Способы лечения кожной волчанки при помощи аминоизоиндолиновых соединений

СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ КОЖНОЙ ВОЛЧАНКИ ПРИ ПОМОЩИ АМИНОИЗОИНДОЛИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ В изобретении раскрываются способы лечения кожной волчанки у человека. Конкретные способы охватывают введение (+)-2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-диона, 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидилизоиндолин-1,3-диона (ACTIMID), 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона (REVLIMID) или циклопропил 2-[(1S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-3-оксоизоиндолин 4-илкарбоксамида самих по себе или альтернативно в комбинации со вторым активным агентом. 013973 Эта заявка заявляет приоритет по предварительным заявкам США 60/754795, поданной 29 декабря 2005 года,60/755246, поданной 29 декабря 2005 года, и 60/787436, поданной 30 марта 2006 года, содержание которых включено сюда в виде ссылок в полном объеме. Область техники Это изобретение предоставляет способы лечения, предотвращения и/или контроля кожной волчанки введением (+)-2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин 1,3-диона, 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидилизоиндолин-1,3-диона (ACTIMID), 3-(4-амино-1 оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона (REVLIMID) или циклопропил 2-[(1S)-1-(3 этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-3-оксоизоиндолин-4-илкарбоксамида, самих по себе или в альтернативном варианте осуществления в комбинации с другими терапевтическими средствами. Изобретение также предоставляет фармацевтические композиции и лекарственные формы, содержащие (+)-2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-дион,4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидилизоиндолин-1,3-дион, 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2 ил)пиперидин-2, 6-дион или циклопропил 2-[(1S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-3-оксоизоиндолин-4-илкарбоксамид, сами по себе или в комбинации с другими терапевтическими средствами для применения в способах лечения, предотвращения и/или контроля кожной волчанки. Уровень техники Волчанка или красная волчанка представляет собой аутоиммунное расстройство, которое может вызывать хроническое воспаление различных частей организма, особенно кожи, суставов, крови и почек. Иммунная система организма при нормальных условиях вырабатывает белки, называемые антителами,для защиты организма от вирусов, бактерий и других инородных продуктов (т.е. антигенов). При аутоиммунных расстройствах, таких как волчанка, иммунная система теряет способность устанавливать разницу между антигенами и клетками, и тканями собственного организма и может вырабатывать антитела против клеток и тканей собственного организма с образованием иммунных комплексов. Такие иммунные комплексы могут формироваться в тканях и вызывать воспаление, повреждение тканей и/или боль. Три наиболее распространенных типа волчанки включают системную красную волчанку (SLE), кожную красную волчанку (CLE) и волчанку, обусловленную действием лекарственных средств. Более подробные описания волчанки или красной волчанки можно найти в Wallace, 2000, The Lupus Book: A Guide forPatients and Their Families, Oxford University Press, Revised и Expanded Edition, которое включено сюда в полном объеме в виде ссылки. Системная красная волчанка (SLE) представляет собой аутоиммунное заболевание, затрагивающее разнообразные системы органов, которое определяют клинически и связывают с антителами, направленными против клеточного ядра. SLE действует на любые системы или органы тела, включая суставы, кожу, легкие, сердце, кровь, почки или нервную систему. Симптомы SLE могут варьировать от вызывающих незначительное неудобство до очень серьезных и даже опасных для жизни. Например, пациент сSLE может испытывать (а) отсутствие боли или чрезвычайно сильную боль, особенно в суставах; (b) отсутствие кожных проявлений или обезображивающую сыпь и/или (с) отсутствие поражения органа или крайнюю степень поражения органа. Как обсуждалось выше, многие клинические проявления SLE вызываются действиями иммунных комплексов на различные ткани или компоненты поверхности клеток. Несмотря на это, до сих пор непонятно, существует ли поликлональная активация В-клеток или ответ на специфические антигены. Тем не менее, может существовать генетическая предрасположенность к развитию SLE. Более подробные описания SLE можно найти в Lahita, 1999, Systemic Lupus Erythematosus,Academic Press, Third Edition, которое включено сюда в полном объеме в виде ссылки. Волчанка, обусловленная действием лекарственных средств, как правило, возникает после применения определенных назначенных лекарств. Симптомы волчанки, обусловленной действием лекарственных средств, являются сходными с симптомами SLE. Лекарственные средства, чаще всего связанные с волчанкой, обусловленной действием лекарственных средств, представляют собой гидралазин (применяется для лечения повышенного кровяного давления или артериальной гипертензии) и прокаинамид (применяется для лечения нерегулярных сердечных ритмов). Тем не менее, лишь у крайне незначительного числа тех, кто принимает эти лекарственные средства, может проявиться выраженная волчанка, обусловленная действием лекарственных средств. Симптомы обычно исчезают, когда прием медикаментов прекращается. Кожная волчанка или кожная красная волчанка действует первоначально на кожу и, как правило,характеризуется воспалением кожи, кожной сыпью и геморрагией на коже. Кожная волчанка также может действовать на волосы и слизистые оболочки, однако, как правило, не затрагивает внутренние органы, как в случае SLE. Кожную волчанку можно классифицировать на группы, включающие острую кожную красную волчанку (ACLE), подострую кожную красную волчанку (SCLE), хроническую кожную красную волчанку (CCLE) или дискоидную красную волчанку (DLE) и красную волчанку новорожденных (NLE). Более подробные описания кожной волчанки или кожной красной волчанки можно найти вKuhn et al., 2004, Cutaneous Lupus Erythematosus, Springer, First Edition, которое включено сюда в полномACLE обычно представляет собой чувствительный к свету дерматоз. Он может проявляться в качестве сглаженных участков покрасневшей кожи, которые напоминают устойчивый загар или проявляются наподобие сыпи. ACLE может образовывать сыпь в виде бабочки, расположенной в центральной части лица, и/или в виде распространенной конфигурации, затрагивающей другие области, такие как руки, ноги и тело. Полагают, что этиология ACLE является многофакторной, включающей генетические, экологические и гормональные факторы. У пациентов, которые имеют генетическую предрасположенность,ACLE может вызываться вирусами (например, EBV) и воздействием ультрафиолетового излучения.SCLE представляет собой нерубцующийся, не вызывающий атрофию чувствительный к свету дерматоз. В некоторых случаях SCLE проявляется как не вызывающее зуд кольцеобразное неводянистое высыпание на верхней части спины и груди часто после воздействия солнечного облучения. SCLE может иметь место у пациентов с системной красной волчанкой, синдромом Sjgren и недостатком второго компонента комплемента (C2d) или может вызываться применением лекарственных средств. Как правило, SCLE имеет место у индивидуумов с генетической предрасположенностью, наиболее часто у пациентов с лейкоцитарным антигеном В 8 (HLA-В 8) человека, лейкоцитарным антигеном DR3 (HLA-DR3) человека, лейкоцитарным антигеном DRw52 (HLA-DRw52) человека и лейкоцитарным антигеном DQ1(HLA-DQ1) человека. SCLE, по существу, связано с анти-Ro (SS-A) аутоантителами. Как правило, SCLE проявляется после облучения ультрафиолетовым светом, однако могут быть вовлечены также и другие стимулы или стимулирующие факторы.CCLE или DLE представляет собой хронический, образующий рубцы и атрофию чувствительный к свету дерматоз. DLE обычно проявляется в виде красных чешуйчатых очажков, которые оставляют белые шрамы. DLE действует преимущественно на щеки и нос, однако временами затрагивает верхнюю часть спины, шеи, тыльную сторону кисти, оголенную часть кожи черепа и губ. DLE может иметь место у пациентов с системной красной волчанкой (SLE). У некоторых пациентов также имеются участки повреждения SCLE и у некоторых может быть высыпание на щеках. Может быть эффективной терапия с кремами или лосьонами от загара, местным применением кортикостероидных гормонов и противомалярийными веществами. DLE имеет место, вероятно, у индивидуумов с генетической предрасположенностью, однако строгая генетическая связь не была установлена. Патофизиология DLE не является достаточно хорошо изученной. Было высказано предположение, что после ультрафиолетового (UV) облучения или стресса в кератиноцитах происходит индукция белков теплового шока, и эти белки могут действовать как мишень для цитотоксичности эпидермальных клеток, опосредованной Т-клетками . Веррукозная DLE, глубокая форма красной волчанки, DLE слизистой, DLE ладоней и ступней и тумидная форма туберкулезной волчанки представляют собой некоторые специфические формы DLE. Веррукозная DLE относится к DLE, имеющей очаг повреждения, который может развиться до очень больших масштабов. Глубокая форма красной волчанки относится к DLE, имеющей очаг повреждения, который может иметь место в связи с плотными вздутиями в подкожной жировой ткани. DLE слизистой относится к повреждениям, которые иногда имеют место на мембранах слизистых рта, носа и глаз. DLE ладоней и ступней относится к повреждениям, которые иногда имеют место на кистях рук и стопах. Тумидная форма туберкулезной волчанки проявляется в виде сглаженных, блестящих, красно-фиолетовых пятен сыпи на голове и шее, которые могут вызывать зуд и обладать небольшим размером. Участки повреждения при тумидной форме туберкулезной волчанки обычно чистые, без рубцевания и могут рецидивировать к их изначальной локализации.NLE представляет собой редкое состояние у детей и проявляется обычно как не образующие рубцов и атрофии повреждения. В некоторых случаях у новорожденных младенцев, рожденных у матерей сSCLE, может развиваться NLE с временной кольцеобразной или кольцевидный сыпью. Полагают, чтоNLE имеет отношение к различным факторам, включая генетическую предрасположенность, вирусную инфекцию и другие неизвестные факторы. NLE может затрагивать кожу, сердце, печень, кровообразующие элементы или селезенку. Детская красная волчанка (LE) относится к генетическим факторам и, возможно, другим явлениям окружающей среды. LE у детей может затрагивать кожу или может проявляться как системная LE и действовать на любую систему органов в теле, чаще всего на почки, суставы и кровь. Кожную волчанку обычно лечат при помощи противомалярийных средств и кортикостероидных гормонов. Однако эти лекарственные средства могут быть неэффективными для лечения некоторых видов кожной волчанки или могут иметь значительные побочные эффекты при продолжительном использовании в течение длительного промежутка времени. В связи с этим возникла потребность в разработке новых терапевтических способов лечения кожной волчанки. Сущность изобретения В одном аспекте изобретение предоставляет способы лечения, предотвращения и/или контроля кожной волчанки у людей, в качестве неограничивающих примеров включающей острую кожную красную волчанку (ACLE), подострую кожную красную волчанку (SCLE), красную волчанку новорожденных(NLE), детскую красную волчанку и хроническую кожную красную волчанку (CCLE) или дискоидную красную волчанку (DLE) (например, веррукозную DLE, глубокую форму красной волчанки, DLE на сли-2 013973 зистой, DLE ладоней и стоп и тумидную форму туберкулезной волчанки). Изобретение предоставляет способы лечения, предотвращения и/или контроля кожной волчанки у людей, без ограничения включая мужчин, женщин и детей. В одном аспекте способы, включающие введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, предотвращении или контроле, терапевтически или профилактически эффективного количества (+)-2-[1-(3 этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-диона или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата (например, гидрата), по существу, свободного от(-)энантиомера. В предпочтительном варианте осуществления используют соль или сольват соединения вместо свободного соединения. В одном аспекте изобретение предоставляет способы, которые включают введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, предотвращении или контроле, терапевтически или профилактически эффективного количества 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидилизоиндолин-1,3-диона или его фармацевтически приемлемых пролекарства, метаболита, полиморфа, соли, сольвата (например, гидрата), стереоизомера или клатрата. В предпочтительном варианте осуществления применяют соль или сольват соединения. В одном аспекте изобретение предоставляет способы, которые включают введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, предотвращении или контроле, терапевтически или профилактически эффективного количества 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона или его фармацевтически приемлемых пролекарства, метаболита, полиморфа, соли, сольвата (например, гидрата),стереоизомера или клатрата. В предпочтительном варианте осуществления применяют соль или сольват соединения. В одном аспекте изобретение предоставляет способы лечения, предотвращения и/или контроля кожной волчанки циклопропил 2-[(1S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-3 оксоизоиндолин-4-илкарбоксамидом или его фармацевтически приемлемыми солью или сольватом (например, гидратом), по существу, свободным от (R)-энатиомера. В других вариантах осуществления используют соль или сольват соединения или даже свободное соединение. В некоторых вариантах осуществления способы дополнительно включают введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере второго активного агента, который может быть противовоспалительным средством, таким как нестероидные вещества (например, соли или сложные эфиры салициловой кислоты) или кортикостероидные гормоны (например, дексаметазон), противомалярийным средством, иммунодепрессантом, антибиотиком, антивирусным средством, средством, усиливающим иммунитет, гормоном, PGE2 или их комбинацией. В другом варианте осуществления соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер, местно вводят в лекарственной форме, которая без ограничения включает мази, кремы, гели, пасты, присыпки, примочки, распыляемые растворы, линименты, припарки,аэрозоли, растворы, эмульсии, суспензии и их комбинации. В дополнительных вариантах осуществления соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер, вводят парентерально, или перорально, или способом контролируемого высвобождения. Краткое описание чертежей Фиг. 1 иллюстрирует клеточную экспрессию CD51/61 и ICAM-1 у HUVEC в нестимулирующих условиях. Фиг. 2 иллюстрирует клеточную экспрессию Е-селектина и Р-селектина у HUVEC в нестимулирующих условиях. Фиг. 3 иллюстрирует клеточную экспрессию Е-селектина и Р-селектина у HUVEC при условиях стимулирования TNF-. Фиг. 4 иллюстрирует клеточную экспрессию VE-кадгерина и CD44 у HUVEC при условиях стимулирования TNF-. Фиг. 5 иллюстрирует клеточную экспрессию CD51/61, ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1, Е-селектина,Р-селектина, HLA класса I и HLA класса II у HUVEC при стимулировании TNF-. Фиг. 6 иллюстрирует клеточную экспрессию Е-селектина у HUVEC при стимулировании