Способы получения соединений бензоксазолсульфонамида и их промежуточные соединения

011891 Область техники Данное изобретение относится к способам получения соединений бензоксазолсульфонамида, а также к новым промежуточным соединениям для применения в указанном способе. Более конкретно данное изобретение относится к способам получения соединений 2-аминобензоксазолсульфонамида, в которых применяются промежуточные соединения 2-меркаптобензоксазолсульфонамида, более конкретно к способам, в которых применяется промежуточное соединение 1-бензил-2-гидрокси-3-([изобутил-(2 метилсульфанилбензоксазол-6-сульфонил)амино]пропил)карбаминовый сложный эфир, и к способам,применимым в промышленных масштабах. Указанные соединения бензоксазолсульфонамида особенно полезны как ингибиторы ВИЧ протеазы. Уровень техники Вирус, вызывающий синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), известен под различными названиями, включая вирус человеческого Т-клеточного лейкоза III (ВЧТЛ-III) или лимфаденопатический вирус (ЛАВ) или СПИД-ассоциированный вирус (ARV) или вирус иммунодефицита человека(ВИЧ). До настоящего момента были идентифицированы два отдельных семейства, т.е. ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Далее для родового обозначения этих вирусов будет применяться аббревиатура ВИЧ. Одним из критических путей в жизненном цикле ретровируса является процессинг полипротеиновых предшественников ретровирусной протеазой. Например, во время цикла репликации вируса ВИЧ продукты транскрипции генов gag и gag-pol транслируются как белки, которые далее процессируются кодированной вирусом протеазой с получением вирусных ферментов и структурных белков ядра вируса. Более часто, белки предшественника gag процессируются в белки ядра, и белки предшественника pol процессируются в вирусные ферменты, например, обратную транскриптазу и ретровирусную протеазу. Правильный процессинг белков предшественников ретровирусной протеазой необходим для сборки инфекционных вирионов, что делает ретровирусную протеазу привлекательной целью для противовирусной терапии. В частности, для лечения ВИЧ привлекательной целью является ВИЧ протеаза. На рынке представлено или разрабатывается несколько ингибиторов протеазы. Описано, что бензоксазолсульфонамидные ингибиторы ВИЧ протеазы, например 2-аминобензоксазолсульфонамиды,имеют благоприятные фармакологические и фармакокинетические свойства против дикого и мутированного ВИЧ вируса. Конкретная структура ядра, 2-аминобензоксазолсульфонамид, обычно может быть получена по методикам, описанным в WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463,WO 96/28464, WO 96/28465 и WO 97/18205. В частности, способы получения 2-аминобензоксазолсульфонамидов описаны в WO 02/092595. Однако эти способы, в целом, являются сложными, включают трудоемкое галосульфирование и дают недостаточный выход для коммерческих целей. Поэтому в данной области техники существует необходимость в улучшенных способах получения ингибиторов протеазы на основе 2-аминобензоксазолсульфонамидов, которые не имеют, по крайней мере, некоторых из указанных выше проблем. В данном изобретении представлены улучшенные способы получения ингибитора ретровирусной протеазы, в частности, получения 2-аминобензоксазолсульфонамидов. В частности, в данном изобретении представлены новые промежуточные соединения формулы (6), 2-меркаптобензоксазолсульфонамиды, которые применяют в качестве предшественников в синтезе 2-аминобензоксазолсульфонамидов. Применение соединений формулы (6) в качестве промежуточных соединений позволяют получить широкий и многообразный спектр 2-аминобензоксазолсульфонамидов, тем самым обеспечивая широкий спектр ингибиторов ВИЧ протеазы, исходя из одной группы промежуточных соединений. Так же, как показано ниже, в данном способе представлено удобное сульфонирование, соответственно, легкое и экономичное. Более того, еще одним преимуществом данного изобретения является приемлемый для коммерческих целей выход ингибиторов протеазы на основе 2-аминобензоксазолсульфонамида. Данный способ имеет еще одно