Rb), (СН 2)1-4SO2N(Ra)(Rb), (СН 2)1-4N(Ra)SO2Rb, (СН 2)0-3Rc или (СН 2)0-3Rg,Rg означает 5- или 6-членный моноциклический, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или более атомов углерода и от 1 до 4 атомов азота и незамещенный или замещенный одним или более заместителей, выбранных из ряда: галоген, циано, ОН, (CH2)1-4OH, оксо, N(Ra)(Rb), C1 С 6 алкил, (фторзамещенный)С 1-С 6 алкил, С 1-С 6 алкокси, (фторзамещенный)С 1-С 6 алкокси, (CH2)0-4CO2Ra,(CH2)0-4C(=O)N(Ra)(Rb), (CH2)0-4SO2Ra, (CH2)1-4N(Ra)(Rb), (CH2)0-4N(Ra)C(=O)Rb, (CH2)0-4SO2N(Ra)(Rb),(CH2)1-4N(Ra)SO2Rb, С 2-С 8 алкоксиалкил, (фторзамещенный)С 2-С 8 алкоксиалкил, фенил и бензил,X80 означает (i) 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4 атомов азота,от 0 до 2 атомов серы и по крайней мере 1 атом углерода, или (ii) 8-10-членный конденсированный бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов азота, от 0 до 2 атомов серы и атомы углерода,причем гетероцикл, присоединенный к центральному остатку диона, означает 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее по крайней мере один атом азота или атом серы, а остальная часть гетероцикла является насыщенным или ненасыщенным кольцом, иX80, присоединенный к центральному остатку пропенона через атом углерода и по крайней мере один атом азота или серы в составе X80, расположен в соседнем фрагменте с местом присоединения,X81 присоединен к атому азота или углерода в составе группы X80 и его независимо выбирают из ряда: Н, галоген, ОН, (CH2)1-4OH, С 1-С 6 алкил, C1-С 6 алкокси, (фторзамещенный)С 1-С 6 алкил, (фторзамещенный)С 1-С 6 алкокси,C1-С 8 алкоксиалкил,(фторзамещенный)C1-С 8 алкоксиалкил,N(Ra)(Rb),a(СН 2)1-4N(R )(R ), C(=O)N(R )(R ), (CH2)1-4C(=O)N(R )(R ), N(R )C(=O)R , (CH2)1-4N(R )C(=O)Rb, SO2Ra,(CH2)1-4SO2(Ra), SO2N(Ra)(Rb), (CH2)1-4SO2N(Ra)(Rb), (CH2)1-4N(Ra)SO2Rb и (CH2)0-3Rb,X82 означает ОН, F или циано,X83 означает N или СН,X84 означает цис-Н или транс-Н,X85 означает С 8-С 16 алкил, в цепи которого по выбору содержится от одного до пяти атомов кисло- 15014685 рода,X86 означает Н, метил, гидроксиметил или фторметил,X87 и X88, каждый независимо, означает Н или C1-С 4 алкил, в котором алкил по выбору замещен группами ОН, амино, C1-С 4 алкокси, С 1-С 4 алкилтио или одним или более атомов галогена,X89 означает -О- или -S(O)n-, где n равно 0, 1 или 2,X90 означает Н, метил, гидроксиметил или фторметил,X91 означает Н, гидрокси, алкил, азидо, циано, алкенил, алкинил, бромвинил, -С(O)O(алкил),-О(ацил), алкокси, алкенилокси, хлор, бром, фтор, иод, NO2, NH2, -NH(низш.алкил), -NH(ацил),-N(низш.алкил)2, -N(ацил)2,X92 означает Н, С 2-С 4 алкенил, С 2-С 4 алкинил или C1-С 4 алкил, по выбору замещенный группами амино, гидрокси или от 1 до 3 атомов фтора,один из X93 и X94 означает гидрокси или C1-С 4 алкокси, а другой из X93 и X94 выбирают из группы,включающей Н, гидрокси, галоген, С 1-С 4 алкил, по выбору замещенный от 1 до 3 атомов фтора, С 1 С 10 алкокси, по выбору замещенный группой C1-С 3 алкокси или от 1 до 3 атомов фтора, С 2-С 6 алкенилокси,C1-С 4 алкилтио, С 1-С 8 алкилкарбонилокси, арилоксикарбонил, азидо, амино, C1-С 4 алкиламино и ди(С 1 С 4 алкил)амино или X93 означает Н, С 2-С 4 алкенил, С 2-С 4 алкинил или C1-С 4 алкил, по выбору замещенный группами амино, гидрокси или от 1 до 3 атомов фтора, и один из X92 и X94 означает гидрокси или C1 С 4 алкокси, а другой из X92 и X94 выбирают из группы, включающей Н, гидрокси, галоген, C1-С 4 алкил, по выбору замещенный от 1 до 3 атомов фтора, C1-С 4 алкокси, по выбору замещенный группой C1-С 3 алкокси или от 1 до 3 атомов фтора, С 2-С 6 алкенилокси, C1-С 4 алкилтио, C1-С 8 алкилкарбонилокси, арилоксикарбонил, азидо, амино, С 1-С 4 алкиламино и ди(С 1-С 4 алкил)амино или X92 и X93 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 3-6-членной насыщенной моноциклической кольцевой системы, которая по выбору содержит гетероатом, выбранный из О, S и NC0-4 алкил,X95 означает Н, ОН, SH, NH2, C1-С 4 алкиламино, ди(С 1-С 4 алкил)амино, С 3-С 6 циклоалкиламино, галоген, C1-С 4 алкил, C1-С 4 алкокси или CF3, или X92 и X95 по выбору вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, означают связь между двумя указанными атомами углерода,X96 означает Н, метил, гидроксиметил или фторметил,X97 выбирают из группы, включающейU, G и J, каждый независимо, означает СН или N,D означает N, СН, C-CN, C-NO2, С-С 1-3 алкил, C-NHCONH2, C-CONT11T11, C-CSNT11T11, C-COOT11,C-C(=NH)NH2, С-гидрокси, С-С 1-3 алкокси, С-амино, С-С 1-4 алкиламино, С-ди(С 1-4 алкил)амино, С-галоген,С-(1,3-оксазол-2-ил), С-(1,3-тиазол-2-ил) или С-(имидазол-2-ил), причем алкил не замещен или замещен от одной до трех групп, независимо выбранных из ряда: галоген, амино, гидрокси, карбокси и С 1-3 алкокси,Е означает N или СТ 5,Wa означает О или S,Т 1 означает Н, С 2-С 4 алкенил, С 2-С 4 алкинил или С 1-С 4 алкил, по выбору замещенный группами амино, гидрокси или от 1 до 3 атомов фтора, и один из Т 2 и Т 3 означает гидрокси или С 1-С 4 алкокси, а другой из Т 2 и Т 3 выбирают из группы, включающей Н, галоген, гидрокси, С 1-С 4 алкил, по выбору замещенный от 1 до 3 атомов фтора, С 1-С 10 алкокси, по выбору замещенный группой C1-С 3 алкокси или от 1 до 3 атомов фтора, С 2-С 6 алкенилокси, C1-С 4 алкилтио, С 1-С 8 алкилкарбонилокси, арилоксикарбонил, азидо, амино,С 1-С 4 алкиламино и ди(С 1-С 4 алкил)амино или Т 2 означает Н, С 2-С 4 алкенил, С 2-С 4 алкинил или C1-С 4 алкил, по выбору замещенный группами амино, гидрокси или от 1 до 3 атомов фтора, и один из Т 1 и Т 3 означает гидрокси или С 1-С 4 алкокси, а другой из Т 2 и Т 3 выбирают из группы, включающей Н, гидрокси, галоген, С 1-С 4 алкил, по выбору замещенный от 1 до 3 атомов фтора, C1-С 10 алкокси, по выбору замещенный группой С 1-С 3 алкокси или от 1 до 3 атомов фтора, С 2-С 6 алкенилокси, С 1-С 4 алкилтио, C1-С 8 алкилкарбонилокси, арилоксикарбонил, азидо, амино,С 1-С 4 алкиламино и ди(С 1-С 4 алкил)амино, или Т 1 и Т 2 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 3-6-членной насыщенной моноциклической кольцевой системы, которая по выбору содержит гетероатом, выбранный из О, S и NC0-4 алкил,- 16014685 Т 4 и Т 6, каждый независимо, означает Н, ОН, SH, NH2, С 1-С 4 алкиламино, ди(С 1-С 4 алкил)амино, С 3 С 6 циклоалкиламино, галоген, С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 алкокси или CF3,Т 5 означает Н, С 1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, С 2-С 6 алкинил, С 1-С 4 лкиламино, CF3 или галоген; Т 14 означает Н, CF3, C1-С 4 алкил, амино, C1-С 4 алкиламино, С 3-С 6 циклоалкиламино или ди(С 1 С 4 алкил)амино,Т 7 означает Н, амино, С 1-С 4 алкиламино, С 3-С 6 циклоалкиламино или ди(С 1-С 4 алкил)амино,каждый Т 11 независимо означает Н или С 1-С 6 алкил,Т 8 означает Н, галоген, CN, карбокси, С 1-С 4 алкоксикарбонил, N3, амино, С 1-С 4 алкиламино, ди(С 1 С 4 алкил)амино, гидрокси, С 1-С 6 алкокси, С 1-С 6 алкилтио, С 1-С 6 алкилсульфонил или (С 1-С 4 алкил)0-2 аминометил;X108 независимо выбирают из группы, включающей Н, ОН, OR, NR2, CN, NO2, SH, SR, F, Cl, Br и I;X112 независимо выбирают из группы, включающей Н, ОН, OR, NR2, CN, NO2, SH, SR, F, Cl, Br и I;X115 независимо выбирают из группы, включающей Н, ОН, OR, NR2, CN, NO2, SH, SR, F, Cl, Br и I;X116 выбирают из группы, включающей Н, C1-С 8 алкил, C1-С 8 замещенный алкил, C1-С 8 алкенил, C1 С 8 замещенный алкенил, C1-С 8 алкинил и C1-С 8 замещенный алкинил. Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим эффективное количество конъюгата по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее избретение относится также к способу увеличения степени накопления и удерживания в клетке противовирусного соединения, причем способ включает присоединение соединения к одной или- 17014685 более фосфонатных групп. Настоящее изобретение относится также к способу ингибирования вирусной инфекции у животного(например, млекопитающего), причем способ включает введение животному эффективного количества конъюгата по изобретению. Настоящее изобретение относится также к соединению по изобретению, предназначенному для применения в медицине (предпочтительно для лечения вирусных инфекций у животных), а также к применению соединения по изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения вирусной инфекции у животного (например, млекопитающего). В изобретении предлагаются также способы и новые промежуточные производные, описанные в данном контексте, которые используют для получения соединений по изобретению. Некоторые из этих соединений по изобретению используют для получения других соединений по изобретению. В другом варианте изобретение относится к способу ингибирования вирусной инфекции в образце,включающему обработку образца, в котором предполагается наличие вируса, соединением или композицией по настоящему изобретению. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Следует подробно описать некоторые варианты воплощения изобретения, примеры которых представлены в описании, структурах и формулах. В то время как изобретение будет описано в сочетании с пронумерованными вариантами воплощения, изобретение не ограничивается перечисленным. Наоборот,в объем изобретения включены все варианты, модификации и эквиваленты, которые могут быть внесены в объем настоящего изобретения, определенный в пунктах формулы изобретения. Определения Если не указано иное, следующие термины и выражения, использованные в настоящем описании,имеют следующие значения. При упоминании торговых названий в данном контексте авторы независимо использовали торговые названия продукта и активного фармацевтического компонента (компонентов) коммерческого продукта. Термин "биодоступность" означает долю фармацевтически активного агента, которая достигает ткани-мишени после введения агента в организм. Повышение биодоступности фармацевтически активного агента означает более эффективное и интенсивное лечение пациентов, так как при данной дозе большая доля фармацевтически активного агента достигает участков ткани-мишени. Термины "фосфонат" и "фосфонатная группа" включают функциональные группы или остатки в составе молекулы, содержащие атом фосфора, который 1) присоединен к атому углерода простой связью,2) присоединен к гетероатому двойной связью, 3) присоединен к гетероатому простой связью и 4) присоединен простой связью к другому гетероатому, причем каждый гетероатом может быть одинаковым или различным. Термины "фосфонат" или "фосфонатная группа" включают также функциональные группы или остатки, которые содержат атом фосфора с одинаковой степенью окисления по сравнению с описанными выше, а также функциональные группы или остатки, которые включают остаток пролекарства, который может отщепляться от соединения и при этом в соединении остается атом фосфора, определенный выше. Например, термины "фосфонат" и "фосфонатная группа" включают остатки фосфоновой кислоты, моноэфира фосфоновой кислоты, диэфира фосфоновой кислоты, фосфоноамидата и фосфонотиолата. В одном варианте воплощения изобретения термины "фосфонат" и "фосфонатная группа" включают функциональные группы или остатки в составе молекулы, содержащие атом фосфора, который 1) присоединен к атому углерода простой связью, 2) присоединен к атому кислорода двойной связью, 3) присоединен к атому кислорода простой связью и 4) присоединен простой связью к другому атому кислорода, а также функциональные группы или остатки, которые включают остаток пролекарства, который может отщепляться от соединения и при этом в соединении остается атом фосфора, определенный выше. В другом варианте изобретения термины "фосфонат" и "фосфонатная группа" включают функциональные группы или остатки в составе молекулы, содержащие атом фосфора, который 1) присоединен к атому углерода простой связью, 2) присоединен к атому кислорода двойной связью, 3) присоединен к атому кислорода или азота простой связью и 4) присоединен простой связью к другому атому кислорода или азота, а также функциональные группы или остатки, которые включают остаток пролекарства, который может отщепляться от соединения и при этом в соединении остается атом фосфора, определенный выше. Термин "пролекарство", использованный в данном описании, означает любое соединение, которое при введении в биологическую систему образует субстанцию лекарственного средства, то есть активный компонент, который образуется в результате химической реакции (реакций), ферментативных химических реакций, фотолиза и/или метаболической химической реакции (реакций). Таким образом, пролекарство означает ковалентно модифицированный аналог или латентную форму терапевтически активного соединения."