TNF-,где Е-селектин определяли при помощи ELISA. Фиг. 7 иллюстрирует исследование продуцирования TNF- кератиноцитами человека, индуцированного ультрафиолетом В. Фиг. 8 иллюстрирует исследование продуцирования TNF- кератиноцитами человека, индуцированного ультрафиолетом В. Фиг. 9 иллюстрирует исследование продуцирования TNF- кератиноцитами человека, индуцированного ультрафиолетом В. Подробное описание изобретения Один аспект изобретения охватывает способы лечения, контроля и/или предотвращения кожной волчанки, которые включают введение пациенту с кожной волчанкой терапевтически или профилактиче-3 013973 ски эффективного количества (+)-2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-диона, по существу, свободного от (-)энантиомера, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата. Другой аспект изобретения охватывает способы лечения, контроля и/или предотвращения кожной волчанки, которые включают введение пациенту с кожной волчанкой терапевтически или профилактически эффективного количества 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидилизоиндолин-1,3-диона или его фармацевтически приемлемых пролекарства, метаболита, полиморфа, соли, сольвата (например, гидрата),стереоизомера или клатрата. Другой аспект изобретения охватывает способы лечения, контроля и/или предотвращения кожной волчанки, которые включают введение пациенту с кожной волчанкой терапевтически или профилактически эффективного количества 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона или его фармацевтически приемлемых пролекарства, метаболита, полиморфа, соли, сольвата (например, гидрата), стереоизомера или клатрата. Другой аспект изобретения охватывает способы лечения, контроля и/или предотвращения кожной волчанки, которые включают введение пациенту с кожной волчанкой терапевтически или профилактически эффективного количества циклопропил 2-[(1S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-3-оксоизоиндолин-4-илкарбоксамида, по существу, свободного от (R)-энантиомера, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата. Примеры кожной волчанки в объеме настоящего изобретения без ограничения включают острую кожную красную волчанку (ACLE), подострую кожную красную волчанку (SCLE), красную волчанку новорожденных (NLE), детскую красную волчанку и дискоидную красную волчанку (DLE), включая веррукозную DLE, глубокую форму красной волчанки, DLE на слизистой, DLE ладоней и стоп и тумидную форму туберкулезной волчанки. Помимо всего прочего, подвергаемые лечению пациенты включают млекопитающих, в частности людей. Детей и взрослых можно лечить раскрытыми здесь способами и композициями. Можно также лечить пациентов с ослабленным иммунитетом. Это изобретение предполагает лечение пациентов, которые не используют другие терапии; пациентов, которые используют другие терапии; и пациентов, которые невосприимчивы к лечениям волчанки, такой как описанная выше кожная волчанка. В некоторых вариантах осуществления пациент является женщиной. В некоторых вариантах осуществления пациент является мужчиной. В дополнительных вариантах осуществления пациент является ребенком. Определения Как применяют здесь и если не указано особо, термин "соединение по изобретению" в качестве неограничивающих примеров включает (+)-2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4 ацетиламиноизоиндолин-1,3-дион, 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидилизоиндолин-1,3-дион, 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион или циклопропил 2-[(1S)-1-(3-этокси-4 метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-3-оксоизоиндолин-4-илкарбоксамид или их фармацевтически приемлемые пролекарство, метаболит, полиморф, соль, сольват, стереоизомер или клатрат. Как применяют здесь и если не указано особо, термин фармацевтически приемлемая соль в качестве неограничивающих примеров включает соли кислотообразующих или основных групп, которые могут присутствовать в соединениях, по изобретению. При определенных кислых условиях соединение по изобретению может образовывать множество солей с разнообразными неорганическими и органическими кислотами. Кислоты, которые можно использовать для приготовления фармацевтически приемлемых солей таких основных соединений, представляют собой кислоты, которые образуют соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, в качестве неограничивающих примеров включающие ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, битартрат, бромид, кальциевую соль или эфир этилендиаминтетрауксусной кислоты, камсилат, карбонат, хлорид, бромид, йодид, цитрат, дигидрохлорид, этилендиаминтетраацетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, глюколлиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидроксинафтоат, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат,манделат, мезилат, метилсульфат, мускат, напсилат, нитрат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сукцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, триэтиодид и анион памовой кислоты. При определенных кислых условиях соединение по изобретению может образовывать основные соли с множеством фармацевтически приемлемых катионов. Неограничивающие примеры таких солей включают соли щелочных металлов или щелочно-земельных металлов и, в частности, соли кальция, магния, натрия, лития, цинка, калия и железа. Как применяют здесь и если не указано особо, термин гидрат означает соединение по настоящему изобретению, или его соль, которое дополнительно содержит стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной нековалентными силами межмолекулярного взаимодействия. Как применяют здесь и если не указано особо, термин сольват означает сольват, образованный присоединением одной или более молекул растворителя к соединению, по настоящему изобретению. Термин сольват включает гидраты (например, моногидраты, дигидраты, тригидраты, тетрагидраты и подобные).-4 013973 Как применяют здесь и если не указано особо, термин полиморф означает твердые кристаллические формы соединения по настоящему изобретению или их комплекс. Различные полиморфы одного и того же соединения могут обладать различными физическими, химическими и/или спектроскопическими свойствами. Как применяют здесь и если не указано особо, термин пролекарство означает производное соединения, которое может подвергаться гидролизу, окислению или иным способам воздействия в биологических условиях (in vitro или in vivo) для предоставления соединения. Неограничивающие примеры пролекарств включают производные и метаболиты (+)-2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4 ацетиламиноизоиндолин-1,3-диона, 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидилизоиндолин-1,3-диона, 3-(4-амино-1 оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона или циклопропил 2-[(1S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2(метилсульфонил)этил]-3-оксоизоиндолин-4-илкарбоксамида, которые включают биогидролизуемые функциональные группы, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и биогидролизуемые аналоги фосфатов. Как правило, пролекарство можно приготовить при помощи хорошо известных способов, таких как способы, описанные в 1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed., 1995). Как применяют здесь и если не указано особо, термины биогидролизуемый карбамат, биогидролизуемый карбонат, биогидролизуемый уреид и биогидролизуемый фосфат означают, соответственно, карбамат, карбонат, уреид и фосфат соединения, которое либо 1) не препятствует биологической активности соединения, но может придавать соединению полезные свойства in vivo, такие как усвоение,продолжительность действия или включение действия; либо 2) является биологически неактивным, однако преобразовывается in vivo в биологически активное соединение. Неограничивающие примеры биогидролизуемых карбаматов включают низшие алкиламины, замещенные этилендиамины, аминокислоты,гидроксиалкиламины, гетероциклические и гетероароматические амины и полиэфирные амины. Как применяют здесь и если не указано особо, термин стереоизомер охватывает все энантиомерно/стереоизомерночистые и энантиомерно/стереоизомернообогащенные соединения по этому изобретению. Как применяют здесь и если не указано особо, термин стереоизомерночистые или энантиомерночистые означает, что соединение содержит один стереоизомер и, по существу, свободно от его контрстереомера или контрэнантиомера. Например, соединение является стереоизомерно- или энантиомерночистым, когда соединение содержит 80, 90 или 95% или более одного стереоизомера и 20, 10 или 5% или менее контрстереоизомера. В некоторых случаях соединение по изобретению рассматривается оптически активным или стереоизомерно/энантиомерночистым (например, по существу, R-форма или, по существу,S-форма) по отношению к хиральному центру, когда соединение является приблизительно на 80% ее(энантиомерно избыточно), или более предпочтительно является равным 90% ее или более по отношению к конкретному хиральному центру, и более предпочтительно 95% ее по отношению к конкретному хиральному центру. Как применяют здесь и если не указано особо, термин по существу, свободный от (R)-энантиомера применяют здесь для обозначения равного или более чем на 80% очищенного от (S)-энантиомера,исходя из общей массы соединения. В некоторых случаях термин по существу, свободный от (R)-энантиомера означает равный или более чем на 85, 90, 95 или 99% очищенный от (S)-энантиомера, исходя из общей массы соединения. Как применяют здесь и если не указано особо, термин по существу, свободный от (-)энантиомера применяют для обозначения равного или более чем на 80% очищенного от (+)энантиомера, исходя из общей массы соединения. В некоторых случаях термин по существу, свободный от (-)энантиомера означает равный или более чем на 85, 90, 95 или 99% очищенный от (+)энантиомера, исходя из общей массы соединения. Как применяют здесь и если не указано особо, термин стереоизомернообогащенные или энантиомернообогащенные охватывает определенные смеси стереоизомеров соединений по этому изобретению (например, R/S = 30/70, 35/65, 65/35 и 70/30). Как применяют здесь и если не указано особо, термины лечить, лечащий и лечение предполагают действие, совершаемое в отношении пациента, страдающего определенным заболеванием или расстройством, которое уменьшает тяжесть или симптомы заболевания или расстройства или ослабляет или замедляет прогрессирование или симптомы заболевания или расстройства. Как применяют здесь и если не указано особо, термин терапевтически эффективное количество охватывает описанные выше дозовые количества и режимы периодичности доз. Различные терапевтически эффективные количества могут применяться при различных проявлениях и условиях волчанки, что должно быть хорошо известно любому специалисту в данной области. Аналогично, количества, достаточные для лечения или предотвращения таких расстройств, но недостаточные для вызывания, или достаточные для уменьшения неблагоприятных воздействий, связанных с соединением по изобретению,также охватываются описанными выше дозовыми количествами и режимами периодичности доз.-5 013973 Как применяют здесь и если не указано особо, термины предотвращать и предотвращение предполагают действие, совершаемое до того, как пациент начнет страдать определенным заболеванием или расстройством, которое подавляет или уменьшает тяжесть или симптомы заболевания или расстройства. Как применяют здесь и если не указано особо, термины контроль, контролирующий и контролировать охватывают предотвращение повторения определенного заболевания или расстройства у пациента, который ранее страдал определенным заболеванием или расстройством, и/или увеличение времени, при котором пациент, страдавший определенным заболеванием или расстройством, остается в ремиссии. Термины охватывают регулирование границы, течения и/или продолжительности заболевания или расстройства или изменение пути реагирования пациента на заболевание или расстройство. Как применяют здесь и если не указано особо, термин усиление или усиливать при использовании в связи с иммунным ответом означает, что при введении антигенного или иммуногенного вещества субъекту, подвергавшемуся или подвергаемому лечением соединениями по изобретению, происходит усиленное образование антител по сравнению с субъектом, которому вводится то же количество антигенного или иммуногенного вещества самого по себе, определяемое при помощи любого традиционного способа определения уровня антител, известного в рассматриваемой области, например нефелометрии,иммуноэлектрофореза, радиоиммунного анализа и ELISA. В некоторых вариантах осуществления при использовании способов по этому изобретению образование антител возрастает приблизительно на 5, 10,20, 50 или 100% или более по сравнению с образованием антител в случае, когда такие способы не применяют. Соединение по изобретению (+)-2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4 ацетиламиноизоиндолин-1,3-дион Настоящее изобретение предоставляет способы лечения, контроля или предотвращения кожной волчанки, которые включают введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, контроле или предотвращении, эффективного количества (+)энантиомера (+)-2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-диона. Считается, без теоретического ограничения, что (+)энантиомер (+)-2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-диона представляет собой (S)-2-[1-(3-этокси-4 метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-дион (соединение (I, которое имеет следующую структуру: Таким образом, (+)-2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-дион используют для описания соединения, обозначенного как соединение (I). Соединение(I) можно получить при помощи способов, раскрытых в патенте US 6962940, озаглавленном (+)-2-[1-(3Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: Methods of Using andCompositions Thereof, выданном 8 ноября 2005 года, который включен сюда в виде ссылки. В конкретном способе соединение (I) синтезируют из 3-ацетамидофталевого ангидрида и соли хиральной аминокислоты (S)-2-(3-этокси-4-метоксифенил)-1-(метилсулфонил)-эт-2-иламина. Соли хиральной аминокислоты (S)-2-(3-этокси-4-метоксифенил)-1-(метилсулфонил)-эт-2-иламина в качестве неограничивающих примеров включают соли, образуемые с L-изомерами аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутамина, глутаминовой кислоты, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина,метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина, валина, орнитина, 4-аминомасляной кислоты, 2-аминоизомасляной кислоты, 3-аминопропионовой кислоты, орнитина, норлейцина,норвалина, гидроксипролина, саркозина, цитруллина, цистеиновой кислоты, трет-бутилглицина,трет-бутилаланина, фенилглицина, циклогексилаланина и N-ацетил-L-лейцина. Конкретной солью хиральной аминокислоты является N-ацетил-L-лейциновая соль (S)-2-(3-этокси-4-метоксифенил)-1(метилсулфонил)-эт-2-иламина, которую получают из 2-(3-этокси-4-метоксифенил)-1-(метилсулфонил)эт-2-иламина и N-ацетил-1-лейцина в метаноле. Альтернативно, соединение (I) можно выделить из соответствующего рацемического 2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-диона при помощи способов разделения, известных в данной области. Рацемическое соединение можно легко получить, используя методику из примера 12 патента US 6020358, который включен сюда в виде ссылки. Неограничивающие примеры подходящих способов разделения включают образование хиральных солей и применение хиральной или высокоэффективной жидкостной хроматографии ВЭЖХ и образование, и кристаллизацию-6 013973 хиральных солей. См., например, Jacques, J. et al., Enantiomers, Racemates и Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H. et al., Tetrahedron, 33:2725 (1977); Eliel E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962) и Wilen S.H., Tables of Resolving Agents и Optical Resolutions,p. 268 (EX. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972). 4-(Амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидилизоиндолин-1,3-дион и 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-дион Настоящее изобретение предоставляет способы лечения, контроля или предотвращения кожной волчанки, которые включают введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, контроле или предотвращении, терапевтически или профилактически эффективного количества 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3 пиперидилизоиндолин-1,3-диона (ACTIMID), имеющего следующую формулу: или 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона (REVLIMID), имеющего следующую химическую структуру: или их фармацевтически приемлемых пролекарства, метаболита, полиморфа, соли, сольвата, стереоизомера или клатрата. Соединения доступны от Celgene Corporation, Summit, NJ. Соединения можно получить при помощи стандартных способов синтеза (см., например, патент US 5635517, включенный сюда в виде ссылки). Конкретные способы получения 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидилизоиндолин-1,3-диона раскрыты в непредварительной патентной заявке US 11/479823, поданной 29 июня 2006 года, и предварительной патентной заявке US 60/696224, поданной 30 июня 2005 года, озаглавленной 3-(4-амино-1-оксо-1,3 дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона Processes for the preparation of 4-amino-2-(2,6dioxopiperidin-3-yl)-isoindoline-1,3-dione compounds 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона, каждая из которых включена сюда в виде ссылки. В одном варианте осуществления 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидилизоиндолин-1,3-дион или 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион является энантиомерночистым. В другом варианте осуществления 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидилизоиндолин-1,3-дион или 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион представляет собой R-энантиомер. В следующем варианте осуществления 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидилизоиндолин-1,3-дион или 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион представляет собой S-энантиомер. В следующем варианте осуществления 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидилизоиндолин-1,3-дион или 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион представляет собой рацемическую смесь. В дополнительных вариантах осуществления конкретные соединения, использованные в изобретении, представляют собой полиморфные формы 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидилизоиндолин-1,3 диона или 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. Конкретные полиморфные формы 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона, такие как формы А, В, С,D, E, F, G и Н, раскрыты в предварительной заявке US 60/499723, поданной 4 сентября 2003 года, и непредварительной заявке US 10/934863 (опубликована под 2005/0096351), поданной 3 сентября 2004 года, которые включены сюда в полном объеме в виде ссылки. Например, форма А 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона представляет собой несольватированное кристаллическое вещество, которое можно получить из систем неводного растворителя. Форма А имеет порошковую рентгенограмму, содержащую существенные пики при приблизительно 8, 14,5, 16, 17,5, 20,5, 24 и 26 2, и имеет максимум температуры плавления, полученный при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии, приблизительно 270 С. Форма В 3-(4 амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона представляет собой полугидратированное, кристаллическое вещество, которое можно получить из различных систем растворителей, без ограничения включая гексан, толуол и воду. Форма В имеет порошковую рентгенограмму, содержащую существенные пики при приблизительно 16, 18, 22 и 27 2, и имеет максимум температуры плавления,полученный при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии, приблизительно 268 С. Циклопропил 2-[(1S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-3 оксоизоиндолин-4-илкарбоксамид Настоящее изобретение предоставляет способы лечения, контроля или предотвращения кожной волчанки, которые включают введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, контроле или предотвращении, терапевтически или профилактически эффективного количества циклопропил 2-[(1S)-1-(3-7 013973 этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-3-оксоизоиндолин-4-илкарбоксамида или N-[2-[(1S)1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-2,3-дигидро-3-оксо-1 Н-изоиндол-4-ил]циклопропанкарбоксамида. Циклопропил 2-[(1S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-3-оксоизоиндолин-4 илкарбоксамид или N-[2-[(1S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-2,3-дигидро-3 оксо-1 Н-изоиндол-4-ил]циклопропанкарбоксамид (а именно соединение (II имеет следующую структуру: Соединение (II) можно получить, исходя из методики получения из примера 57 патентаUS 6667316, озаглавленного "Pharmaceutically Active Isoindoline Derivatives", выданном 23 декабря 2003 года, который включен сюда в полном объеме в виде ссылки. В конкретном варианте осуществления соединение (II) можно получить путем нагрева смеси 7-амино-2-[(1S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2(метилсульфонил)этил]изоиндолин-1-она и циклопропанкарбонилхлорида в тетрагидрофуране. Альтернативно, соединение (II) можно выделить из соответствующего рацемического циклопропил 2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-3-оксоизоиндолин-4-илкарбоксамида при помощи способов разделения, известных специалистам в данной области. Рацемическое соединение можно легко получить, исходя из методики получения из примера 55 патента US 6667316. Неограничивающие примеры подходящих способов разделения включают образование хиральных солей, применение хиральной или высокоэффективной жидкостной хроматографи "ВЭЖХ" и образование и кристаллизацию хиральных солей. См., например, Rex W. Souter, Chromatographic Separations of Stereoisomers,(CRC Press, Boca Raton, 1985); Jacques J. et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience,New York, 1981); Wilen S.H. et al., Tetrahedron, 33:2725 (1977); Eliel E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962) и Wilen S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268(E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972). Способы лечения и предотвращения Настоящее изобретение предоставляет способы лечения, предотвращения и/или контроля кожной волчанки. Неограничивающие примеры кожной волчанки в объеме способов по изобретению без ограничения включают кожную красную волчанку (CLE), острую кожную красную волчанку (ACLE), подострую кожную красную волчанку (SCLE), хроническую кожную красную волчанку (CCLE) или дискоидную красную волчанку (DLE), красную волчанку новорожденных (NLE), веррукозную DLE, глубокую форму красной волчанки, DLE на слизистой, DLE ладоней и стоп и тумидную форму туберкулезной волчанки. В нескольких вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способы леченияACLE. ACLE обычно представляет собой чувствительный к свету дерматоз. Он может проявляться в виде сглаженных участков покрасневшей кожи, которые напоминают устойчивый загар или проявляются наподобие сыпи. ACLE может образовывать сыпь в виде бабочки, расположенной в центральной части лица, и/или в виде распространенной конфигурации, включая другие области, такие как руки, ноги и тело. Полагают, что этиология ACLE является многофакторной, включающей генетические, экологические и гормональные факторы. Таким образом, изобретение включает лечение пациентов, которые имеют генетическую предрасположенность или подверглись воздействию естественного ультрафиолетового излучения. В следующих вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способы леченияSCLE. SCLE представляет собой нерубцующийся, не вызывающий атрофию чувствительный к свету дерматоз. В некоторых случаях SCLE проявляется как не вызывающее зуд кольцеобразное неводянистое высыпание на верхней части спины и груди, часто после воздействия солнечного облучения. SCLE может иметь место у пациентов с системной красной волчанкой, синдромом Sjgren и с недостатком второго компонента комплемента (C2d), или может вызываться применением лекарственных средств. Как правило, SCLE имеет место у индивидуумов с генетической предрасположенностью, наиболее часто у пациентов с лейкоцитарным антигеном В 8 (HLA-B8) человека, лейкоцитарным антигеном DR3 (HLA-DR3) человека, лейкоцитарным антигеном DRw52 (HLA-DRw52) человека и лейкоцитарным антигеном DQ1(HLA-DQ1) человека. SCLE, по существу, связана с анти-Ro (SS-A) аутоантителами. Таким образом, в конкретном варианте осуществления изобретение включает лечение популяции таких пациентов. В следующих вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способы леченияCCLE или DLE. CCLE или DLE представляет собой хронический, образующий рубцы и атрофию чувствительный к свету дерматоз. DLE обычно проявляется в виде красных чешуйчатых очажков, которые оставляют белые шрамы. DLE действует преимущественно на щеки и нос, однако временами затрагивает верхнюю часть спины, шеи, тыльную сторону кисти, оголенную часть кожи черепа и губ. DLE может-8 013973 иметь место у пациентов с системной красной волчанкой (SLE). У некоторых пациентов также имеются участки повреждения SCLE и у некоторых может быть высыпание на щеках. DLE имеет место у индивидуумов с генетической предрасположенностью. Таким образом, в конкретном варианте осуществления изобретение включает лечение популяции таких пациентов. В следующих вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способы лечения веррукозной DLE у человека при помощи перорального или местного введения. Веррукозная DLE относится к DLE, имеющей очаг повреждения, который может развиться в очень большом масштабе. В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способы лечения глубокой формы красной волчанки у человека при помощи перорального или местного введения. Глубокая форма красной волчанки представляет собой специфическую форму DLE и относится к DLE, имеющей повреждения, которые могут иметь место в связи с плотными вздутиями в подкожной жировой ткани. В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способы лечения DLE слизистой у человека при помощи перорального или местного введения. DLE слизистой представляет собой специфическую форму DLE и относится к повреждениям, которые иногда имеют место на мембранах слизистых рта, носа и глаз. В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способы лечения DLE ладоней и ступней у человека при помощи перорального или местного введения. DLE ладоней и ступней представляет собой специфическую форму DLE и относится к повреждениям, которые иногда имеют место на кистях рук и стопах. В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способы лечения тумидной формы туберкулезной волчанки у человека при помощи перорального или местного введения. Тумидная форма туберкулезной волчанки представляет собой специфическую форму DLE и проявляется как сглаженные, блестящие, красно-фиолетовые пятна сыпи на голове и шее, которые могут вызывать зуд и обладать небольшим размером. Повреждения, вызванные тумидной формой туберкулезной волчанки, обычно являются чистыми, без рубцевания и могут рецидивировать в их изначальной локализации. В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способы лечения NLE.NLE представляет собой редкое состояние у детей и проявляется обычно в виде не образующих рубцов и атрофии повреждений. В конкретных вариантах осуществления способы включают пероральное или местное лечение, или оба эти вида лечения, новорожденных младенцев, рожденных у матерей с SCLE. Полагают, что NLE имеет отношение к различным факторам, включая генетическую предрасположенность,вирусную инфекцию и другие неизвестные факторы. В следующих вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способы лечения красной волчанки (LE) у детей. В конкретном варианте осуществления красная волчанка (LE) подвергается лечению у детей, включая детей, предрасположенных к генетическим факторам и, возможно, другим явлениям окружающей среды. Это изобретение также охватывает применение соединений по изобретению для регулирования иммунной системы с целью удержания ее от нарушения баланса и возникновения у пациента воспалительных и аутоиммунных расстройств наподобие волчанки. В связи с этим, в другом варианте осуществления это изобретение охватывает способы усиления иммунного ответа на иммуноген, включающие введение пациенту, нуждающемуся в таком усилении, терапевтически или профилактически эффективного количества (+)-2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-диона,4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидилизоиндолин-1,3-диона, 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2 ил)-пиперидин-2,6-диона или циклопропил 2-[(1S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-3-оксоизоиндолин-4-илкарбоксамида или их фармацевтически приемлемых соли, сольвата или стереомера. Соединения могут вводиться перед, во время или после воздействия иммуногена на пациента. Комбинированная терапия с применением второго активного агента В конкретных способах, охваченных этим вариантом осуществления, соединение по изобретению вводят в комбинации с другим лекарственным средством (второй активный агент) в способы лечения,контроля и/или предотвращения кожной волчанки. Второй активный агент без ограничения включает противовоспалительные вещества, такие как нестероидные вещества и кортикостероидные гормоны,противомалярийные вещества, иммунодепрессивные средства, антибиотики, противовирусные средства,вещества, усиливающие иммунитет, гормоны, PGE2 и их комбинации. Неограничивающие примеры способов или терапий, которые могут применяться в комбинации с введением соединения по изобретению,включают инъекции или вливания антител и трансплантацию стволовых клеток. Соединение по изобретению можно применять, по меньшей мере, с вторым активным агентом в раскрытых здесь способах по изобретению. Это изобретение охватывает синергетические комбинации для лечения, предотвращения и/или контроля кожной волчанки. Соединение по изобретению может также применяться для уменьшения побочных или неназванных эффектов, связанных с некоторыми вторыми активными агентами, и наоборот, некоторые вторые активные агенты можно использовать для уменьшения побочных или неназванных эффектов, связанных с соединением по изобретению. В некоторых представляющих интерес вариантах осуществления вторые активные агенты могут в-9 013973 качестве неограничивающих примеров включать противовоспалительные вещества, такие как, в качестве неограничивающих примеров, ацетаминофен (например, TYLENOL), производные 5-аминосалициловой кислоты, салицилаты, кортикостероидные гормоны и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства. Неограничивающим примером производных 5-аминосалициловой кислоты является сульфасалазин (например, AZULFIDINE). Неограничивающим примером салицилатов является