преимущество, заключающееся в применении коммерчески доступных исходных материалов, таких как 2-меркаптобензоксазол. Реагенты, применяемые в данном способе, являются безопасными и доступны в больших количествах. Далее, каждая стадия указанного способа дает желаемое соединение с хорошим выходом. Более того, каждая стадия указанного способа может быть проведена стереоселективно, что позволяет синтез чистых стереоизомерных форм указанных соединений при применении, где это возможно, оптически чистых исходных материалов и реагентов. Таким образом, способы в соответствии с данным изобретением применимы для производства в промышленных масштабах. Другие объекты и преимущества данного изобретения станут очевидны из представленного ниже подробного описания в сочетании с сопровождающими его примерами.-1 011891 Подробное описание данного изобретения Данное изобретение представляет способы синтеза 2-аминобензоксазолсульфонамидов с применением промежуточного соединения формулы (6)R2 является водородом или С 1-6 алкилом;R3 является С 3-7 циклоалкилом, арилом, Het1, Het2 или C1-6 алкилом, необязательно замещенным С 3-7 циклоалкилом, арилом, Het1 или Het2, где каждый С 3-7 циклоалкил, арил, Het1 и Het2 могут быть необязательно замещены одной или более группами, выбранными из оксо, С 1-6 алкилокси, С 1-6 алкила,С 1-6 алкилсульфонила, аминосульфонила, амино, C1-6 алкилкарбониламино, гидроксиС 1-6 алкила, циано,C1-6 алкилоксикарбонила, аминокарбонила, галогена или трифторметила, где каждый амино может быть моно- или дизамещен C1-6 алкилом;R4 выбирают из группы, включающей водород, С 1-4 алкилоксикарбонил, карбоксил, аминокарбонил,моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонил, С 3-7 циклоалкил, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил или С 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбирают из арила,Het1, Het2, С 3-7 циклоалкила, С 1-4 алкилоксикарбонила, карбоксила, аминокарбонила, моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонила, аминосульфонила, С 1-4 алкил-S(=O)t, гидрокси, циано, галогена и амино,необязательно моно- или дизамещенного, где каждый заместитель независимо выбирают из С 1-4 алкила,арила, арилС 1-4 алкила, С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, Het1, Het2, Het1C1-4 алкила иt равно 0, 1 или 2; и Е является электрофильной группой. Промежуточные соединения формулы (6) могут быть получены, исходя из соединений формулы (2) где Е такая, как описано выше; превращением указанных промежуточных соединений формулы (2) в производные сульфонила формулы где LG является уходящей группой; с последующим взаимодействием указанного сульфонилпроизводного с соединениями формулы (5) где PG, R2, R3 и R4 такие, как описаны выше; с получением промежуточных соединений формулы (6) В предпочтительном варианте данное изобретение относится к способу аминобензоксазолсульфонамидов формулы (9), который включает следующие стадии: а) сочетание электрофильной группы (Е) с 2-меркаптобензоксазолом формулы (1) с получением соединения формулы (2), где Е такая, как описана вышеb) взаимодействие указанного соединения формулы (2) с сульфонирующим агентом и введение уходящей группы (LG) с получением промежуточного соединения формулы (3), где LG такая, как описана выше с) сочетание указанного промежуточного соединения формулы (3) с соединением формулы (5), где с получением промежуточного соединения формулы (6)d) последующее аминирование соединения формулы (6) с получением 2-аминобензоксазолсульфонамидов формулы (7)R6 аминоС 1-6 алкилом, где аминогруппа может быть необязательно моно- или дизамещена С 1-4 алкилом;R8 является водородом, С 1-6 алкилом или -A-R7; А является С 1-6 алкандиилом, -С(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)2-, C1-6 алкандиил-С(=O)-, C1-6 алкандиил-С(=S)или C1-6 алкандиил-S(=O)2-; где местом присоединения к атому азота является C1-6 алкандиильная группа в тех группах, которые содержат указанную группу;R7 является С 1-6 алкилокси, Het1, Het1 окси, Het2, Het2 окси, арилом, арилокси, С 3-7 циклоалкилом или необязательно моно- или дизамещенным