Остаток пролекарства" означает лабильную функциональную группу, которая отделяется от активного ингибитора в процессе метаболизма по системному механизму, внутри клетки, в результате гидролиза, ферментативного расщепления или по иному механизму (см. книгу Bundgaard Hans "Design andvelopment (Учебник по созданию и разработке лекарственных средств) (1991), под ред. P. KrogsgaardLarsen and H. Bundgaard, Harwood Academic Publishers, стр. 113-191). Ферменты, способные осуществлять ферментативную активацию пролекарств, содержащих фосфонат, по настоящему изобретению включают, без ограничения перечисленным, амидазы, эстеразы, микробные ферменты, фосфолипазы,холинэстеразы и фосфазы. Остатки пролекарства могут увеличивать растворимость, всасывание и липофильность, что позволит оптимизировать доставку лекарственного средства, а также его биодоступность и эффективность. Остаток пролекарства может включать активный метаболит или само по себе лекарственное средство. Примеры остатков пролекарств включают чувствительные к гидролизу или лабильные ацилоксиметиловые эфиры -CH2OC(=O)R9 и ацилоксиметилкарбонаты -CH2OC(=O)OR9, где R9 означает С 1-С 6 алкил,замещенный С 1-С 6 алкил, С 6-С 20 арил или замещенный С 6-С 20 арил. Первоначально ацилоксиалкиловый эфир был использован при разработке пролекарств на основе карбоновых кислот, а затем применен к фосфатам и фосфонатам, как описано в статье Farquhar et al., J. Pharm. Sci., (1983) 72:324, и в патентах США 4816570, 4968788, 5663159 и 5792756. Позднее ацилоксиалкиловый эфир был использован для доставки фосфоновых кислот через клеточные мембраны и для повышения пероральной биодоступности. Родственный вариант ацилоксиалкилового эфира, то есть алкоксикарбонилоксиалкиловый эфир(карбонат), также может повышать пероральную биодоступность, если использовать его в качестве остатка пролекарства в соединениях, входящих в состав комбинации по настоящему изобретению. Пример ацилоксиметилового эфира включает пивалоилоксиметокси (РОМ) -СН 2 ОС(=O)С(СН 3)3. Пример ацилоксиметилкарбонатного остатка пролекарства включает пивалоилоксиметилкарбонат-СН 2 ОС(=O)ОС(СН 3)3. Фосфонатная группа может означать фосфонатный остаток пролекарства. Остаток пролекарства может означать чувствительные к гидролизу группы, такие как, без ограничения перечисленным, пивалоилоксиметилкарбонатная (РОС) или РОМ-группы. В другом варианте остаток пролекарства может быть чувствительным к расщеплению ферментами, то есть содержать остатки эфира молочной кислоты или фосфонамидатэфирные группы. Ариловые эфиры фосфорсодержащих групп, прежде всего, фениловые эфиры повышают пероральную биодоступность, как описано DeLambert et al., J. Med. Chem., (1994), 37:498. Описаны также фениловые эфиры, содержащие эфир карбоновой кислоты в орто-положении по отношению к фосфатной группе (см. статью Khamnei and Torrence, J. Med. Chem., (1996), 39:4109-4115). Описаны бензиловые эфиры, из которых образуется исходная фосфоновая кислота. В некоторых случаях заместители в ортоили пара-положении могут ускорять гидролиз. Бензиловые аналоги, содержащие ацилированный фенол или алкилированный фенол, при действии ферментов, например эстераз, оксидаз и т.п., могут образовывать фенольное соединение, которое, в свою очередь, расщепляется по бензильной связи С-O с образованием фосфорной кислоты и промежуточного хинонметида. Примеры этого класса пролекарств описаны в статье Mitchel et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. (1992) I 2345; в заявке Brook et al., WO 91/19721. Описаны также другие бензильные пролекарства, содержащие остатки эфиров карбоновых кислот, присоединенные к метиленовой группе в составе бензильной группы (Glazier et al., WO 91/19721). Описаны тиосодержащие пролекарства, которые используют для внутриклеточной доставки фосфонатных лекарственных средств. Такие проэфиры содержат этилтиогруппу, в которой тиольная группа либо этерифицирована ацильной группой, либо объединена с другой тиольной группой с образованием дисульфида. Омыление или восстановление дисульфидов приводит к образованию промежуточного производного со свободной тиогруппой, которая затем отщепляется с образованием фосфорной кислоты и эписульфида(Puech et al., Antiviral Res. (1993), 22:155-174; Banzaria et al., J. Med. Chem. (1996), 39:4958). Циклические фосфонатные эфиры также описаны в качестве пролекарств на основе фосфорсодержащих соединений"Защитная группа" означает остаток в соединении, который блокирует или изменяет свойства функциональной группы или свойства соединения в целом. Химическая структура защитной группы изменяется в широком диапазоне. Структура защитных групп и стратегия введения/удаления защитных групп известны в данной области техники. См. в книге "Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W.Greene (John Wiley and Sons, Inc., New York, 1991). В большинстве случаев защитные группы используют для блокирования реакционной способности функциональных групп с целью повышения эффективности требуемых химических реакций, например для создания и расщепления химических связей по предназначенному и запланированному механизму реакции. Введение защитных групп в соединение наряду с изменением реакционной способности защищенной функциональной группы, приводит к изменению других физических свойств, таких как полярность, липофильность (гидрофобность) и других свойств,которые можно определить с использованием обычных методов анализа. Сами по себе защищенные промежуточные соединения могут обладать биологической активностью или являются неактивными. Защищенные соединения могут также проявлять измененные, и в некоторых случаях оптимизированные in vitro и in vivo свойства, такие как проникновение через клеточную мембрану и устойчивость к ферментативному расщеплению или секвестрации (изоляции). В этом смысле защищенные соединения с предназначенным терапевтическим действием можно назвать пролекарствами. Другой функцией защит- 19014685 ной группы является превращение исходного лекарственного средства в пролекарство, причем исходное лекарственное средство высвобождается после превращения пролекарства in vivo. Так как активные пролекарства могут впитываться более эффективно по сравнению с исходным лекарственным средством,пролекарства могут обладать более высокой активностью in vivo по сравнению с исходным лекарственным средством. Защитные группы удаляют либо in vitro, например в случае химических производных,либо in vivo в случае пролекарств. Наличие физиологической приемлемости в случае химических производных после удаления защитных групп, например спиртов, не имеет существенного значения, хотя в основном желательно, чтобы продукты являлись фармацевтически безопасными. Любое упоминание любого соединения по настоящему изобретению включает упоминание его физиологически приемлемой соли. Примеры физиологически приемлемых солей соединений по настоящему изобретению включает соли, полученные с использованием соответствующего основания, такие как соли щелочного металла (например, натрия), щелочно-земельного металла (например, магния), аммония и NX4+ (где X означает С 1-С 4 алкил). Физиологически приемлемые соли по водородному