ацетилсалициловая кислота (например, ASPIRIN). Неограничивающие примеры кортикостероидных гормонов включают дексаметазон (например,AZIUM или VOREN), гидрокортизон (например, CETACORT, HYTONE или NUTRACORT),беклометазон (например, VANCERIL), будезонид (например, PULMICORT), флутиказон (например,FLONASE или FLOVENT), метилпреднизолон (например, DEPO-MEDROL, SOLU-MEDROL илиMEDROL), мометазона фуроат (например, NASONE или ELOCON), преднизон (например, DELTASON, ORASON, PREDNICEN-M или LIQUID PRED) и триамцинолон (например,AZMACORT). Неограничивающие примеры нестероидных противовоспалительных лекарственных средств включают диклофенак (например, ARTHROTEC), дифлунисал (например, DOLOBID), этодолак (например, LODINE), фенопрофен (например, NALFON), ибупрофен (например, ADVIL, CHILDREN'STOLECTIN). В других представляющих интерес вариантах осуществления вторые активные агенты могут без ограничения включать противомалярийные вещества, такие как хлорохин (например, ARALEN) и гидроксихлорохин (например, PLAQUENIL); иммунодепрессивные средства, такие как азатиоприн (например, IMURANM), циклофосфамид (например, CYTOXAN), хлорамбуцил (например, LEUKERAN) и мелфалан (например, ALKERAN); и иммуномодулирующие соединения, такие как азатиоприн (например, IMURAN), циклофосфамид (например, CYTOXAN), метотрексат (например, RHEUMATREX) и циклоспорин (например, NEORAL или SANDIMMUNE). В других представляющих интерес вариантах осуществления вторые активные агенты могут без ограничения включать антибиотики (лечебные или профилактические), такие как, в качестве неограничивающих примеров, ампициллин (например, UNASYN), тетрациклин (например, ACHROMYCIN или(например, VIRAZOLE); иммуноглобулин; вещества, усиливающие иммунитет, такие как, в качестве неограничивающих примеров, левамизол (например, ERGAMISOL) и инозин пранобекс (ISOPRINOSINE); биологические препараты, такие как, в качестве неограничивающих примеров, гаммаглобулин, трансферный фактор, интерлейкины и интерфероны; гормоны, такие как, в качестве неограничивающих примеров, гормоны щитовидной железы; и другие иммунологические вещества, такие как, в качестве неограничивающих примеров, стимуляторы В-клеток (например, BAFF/BlyS), цитокины (например, IL-2, IL-4 и IL-5), факторы роста (например, TGF-), антитела (например, анти-CD40 и IgM), олигонуклеотиды, содержащие неметилированные CpG мотивы (например, TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT) и вакцины (например, вирусные и опухолевые пептидные вакцины). В другом варианте осуществления способы по этому изобретению могут применяться в комбинации с другими способами, используемыми для лечения, предотвращения и/или контроля кожной волчанки. Неограничивающие примеры других способов включают трансплантацию стволовых клеток, лечение при помощи направленного транспорта ферментов, например коньюгата аденозиндезаминазы быка с полиэтиленгликолем (PEG-ADA), трансплантанта эмбрионального тимуса, культивируемого трансплантанта тимуса новорожденных, трансплантанта эпителиальных клеток тимуса и трансплантанта печени эмбриона. Конкретные способы по изобретению включают введение (+)-2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2 метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-диона, 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидилизоиндолин 1,3-диона, 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона или циклопропил 2-[(1S)1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-3-оксоизоиндолин-4-илкарбоксамида или их- 10013973 фармацевтически приемлемых соли, сольвата или стереоизомера, в комбинации, по меньшей мере, с вторым активным агентом или другой терапией. Введение соединения по изобретению и, по меньшей мере, второго активного агента пациенту может осуществляться одновременно или последовательно одним и тем же способом или различными способами введения. Пригодность конкретного способа введения, используемого для конкретного второго активного агента, зависит от самого по себе второго активного агента (например, возможно ли его местное или пероральное введение без разложения до попадания в кровяное русло) и подвергаемого лечению заболевания. Конкретным способом введения соединения по изобретению является местное применение. Конкретные способы введения вторых активных агентов или ингредиентов по изобретению известны любому специалисту в рассматриваемой области. См., например, The Merck Manual, 430-431 (17th ed.,1999). Количество второго активного агента для введения можно определить, исходя из применяемых конкретных веществ, типа подвергаемого лечению или контролю заболевания, степени тяжести и стадии заболевания и количеств(ва) соединений по изобретению и любых необязательных дополнительных вторых активных агентов, одновременно вводимых пациенту. Любой специалист в рассматриваемой области может определить конкретные количества на основании общепринятого метода, известного в данной области. В начале можно исходить из количества второго активного агента, который традиционно применяют при лечении, и согласовывать количество на основе описанных выше факторов. См., например,Physician's Desk Reference (56th ed., 2004). Далее, количества и способы введения вторых активных агентов, раскрытых здесь, для лечения, предотвращения и/или контроля кожной волчанки описаны в литературе, например Physician's Desk Reference (56th ed., 2004), которое включено сюда в виде ссылки. Циклическая терапия В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению циклически вводят пациенту. Циклическая терапия подразумевает введение соединения по изобретению в течение периода времени, за которым следует перерыв в течение периода времени и повторение этого непрерывного введения. Циклическая терапия может уменьшить развитие устойчивости к одному или более видам терапии, позволить избежать или уменьшить побочные эффекты одного из видов терапии и/или повысить эффективность лечения. Соответственно, в одном конкретном варианте осуществления изобретения соединение по изобретению вводят ежедневно в единичных или удвоенных дозах в течение от четырех до шести недель с перерывом приблизительно в неделю или две недели. Изобретение также позволяет увеличивать частоту,число и длительность циклов дозирования. Таким образом, другой конкретный вариант осуществления изобретения охватывает введение соединения по изобретению в течение большего количества циклов,чем принято при введении в течение одного цикла. В еще одном конкретном варианте осуществления изобретения соединение по изобретению вводят в течение большего числа циклов, которые обычно должны вызывать дозо-ограничивающую токсичность у пациента, которому не вводят второй активный ингредиент. В одном варианте осуществления (+)-2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4 ацетиламиноизоиндолин-1,3-дион вводят ежедневно и непрерывно в течение трех или четырех недель в дозировке от приблизительно 10 до приблизительно 200 мг в день, после чего следует перерыв в течение одной или двух недель. В другом варианте осуществления 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3 пиперидилизоиндолин-1,3-дион вводят ежедневно и непрерывно в течение трех или четырех недель в дозировке от приблизительно 0,1 до 5 мг в день, после чего следует перерыв в течение одной или двух недель. В конкретном варианте осуществления 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин 2,6-дион вводят в количестве приблизительно 5, 10, 25 или 50 мг/день, предпочтительно в количестве приблизительно 25 мг/день в течение трех или четырех недель, после чего следует перерыв в течение одной или двух недель в четырех или шестинедельном цикле. В другом варианте осуществления циклопропил 2-[(1S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-3-оксоизоиндолин-4-илкарбоксамид вводят ежедневно и непрерывно в течение трех или четырех недель в дозировке от приблизительно 10 до приблизительно 200 мг в день, после чего следует перерыв в течение одной или двух недель. В другом варианте осуществления изобретения соединение по изобретению и второй активный ингредиент вводят перорально с введением соединения по изобретению, имеющим место от 30 до 60 мин перед вторым активным ингредиентом, в течение цикла продолжительностью от четырех до шести недель. В другом варианте осуществления изобретения комбинацию соединения по изобретению и второго активного ингредиента вводят посредством внутривенного вливания в течение приблизительно 90 мин каждый цикл. В конкретном варианте осуществления один цикл включает введение от приблизительно 0,1 до приблизительно 200 мг/день соединения по изобретению и от приблизительно 50 до приблизительно 200 мг/м 2/день второго активного ингредиента ежедневно в течение трех или четырех недель и затем перерыв в одну или две недели. В другом конкретном варианте осуществления каждый цикл включает введение от приблизительно 1 до приблизительно 25 мг/день соединения по изобретению и от приблизительно 50 до приблизительно 200 мг/м 2/день второго активного ингредиента в течение трех или четырех недель, и за которыми следует перерыв в одну или две недели. В основном число циклов, в те- 11013973 чение которых комбинаторное лечение вводят пациенту, должно составлять от приблизительно одного до приблизительно 24 циклов, более типично от приблизительно двух до приблизительно 16 циклов и даже более типично от приблизительно четырех до приблизительно трех циклов. Количество фармацевтической композиции, вводимой в соответствии со способами по изобретению, зависит от подвергаемого лечению субъекта, степени тяжести расстройства или симптома расстройства, способа введения, периодичности введения и заключения лечащего врача. Периодичность введения находится в диапазоне приблизительно от почасовой дозы до помесячной дозы. В конкретных вариантах осуществления введение представляет собой от 8 раз в день до одного через день или от 1 до 3 раз в день. В конкретном варианте осуществления фармацевтическую композицию по изобретению вводят постоянно, например ежедневно. В некоторых случаях может возникнуть необходимость применения дозировок активного ингредиента за пределами раскрытых здесь диапазонов, что должно быть понятно любому специалисту в данной области. Более того, отмечено, что практикующий врач или лечащий доктор должны знать, как и когда приостановить, скорректировать или прекратить терапию в связи с реакцией каждого конкретного пациента. Дозы В одном варианте осуществления изобретения(+)-2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2 метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-дион можно вводить перорально и в единичных или разделенных ежедневных дозах в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг в день, принимаемого как единичная доза один раз в день, предпочтительно как разделенные дозы через день. Конкретнее, ежедневную дозу (+)-2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4 ацетиламиноизоиндолин-1,3-диона вводят дважды в день в равно разделенных дозах. В частности, диапазон ежедневной дозы (+)-2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-диона может составлять от приблизительно 5 до приблизительно 500 мг в день, конкретнее между приблизительно 10 и приблизительно 200 мг в день. В частности, ежедневную дозу (+)-2-[1-(3 этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-диона можно вводить в лекарственных формах 5, 10, 15, 20, 25, 50 или 100 мг. При ведении пациента терапию следует начинать при меньших дозах, может быть приблизительно от 1 до приблизительно 25 мг и при необходимости увеличивать до диапазона приблизительно от 200 до приблизительно 1000 мг в день в виде единичной дозы или разделенной дозы, в зависимости от общей реакции пациента. Альтернативно, ежедневная доза составляет от 0,01 до 100 мг/кг. В одном варианте осуществления 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидилизоиндолин-1,3-дион можно вводить в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг. В конкретном варианте осуществления 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидилизоиндолин-1,3-дион можно вводить в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг в день. В конкретном варианте осуществления 4-(амино)-2(2,6-диоксо(3-пиперидилизоиндолин-1,3-дион можно вводить в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 2 мг в день или, альтернативно, от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 мг через день. В конкретном варианте осуществления 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидилизоиндолин-1,3-дион можно вводить в количестве от приблизительно 0,5 до приблизительно 2 мг в день или, альтернативно,приблизительно 5 мг через день. В одном варианте осуществления 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион можно вводить в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 150 мг. В конкретном варианте осуществления, 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион можно вводить в количестве от приблизительно 5 до 25 мг в день или, альтернативно, от приблизительно 10 до приблизительно 50 мг через день. В дополнительном варианте осуществления изобретения циклопропил 2-[(1S)-1-(3-этокси-4 метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-3-оксоизоиндолин-4-илкарбоксамид можно вводить перорально и в единичной или разделенной ежедневной дозе в количестве от приблизительно 1 мг до приблизительно 1000 мг в день, даваемый в качестве единичной дозы один раз в день, предпочтительно в качестве разделенных доз через день. Конкретнее, ежедневную дозу циклопропил 2-[(1S)-1-(3-этокси-4 метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-3-оксоизоиндолин-4-илкарбоксамида вводят дважды в день в качестве разделенных пополам доз. В частности, диапазон ежедневных доз циклопропил 2-[(1S)-1-(3 этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-3-оксоизоиндолин-4-илкарбоксамида может составлять от приблизительно 5 до приблизительно 500 мг в день, конкретнее между приблизительно 10 и приблизительно 200 мг в день. В частности, ежедневную дозу циклопропил 2-[(1S)-1-(3-этокси-4 метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-3-оксоизоиндолин-4-илкарбоксамида можно вводить в лекарственных формах 5, 10, 15, 20, 25, 50 или 100 мг. При ведении пациента терапию следует начинать при меньших дозах, может быть приблизительно от 1 до приблизительно 25 мг и при необходимости увеличивать до диапазона приблизительно от 200 до приблизительно 1000 мг в день в виде единичной дозы или разделенной дозы, в зависимости от общей реакции пациента. Альтернативно, ежедневная доза составляет от 0,01 до 100 мг/кг. Различные лекарственные формы по изобретению обсуждаются в разделе 5,5 ниже. В одном вари- 12013973 анте осуществления типичные лекарственные формы по изобретению включают (+)-2-[1-(3-этокси-4 метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-дион или циклопропил 2-[(1S)-1(3-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-3-оксоизоиндолин-4-илкарбоксамид в количестве от приблизительно 0,10 до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 0,10 до приблизительно 800 мг,от приблизительно 0,10 до приблизительно 600 мг, от приблизительно 0,10 до приблизительно 500 мг, от приблизительно 0,10 до приблизительно 400 мг, от приблизительно 0,10 до приблизительно 300 мг, от приблизительно 0,10 до приблизительно 200 мг или от приблизительно 0,10 до приблизительно 100 мг. В одном варианте осуществления типичные лекарственные формы включают соединение в количестве приблизительно 