амино; и если -А- отличен от С 1-6 алкандиила, то R7 также может быть C1-6 алкилом, Het1C1-4 алкилом,1Het оксиC1-4 алкилом, Het2C1-4 алкилом, Het2 оксиC1-4 алкилом, арилС 1-4 алкилом, арилоксиС 1-4 алкилом или аминоС 1-6 алкилом; где каждая из аминогрупп в определении R7 может быть необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 1-4 алкилкарбонила, С 1-4 алкилоксикарбонила,арила, арилкарбонила, арилоксикарбонила, Het1, Het2, арилС 1-4 алкила, Het1C1-4 алкила или Het2C1-4 алкила; и-A-R7 также могут быть гидроксиС 1-6 алкилом; иR6 и -A-R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, также могут образовывать Het1 или Het2; е) снятие защиты с соединения формулы (7) с получением 2-аминобензоксазолсульфонамидов формулы (8)f) сочетание с радикалом формулы R1-L- с получением соответствующего ингибитора протеазы на основе 2-аминобензоксазолсульфонамида формулы (9) где R1 выбирают из группы, включающей водород, С 1-6 алкил, С 2-6 алкенил, арилС 1-6 алкил,С 3-7 циклоалкил, С 3-7 циклоалкилС 1-6 алкил, арил, Het1, Het1C1-6 алкил, Het2, Het2C1-6 алкил; и R1 также может быть радикалом формулы (10) где R9, R10a и R10b, каждый независимо, являются водородом, С 1-4 алкилоксикарбонилом, карбоксилом,аминокарбонилом, моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонилом, С 3-7 циклоалкилом, С 2-6 алкенилом,С 2-6 алкинилом или С 1-4 алкилом, необязательно замещенным арилом, Het1, Het2, С 3-7 циклоалкилом,С 1-4 алкилоксикарбонилом, карбоксилом, аминокарбонилом, моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонилом,аминосульфонилом, С 1-4 алкилS(O)t, гидрокси, циано, галогеном или амино, необязательно моно- или дизамещенным, где каждый заместитель независимо выбирают из С 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила,С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, Het1, Het2, Het1C1-4 алкила и Het2C1-4 алкила; где R9, R10a и атомы углерода, к которым они присоединены, также могут образовывать С 3-7 циклоалкильный радикал; если L является -O-C1-6 алкандиил-С(=O)- или -NR12-С 1-6 алкандиил-С(=O)-, то R9 также может быть оксо;Het оксикарбонил,арилоксикарбонилС 1-4 алкил,арилС 1-4 алкилоксикарбонил,С 1-4 алкилкарбонил,С 3-7 циклоалкилкарбонил, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкилоксикарбонил, С 3-7 циклоалкилкарбонилокси, карбоксилС 1-4 алкилкарбонилокси, С 1-4 алкилкарбонилокси, арилС 1-4 алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, арилоксикарбонилокси, Het1 карбонил, Het1 карбонилокси, Het1C1-4 алкилоксикарбонил, Het2 карбонилокси,Het2C1-4 алкилкарбонилокси, Het2C1-4 алкилоксикарбонилокси или С 1-4 алкил, необязательно замещенный арилом, арилокси, Het2 или гидрокси; где каждый заместитель аминогрупп независимо выбирают из С 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкила, С 1-4 алкила, Het1, Het2,Het1C1-4 алкила и Het2C1-4 алкила;R11b выбирают из группы, включающей водород, С 3-7 циклоалкил, С 2-6 алкенил, C2-6 алкинил, арил,Het1, Het2 или С 1-4 алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, С 1-4 алкилS(=O)t, арилом,С 3-7 циклоалкилом, Het1, Het2, амино, необязательно моно- или дизамещенного, где каждый заместитель независимо выбирают из С 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила,Het1, Het2, Het1C1-4 алкила и Het2C1-4 алкила; где R11b может быть связан с остатком молекулы через сульфонильную группу;L выбирают из группы, включающей -С(=O)-, -O-С(=O)-, -NR12-С(=O)-, -О-С 1-6 алкандиил-С(=O)-,-NR12-С 1-6 алкандиил-С(=O), -S(=O)2, -O-S(=O)2-, -NR12-S(=O)2, где либо С(=O) группа, либо S(=O)2 группа присоединена к NR2 группе; где C1-6 алкандиильная группа необязательно замещена заместителем,выбранным из гидрокси, арила, Het1 и Het2; иR12 является водородом, C1-6 алкилом, С 2-6 алкенилом, арилС 1-6 алкилом, С 3-7 циклоалкилом,С 3-7 циклоалкилС 1-6 алкилом, арилом, Het1, Het1C1-6 алкилом, Het2, Het2C1-6 алкилом. В более предпочтительном варианте данное изобретение относится к способу синтеза 2 аминобензоксазолсульфонамидов формулы (9'), который включает следующие стадии: а) алкилирование 