атому или аминогруппе включают соли органических карбоновых кислот, таких как уксусная, бензойная, молочная,фумаровая, винная, малеиновая, малоновая, яблочная, изетионовая, лактобионовая и янтарная кислоты; органических сульфоновых кислот, таких как метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая и паратолуолсульфоновая кислоты; и неорганических кислот, таких как хлористо-водородная, серная, фосфорная и сульфаминовая кислоты. Физиологически приемлемые соли соединения по гидроксильной группе включают анион упомянутого соединения в комбинации с подходящим катионом, таким как Na+ и NX4+ (где X независимо выбирают из водорода и С 1-С 4 алкильной группы). Соли активных компонентов соединений по настоящему изобретению, предназначенные для терапевтического применения, должны быть физиологически приемлемыми, то есть представлять собой соли, полученные из физиологически приемлемых кислоты или основания. Однако можно также использовать соли физиологически неприемлемых кислот и оснований, например, при получении или очистке физиологически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того, является ли соль или основание физиологически приемлемыми, включены в объем настоящего изобретения."Алкил" означает С 1-С 18 углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода. Примеры включают метил (Me, -CH3), этил (Et, -CH2CH3), 1-пропил (n-Pr, нпропил, -СН 2 СН 2 СН 3), 2-пропил (i-Pr, изопропил, -СН 2(СН 3)2), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -СН 2 СН 2 СН 2 СН 3),2-метил-1-пропил (i-Bu, изобутил, -СН 2 СН(СН 3)2), 2-бутил (s-Bu, вторбутил, -СН 2(СН 3)СН 2 СН 3), 2 метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -С(СН 3)3), 1-пентил (н-пентил, -СН 2 СН 2 СН 2 СН 2 СН 3), 2-пентил"Алкенил" означает С 2-С 18 углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода и по крайней мере одну ненасыщенную связь, то есть углерод-углеродную sp2 двойную связь. Примеры включают, без ограничения перечисленным, этилен или винил (-СН=СН 2), аллил (-СН 2 СН=СН 2), циклопентил (С 5 Н 7) и 5-гексенил (-СН 2 СН 2 СН 2 СН 2 СН=СН 2)."Алкинил" означает С 2-С 18 углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода и по крайней мере одну ненасыщенную связь, то есть углерод-углеродную sp тройную связь. Примеры включают, без ограничения перечисленным, ацетиленовую (-ССН) и пропаргиловую (-СН 2 ССН) группы."Алкилен" означает насыщенный с разветвленной или прямой цепью или циклический углеводородный радикал, содержащий 1-18 атомов углерода и две валентности, образующиеся при удалении двух атомов водорода у одного и того же атома углерода или у двух различных атомов углерода в исходном алкане. Типичные алкиленовые радикалы включают, без ограничения перечисленным, метилен (-СН 2-),1,2-этил (-СН 2 СН 2-), 1,3-пропил (-СН 2 СН 2 СН 2-), 1,4-бутил (-СН 2 СН 2 СН 2 СН 2-) и т.п."Алкенилен" означает ненасыщенный углеводородный радикал с разветвленной или прямой цепью или циклический радикал, содержащий 2-18 атомов углерода и две валентности, образующиеся при удалении двух атомов водорода у одного и того же атома углерода или у двух различных атомов углерода в исходном алкене. Типичные алкениленовые радикалы включают, без ограничения перечисленным, 1,2 этилен (-СН=СН-)."Алкинилен" означает ненасыщенный углеводородный радикал с разветвленной или прямой цепью или циклический радикал, содержащий 2-18 атомов углерода и две валентности, образующиеся при удалении двух атомов водорода у одного и того же атома углерода или у двух различных атомов углерода в исходном алкине. Типичные алкиниленовые радикалы включают, без ограничения перечисленным, ацетилен (-СС-), пропаргил (-СН 2 СС-) и 4-пентинил (-CH2CH2CH2CCH)."Арил" означает моновалентный ароматический углеводородный радикал, содержащий 6-20 атомов углерода, образующийся при удалении одного атома водорода у одного атома углерода в исходной ароматической кольцевой системе. Типичные арильные группы включают, без ограничения перечисленным,производные бензола, замещенного бензола, нафталина, антрацена, бифенила и т.п."Арилалкил" означает ациклический алкильный радикал, в котором один из атомов водорода, присоединенный к атому углерода, обычно к терминальному или sp3 атому углерода, заменен на арильный радикал. Типичные арилалкильные радикалы включают, без ограничения перечисленным, бензил, 2 фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2 нафтофенилэтан-1-ил и т.п. Арилалкильная группа включает от 6 до 20 атомов углерода, например, алкильный остаток, включающий алканильные, алкенильные или алкинильные группы, причем арилалкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, а арильный остаток от 5 до 14 атомов углерода."Замещенный алкил", "замещенный арил" и "замещенный арилалкил" означает алкил, арил и арилалкил соответственно, в которых один или более атомов водорода, каждый независимо, замещен заместителем. Типичные заместители включают, без ограничения перечисленным, -X, -R, -О-, -OR, -SR, -S-,-NR2, -NR3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, NC(=O)R, -C(=O)R,-C(=O)NRR, -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -OP(=O)O2RR,-P(=O)O2RR, -P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2, -C(=O)R, -C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O-, -C(S)OR, -C(O)SR,-C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(NR)NRR, где каждый Х независимо означает галоген, F, Cl, Br или I, а каждый R независимо означает -Н, алкил, арил, гетероцикл или остаток пролекарства. Алкилен, алкенилен и алкинилен могут быть также аналогичным образом замещены. Например, гетероцикл, связанный через атом углерода, присоединен, без ограничения перечисленным, в положениях 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, в положениях 3, 4, 5 или 6 пиридазина, в положениях 2, 4, 5 или 6 пиримидина, в положениях 2, 3, 5 или 6 пиразина, в положениях 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, в положениях 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, в положениях 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, в положениях 2 или 3 азиридина, в положениях 2, 3 или 4 азетидина, в положениях 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или в положениях 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина. Наиболее типичные гетероциклы, связанные через атом углерода,включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5 пиридазинил, 6-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2 пиразинил, 3-пиразинил, 5-пиразинил, 6-пиразинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил. Например, гетероцикл, связанный через атом азота, присоединен, без ограничения перечисленным,в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола,имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1 Н-индазола, в положении 2 изоиндола или изоиндолина, в положении 4 морфолина и в положении 9 карбазола или -карболина. Наиболее типичные гетероциклы,связанные через атом азота, включают, 1-азиридил, 1-азетедил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1-пиразолил и 1-пиперидинил."