1, 2, 5, 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 или 500 мг. В одном варианте осуществления типичные лекарственные формы по изобретению включают 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидилизоиндолин-1,3-дион или 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол 2-ил)пиперидин-2,6-дион в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 150 мг. В конкретном варианте осуществления лекарственная форма включает 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидилизоиндолин-1,3-дион в количестве приблизительно 0,1, 1, 2 или 5 мг. В конкретном варианте осуществления лекарственная форма включает 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион в количестве приблизительно 5, 10, 15, 25 или 50 мг. В одном варианте осуществления типичные лекарственные формы включают второй активный ингредиент в количестве от 1 до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 5 до приблизительно 500 мг,от приблизительно 10 до приблизительно 350 мг или от приблизительно 50 до приблизительно 200 мг. Разумеется, конкретное количество агента зависит от используемого специфического агента, типа подвергаемого лечению или ведению заболевания или расстройства и количеств(ва) соединений по изобретению и любых необязательных дополнительных вторых активных агентов, одновременно вводимых пациенту. Фармацевтические композиции и лекарственные формы Фармацевтические композиции можно использовать для получения единичных стандартных лекарственных форм. Фармацевтические композиции и лекарственные формы по изобретению могут включать соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер и необязательно второй активный агент. Примеры необязательных вторых активных агентов раскрыты здесь(см., например, раздел 5.3.1). Фармацевтические композиции и лекарственные формы по изобретению могут дополнительно включать один или более носителей, наполнителей или разбавителей. Единичные стандартные лекарственные формы по изобретению применимы для перорального, на слизистой (например, сублингвального, назального, вагинального, пузырного, ректального, препуциального, офтальмологического, буккального или ушного), парентерального (например, подкожного, интравенозного, болюсного вливания, внутримышечного или внутриартериального), местного (например,глазные капли или другие офтальмические препараты), трансдермального или чрескожного введения пациенту. Неограничивающие примеры лекарственных форм включают таблетки; таблетки в форме капсулы; капсулы, такие как мягкие эластичные желатиновые капсулы; капсулы для приема лекарств; формованные пастилки; пастилки; дисперсии; суппозитории; порошки; аэрозоли (например, назальные распыляемые растворы или пульверизаторы); гели; жидкие лекарственные формы, пригодные для перорального введения или введения на слизистой пациенту, включая суспензии (например, водные или неводные жидкие суспензии, эмульсии типа масло-в-воде или жидкие эмульсии типа вода-в-масле), растворы и эликсиры; жидкие лекарственные формы, применимые для парентерального введения пациенту; глазные капли или другие офтальмологические препараты, пригодные для местного введения; и стерильные сухие вещества (например, кристаллические или аморфные сухие вещества), которые могут быть растворены для предоставления жидких лекарственных форм, пригодных для парентерального введения пациенту. Композиции, формы и типы лекарственных форм по изобретению должны, обычно, отличаться в зависимости от их применения. Например, лекарственная форма, применяемая для экстренного лечения заболевания, может содержать большие количества одного или более составляющих ее активных ингредиентов, чем лекарственная форма, применяемая при длительном лечении того же заболевания. Аналогично, лекарственная форма для парентерального применения может содержать меньшие количества одного или более составляющих ее активных ингредиентов, чем лекарственная форма для перорального применения, используемая для лечения того же заболевания. Эти и другие способы, которыми конкретные лекарственные формы, охватываемые данным изобретением, будут отличаться друг от друга, должны быть легко различимы специалистами в данной области. См., например, Remington's PharmaceuticalSciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990). Типичные фармацевтические композиции и лекарственные формы включают один или более наполнителей. Подходящие наполнители хорошо известны специалистам в области фармацевтики, и неограничивающие примеры пригодных наполнителей предоставлены здесь. Пригодность конкретного наполнителя для включения в фармацевтическую композицию или лекарственную форму зависит от множества известных специалистам в области факторов, без ограничения включающих способ, при помощи которого лекарственную форму следует вводить пациенту. Например, лекарственные формы для перо- 13013973 рального применения, такие как таблетки, могут содержать наполнители, непригодные для использования в лекарственных формах для парентерального применения. Пригодность конкретного наполнителя также может зависеть от специфических активных ингредиентов в лекарственной форме. Например, разложение некоторых активных ингредиентов может ускоряться за счет некоторых наполнителей, таких как лактоза, или при воздействии воды. Активные ингредиенты, которые включают первичные или вторичные амины, конкретно являются чувствительными к такому ускоренному разложению. Вследствие этого, данное изобретение охватывает фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые содержат мало или совсем не содержат лактозу или другие моно- или дисахариды. Как применяют здесь,термин не содержащий лактозы означает, что количество присутствующей лактозы, если она вообще присутствует, является недостаточным для существенного увеличения скорости деградации активного ингредиента. Не содержащие лактозы композиции по изобретению могут включать наполнители, которые хорошо известны в данной области и перечислены, например, в U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002). В большинстве случаев не содержащие лактозы композиции включают активные ингредиенты, связующее вещество/наполнитель и смазывающее вещество в фармацевтически совместимых и фармацевтически приемлемых количествах. Конкретные не содержащие лактозы лекарственные формы включают активные ингредиенты, микрокристаллическую целлюлозу, предварительно желатинированный крахмал и стеарат магния. Данное изобретение дополнительно охватывает не содержащие воды фармацевтические композиции и лекарственные формы, содержащие активные ингредиенты, поскольку вода может способствовать деградации некоторых соединений. Например, добавление воды (например, 5%) широко распространено в фармацевтической области в качестве способа имитации продолжительного хранения для определения таких характеристик, как срок годности или стабильность состава с течением времени. См., например,Jens T. Carstensen, Drug Stability: PrinciplesPractice, 2d. ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, p. 379-80. В самом деле, вода и нагрев ускоряют разложение некоторых соединений. Таким образом, действие воды на состав может иметь большое значение, поскольку влажность и/или сырость часто встречаются при производстве, обработке, упаковке, хранении, транспортировке и применении составов. Не содержащие воды фармацевтические композиции и лекарственные формы по изобретению могут быть получены при помощи не содержащих воды или с низким содержанием воды ингредиентов и в условиях с низкой влажностью или низким влагосодержанием. Фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые включают лактозу и по меньшей мере один активный ингредиент, содержащий первичный или вторичный амин, являются предпочтительно безводными, если при производстве,упаковке и/или хранении ожидается значительное контактирование с влажностью и/или сыростью. Не содержащие воды фармацевтические композиции следует получать и хранить таким образом,чтобы поддерживать их безводную природу. В соответствии с этим не содержащие воды композиции предпочтительно упаковывают при помощи материалов, известных как предохраняющие от воздействия воды, так что их можно включать в соответствующие фармакологические наборы. Неограничивающие примеры пригодной упаковки включают герметические виды фольги, пластические материалы, контейнеры с единичной дозой (например, пузырек), блистерные упаковки и контурные упаковки. Изобретение дополнительно охватывает фармацевтические композиции и лекарственные формы,которые включают одно или более соединений, уменьшающих скорость, с которой активный ингредиент должен разлагаться. Такие соединения, которые здесь именуются стабилизаторы, в качестве неограничивающих примеров включают антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, рН буферы или солевые буферы. Подобно количествам и типам наполнителей, количества и конкретные типы активных ингредиентов в лекарственных формах могут различаться в зависимости от факторов, таких как, в качестве неограничивающих примеров, способ, при помощи которого ее следует вводить пациентам. Лекарственные формы для перорального применения Фармацевтические композиции по изобретению, которые пригодны для перорального введения,могут быть представлены как состоящие из отдельных элементов лекарственные формы, такие как, в качестве неограничивающих примеров, таблетки (например, жевательные таблетки), таблетки в форме капсулы, капсулы и жидкости (например, ароматизированные сиропы). Такие лекарственные формы содержат предварительно определенные количества активных ингредиентов и могут быть получены при помощи способов фармацевтики, хорошо известных специалистам в рассматриваемой области. См. в большинстве случаев Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990). Типичные пероральные лекарственные формы по изобретению получают путем объединения активных ингредиентов в однородную смесь по меньшей мере с одним наполнителем, в соответствии с общепринятыми фармацевтическими методиками составления смесей. Наполнители могут иметь разнообразные формы, в зависимости от формы получения, необходимой для введения. Неограничивающие примеры формообразующих наполнителей, пригодных для использования в жидких или аэрозольных лекарственных формах для перорального применения, включают воду, гликоли, масла, спирты, вкусовые ароматизирующие вещества, консервирующие вещества и окрашивающие вещества. Неограничивающие- 14013973 примеры формообразующих наполнителей, пригодных для использования в твердых лекарственных формах для перорального применения (например, порошки, таблетки, капсулы и таблетки в форме капсулы) включают крахмалы, сахара, микрокристаллическую целлюлозу, разбавители, гранулирующие вещества, смазывающие, связующие вещества и дезинтеграторы (разрыхлители). Благодаря простоте введения таблетки и капсулы представляют наиболее предпочтительные стандартные лекарственные формы для перорального применения, в чьем случае используются твердые формообразующие наполнители. При необходимости таблетки можно покрывать при помощи стандартных водных или отличных от водных методик. Такие лекарственные формы могут быть получены при помощи любого способа фармацевтики. В большинстве случаев фармацевтические композиции и лекарственные формы получают при помощи равномерного и однородного примешивания активных ингредиентов к жидким носителям, тонко измельченным твердым носителям или и тем, и другим, и затем при необходимости формирования продукта в требуемом представлении. Например, таблетку можно получить при помощи прессования или формования. Прессованые таблетки можно получать прессованием активных ингредиентов в соответствующей производственной установке в легкосыпучем виде, таком как порошок или гранулы, необязательно смешанных с формообразующим наполнителем. Формованные таблетки можно получать путем формования смеси порошкообразного соединения, смоченного инертным жидким разбавителем, в соответствующей производственной установке. Неограничивающие примеры формообразующих наполнителей, которые могут использоваться в лекарственных формах для перорального применения по изобретению, включают связующие вещества,наполнители, разрыхлители и смазывающие вещества. Неограничивающие примеры связующих веществ,пригодных для использования в фармацевтических композициях и лекарственных формах, включают кукурузный крахмал, картофельный крахмал или другие крахмалы, желатин, натуральные и синтетические камеди, такие как акация, альгинат натрия, альгиновая кислота, другие альгинаты, порошкообразный трагакант, гуаровую камедь, целлюлозу и ее производные (например, этилцеллюлозу, целлюлозоацетат, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу), поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, предварительно желатинированный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлозу (например,2208, 2906, 2910), микрокристаллическую целлюлозу и их смеси. Неограничивающие примеры пригодных видов микрокристаллической целлюлозы включают материалы, продаваемые как AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (доступные от FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) и их смеси. Конкретным связующим веществом является смесь микрокристаллической целлюлозы и натрийкарбоксиметилцеллюлозы, продаваемая как AVICEL RC-581. Пригодные безводные или с низким влагосодержанием наполнители или добавки включают AVICEL-PH-103 и крахмал 1500 LM. Неограничивающие примеры наполнителей, пригодных для использования в раскрытых здесь фармацевтических композициях и лекарственных формах, включают тальк, карбонат кальция (например,гранулы или порошок), микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, декстраны,каолин, маннит, кремниевую кислоту, сорбит, крахмал, предварительно желатинированный крахмал и их смеси. Связующее вещество или наполнитель в фармацевтических композициях по изобретению присутствует, как правило, в соотношении приблизительно от 50 до приблизительно 99 мас.% фармацевтической композиции или лекарственной формы. Дезинтеграторы используют в композициях по изобретению для предоставления таблеток, которые распадаются, когда подвергаются воздействию влаги. Таблетки, которые содержат слишком много дезинтегратора, могут распадаться при хранении, в то время как таблетки, содержащие слишком мало дезинтегратора, могут не распадаться с требуемой скоростью или при необходимых условиях. Таким образом, для образования твердых лекарственных форм для перорального применения по изобретению необходимо использовать достаточное количество дезинтегратора, которое не слишком велико и не слишком мало, чтобы нанести ущерб высвобождению активных ингредиентов. Количество используемого дезинтегратора варьирует в зависимости от типа состава и легко различимо специалистом в данной области. Типичные фармацевтические композиции включают от приблизительно 0,5 до приблизительно 15 мас.% дезинтегратора, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 5 мас.