2-меркаптобензоксазола формулы (1)b) взаимодействие указанного 2-алкилтиобензоксазола формулы (2) с сульфонирующим агентом и введение уходящей группы (LG) с получением промежуточного соединения формулы (3) с) сочетание указанного промежуточного соединения формулы (3) с соединением формулы (5'), где с получением промежуточного соединения формулы (6')d) последующее аминирование бензоксазолсульфонамидов формулы (7')f) сочетание с радикалом формулы R1-L- с получением соответствующего ингибитора протеазы на основе 2-аминобензоксазолсульфонамида формулы (9'), где R1 и L такие, как описаны выше В более предпочтительном варианте указанный R1 является Het1 или Het1C1-6 алкилом, L является Соединение формулы (1). Соединение формулы (1), 2-меркаптобензоксазол, может быть приобретено непосредственно из коммерчески доступных источников или может быть получен методами, описанными в данной области техники Соединения формулы (2). 2-Меркаптобензоксазол, соединение формулы (1), подвергают взаимодействию с подходящим реагентом для введения электрофильной группы (Е), которая вместе с -S- атомом образует тиольную уходящую группу (-S-E) Указанный реагент может быть любым реагентом, способным обеспечивать взаимодействие электрофильной группы (Е), способной реагировать с атомом серы тиола (или меркапто или сульфгидрила) соединения формулы (1) с образованием новой связи углерод-cepa, тем самым создавая тиоэфирную связь, что дает уходящую группу на основе тиола (-S-E). Термин уходящая группа относится к атому или группе атомов, которая замещается при взаимодействии с соответствующим нуклеофилом. Такие уходящие группы хорошо известны в данной области техники. Термин электрофильная группа применяется для описания центральной группы электрофила с недостатком электронов. Предпочтительные электрофилы для введения электрофильных групп представляют алкилирующие агенты, которые включают, но не ограничены ими, C1-6 алкилгалогениды, такие как метилйодид, этилйодид, н-пропилйодид, бутилйодид, метилбромид, этилбромид, н-пропилбромид и пентилбромид; циклоС 3-7 алкилгалогениды, такие как циклогексилбромид и циклопентилметилбромид; арилС 1-4 алкилгалогениды, такие как 2-бромбензилбромид, 2-бромбензилхлорид и подобные; диС 1-6 алкилсульфаты, такие как диметилсульфат, диэтилсульфат и ди-н-пропилсульфат; C1-6 алкилсульфонаты, такие как этилметансульфонат, н-пропилметансульфонат; арилсульфонаты; C1-6 алкилтолуолсульфонаты, такие как метил-п-толуолсульфонат; и подобные. Другие примеры электрофилов включают уксусный ангидрид, триметилацетилхлорид, ангидрид бутановой кислоты, метилсукциноилхлорид, трет-бутилсукциноилхлорид, диэтилдикарбонат, диметилдикарбонат, бензоилхлорид, ацетилацетокси производные, производные галоацетамида, и подобные. Другие электрофилы включают производные эпоксидов, оксетанов, азиридинов, азетидинов, эписульфидов, малеимидов, 2-оксазолин-5-онов, Nгидроксисукцинимидов, мезилатов, тозилатов, нозилатов, брозилатов, изотиоцианатов, электрондефицитных ароматических колец, таких как нитрозамещенные пиримидиновые кольца, и т.д. Наиболее предпочтительными электрофилами являются С 1-6 алкилирующие агенты. Особенно подходящимC1-6 алкилирующим агентом является метилйодид, который может быть растворен в обычных растворителях. Альтернативно, в качестве С 1-6 алкилирующего агента может применяться этилтозилат. В других вариантах электрофилом может быть группа, в которой, при взаимодействии с нуклео-6 011891 фильной S, имеет место реакция присоединения, что приводит к образованию ковалентной связи, например, с алкенами с недостатком электронов, такими как ,-ненасыщенные карбонилы, винилсульфоны. Введение электрофильной группы (Е) проводят в присутствии обычных ненуклеофильных неорганических или органических оснований, которые включают, например, гидриды, гидроксиды, амиды, алкоголяты, ацетаты, карбонаты или гидрокарбонаты щелочно-земельных металлов или гидриды щелочных металлов, такие как, например, гидрид натрия, гидрид калия или гидрид кальция, и амиды металлов,такие как амид натрия, амид калия, диизопропиламид лития