Карбоцикл" означает насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее от 3 до 7- 21014685 атомов углерода в форме моноцикла или от 7 до 12 атомов углерода в форме бицикла. Моноциклические карбоциклы содержат от 3 до 6 циклических атомов, более типично 5 или 6 циклических атомов. Бициклические карбоциклы содержат от 7 до 12 циклических атомов, например, образующих бицикло[4,5],[5,5], [5,6] или [6,6]систему, или содержат 9 или 10 циклических атомов, образующих бицикло[5,6] или[6,6]систему. Примеры моноциклических карбоциклов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1 циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, фенил, спирил и нафтил."Связующее звено" или "связь" означает химический остаток, включающий ковалентную связь или цепочку атомов, через которые фосфонатная группа ковалентно присоединена к лекарственному средству. Связующие звенья включают фрагменты заместителей А 1 и А 3, указанных в формуле I, или заместителей А 1 и А 3, указанных в формуле II, которые включают остатки, такие как повторяющиеся звенья алкилокси (например, полиэтиленокси, PEG, полиметиленокси) и алкиламино (например, полиэтиленамино, Jeffamine), и сложные эфиры и амиды двухосновных кислот, включающих сукцинат, сукцинамид,дигликолят, малонат и капроамид. Термин "хиральный" относится к молекулам, структура которых не совпадает с их зеркальным отражением, а термин "ахиральный" относится к молекулам, структура которых совпадает с их зеркальным отражением. Термин "стереоизомеры" относится к соединениям с одинаковой химической структурой, но которые отличаются расположением атомов или групп в пространстве."Диастереомер" означает стереоизомер, содержащий два или более центров хиральности, а его молекулы не являются зеркальным отражением друг друга. Диастереомеры отличаются по физическим свойствам, например характеризуются различными температурами плавления, температурами кипения,спектральными характеристиками и реакционной способностью. Смеси диастереомеров можно разделять с использованием высокоэффективных аналитических методов, таких как электрофорез и хроматография."Энантиомеры" означают два стереоизомера соединения, структуры которых не совпадают с зеркальными отражениями друг друга. Термин "лечение", если в некоторой степени относится к заболеванию или состоянию, включает профилактику заболевания или состояния, подавление заболевания или состояния, устранение заболевания или состояния и/или ослабление одного или более симптомов заболевания или состояния. Для описания стереохимических определений и терминов использовали рекомендации, представленные в книгах под ред. S.P. Parker, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984), McGraw-Hill BookSons, Inc., New York. Многие органические соединения существуют в оптически активной форме, то есть они способны вращать плоскость поляризованного света. При описании оптически активных соединений буквы D и L или R и S используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы в хиральном центре (центрах). Знаки d и I, D и L или (+) и (-) используют для обозначения знака вращения плоскополяризованного света соединением, причем знак I или (-) означают, что соединение является левовращающим, а знак (+) или d означает, что соединение является правовращающим. В случае данной химической структуры эти соединения, называемые стереоизомерами, являются идентичными, за исключением случая, когда они являются зеркальным отражением друг друга. Специфический стереоизомер называется также энантиомером, а смесь таких изомеров в большинстве случаев называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 называют рацемической смесью или рацематом, которые не проявляют стереоспецифичность или стереоселективность в химической реакции или процессе. Термины "рацемическая смесь" и "рацемат" относятся к эквимолярной смеси двух энантиомеров, не проявляющей оптическую активность. Защитные группы. В данном контексте варианты защитных групп включают пролекарственные звенья и химические защитные группы. Реагенты для введения защитных групп выпускаются различными фирмами и широко используются для предотвращения побочных реакций защищенных групп в процессе синтеза, т.е. в настоящем изобретении защитные группы используются для синтеза соединений по настоящему изобретению. В большинстве случаев выбор групп, предназначенных для защиты, и стадий, на которых необходимо вводить защитные группы (ЗГ), а также природа химических ЗГ зависит от механизма реакции, которую необходимо предотвратить (например, в кислых, щелочных, окислительных, восстановительных и других условиях) и от схемы синтеза. Нет необходимости использовать одинаковые ЗГ, обычно в соединение требуется ввести несколько различных ЗГ. Обычно ЗГ используют для защиты функциональных групп, таких как карбоксильная, гидроксильная или аминогруппа и, таким образом, предотвращают побочные реакции или повышают эффективность синтеза. Порядок удаления защитных групп с образованием свободных незащищенных групп зависит от направления синтеза и от условий реакции, которые обычно определяются специалистом в данной области техники. Можно защищать различные функциональные группы соединений по настоящему изобретению.- 22014685 Например, группы для защиты -ОН групп (в составе гидроксильных, карбоксильных, фосфоновых или других функциональных групп) включены в вариант "групп, образующих простые и сложные эфиры". Группы, образующие простые и сложные эфиры, обычно используют в качестве химических защитных групп в схемах синтеза, описанных ниже. Однако некоторые гидроксильные или тиозащитные группы не являются группами, образующими эфиры, как представляется очевидным специалистам в данной области техники, и могут включать амиды, описанные ниже. Множество гидроксильных защитных групп и амидобразующих групп, а также соответствующие химические реакции отщепления таких групп описаны в книгах "Protective Groups in Organic Chemistry(Защитные группы в органической химии)", Theodora W. Greene (John WileySons, Inc., New York,1991, ISBN 0-471-62301-6) ("книга Greene"), Kocienski Philip J. "Protecting Groups (Защитные группы)",Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994, которые включены в настоящее описание в качестве ссылок. Наиболее подробная информация представлена в главе 1, "Защитные группы": краткое описание,стр. 1-20, главе 2, "Гидроксильные защитные группы", стр. 21-94, главе 3 "Диоловые защитные группы",стр. 95-117, главе 4 "Карбоксильные защитные группы", стр. 118-154, главе 5 "Карбонильные защитные группы", стр. 155-184. Описание защитных групп карбоновых кислот, фосфоновых кислот, сульфоновых кислот и других защитных групп для кислотных остатков представлены в книге Greene, как указано ниже. Такие группы включают, например, без ограничения перечисленным, сложные эфиры, амиды, гидразиды и т.