% дезинтегратора. Неограничивающие примеры дезинтеграторов, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях и лекарственных формах по изобретению, включают агар-агар, альгиновую кислоту,карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, натрийкроскармеллозу, кросповидон, калийполакрилин, натрийкрахмал гликолат, картофельный или тапиоковый крахмал, другие крахмалы, предварительно желатинированный крахмал, другие крахмалы, глины, другие альгины, другие целлюлозы, камеди и их смеси. Неограничивающие примеры смазывающих веществ, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях и лекарственных формах по изобретению, включают стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, легкое минеральное масло, глицерин, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль,другие гликоли, стеариновую кислоту, лаурилсульфат натрия, тальк, гидрогенизованное растительное масло (например, арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое- 15013973 масло, кукурузное масло и соевое масло), стеарат цинка, этилолеат, этиллауреат, агар и их смеси. Дополнительные смазывающие вещества включают, например, абиетиновый гель кремниевой кислоты(AEROSIL200, выпускаемый W.R. Grace Co. of Baltimore, MD), свернутый аэрозоль синтетического диоксида кремния (продаваемый Degussa Co. of Piano, TX), CAB-O-SIL (продукт пирогенного диоксида кремния, продаваемый Cabot Co. of Boston, MA) и их смеси. Смазывающие вещества, если вообще используются, то обычно используются в количестве менее чем приблизительно 1 мас.% фармацевтической композиции или лекарственной формы, в которые они включены. Конкретная твердая лекарственная форма для перорального применения по изобретению включает соединение по изобретению (например, (+)-2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4 ацетиламиноизоиндолин-1,3-дион, 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидилизоиндолин-1,3-дион, 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион или циклопропил 2-[(1S)-1-(3-этокси-4 метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-3-оксоизоиндолин-4-илкарбоксамид, не содержащую воду лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, стеариновую кислоту, коллоидный безводный диоксид кремния и желатин. Лекарственные формы с отсроченным высвобождением Активные ингредиенты по изобретению можно вводить при помощи средств контролируемого высвобождения или средств доставки, которые хорошо известны любому специалисту в данной отрасли. Неограничивающие примеры средств контролируемого высвобождения или средств доставки включают средства, описанные в патентах US3845770, 3916899, 3536809, 3598123 и 4008719, 5674533, 5059595,5591767, 5120548, 5073543, 5639476, 5354556 и 5733566, каждый из которых приведен здесь в качестве ссылки. Такие лекарственные формы можно использовать для предоставления медленного или контролируемого высвобождения одного или более активных ингредиентов при помощи, например, гидропропилметилцеллюлозы, других полимерных матриксов, гелей, проницаемых мембран, осмотических систем, многослойных покрытий, микрочастиц, липосом, микросфер или их комбинаций для предоставления желательного профиля высвобождения при переменных количественных соотношениях. Пригодные составы для контролируемого высвобождения, известные любому специалисту в рассматриваемой области, включая описанные здесь составы, можно без труда выбрать для применения с активными ингредиентами по изобретению. Изобретение, таким образом, охватывает единичные стандартные лекарственные формы, пригодные для перорального введения, такие как, в качестве неограничивающих примеров,таблетки, капсулы, гелевые капсулы и таблетки в форме капсулы, которые адаптированы для контролируемого высвобождения. Все фармацевтические продукты для контролируемого высвобождения имеют общее назначение в улучшении терапии лекарственными средствами по сравнению с терапией, достигаемой при помощи их контрагентов с неконтролируемым высвобождением. В идеале применение оптимально скомпанованных препаратов для контролируемого высвобождения в медицинском лечении характеризуется минимальным количеством лекарственного средства, используемого для лечения, или контролем состояния за минимальное количество времени. Преимущества составов для контролируемого высвобождения включают продолжительную активность лекарственного средства, уменьшенную частоту дозирования и упрощение в получении согласия пациента. Кроме того, составы для контролируемого высвобождения можно использовать для воздействия на время начала действия или другие характеристики, такие как уровни лекарственного средства в крови, и таким образом можно воздействовать на появление побочных (например, нежелательных) эффектов. Большинство составов для контролируемого высвобождения предназначены для высвобождения в начальной стадии количества лекарственного средства (активного ингредиента), которое незамедлительно вызывает ожидаемый терапевтический эффект, и постепенного и непрерывного высвобождения других количеств лекарственного средства для поддержания этого уровня терапевтического или профилактического эффекта в течение продолжительного периода времени. Для поддержания такого постоянного уровня лекарственного средства в организме лекарственное средство должно быть высвобождено из лекарственной формы со скоростью, обеспечивающей замещение количества лекарственного средства,которое подверглось метаболизму и экскретировалось из организма. Контролируемое высвобождение активного ингредиента можно стимулировать различными условиями, включая, в качестве неограничивающих примеров, рН, температуру, ферменты, воду или другие физиологические условия или соединения. Лекарственные формы для парентерального применения Лекарственные формы для парентерального применения можно вводить пациентам при помощи различных способов, включая, в качестве неограничивающих примеров, подкожный, интравенозный(включая болюсное вливание), внутримышечный и внутриартериальный. Поскольку при введении такие формы обычно минуют естественные защитные механизмы пациентов от загрязняющих веществ, лекарственные формы для парентерального применения являются предпочтительно стерильными или допускающими стерилизацию перед введением пациенту. Неограничивающие примеры лекарственных форм для парентерального применения включают готовые для впрыскивания растворы, сухие препараты, готовые для растворения или суспендирования в- 16013973 фармацевтически приемлемых средах для впрыскивания, готовые для впрыскивания суспензии и эмульсии. Пригодные среды, которые можно использовать для предоставления лекарственных форм для парентерального применения по изобретению, хорошо известны специалистам в рассматриваемой области. Неограничивающие примеры пригодных сред включают воду для впрыскивания USP; водные среды,такие как, в качестве неограничивающих примеров, хлорид натрия для впрыскивания, Ringer's для впрыскивания, декстроза для впрыскивания, декстроза и хлорид натрия для впрыскивания и Ringer's для впрыскивания с лактозой; смешивающиеся с водой среды, такие как, в качестве неограничивающих примеров, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и не содержащие воды среды, такие как, в качестве неограничивающих примеров, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло,кунжутное масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат. Соединения, которые увеличивают растворимость одного или более раскрытых здесь активных ингредиентов, также могут быть включены в лекарственные формы для парентерального применения по изобретению. Например, циклодекстрин и его производные можно использовать для увеличения растворимости соединений по изобретению и их производных. Лекарственные формы для местного, трансдермального применения и применения на слизистой Лекарственные средства можно применять локально на коже и смежных органах или множестве слизистых оболочек. Способы введения, которые можно использовать, включают местный, трансдермальный, сублингвальный, назальный, вагинальный, пузырный, ректальный, препуциальный, офтальмологический, буккальный или ушной. Многие лекарственные формы были разработаны для доставки действующего начала лекарственных веществ к участку применения для вызывания локальных эффектов. Лекарственные формы для трансдермального, местного применения и применения на слизистой по изобретению включают в качестве неограничивающих примеров офтальмические растворы, распыляемые растворы, аэрозоли, кремы, примочки, мази, гели, растворы, эмульсия, суспензии или другие формы,известные специалистам в рассматриваемой области. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences,16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (19801990) и Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,4th ed., LeaFebiger, Philadelphia (1985). Лекарственные формы, пригодные для лечения слизистых тканей полости рта, можно сформулировать как жидкость для полоскания рта или гель для полости рта. Далее, лекарственные формы для трансдермального применения включают повязки емкостного типа или матричного типа, которые можно применять на коже и носить в течение определенного периода времени для того, чтобы обеспечить проникновение необходимого количества активных ингредиентов. Пригодные формообразующие наполнители (например, носители и разбавители) и другие материалы, которые можно использовать для предоставления лекарственных форм для трансдермального, местного применения и применения на слизистой, охваченных данным изобретением, хорошо известны специалистам в фармацевтической области и зависят от конкретной ткани, к которой следует применять данную фармацевтическую композицию или лекарственную форму. С учетом этого типичные формообразующие наполнители включают, в качестве неограничивающих примеров, воду, ацетон, этанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, бутан 1,3 диол, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, минеральное масло и их смеси в виде примочек, настоек, кремов, эмульсий, гелей или мазей, которые не являются токсичными и фармацевтически приемлемыми. Увлажняющие средства, такие как окклюзионные повязки, влагоудерживающие вещества, смягчающие вещества и белковые восстановители при необходимости также могут быть добавлены к фармацевтическим композициям и лекарственным формам. Примеры таких дополнительных ингредиентов хорошо известны в рассматриваемой области. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (19801990). Окклюзионные средства представляют собой вещества, которые физически препятствуют потере воды из роговового слоя. Неограничивающие примеры окклюзионных средств включают вазелиновое масло, ланолин, минеральное масло, силиконы, такие как диметикон, окись цинка и их комбинации. Предпочтительными окклюзионными средствами являются вазелиновое масло и ланолин, более предпочтительным - вазелиновое масло в минимальной концентрации 5%. Влагоудерживающие вещества представляют собой вещества, которые при применении на коже притягивают воду и теоретически улучшают гидратацию рогового слоя. Впрочем, вода, которую получает кожа, представляет собой воду от других клеток, неатмосферную воду. С этим типом увлажняющих средств испарение с кожи может продолжаться, и сухость может фактически усиливаться. Неограничивающие примеры влагоудерживающих веществ включают глицерин, сорбит, мочевину, -гидроксикислоты, сахара и их комбинации. Предпочтительными влагоудерживающими веществами являются-гидроксикислоты, такие как гликолевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота и винная кислота. Смягчающие средства представляют собой вещества, которые сглаживают кожу путем заполнения пространств между слоями кожи капельками масла, и, как правило, не являются окклюзивными, несмотря на интенсивное применение. При сочетании с эмульгирующим веществом они могут способствовать- 17013973 удержанию жира и воды в роговом слое. Витамин Е представляет собой общепринятую добавку, которая, как выяснилось, не оказывает никакого действия, кроме действия в качестве смягчающего средства. Подобным образом добавляют также и другие витамины, например А и D, однако их действие вызывает сомнения. Неограничивающие примеры эмульгирующих веществ включают минеральное масло, ланолин, жирные кислоты, холестерин, сквален, структурные липиды и их комбинации. Восстановители белков представляют собой вещества, которые восстанавливают кожу путем восстановления свойств существенных белков. Неограничивающие примеры восстановителей белков включают коллаген, кератин, эластин и их комбинации. В зависимости от конкретной ткани, подвергаемой лечению, перед лечением, совместно с лечением или после лечения активными ингредиентами по изобретению можно применять дополнительные компоненты. Например, вещества, способствующие проникновению, можно использовать для облегчения доставки активных ингредиентов к ткани. Пригодные вещества, способствующие проникновению, в качестве неограничивающих примеров включают: ацетон; различные спирты, такие как этанол, олеил и тетрагидрофуран; алкилсульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; диметилацетамид; диметилформамид; полиэтиленгликоль; пирролидоны, такие как поливинилпирролидон; сорта поливинилпирролидона(повидон, поливидон); мочевина и различные водорастворимые или водонерастворимые сложные эфиры сахаров, такие как Tween 80 (полисорбат 80) и Span 60 (сорбитанмоностеарат). Для улучшения доставки одного или более активных ингредиентов можно также скорректировать рН фармацевтической композиции или лекарственной формы. Аналогично, для улучшения доставки могут быть скорректированы полярность растворяющего носителя, его ионная сила или концентрация. Например, впитывание через кожу также может быть усилено при помощи окклюзионной повязки, втирания или использования диметилсульфоксида в качестве носителя. Соединения, такие как стеараты металлов (например, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарат магния, стеарат натрия, стеарат лития, стеарат калия и т.д.) можно также добавлять к фармацевтическим композициям или лекарственным формам для благоприятного изменения гидрофильности или липофильности одного или более активных ингредиентов, с тем чтобы улучшить доставку. В этом отношении стеараты могут служить в качестве липидного средства доставки для состава, как и эмульгирующее вещество или сурфактант, и как вещество, усиливающее доставку или усиливающее проницаемость. Различные соли, гидраты или сольваты активных ингредиентов можно использовать для дополнительной корректировки свойств получившейся композиции. Примеры Некоторые варианты осуществления по изобретению иллюстрируются при помощи следующих неограничивающих примеров. Примеры не следует истолковывать как ограничение объема изобретения. Границы изобретения определяются исключительно приложенной формулой изобретения. Пример 1. Получение (+)-2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-диона (соединение (1. Получение 3-аминофталевой кислоты. После того как смесь 10% Pd/C (2,5 г), 3-нитрофталевой кислоты (75,0 г, 355 ммоль) и этанола (1,5 л) помещали в 2,5 л аппарат Парра под азотом, в реакционный резервуар подавали водород до 55 psi (379 кПа). Смесь встряхивали в течение 13 ч при давлении водорода, поддерживаемом в интервале от 50 psi (245 кПа) до 55 psi (379 кПа). Водород выпускали и смесь 3 раза продували азотом. Суспензию фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением твердого вещества. Твердое вещество суспендировали в эфире и выделяли путем фильтрации под вакуумом. Твердое вещество высушивали под вакуумом до постоянной массы с образованием 54 г (84% выход) 3-аминофталевой кислоты в виде продукта желтого цвета. Продукт в ДМСО-d6 характеризовали при помощи спектра 1 Н ЯМР, демонстрирующего следующие химические сдвиги ( в м.д.): 3,17 (с, 2 Н), 6,67 (д, 1 Н), 6,82 (д, 1 Н), 7,17 (т, 1 Н), 8-10 (ушир.с, 2 Н). Продукт в ДМСО-d6 характеризовали при помощи спектра 13 С-ЯМР, демонстрирующего следующие химические сдвиги ( в м.