или гексаметилдисилазид калия, и алканы металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, трет-бутилат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид аммония, ацетат натрия, ацетат калия, ацетат кальция, ацетат аммония, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, карбонат цезия, гидрокарбонат калия, гидрокарбонат натрия или карбонат аммония, а также органические соединения азота, такие как триалкиламины, например, триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, N,N-диметиланилин, N,N-диметилбензиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN) или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), или может применяться избыток подходящего соединения пиперидина. Основанием предпочтительно является карбонат калия,карбонат натрия, C1-6 алкоксид натрия (например, метоксид натрия, этоксид натрия и т.д.), 1,1,3,3 тетраметилгуанидин, гидрид натрия, триэтиламин и подобные. Подходящие растворители для применения при введении электрофильной группы (Е) включают любые растворители, которые не мешают реакции, такие как алифатические, алициклические или ароматические, необязательно галогенированные углеводороды, такие как, например, бензол, толуол, ксилол,хлорбензол, дихлорбензол, петролейный эфир, гексан, циклогексан, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диметоксиэтан, диоксан, тетрагидрофуран или диметиловый эфир этиленгликоля или диэтиловый эфир этиленгликоля; кетоны, такие как ацетон, бутанон или метилизобутилкетон; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил или бензонитрил; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилформанилид,N-метилпирролидон, 1,3-диметил-2-имидазолидинон или гексаметилфосфорный триамид; сложные эфиры, такие как метилацетат или этилацетат; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; спирты, такие как метанол, этанол, н- или изопропанол, н-, изо-, втор- или трет-бутанол, монометиловый эфир этиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля; или смеси этих растворителей. Предпочтительно реакцию алкилирования проводят в подходящих апротонных растворителях, таких как диметилформамид, ацетонитрил, Nметилпирролидон, диметилсульфоксид; простых эфирах, таких как тетрагидрофуран, 2 метилтетрагидрофуран, простой метил-трет-бутиловый эфир, диэтиловый эфир, диоксан; или сложных эфирах, таких как этилацетат или их смесях. В одном из вариантов введение электрофильной группы представлено реакцией C1-6 алкилирования,которую обычно проводят при температуре от около -30 до около 180 С, предпочтительно при температуре от около 10 до около 70 С, более предпочтительно при температуре от около 10 до около 55 С, еще более предпочтительно при температуре от около 15 до около 40 С, причем наиболее предпочтительной является комнатная температура. Соотношение эквивалентов 2-меркаптобензоксазола и C1-6 алкилирующего агента может варьироваться от 1:1 до 1:5 соответственно. Предпочтительно соотношение эквивалентов 2 меркаптобензоксазола и C1-6 алкилирующего агента составляет от 1:1 до 1:2, более предпочтительно соотношение составляет около 1:1. Соотношение эквивалентов 2-меркаптобензоксазола и основания может варьироваться от 1:1 до 1:5, предпочтительно соотношение эквивалентов варьируется от 1:1 до 1:2, более предпочтительно соотношение составляет около 1,3. В одном из вариантов данного изобретения реакцию алкилирования проводят в присутствии около 1,1 эквивалентов метилйодида, 1,3 эквивалентов карбоната калия и этилацетата, при температуре окружающей среды и перемешивании в течение 24 ч. Альтернативные реакции алкилирования включают применение реагентов Гриньяра. Реакции алкилирования также описаны в Organic Synthesis, том 31, с. 90-93, John WileySons, Inc., New York, NewYork. Соединения формулы (3). Сульфонилпроизводные формулы (3) получают, как показано на представленной ниже схеме. Сульфонирование промежуточного соединения формулы (2) может быть проведено любым известным методом. В данном описании термин сульфонирование относится к методам введения сульфо-7 011891 нильной группы -SO2- в молекулу. Типовыми агентами сульфонирования являются метансульфонилхлорид, трифторметансульфонилхлорид, трифторметансульфоновый ангидрид, сульфонилхлорид, концентрированная серная кислота(серная кислота около 70 мас.