п. Защитные группы, образующие простые и сложные эфиры. Группы, образующие сложные эфиры, включают: (1) группы, образующие фосфонатные эфиры, такие как фосфонамидатные эфиры, фосфоротиоатные эфиры, фосфонатные эфиры и фосфонбисамидатные эфиры, (2) группы, образующие карбоксильные эфиры, и (3) группы, образующие серосодержащие эфиры, такие как сульфонат, сульфат и сульфинат. Фосфонатные остатки в соединениях по настоящему изобретению могут представлять собой остатки пролекарства или могут не быть ими, т.е. они могут быть чувствительны или нечувствительны к гидролитическому или ферментативному отщеплению или модификации. Определенные фосфонатные звенья стабильны во всех или почти во всех условиях метаболизма. Например, диалкилфосфонат, в котором алкильные группы содержат 2 или более атома углерода, может обладать значительной устойчивостью invivo вследствие очень медленного гидролиза. Что касается остатков фосфонатных пролекарств, то множество пролекарств с различной структурой описано для фосфоновых кислот (Freeman and Ross in Progress in Medical Chemistry 34: 112-147(1997 и включены в объем настоящего изобретения. Примером варианта фосфонатной эфирной группы является фенильный карбоцикл в подструктуре А 3 формулы где R1 означает Н или С 1-С 12 алкил, m1 равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, и фенильный карбоцикл, не замещенный или замещенный 1-3 группами R2, где Y1 означает О, то образуется эфир молочной кислоты, а где Y1 означает N(R2), N(OR2) или N(N)(R2)2, то образуется сложный эфир фосфоноамидата. В случае эфирной функции защитная группа обычно связана с любой кислотной группой, такой как, например, без ограничения перечисленным, -CO2H или -C(S)OH группы, при этом образуется CO2Rx,где Rx определен в данном контексте. Rx, например, включает ряд эфирных групп, описанных в публикации WO 95/07920. Примеры защитных групп включают С 3-С 12 гетероцикл (описанный выше) или арил. Такие ароматические группы по выбору являются полициклическими или моноциклическими. Примеры включают фенил, спирил, 2- и 3-пирролил, 2- и 3 тиенил, 2- и 4-имидазолил, 2-, 4- и 5-оксазолил, 3- и 4-изоксазолил, 2-, 4- и 5-тиазолил, 3-, 4- и 5 изотиазолил, 3- и 4-пиразолил, 1-, 2-, 3- и 4-пиридинил и 1-, 2-, 4- и 5-пиримидинил; С 3-С 12 гетероцикл или арил, замещенные группой из ряда галоген, R1, R1-О-С 1-С 12 алкилен, С 1 С 12 алкокси, CN, NO2, ОН, карбокси, карбоксиэфир, тиол, тиоэфир, С 1-С 12 галогеналкил (1-6 атомов галогена), С 2-С 12 алкенил или С 2-С 12 алкинил. Такие группы включают 2-, 3- и 4-алкоксифенил (С 1-С 12 алкил),2-, 3- и 4-метоксифенил, 2-, 3- и 4-этоксифенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- и 3,5-диэтоксифенил, 2- и 3 карбоэтокси-4-гидроксифенил, 2- и 3-этокси-4-гидроксифенил, 2- и 3-этокси-5-гидроксифенил, 2- и 3 этокси-6-гидроксифенил, 2-, 3- и 4-О-ацетилфенил, 2-, 3- и 4-диметиламинофенил, 2-, 3- и 4 метилмеркаптофенил, 2-, 3- и 4-галогенфенил (включая 2-, 3- и 4-фторфенил и 2-, 3- и 4-хлорфенил), 2,3-,- 23014685 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- и 3,5-диметилфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- и 3,5-бискарбоксиэтилфенил, 2,3-, 2,4-,2,5-, 2,6-, 3,4- и 3,5-диметоксифенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- и 3,5-дигалогенфенил (включая 2,4 дифторфенил и 3,5-дифторфенил), 2-, 3- и 4-галогенфенил (1-5 атомов галогена, С 1-С 12 алкил, включая 4 трифторметилфенил), 2-, 3- и 4-цианофенил, 2-, 3- и 4-нитрофенил, 2-, 3- и 4-галогеналкилбензил (1-5 атомов галогена, С 1-С 12 алкил, включая 4-трифторметилбензил и 2-, 3- и 4-трихлорметилфенил и 2-, 3- и 4-трихлорметилфенил), 4-N-метилпиперидинил, 3-N-метилпиперидинил, 1-этилпиперазинил, бензил,алкилсалицилфенил (С 1-С 4 алкил, включая 2-, 3-, 4-этилсалицилфенил), 2-, 3- и 4-ацетилфенил, 1,8 дигидроксинафтил (-С 10 Н 6-ОН) и арилоксиэтил (С 6-С 9 арил (включая феноксиэтил, 2,2'дигидроксибифенил, 2-, 3- и 4-N,N-диалкиламинофенол, -C6H4CH2-N(CH3)2, триметоксибензил, триэтокС 4-С 8 эфиры 2 сибензил, 2-алкилпиридинил (С 1-4 алкил) карбоксифенила и С 1-С 4 алкилен-С 3-С 6 арил (включая бензил, -СН 2-пирролил, -СН 2-тиенил, -СН 2 имидазолил, -СН 2-оксазолил, -СН 2-изоксазолил, -СН 2-тиазолил, -СН 2-изотиазолил, -СН 2-пиразолил,-СН 2-пиридинил, -СН 2-пиримидинил), замещенный в арильном остатке 3-5 атомами галогена или 1-2 атомами или группами, выбранными из ряда галоген, C1-С 12 алкокси (включая метокси и этокси), циано,нитро, ОН, С 1-С 12 галогеналкил (1-6 атомов галогена, включая -CH2CCl3), С 1-С 12 алкил (включая метил и этил), С 2-С 12 алкенил или С 2-С 12 алкинил, алкоксиэтил (С 1-С 6 алкил, включая -СН 2-СН 2-OСН 3(метоксиэтил, алкил, замещенный любой из групп, описанных выше для арила, прежде всего, ОН или 1-3 атомами галогена (включая -СН 3, -СН(СН 3)2, -С(СН 3)3, -СН 2 СН 3, -(СН 2)2 СН 3, -(СН 2)3 СН 3,-(СН 2)4 СН 3, -(СН 2)5 СН 3, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CF3 и -CH2CCl2,-N-2 пропилморфолино, 2,3-дигидро-6-гидроксиинден, сезамол, моноэфир катехола, -CH2-C(O)-N(R1)2, -CH2S(O)(R1), -CH2-S(O)2R1, -CH2-CH(OC(O)CH2R1)-CH2(OC(O)CH2R1), холестерил, энолпируват (НООСС(=СН 2)-), глицерил; моносахарид, содержащий 5 или 6 атомов углерода, дисахарид или олигосахарид (3-9 моносахаридных остатков); триглицериды, такие как -Dдиглицериды (где жирные кислоты, входящие в состав глицеридных липидов, в основном представляют собой пиродные насыщенные или ненасыщенные С 6-26, С 6-18 или С 6-10 жирные кислоты, такие как линолевая, лауриновая, миристиновая, пальмитиновая, стеариловая,олеиновая, пальмитолеиновая, линоленовая и другие жирные кислоты), присоединенные к ацильной группе исходных соединений, описанных в данном контексте, через глицеридный кислород триглицерида; фосфолипиды, присоединенные к карбоксильной группе через фосфат фосфолипида; фталидил (представленный на фиг. 1 в статье Clayton et al., Antimicrob. Agents Chemo. (1974) 5(6):670-671); циклические карбонаты, такие как (5-Rd-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловые эфиры (Sakamoto etal., Chem. Pharm. Bull (1984) 32(6)2241-2248), где Rd означает R1, R4 или арил; и Гидроксильные группы соединений по настоящему изобретению по выбору замещены одной из групп III, IV или V, описанных в публикации WO 94/21604, или группой изопропил. В табл. А приведены примеры защитных эфирных групп, которые, например, могут быть связаны через кислород с группами -С(O)O- и Р(O)(O2)-. Представлены также некоторые амидаты, которые напрямую связаны с С(О)- и -Р(O)2. Сложные эфиры со структурами 1-5, 8-10 и 16, 17, 19-22 синтезируют при взаимодействии соединения, описанного в данном контексте, содержащего свободный гидроксил, с соответствующим галогенидом (хлорид или ацилхлорид и т.