д.): 112,00, 115,32, 118,20, 131,28, 135,86, 148,82, 169,15, 170,09. Получение 3-ацетамидофталевого ангидрида. Смесь 3-аминофталевой кислоты (108 г, 596 ммоль) и уксусного ангидрида (550 мл) помещали в 1-л 3-горлую круглодонную колбу, оборудованную приводной мешалкой, температурным датчиком и холодильником. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждали до температуры окружающей среды и выдерживали при 0-5 С в течение еще 1 ч. Кристаллическое твердое вещество собирали при помощи фильтрации под вакуумом и промывали эфиром. Твердый продукт высушивали под вакуумом при температуре окружающей среды до постоянной массы с образованием 75 г (61% выход) 3-ацетамидофталевой кислоты в виде продукта белого цвета. Продукт в CDCl3 характеризовали при помощи спектра 1 Н ЯМР, демонстрирующего следующие химические сдвиги ( в м.д.): 2,21 (с, 3H), 7,76 (д, 1 Н), 7,94 (т, 1 Н), 8,42 (д, 1 Н), 9,84 (с, 1 Н). Разделение 2-(3-этокси-4-меаюксифенил)-1-(метилсульфонил)-эт-2-иламина. Смесь 2-(3-этокси-4 метоксифенил)-1-(метилсульфонил)-эт-2-иламина (137,0 г, 500 ммоль), N-ацетил-L-лейцина (52 г,300 ммоль) и метанола (1,0 л) помещали в 1-л 3-горлую круглодонную колбу, оборудованную приводной мешалкой, температурным датчиком и холодильником. После реакции смесь кипятили с обратным холо- 18013973 дильником в течение 1 ч, смесь оставляли остывать до температуры окружающей среды и затем перемешивали в течение еще 3 ч при температуре окружающей среды. Суспензию фильтровали и промывали метанолом (250 мл). Твердое вещество высушивали на воздухе и затем высушивали под вакуумом при температуре окружающей среды до постоянной массы с получением 109,5 г (98% выход) неочищенного продукта (85,8% ее). Неочищенное твердое вещество (55,0 г) и метанол (440 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и перемешивали дополнительно в течение 3 ч при температуре окружающей среды. Суспензию фильтровали и фильтровальный осадок промывали метанолом (200 мл). Твердое вещество высушивали на воздухе и затем высушивали под вакуумом при температуре 30 С до постоянной массы, с выходом 49,6 г (90% извлечение) N-ацетил-Lлейциновой соли (S)-2-(3-этокси-4-метоксифенил)-1-(метилсульфонил)-эт-2-иламина (98,4% ее). Хиральная ВЭЖХ (1/99 EtOH/20 мМ KH2PO4 при рН 7,0, Ultron Chiral ES-OVS от Agilent Technologies,150 мм 4,6 мм, 0,5 мл/мин, при 240 нм): 18,4 мин (S-изомер, 99,2%), 25,5 мин (R-изомер, 0,8%). Получение (+)-2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин 1,3-диона. 500-мл 3-горлая круглодонная колба была оборудована приводной мешалкой, температурным датчиком и холодильником. Реакционный сосуд заполняли N-ацетил-1-лейциновой солью (S)-2-(3 этокси-4-метоксифенил)-1-(метилсульфонил)-эт-2-иламина (25 г, 56 ммоль, 98% ее), 3-ацетамидофталевым ангидридом (12,1 г, 58,8 ммоль) и ледяной уксусной кислотой (250 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи и затем охлаждали до менее 50 С. После удаления растворителя под вакуумом остаток растворяли в этилацетате. Образовавшийся раствор промывали водой (250 мл 2),насыщенным водным NaHCO3 (250 мл 2) и соляным раствором (250 мл 2) и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя под вакуумом остаток был перекристаллизован из бинарного растворителя, содержащего смесь этанола (150 мл) и ацетона (75 мл). Твердое вещество было выделено фильтрацией под вакуумом и промыто этанолом (100 мл 2). Продукт был высушен под вакуумом при 60 С до постоянной массы, с выходом 19,4 г (75% выход) (S)-2-[1-(3-этокси-4 метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-иноизоиндолин-1,3-диона с 98% ее. Хиральная ВЭЖХ (15/85EtOH/20 мМ KH2PO4 при рН,5, Ultron Chiral ES-OVS от Agilent Technology, 150 мм 4,6 мм, 0,4 мл/мин,при 240 нм): 25,4 мин (S-изомер, 98,7%), 29,5 мин (R-изомер, 1,2%). Продукт в CDCl3 характеризовали при помощи спектра 1 Н ЯМР, демонстрирующего следующие химические сдвиги ( в м.д.): 1,47 (т, 3H),2,26 (с, 3H), 2,87 (с, 3H), 3,68-3,75 (дд, 1 Н), 3,85 (с, 3H), 4,07-4,15 (кв, 2 Н), 4,51-4,61 (дд, 1 Н), 5,84-5,90(дд, 1 Н), 6,82-8,77 (м, 6 Н), 9,46 (с, 1 Н). Продукт в ДМСО-d6 характеризовали при помощи спектра 13 С-ЯМР, демонстрирующего следующие химические сдвиги ( в м.д.): 14,66, 24,92, 41,61, 48,53, 54,46,55,91, 64,51, 111,44, 112,40, 115,10, 118,20, 120,28, 124,94, 129,22, 131,02, 136,09, 137,60, 148,62, 149,74,167,46, 169,14, 169,48. Пример 2. Получение 4-амино-2-(2,6-диоксо-3-пиперидинил)изоиндол-1,3-диона (соединение (2. В круглодонную колбу, оборудованную приводной мешалкой, температурным датчиком, холодильником, впускным клапаном для азота и нагревающим элементом, помещали смесь ацетонитрила(42 л) и N-(3-аминофталоил)глутамина (2120 г, 7,28 моль). После перемешивания и нагревания смеси до 40-45 С добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (1290 г, 7,95 моль). Реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 4,5 ч. Течение реакции отслеживали при помощи ВЭЖХ,используя колонку С 18 Waters Nova-Pak (3,950 мм, размер частиц = 4 мкм, длина волны УФ = 240 нм,время удерживания = 3,64 мин) и смесь 20/80 по объему ацетонитрила и 0,1% водного Н 3 РО 4 в качестве элюента при скорости протекания 1 мл/мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали с образованием твердого вещества желтого цвета, которое впоследствии промывали ацетонитрилом (6,5 л). Желтое твердое вещество высушивали на воздухе и затем высушивали в вакуумном сушильном шкафу при 60 С и давлении менее 1 мм с выходом 1760 г (88%) продукта. Степень частоты продукта составила 99,57%, что было обнаружено при помощи ВЭЖХ с использованием колонки С 18 Waters Nova-Pak (3,9150 мм, размер частиц = 4 мкм, длина волны УФ = 240 нм, время удерживания= 3,64 мин) и смесь 20/80 по объему ацетонитрила и 0,1% водного H3PO4 в качестве элюента при скорости протекания 1 мл/мин. Продукт в ДМСО-d6 характеризовали при помощи спектра 1 Н ЯМР, демонстрирующего следующие химические сдвиги ( в м.д.): 11,10 (с, 1 Н), 7,47 (т, J=7,9 Гц, 1 Н), 7,03-6,99 (дд,J=4,8 и 8,4 Гц, 2 Н), 6,52 (с, 2 Н), 5,09-5,02 (дд, J=5,3 и 12,4 Гц, 1 Н), 2,96-2,82 (м, 1 Н), 2,62-2,46 (м, 2 Н),2,07-2,00 (м, 1 Н); и при помощи спектра 13 С-ЯМР, демонстрирующего следующие химические сдвиги( в м.д.): 172,82, 170,11, 168,57, 167-37, 146,71, 135,46, 131,99, 121,70, 110,97, 108,52, 48,47, 30,97, 22,14. Температура плавления продукта составила 315,5-317,5 С. Элементный анализ дал следующие результаты по массовому процентному содержанию: С, 56,98; Н, 3,86; N, 15,35, которые сопоставимы с расчетными значениями для C13H11N3O4 по массовому процентному содержанию: 57,14; Н, 4,06; N, 15,38. Пример 3. Получение циклопропил 2-[(1S)-l-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]- 19013973 3-оксоизоиндолин-4-илкарбоксамида. Циклопропил 2-[(1S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-3-оксоизоиндолин-4 илкарбоксамид получали в соответствии с методикой получения из примера 57 патента US 6667316. Перемешанную смесь 7-амино-2-[(1S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]изоиндолин-1-она (1,7 г, 4,2 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорида (0,46 мл, 5,1 ммоль) в тетрагидрофуране(10 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 15 мин. К смеси добавляли метанол(4 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 10 мин. Растворитель удаляли под вакуумом с образованием масла. Масло было перекристаллизовано при помощи этанола (20 мл) с образованием соединения (1) в виде твердого вещества белого цвета (1,4 г, 71% выход); т.пл. 172-174 С; 1(дд, J=4,3, 9,9 Гц, 1 Н, NCH), 6,84-7,02 (м, 4 Н, Ar), 7,44 (т, J=7,8 Гц, 1 Н, Ar), 8,43 (д, J=8,3 Гц, 1 Н, Ar),10,46 (с, 1 Н, NH); 13 С ЯМР (CDCl3) : 8,24, 14,61, 16,10, 41,43, 47,81, 51,55, 55,75, 55,88, 64,56, 111,46,112,09, 116,69, 116,99, 117,76, 119,17, 129,27, 133,54, 138,06, 141,22, 148,84, 149,67, 169,96, 172,59; расчетный анализ для C24H28N2O6S: С, 61,00; Н, 5,97; N, 5,93, Обнаружено: C, 60,87; Н, 6,13; N, 6,12. Пример 4. Таблетки, каждая из которых содержит 50 мг активного ингредиента, можно получить следующим способом: Твердые ингредиенты сначала пропускают через сетчатый фильтр с шириной отверстий 0,6 мм. Затем смешивают активный ингредиент, лактозу, тальк, стеарат магния и половину крахмала. Активный ингредиент представляет собой соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемые соль,сольват или стереоизомер. Другую половину крахмала суспендируют в 40 мл воды и эту суспензию добавляют к кипящему раствору полиэтиленгликоля в 100 мл воды. Образующуюся пасту добавляют к порошкообразным веществам и смесь гранулируют, при необходимости добавляя воду. Гранулят высушивают в течение ночи при 35 С, пропускают через сетчатый фильтр с шириной отверстий 1,2 мм и прессуют с образованием таблеток диаметром приблизительно 6 мм, которые вогнуты с обеих сторон. Пример 5. Таблетки, каждая из которых содержит 100 мл активного ингредиента, можно получить следующим способом: Все твердые ингредиенты сначала пропускают через сетчатый фильтр с шириной отверстий 0,6 мм. Затем смешивают активный ингредиент, лактозу, стеарат магния и половину крахмала. Другую половину крахмала суспендируют в 40 мл воды и эту суспензию добавляют к кипящему раствору полиэтиленгликоля в 100 мл воды. Образующуся пасту добавляют к порошкообразным веществам и смесь гранулируют, при необходимости добавляя воду. Гранулят высушивают в течение ночи при 35 С, пропускают через сетчатый фильтр с шириной отверстий 1,2 мм и прессуют с образованием таблеток диаметром приблизительно 6 мм, которые вогнуты с обеих сторон.- 20013973 Пример 6. Таблетки, каждая из которых содержит 75 мл активного ингредиента, можно получить следующим способом: Все твердые ингредиенты сначала пропускают через сетчатый фильтр с шириной отверстий 0,25 мм. Маннит и лактозу перемешивают, гранулируют с добавлением раствора желатина, пропускают через сетчатый фильтр с шириной отверстий 2 мм, высушивают при 50 С и опять пропускают через сетчатый фильтр с шириной отверстий 1,7 мм. Активный ингредиент, глицин и сахарин с большой осторожностью перемешивают. Добавляют маннит, гранулят лактозы, стеариновую кислоту и тальк и все вместе тщательно перемешивают и прессуют с образованием таблеток диаметром приблизительно 10 мм,которые вогнуты с обеих сторон и имеют насечку для разделения на верхней стороне. Пример 7. Таблетки, каждая из которых содержит 10 мл активного ингредиента, можно получить следующим способом: Твердые ингредиенты сначала пропускают через сетчатый фильтр с шириной отверстий 0,6 мм. Затем активный ингредиент, лактозу, тальк, стеарат магния и половину крахмала смешивают до однородности. Другую половину крахмала суспендируют в 65 мл воды и эту суспензию добавляют к кипящему раствору полиэтиленгликоля в 260 мл воды. Образующуюся пасту добавляют к порошкообразным веществам и все вместе перемешивают и гранулируют, при необходимости добавляя воду. Гранулят высушивают в течение ночи при 35 С, пропускают через сетчатый фильтр с шириной отверстий 1,2 мм и прессуют с образованием таблеток диаметром приблизительно 10 мм, которые вогнуты с обеих сторон и имеют насечку для разделения на верхней стороне. Пример 8. Желатиновые капсулы сухого наполнения, каждая из которых содержит 10 мл активного ингредиента, можно получить следующим способом: Лаурилсульфат натрия просевают в активный ингредиент через сетчатый фильтр с шириной отверстий 0,2 мм и два компонента перемешивают до однородного состояния в течение 10 мин. Затем через сетчатый фильтр с шириной отверстий 0,9 мм добавляют микрокристаллическую целлюлозу и два компонента перемешивают до однородного состояния в течение 10 мин. И, наконец, через сетчатый фильтр с шириной отверстий 0,8 мм добавляют стеарат магния и после перемешивания в течение дополнительных- 21013973 3 мин смесь вводят порциями по 140 мл в каждой в желатиновые капсулы сухого наполнения с размером 0 (вытянутые). Пример 9. 0,2% раствор для впрыскивания или вливания можно получить, например, следующим способом: Активный ингредиент растворяют в 1000 мл воды и фильтруют через микрофильтр. Добавляют буферный раствор и все вместе доводят водой до 2500 мл. Для получения стандартной лекарственной формы порции по 1,0 или 2,5 мл в каждой вводят в стеклянные ампулы (каждая содержит, соответственно,2,0 или 5,0 мг активного ингредиента). Пример 10. Мазь для местного применения можно получить, например, следующим способом: Вышеприведенные ингредиенты смешивают до однородности для образования мази путем встряхивания или путем ультразвуковой энергии, используя традиционный смеситель или гомогенизатор. Пример 11. Гель для местного применения можно получить, например, следующим способом: Вышеприведенные ингредиенты смешивают до однородности для образования геля путем встряхивания или путем ультразвуковой энергии, используя традиционный смеситель или гомогенизатор. Пример 12. Пасту для местного применения можно получить, например, следующим способом: Вышеприведенные ингредиенты смешивают до однородности для образования пасты путем встряхивания или путем ультразвуковой энергии, используя традиционный смеситель или гомогенизатор.- 22013973 Пример 13. Жидкую композицию для местного применения можно получить, например, следующим способом: Твердые ингредиенты измельчают/растворяют в жидких ингредиентах до однородности для образования жидкости путем встряхивания или путем ультразвуковой энергии, используя традиционный смеситель или гомогенизатор. Пример 14. Распыляемый раствор для местного применения можно получить, например, следующим способом: Жидкой композицией и тетрафтордихлорэтаном заполняют алюминиевый баллончик с тефлоновым покрытием, предназначенный для распыления жидкости. Пример 15. Тестирование с использованием эндотелиальных клеток пупочной вены человека. А. Материалы. Эндотелиальные клетки пупочной вены человека (HUVEC), полученные из LifeBank, тестировали в экспериментах А-К с несколькими молекулами адгезии. Проверенные молекулы адгезии представляли собой CD51/CD61 FITC (полученную от BD PharMingen, San Diego, СА; номер в каталоге 555505), ICAM-1 РЕ, также известную как CD54 (полученную от BD PharMingen, San Diego,СА; номер в каталоге 555511), ICAM-2, также известную как CD 102 (полученную от Research Diagnostics Inc., Concord, MA; номер в каталоге RDI-CBL539FT), VCAM-1 (полученную от BD PharMingen. SanCat.349043). Соединение (1) +)-2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-дион) и соединение (2) (4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидилизоиндолин-1,3-дион) были получены в соответствии с раскрытыми здесь процедурами получения. 