% или выше более предпочтительна), серный ангидрид, дымящая серная кислота, хлорсульфоновая кислота, сульфонированная соль пиридина, сульфамовая кислота, амидосерная кислота, фторсерная кислота, хлорсерная кислота, триоксид серы, дымящая сера, серная кислота,олеум и сульфонирующие агенты, обычно применяемые в электрофильном ароматическом замещении,которые могут быть использованы в чистом виде или в комбинации двух или более типов. Сульфонирование одновременно или последовательно сопровождается введением уходящей группы (LG) с образованием группы LG-SO2-. Альтернативно, сульфонирующий агент уже содержит уходящую группу. Агенты для введения уходящей группы включают галогенирующие реагенты, такие как фосфористый хлорид, фосфорный хлорид, тионилхлорид, бромид фосфора, ацетилхлорид, метилхлорформиат, метансульфонилоксихлорид или оксид. Подходящие уходящие группы (LG) включают алкоксикарбонильные группы, такие как этоксикарбонил; галогены, такие как йод, бром или хлор, фтор; замещенные или незамещенные насыщенные или ненасыщенные тиолаты, такие как тиометил или тиофенил; замещенные или незамещенные насыщенные или ненасыщенные селенино соединения, такие как фенилселенид или алкилселенид; или -ORz, где Rz является замещенной или незамещенной насыщенной или ненасыщенной алкильной группой, например,С 1-6 алкильная или алкенильная группа, такая как метил; замещенная или незамещенная алифатическая или ароматическая ацильная группа, например, C1-6 алифатическая ацильная группа, такая как ацетил, и ароматическая ацильная группа, такая как бензоил; замещенная или незамещенная насыщенная или ненасыщенная алкоксикарбонильная группа, такая как метилкарбонат и фенилкарбонат; замещенный или незамещенный сульфонилимидазолид; замещенный или незамещенный карбонилимидазолид; замещенная или незамещенная алифатическая или ароматическая аминокарбонильная группа, такая как фенилкарбамат; замещенная или незамещенная алкилимидатная группа, такая как трихлорацетамидат; замещенный или незамещенный насыщенный или ненасыщенный фосфиноил, такие как диэтилфосфиноил; замещенная или незамещенная алифатическая или ароматическая сульфонильная группа, такая как тозилат. Предпочтительными уходящими группами являются атомы галогена, такие как бром, фтор и хлор,более предпочтительно хлор. Обработка соединений формулы (2) сульфонирующим агентом может проводиться при нагревании(приблизительно между 25 и 250 С, предпочтительно от 70 до 100 С) и перемешивании. После обработки сульфонированием растворитель и оставшийся сульфонирующий агент удаляют из полученной суспензии. Это удаление может сопровождаться повторяющимся промыванием водой, ультрафильтрацией,обратным осмосом, центрифугированием и/или фильтрацией или подобными. Методики сульфонирования, применяемые для получения сульфонированных бензоксазолов, также можно найти в "Sulfonation and Related Reactions", E.E. Gilbert, R.E. Krieger Publishing Co. Huntington,N.Y. (1977), "Mechanistic Aspects of Aromatic Sulfonation and Desulfonation", H. Cerfontain, IntersciencePublishers, NY (1968) и в US 6455738, "Process for the sulfonation of an aromatic compound", все из которых включены сюда в качестве ссылок. В частности, галосульфонилбензоксазолы могут быть получены взаимодействием подходящего реагента Гриньяра или алкиллитиевого реагента с сульфонилхлоридом, или двуокисью серы с последующим окислением галогеном, предпочтительно хлором. Также тиолы могут быть окислены до сульфонилхлоридов с применением хлора в присутствии воды в тщательно контролируемых условиях. Кроме того, сульфоновые кислоты могут быть превращены в сульфонилгалогениды с применением реагентов,таких как PCl5, а также в ангидриды с применением подходящих дегидрирующих реагентов. Сульфоновые кислоты могут, в свою очередь, быть получены с применением методик, хорошо известных в данной области техники. Такие