п.) и N,N-дициклогексил-Nморфолинкарбоксамидином (или другим основанием, таким как DBU, триэтиламин, CsCO3, N,Nдиметиланилин и т.п.) в ДМФ (или в другом растворителе, таком как ацетонитрил или Nметилпирролидон). Если защищаемое соединение является фосфонатом, то сложные эфиры структуры 57, 11, 12, 21 и 23-26 синтезируют при взаимодействии спирта или соли алкоксида (или соответствующих аминов в случае соединений, таких как 13, 14 и 15) с монохлорфосфонатом или дихлорфосфонатом (или другим активированным фосфонатом).- хиральный центр означает (R), (S) или рацемат. Другие эфиры, пригодные для использования в настоящем изобретении, описаны в европейском патенте 632048. Защитные группы включают также "двойной эфир", образующий функциональные группы, такие-CH2SCOCH3, -CH2OCON(CH3)2 или алкил- или арилацилоксиалкильные как -СН 2 ОС(O)ОСН 3,группы следующей структуры: -CH(R1 или W5)OCO)R37) или -CH(R1 или W5)CO)OR38) (присоединенные к кислороду кислотной группы), где R37 и R38 означают алкил, арил или алкиларильные группы (см. патент США 4968788). В большинстве случаев R37 и R38 означают объемные группы, такие как разветвленные алкил, ортозамещенный арил, метазамещенный арил или их комбинации, включая нормальные, вторичные, изо- и третичные алкилы, содержащие 1-6 атомов углерода. Примером является пивалоилоксиметильная группа. Данные группы наиболее часто используют для получения пролекарств для перорального введения. Примерами таких пригодных используемых групп являются алкилацилоксиметиловые эфиры и их производные, включая -CH(CH2CH2OCH3)OC(O)C(CH3)3,-СН 2 ОС(О)С 10 Н 15, -СН 2 ОС(O)С(СН 3)3, -СН(СН 2 ОСН 3)ОС(O)С(СН 3)3, -СН(СН(СН 3)2)ОС(O)С(СН 3)3,-СН 2 ОС(O)СН 2 СН(СН 3)2, -CH2OC(O)C6H11, -СН 2 ОС(O)С 6 Н 5, -СН 2 ОС(О)С 10 Н 15, -СН 2 ОС(O)СН 2 СН 3,-СН 2 ОС(O)СН(СН 3)2, -СН 2 ОС(O)С(СН 3)3 и -СН 2 ОС(O)СН 2 С 6 Н 5. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения в качестве защищенной кислотной группы используют эфир кислотной группы и остаток гидроксилсодержащей функциональной группы. В- 25014685 других вариантах воплощения настоящего изобретения для защиты кислотной функциональной группы используют аминосоединения. Остатки подходящих гидроксильных или аминосодержащих функциональных групп описаны выше или в WO 95/07920. Особый интерес представляют остатки аминокислот,эфиров аминокислот, полипептидов или арилспиртов. Типичные остатки аминокислот, полипептидов и эфиры по карбоксильной группе аминокислот описаны на стр. 11-18 и в тексте WO 95/07920 как группыL1 или L2. В WO 95/07920 приведено подробное описание амидатов фосфоновых кислот, но следует понимать, что такие амидаты получают из любых кислотных групп, описанных в данном контексте, и остатков аминокислот, описанных в WO 95/07920. Типичные эфиры для защиты кислотных функциональных групп описаны также в WO 95/07920,при этом следует понимать, что аналогичные эфиры могут быть получены из кислотных групп, описанных в данном тексте, а также из фосфоната, описанного в заявке '920. Типичные эфирные группы, по крайней мере, определены в WO 95/07920 на стр. 89-93 (как R31 или R35), в таблице на стр. 105 и 21-23(как R). Особый интерес представляют эфиры незамещенных арилов, такие как фенил или арилалкил,такие как бензил, или гидрокси-, галоген-, алкокси-, карбокси- и/или алкиловые эфиры карбоксизамещенных арил- или алкиларильных групп, прежде всего, фенил, ортоэтоксифенил или C1-С 4 алкиловый эфир карбоксифенильной группы (салицилат С 1-С 12 алкиловые эфиры). Защищенные кислотные группы, прежде всего, при использовании эфиров или амидов, как описано в WO 95/07920, пригодны для получения пролекарств перорального назначения. Однако не обязательно,чтобы кислотная группа была защищена при использовании соединений по настоящему изобретению для получения пероральных составов. Когда соединения по настоящему изобретению содержат защищенные группы, прежде всего амидаты аминокислот или замещенные или незамещенные арилэфиры, то при системном или пероральном ведении они гидролизуются in vivo с образованием свободной кислоты. Один или более кислотных гидроксилов содержат защитную группу. Если требуется защита более одного кислотного гидроксила, то используют одинаковые или различные защитные группы, например,эфиры могут быть одинаковыми или различными, или может быть использовано сочетание амидата и эфира. Типичные гидроксизащитные группы, описанные в книге Greene (стр. 14-118) включают замещенные метиловые и алкиловые эфиры, замещенные бензиловые эфиры, силиловые эфиры, эфиры, включающие эфиры сульфоновых кислот и карбонаты. Например,эфиры (метил, трет-бутил, аллил); замещенные метиловые эфиры (метоксиметил, метилтиометил, трет-бутилтиометил, (фенилдиметилсилил)метоксиметил, бензилоксиметил, параметоксибензилоксиметил, (4-метоксифенокси)метил,гваяколметил, трет-бутоксиметил, 4-пентенилксиметил, силоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2 трихлорэтоксиметил, бис(2-хлорэтокси)метил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, тетрагидропиранил, 3 бромтетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-метоксициклогексил, 4-метокситетрагидропиранил, 4 метокситетрагидротиопиранил,4-метокситетрагидротиопиранил,S,S-диоксидо,1-[(2-хлор-4 метил)фенил]-4-метоксипиперидин-4-ил, 1,4-диоксан-2-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил,2,3,3a,4,5,6,7,7 а-октагидро-7,8,8-триметил-4,7-метанбензофуран-2-ил),замещенные этиловые эфиры (1-этоксиэтил, 1-(-хлорэтокси)этил, 1-метил-1-метоксиэтил, 1-метил 1-бензилоксиэтил, 1-метил-1-бензилокси-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 2(фенилселенил)этил); парахлорфенил, параметоксифенил, 2,4-динитрофенил, бензил; замещенные