16,16-диметил-PGE2 (здесь и далее PGE2) получена от BIOMOL International, L.P. (Plymouth Meeting, РА; номер в каталоге PG-021).TNF- получен от Pierce Biotechnology (Rockford, IL; номер в каталоге RTNFA10). В. Способы. HUVEC засевали в 6-луночные планшеты в концентрации 1105 клеток/лунку в 3 мл основной среды для эндотелиальных клеток ЕВМ (полученную от Cambrex Corporation, East Rutherford,New Jersey; номер в каталоге СС-3121) и отдельных проб (полученную от Cambrex Corporation, EastRutherford, New Jersey; номер в каталоге СС-4133). Клетки инкубировали в течение ночи при 37 С в 5% CO2 увлажняющем инкубаторе до прикрепления клеток. Старую среду удаляли на следующий день и заменяли 3 мл свежей основной среды для эндотелиальных клеток ЕВМ. Затем образцы по 3 мкл 10 мМ соединения (1), соединения (2), PGE2 и смеси соединения (1) и PGE2 по отдельности добавляли в каждую лунку планшетов в повторностях для получения конечной концентрации 10 мкМ. Нестимулированный ДМСО контроль и TNFиндуцированный контроль также были добавлены в повторностях. Планшеты инкубировали при 37 С в 5% CO2 увлажняющем инкубаторе в течение 1 ч. TNF- (1 мкг/мл) добавляли к каждой лунке, за исключением лунки с ДМСО контролем, в объеме 3 мкл для получения конечной концентрации 1 мкг/мл. Планшеты инкубировали в течение ночи при 37 С в 5% CO2 увлажняющем инкубаторе. Клетки также тестировали в отсутствии TNF-. Среду удаляли на следующий день и каждую лунку промывали 3 мл забуференного фосфатом физиологического раствора (PBS). Затем 3 млPBS, содержащего 1 мМ EDTA (этилендиаминтетраацетат), добавляли к каждой лунке для отделения клеток. После того как клетки отделились, их осторожно соскребали и помещали в 4,5 мл пробирки Fal- 23013973con. Пробирки затем центрифугировали при 1200 об/мин в течение 8 мин при 4 С. Супернатант с большой осторожностью удаляли. Затем во все пробирки добавляли 50 мкл буфера PBS-FACS (5% эмбриональной телячьей сыворотки (FBS), 0,02% азида натрия в PBS) и 20 мкл антител. Эксперименты А и В После добавления антител пробирки инкубировали на льду в течение 30 мин и закрывали фольгой. Затем пробирки центрифугировали при 1200 об/мин в течение 8 мин при 4 С. Супернатант осторожно удаляли. Клетки повторно суспендировали в 2 мл буфера PBS-FACS и опять центрифугировали, как описано выше. Супернатант снова осторожно удаляли и клетки повторно суспендировали в 500 мкл буфераPBS-FACS. Пробирки затем анализировали при помощи проточного цитометра. Каждую молекулу адгезии тестировали два или три раза, каждый раз при помощи различных доноров HUVEC. С. Результаты. Маркеры адгезии CD51/61, ICAM-1, Е-селектин и Р-селектин, которые экспрессируются на HUVEC, проверяли в нестимулирующих условиях и с обработкой соединением (1) (10 мкМ),PGE2 (10 мкМ), соединением (2) (10 мкМ) или смесью соединения (1) (10 мкМ) и PGE2 (10 мкМ). В нестимулирующих условиях экспрессия CD51/61 клеточной поверхности не подверглась влиянию ни соединения (1), ни соединения (2), по сравнению с условиями без обработки. Обработки как PGE2, так и смесью соединения (1) и PGE2 привели к 20% уменьшению экспрессии CD51/61 клеточной поверхности. Экспрессия ICAM-1 клеточной поверхности продемонстрировала небольшое 10-20% увеличение при обработках как соединением (1), так и соединением (2). Смесь соединения (1) и PGE2 усилила экспрессию ICAM-1 клеточной поверхности на приблизительно 25-30%, хотя усиление было меньшим, чем усиление, которое наблюдалось при одном лишь PGE2 (см. фиг. 1). Уровни экспрессии Е-селектина клеточной поверхности были небольшими, возможно благодаря недостаточной чувствительности. Несмотря на это, соединение (1) и соединение (2) ингибировали экспрессию Е-селектина, a PGE2, как оказалось, блокировал вызванное соединением (1) ингибирование,восстанавливая экспрессию Е-селектина до базальной величины. Экспрессия Р-селектина также ингибировалась соединением (1) и соединением (2) приблизительно на 55 и 35% соответственно. PGE2 уменьшает уровень ингибирования, вызванный соединением (1), от приблизительно 55 до 27% при использовании в комбинации, однако оставшийся уровень экспрессии был аналогичен уровню для одного лишьPGE2 (см. фиг. 2). Для условий стимулирования TNF- (1 нг/мл) уровни экспрессии молекул адгезии клеточной поверхности были нормализованы как процентное отношение TNFиндуцированной экспрессии (100%). При этих условиях TNFиндуцированная экспрессия Е-селектина поверхности клеток не подвергалась влиянию соединения (1), в то время как соединение (2) (10 мкМ) ингибировало TNFиндуцированную экспрессию Е-селектина на приблизительно 20%. PGE2 сам по себе приводил к 50% уменьшениюTNFиндуцированную клеточную экспрессию Р-селектина до 40% и 2-кратно вышеупомянутый базальный уровень соответственно. Смесь соединения (1) и PGE2 увеличивает TNFиндуцированную клеточную экспрессию Р-селектина до уровней, сопоставимых с уровнем для одного лишь PGE2TNFиндуцированная клеточная экспрессия VE-кадгерина не подвергалась влиянию соединения(1), соединения (2), PGE2 или смеси соединения (1) и PGE2 (см. фиг. 4). Тем не менее TNFиндуцированная экспрессия CD44 клеточной поверхности ингибировалась приблизительно на 30% как соединением (1), так и соединением (2). Хотя PGE2 сам по себе не обладал детектируемыми эффектами, смесь соединения (1) и PGE2 устраняла 30% ингибирование, наблюдаемое с одним только соединением (1), и восстанавливала уровень экспрессии до уровня с одним лишь PGE2, которое было сравнимо с базальным уровнем (см. фиг. 4). Некоторые маркеры адгезии, экспрессируемые на HUVEC, были исследованы в TNFстимулирующих условиях вместе с соединением (1) (10 мкМ), PGE2 (10 мкМ), соединением (2) (10 мкМ) или со смесью соединения (1) и PGE2. Среди протестированных панелей, у обработанных соединением (1) экспрессия ICAM-1 и Р-селектина клеточной поверхности увеличилась приблизительно на 35% и уменьшилась экспрессия VCAM на 30%. Используя те же маркеры тестирования, соединение (2) увеличило экспрессию Р-селектина примерно вдвое. PGE2 и смесь соединения (1) и PGE2, по существу,уменьшили экспрессию и VCAM, и Е-селектина клеточной поверхности. Наблюдаемое уменьшение было сравнимо с действием PGE2 самого по себе, что позволило предложить механизм, по которому соединение (1) не вовлечено в фосфодиэстеразное ингибирование (см. фиг. 5). Использование ELISA для определения экспрессии Е-селектина клеточной поверхности у HUVEC после TNFстимуляции продемонстрировало, что смесь соединения (1) и PGE2 (10 мкМ) значительно ингибировала экспрессию при 0,25, 0,5 и 1 нг/мл TNF- по сравнению с каждым веществом по отдельно- 25013973 сти. В этом испытании выяснилось, что смесь соединения (1) и PGE2 действует синергично. Кроме того,соединение (2) демонстрирует ингибирующий эффект в отношении TNFиндуцированной экспрессии Е-селектина клеточной поверхности (см. фиг. 6). Пример 16. Исследование индуцированного ультрафиолетом В продуцирования TNF- кератиноцитами человека. Пациенты с кожной волчанкой часто переживают обострение болезни после воздействия ультрафиолетового (UV) излучения. Полагают, что это происходит благодаря UVB-индуцированному продуцированию TNF- кератиноцитами. Было показано, что кератиноциты высвобождают цитокины, включаяTNF-, после воздействия низких уровней UVB радиации in vitro (Takashima, 1996). Изучение кожной волчанки in vitro проводили для того, чтобы исследовать, как соединения по изобретению влияют на продуцирование TNF- кератиноцитами. Эпидермальные кератиноциты (клетки HEKn) крайней плоти новорожденных человека, полученные от Cascade Biologies, выращивали в питательной среде без сыворотки с добавкой факторов роста. Когда клетки достигли 80% слияния, их трипсинизировали и засевали в 6-луночные планшеты с концентрацией 1105 клеток на лунку. Планшеты инкубировали в течение 24 ч до достижения клеточной адгезии. Для оптимизации условий для высвобождения TNF- клетки подвергали различным уровням экспозиции к UVB радиации (1, 4 и 24 ч). Супернатанты затем собирали и тестировали в ELISA для TNF-. Фиг. 7 демонстрирует, что клетки HEKn подвергали воздействию 0, 10, 50, 100 или 300 мДж/см 2UVB излучения. Супернатанты собирали и тестировали ELISA для TNF- через 1 ч (столбцы без рисунка), 4 ч (столбцы в линейку) или 24 ч (столбцы в клетку) после экспозиции. Результаты представляют собой среднее двух экспериментов. Результаты, приведенные на фиг. 7, показывают, что супернатанты,отобранные после 24 ч экспозиции клеток HEKn к UVB, обладали самыми высокими уровнями TNF-. После экспозиции к 10, 50 или 100 мДж/см 2 клетки остались присоединенными к лункам и никакого повреждения клеток не наблюдалось. Экспозиция в 300 мДж/см 2 UVB была слишком высокой для клетокHEKn и многие клетки были повреждены и отделялись от дна лунки. На основании этих результатов последующие эксперименты были сосредоточены на тестировании действия соединений по изобретению на уровни TNF- через 24 ч после экспозиции клеток HEKn при излучении 50 мДж/см 2. Клетки обрабатывали в течение 4 ч (+)-2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4 ацетиламиноизоиндолин-1,3-дионом (соединение, названное 10004) или циклопропил 2-[(1S)-1-(3 этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-3-оксоизоиндолин-4-илкарбоксамидом (соединение,названное 11050) при 0,1, 1 или 10 мкМ. Среду аспирировали, клетки промывали и затем экспонировали при UVB излучении 50 мДж/см 2. Добавляли свежую среду и клетки инкубировали в течение 24 ч. Супернатанты отбирали и тестировали при помощи набора ELISA на TNF- от Pierce Biotechnology. Клетки, обработанные соединениями, продемонстрировали зависимое от дозы уменьшение уровней высвобождения TNF- после UVB экспозиции (фиг. 8). (+)-2-[1-(3-Этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-дионом (соединение, названное 10004) оказывает больший эффект на уровни TNF- при обработке 0,1 мкМ, демонстрируя более высокие уровни TNF-, чем клетки,не подвергшиеся действию облучения (фиг. 8). В других экспериментах клетки обрабатывали в течение 4 ч 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дионом (соединение, названное 5013), (+)-2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-дионом (соединение, названное 10004) или соединением, названным 16057, при 0,1 или 1 мкМ. Клетки, обработанные (+)-2-[1-(3-этокси-4 метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-дионом (соединение, названное 10004), продемонстрировали зависимое от дозы уменьшение в уровнях высвобождения TNF- послеUVB экспозиции (фиг. 9). 3-(4-Амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (соединение, названное 5013) оказывает больший эффект на уровни TNF- при обработке 0,1 мкМ, демонстрируя более низкие уровни TNF-, чем клетки, не подвергшиеся действию облучения (фиг. 9). Описанные выше варианты осуществления изобретения носят лишь иллюстративный характер, и специалисты в данной области должны распознать и быть способными установить при помощи проведения не более чем стандартных исследований многочисленные эквиваленты конкретных соединений, материалов и процедур. Все эти эквиваленты рассматриваются как попадающие в рамки изобретения и охватываются прилагаемой формулой изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения кожной волчанки у человека, который включает введение пациенту с кожной волчанкой терапевтически эффективного количества(+)-2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2 метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-диона, по существу, свободного от (-)энантиомера,или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата. 2. Способ лечения кожной волчанки, который включает введение пациенту с кожной волчанкой терапевтически эффективного количества 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидилизоиндолин-1,3-диона или- 26013973 его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или стереоизомера. 3. Способ лечения кожной волчанки, который включает введение пациенту с кожной волчанкой терапевтически эффективного количества 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6 диона или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или стереоизомера. 4. Способ лечения кожной волчанки у человека, который включает введение пациенту с кожной терапевтически эффективного количества циклопропил 2-[(1S)-1-(3-этокси-4 волчанкой метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-3-оксоизоиндолин-4-илкарбоксамида, по существу, свободного от R-энантиомера, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата. 5. Способ по пп.1-3 или 4, где соединение вводят в виде фармацевтически приемлемой соли. 6. Способ по пп.1-3 или 4, где соединение вводят в виде фармацевтически приемлемого сольвата. 7. Способ по п.6, где сольват представляет собой гидрат. 8. Способ по п.2 или 3, где соединение представляет собой R-энантиомер. 9. Способ по п.2 или 3, где соединение представляет собой S-энантиомер. 10. Способ по пп.1-3 или 4, где кожная волчанка представляет собой острую кожную красную волчанку. 11. Способ по пп.1-3 или 4, где кожная волчанка представляет собой подострую кожную красную волчанку. 12. Способ по пп.1-3 или 4, где кожная волчанка представляет собой дискоидную красную волчанку. 13. Способ по пп.1-3 или 4, где кожная волчанка представляет собой красную волчанку новорожденных. 14. Способ по пп.1-3 или 4, где кожная волчанка представляет собой детскую красную волчанку. 15. Способ по пп.1-3 или 4, дополнительно включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества второго активного агента. 16. Способ по п.15, где второй активный агент представляет собой противовоспалительное средство, иммуномодулирующее соединение, противомалярийное средство, иммунодепрессивное средство,антибиотик, противовирусное вещество, иммуноглобулин, усиливающее иммунитет средство, гормон,PGE2 или их комбинацию. 17. Способ по п.16, где второй активный агент представляет собой PGE2. 18. Способ по пп.1-3 или 4, где соединение или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер вводят перорально. 19. Способ по пп.1-3 или 4, где соединение или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер вводят парентерально. 20. Способ по пп.1-3 или 4, где соединение или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер вводят местно. 21. Способ по п.20, где соединение или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер вводят местно в лекарственной форме в виде мази, крема, геля, пасты, присыпки, примочки, распыляемого раствора, линимента, горячей примочки, аэрозоля, раствора, эмульсии или суспензии. 22. Способ по пп.1-3 или 4, где соединение или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер вводят перорально в лекарственной форме в виде таблетки или капсулы. 23. Способ по п.22, где соединение или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер вводят перорально по 5, 10, 15 или 25 мг в виде таблетки или капсулы. 24. Способ по п.1 или 4, где терапевтически эффективное количество составляет от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг в день. 25. Способ по п.24, где терапевтически эффективное количество составляет от приблизительно 5 до приблизительно 500 мг в день. 26. Способ по п.25, где терапевтически эффективное количество составляет от приблизительно 10 до приблизительно 200 мг в день. 27. Способ по п.2 или 3, где терапевтически эффективное количество составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 150 мг в день. 28. Способ по п.27, где терапевтически эффективное количество составляет от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг в день. 29. Способ по п.27, где терапевтически эффективное количество составляет приблизительно 0,1, 1,2, 5, 10 или 25 мг в день. 30. Способ по п.2, где терапевтически эффективное количество составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 2 мг в день. 31. Способ по п.2, где терапевтически эффективное количество составляет приблизительно 5 мг через день. 32. Способ по п.3, где терапевтически эффективное количество составляет от приблизительно 5 до приблизительно 25 мг в день. 33. Способ по п.3, где терапевтически эффективное количество составляет приблизительно 25 или 50 мг через день.- 27013973 34. Способ по пп.1-3 или 4, где соединение или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер вводят один или два раза в день. 35. Способ по пп.1-3 или 4, где соединение или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер вводят циклически.