сульфоновые кислоты также коммерчески доступны. Альтернативно, производное 2-аминохлорсульфонилбензоксазола формулы (3) может быть получено по методике, описанной в ЕР 0445926. Подобные методы могут применяться для сульфонирования производных бензоксазола в положениях 4, 5, 6 и 7. Однако замещение сульфонильной группы в положении С-6 производного бензоксазола формулы (2) является предпочтительным, как показано в формуле (3) Предпочтительно соотношения эквивалентов соединения формулы (2) и сульфонирующего агента варьируются от 1:2 до 1:8, соответственно. Предпочтительно соотношение эквивалентов соединения формулы (2) и сульфонирующего агента составляет от 1:3 до 1:5, более предпочтительно соотношение-8 011891 составляет около 1:4,3. Соотношения эквивалентов соединения формулы (2) и агента для связывания подходящей уходящей группы варьируются от 1:1 до 1:5, соответственно. Предпочтительно соотношение эквивалентов соединения формулы (2) и агента для связывания подходящей уходящей группы составляет от 1:1,1 до 1:3, более предпочтительно соотношение составляет около 1:1,2. В одном из вариантов данного изобретения реакцию сульфонирования проводят в присутствии около 4,27 эквивалентов хлорсульфоновой кислоты, 1,2 эквивалентов тионилхлорида и этилацетата, перемешиванием хлорсульфоновой кислоты в атмосфере азота, добавлением соединения формулы (2) при температуре ниже 60 С, перемешиванием в течение ночи при температуре около 85 С, охлаждением до температуры ниже 65 С и добавлением около 1,2 эквивалентов тионилхлорида и перемешиванием в течение ночи при температуре около 65 С. В одном из вариантов галогенирующим агентом является сульфонилхлорид с получением сульфонилхлорида формулы (3'), где Е выбирают из группы, определенной выше. Предпочтительным вариантом является хлорсульфонирование промежуточного соединения формулы (2) взаимодействием промежуточного соединения при температуре от 50 до 130 С в органическом растворителе дихлорметане, 1,2-дихлорэтане, 1,1,2,2-тетрахлорэтане и т.д., или без органического растворителя, в присутствии от 2,5 до 5,0 эквивалентов хлорсульфоновой кислоты. Также в реакции, хотя она и является переменной в зависимости от группы Е, 2-замещенную сульфоновую кислоту получают как продукт вместе с 2-замещенным сульфонилхлоридом (формула 3') в виде смеси. Без стадии выделения смесь предпочтительно обрабатывают хлорирующим реагентом SOCl2 с получением только 2 замещенного сульфонилхлорида (формула 3'). Альтернативно, смесь может быть выделена перекристаллизацией с получением чистой 2-замещенной сульфоновой кислоты, которую затем подвергают взаимодействию с хлорирующим реагентом SOCl2 с последующим превращением в 2-замещенный сульфонилхлорид (формула (3'. В одном из вариантов производным сульфонила формулы (3) является соединение формулы (3),где Е и LG выбирают из групп, описанных выше. Соединения формулы (5). Соединение формулы (5) может быть получено аминированием содержащего эпоксид соединения формулы (4) в присутствии подходящей системы растворителей. Соединение формулы (4) дополнительно включает защитную группу (PG) для защиты аминогруппы. Соединение формулы (4) может быть получено несколькими путями, доступными в литературе, например, как описано в WO 95/06030, который включен сюда посредством ссылки. Термин аминирование в данном описании относится к процессу, в котором аминогруппа или замещенный амин вводят в органическую молекулу. Аминирование эпоксидов описано, например, вMarch, Advanced Organic Chemistry 368-69 (3rd Ed. 1985) и McManus et al., 3 Synth. Comm. 177 (1973), которые включены сюда посредством ссылок. Соответственно, соединение формулы (5) может быть получено по методике, описанной в WO 97/18205. Аминирующие агенты, которые применяют в реакции, включают аммиак, соединения, дающие аммиак или органические амины. Соединения, дающие аммиак, включают неорганические соединения,которые дают газообразный аммиак при их тепловом разложении. Такие неорганические соединения включают карбонат аммония, сульфат аммония и т.