бензиловые эфиры (параметоксибензил, 3,4-диметоксибензил, ортонитробензил, паранитробензил, парагалогенбензил, 2,6-дихлорбензил, парацианобензил, парафенилбензил, 2- и 4-пиколил,3-метил-2-пиколил-N-оксид, дифенилметил, пара,пара'-динитробензилгидрил, 5-дибензосуберил, трифенилметил, -нафтилдифенилметил, параметоксифенилдифенилметил, ди(параметоксифенил)фенилметил, три(параметоксифенил)метил, 4-(4'-бромфенацилокси)фенилдифенилметил, 4,4',4"-трис(4,5 дихлорфталимидофенил)метил, 4,4',4"-трис(левулиноилоксифенил)метил, 4,4',4"-трис(бензоилоксифенил)метил, 3-(имидазол-1-илметил) бис(4',4"-диметоксифенил)метил, 1,1-бис(4-метоксифенил)-1'пиренилметил, 9-антрил, 9-(9-фенил)ксантенил, 9-(9-фенил-10-оксо)антрил, 1,3-бензодитиолан-2-ил, бензизотиазолил S,S-диоксидо); силиловые эфиры (триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диметилизопропилсилил,диэтилизопропилсилил, диметигексилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, трибензилсилил,трипараксилилсилил,трифенилсилил,дифенилметилсилил,трет-бутилметоксифенилсилил); сложные эфиры (формиат, бензоилформиат, ацетат, хлорацетат, трифторацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, метоксиацетат, трифенилметоксиацетат, феноксиацетат, парахлорфеноксиацетат, параполифенилацетат, 3-фенилпропионат, 4-оксопентаноат (левулинат), 4,4-(этилендитио)пентаноат, пивалоат, адамантоат, кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, парафенилбензоат, 2,4,6-триметилбензоат (мезитоат; карбонаты (метил, 9-флуоренилметил, этил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2(фенилсульфонил)этил, 2-(трифенилфосфонио)этил, изобутил, винил, аллил, паранитрофенил, бензил,- 26014685 параметоксибензил, 3,4-диметоксибензил, ортонитробензил, паранитробензил, S-бензилтиокарбонат, 4 этокси-1-нафтил, метилдитиокарбонат); группы с ускоренным отщеплением (2-иодбензоат, 4-азидобутират, 4-нитро-4-метилпентаноат, орто-(дибромметил)бензоат, 2-формилбензолсульфонат, 2-(метилтиометокси)этилкарбонат, 4-(метилтиометокси)бутират, 2-(метилтиометоксиметил)бензоат); прочие эфиры (2,6-дихлор-4-метилфеноксиацетат, 2,6-дихлор-4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксиацетат, 2,4-бис(1,1-диметилпропил)феноксиацетат, хлордифенилацетат, изобутират, моносукцинат, (Е)2-метил-2-бутеноат (тиглоат), орто-(метоксикарбонил)бензоат, параполибензоат, -нафтоат, алкиловый эфир N,N,N',N'-тетраметилфосфородиамидат, N-фенилкарбамат, борат, диметилфосфинотиоил, 2,4 динитрофенилсульфонат); и сульфонаты (сульфат, метансульфонат (мезилат), бензилсульфонат, тозилат). Типичные 1,2-диоловые защитные группы (обычно когда две ОН группы объединены с защитной функциональной группой) описаны в книге Greene на стр. 118-142 и включают циклические ацетаты и кетали (метилен, этилиден, 1-трет-бутилэтилиден, 1-фенилэтилиден, (4-метоксифенил)этилиден, 2,2,2 трихлорэтилиден, ацетонид (изопропилиден), циклопентилиден, циклогексилиден, циклогептилиден,бензилиден,параметоксибензилиден,2,4-диметоксибензилиден,3,4-диметоксибензилиден,2 нитробензилиден); циклические ортоэфиры (метоксиметилен, этоксиметилен, диметоксиметилен, 1 метоксиэтилиден, 1-этоксиэтилиден, 1,2-диметоксиэтилиден, -метоксибензилиден, производное 1-(N,Nдиметиламино)этилидена, производное -(N,N-диметиламино)бензилидена, 2-оксациклопентилиден); производные силила (ди-трет-бутилсилиленовая группа, 1,3-(1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксанилиден) и тетра-трет-бутоксидисилоксан-1,3-диилиден), циклические карбонаты, циклические боронаты, этилборонат и фенилборонат. Более типично, 1,2-диоловые защитные группы включают группы, представленные в табл. В, еще более типично, эпоксиды, ацетониды, циклические кетали и арилацетали. Таблица В где R9 означает С 1-С 6 алкил. Защитные группы для аминогруппы. Другой набор защитных групп включает любые типичные защитные группы для аминогруппы,описанные в книге Greene на стр. 315-385. Они включают карбаматы: (метил и этил, 9-флуоренилметил, 9-(2-сульфо)флуоренилметил, 9-(2,7 дибром)флуоренилметил, 2,7-ди-трет-бутил[9-(10,10-диоксо-10,10,10,10-тетрагидротиоксантил)]метил,4-метоксифенацил); замещенный этил: (2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 2-фенилэтил, 1-(1-адамантил)-1 метилэтил, 1,1-диметил-2-галогенэтил, 1,1-диметил-2,2-дибромэтил, 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтил, 1 метил-1-(4-бифенилил)этил, 1-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-1-метилэтил, 2-(2'- и 4'-пиридил)этил, 2-(N,Nдициклогексилкарбоксамидо)этил, трет-бутил, 1-адамантил, винил, аллил, 1-изопропилаллил, циннамил,4-нитроциннамил, 8-хинолил, N-гидроксипиперидинил, алкилдитио, бензил, параметоксибензил, паранитробензил, парабромбензил, парахлорбензил, 2,4-дихлорбензил, 4-метилсульфинилбензил, 9 антрилметил, дифенилметил); группы с ускоренным отщеплением:N-сульфонил (N-паратолуолсульфонил, N-бензолсульфенил, N-2,3,6-триметил-4-метоксибензолсульфонил,N-2,4,6-триметоксибензолсульфонил,N-2,6-диметил-4-метоксибензолсульфонил,Nпентаметилбензолсульфонил, N-2,3,5,6-тетраметил-4-метоксибензилсульфонил, N-4-метоксибензолсульфонил, N-2,4,6-триметилбензолсульфонил, N-2,6-диметокси-4-метилбензолсульфонил, N-2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сульфонил, N-метансульфонил, Nтриметилсилилэтансульфонил, N-9-антраценсульфонил, N-4-(4',8'-диметоксинафтилметил)бензолсульфонил, N-бензилсульфонил, N-трифторметилсульфонил, N-фенацилсульфонил). Более типично защищенные аминогруппы включают карбаматы и амиды, еще более типично-NHC(O)R1 или -N=CR1N(R1)2. Другой защитной группой, также используемой в качестве пролекарства для аминогруппы и группы См., например, в статье Alexander J. et al., (1996) J. Med. Chem. 39:480-486. Аминокислотные и полипептидные защитные группы и конъюгаты. Аминокислотная или полипептидная защитная группа соединения по настоящему изобретению характеризуется структурой R15NHC(R16)C(O)-, где R15 означает Н, остаток аминокислоты или полипептида, или R5 и R16 определены ниже.R16 означает (низш.)алкил или (низш.)алкил(С 1-С 6), замещенный группами из ряда амино, карбоксил, амид, эфир карбоновой кислоты, гидроксил, С 6-С 7-арил, гуанидинил, имидазолил, индолил, сульфгидрил, сульфоксид и/или алкилфосфат. R16 также объединен вместе -N-атомом аминокислоты с образованием остатка пролина (R16 = (-СН 2)3-). Однако R16 является в основном боковой группой природных аминокислот, такой как Н, -СН 3, -СН(СН 3)2, -CH2-CH(CH3)2, -СНСН 3-СН 2-СН 3, -CH2-C6H5, -CH2CH2-SCH3, -СН 2 ОН, -СН(ОН)-СН 3, -CH2-SH, -СН 2-С 6 Н 4 ОН, -CH2-CO-NH2, -CH2-CH2-CO-NH2, -СН 2-СООН,- 28