д. Органические амины включают первичный амин или вторичные амины, такие как метиламин, этиламин, н-пропиламин, бутиламин, этаноламин, диалкиламин, такой как диметиламин, диэтиламин, диизопропиламин, диэтаноламин, метилэтиламин, циклогексиламин, аминопиридин, анилин, метиланилин, этиланилин, н-пропиланилин, изопропиланилин, диметиланилин, диэтиланилин, дипропиланилин, метилэтиланилин, метилпропиланилин, и т.д. Также могут применяться третичные амины для введения сильно основных ионообменных групп, которые вклю-9 011891 чают, например, триалкиламины, такие как триметиламин или триэтиламин, или триэтаноламин. Также применяются диамины, такие как алкилендиамины, предпочтительно, 1,3-диаминопропан, 1,4 диаминобутан или 1,6-диаминогексан. Предпочтительным агентом аминирования является полиамин или олигоамин, такой как H-(NH-CH2-CH2)q-NH2, где q является числом от 1 до 10. Другим предпочтительным агентом аминирования является изобутиламин. Подходящие системы растворителей включают протонные, не протонные и диполярные апротонные органические растворители, такие как, например, те, в которых растворителем является спирт, такой как метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, трет-бутанол и подобные, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан и подобные, толуол, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и их смеси. Предпочтительным растворителем является изопропанол. Соединения формулы (4) дополнительно включают аминозащитные группы. Термин аминозащитная группа в данном описании относится к одному или более селективно удаляемому заместителю аминогруппы, применяемому для блокировки или защиты функциональной аминогруппы от нежелательных побочных реакций во время синтеза, и включает все обычные аминозащитные группы. Примеры аминозащитных групп включают группы, блокирующие уретан, такие как третбутоксикарбонил ("Boc"), 2-(4-бифенил)пропил(2)оксикарбонил ("Врос"), 2-фенилпропил(2)оксикарбонил ("Рос"), 2-(4-ксенил)изопропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, 1,1-дифенилэтил(1)оксикарбонил, 1,1-дифенилпропил(1)оксикарбонил, 2-(3,5-диметоксифенил)пропил(2)оксикарбонил("Ddz"), 2-(п-5-толуил)пропил(2)оксикарбонил, 1-метилциклопентанилоксикарбонил, циклогексанилоксикарбонил, 1-метилциклогексанилоксикарбонил, 2-метилциклогексанилоксикарбонил, этоксикарбонил,2-(4-толуилсульфонил)этоксикарбонил, 2-(метилсульфонил)этоксикарбонил, 2-(трифенилфосфино)этоксикарбонил, 9-фторенилметоксикарбонил ("Fmoc"), 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 1-(триметилсилилметил)проп-1-енилоксикарбонил, 5-бензизоксалилметоксикарбонил, 4 ацетоксибензилоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, трибромэтоксикарбонил, 2-этинил(2)пропоксикарбонил, циклопропилметоксикарбонил, изоборнилоксикарбонил, 1-пиперидилоксикарбонил,бензилоксикарбонил ("Z" или "Cbz"), 4-фенилбензилоксикарбонил, 2-метилбензилоксикарбонил, -2,4,5 тетраметилбензилоксикарбонил ("Tmz"), 4-метоксибензилоксикарбонил, 4-фторбензилоксикарбонил, 4 хлорбензилоксикарбонил, 3-хлорбензилоксикарбонил, 2-хлорбензилоксикарбонил, дихлорбензилоксикарбонил, 4-бромбензилоксикарбонил, ортобромбензилоксикарбонил, 3-бромбензилоксикарбонил, 4 нитробензилоксикарбонил, 4-цианобензилоксикарбонил, 4-(децилокси)бензилоксикарбонил и подобные; бензоилметилсульфонильная группа, дитиасукциноильная ("Dts") группа, 2-(нитро)фенилсульфенильная группа ("Nps"), оксид дифенилфосфина и подобные. Вид применяемой аминозащитной группы обычно не является критическим, пока полученная аминогруппа является устойчивой к условиям последующих реакций и может быть удалена в соответствующий момент, не нарушая остаток соединения. Дополнительные примеры аминозащитных групп включают фенилацетил, формил ("For"), тритил(Trt), ацетил, трифторацетил (ТФА), трихлорацетил, дихлорацетил, хлорацетил, бромацетил, йодацетил,бензоил, трет-амилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4(фенилазо)бензилоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, фталил или фталимидо, сукцинил, аланил, лейцил и 8-хинолилоксикарбонил, бензил,дифенилметил, 2-нитрофенилтио, 2,4-динитрофенилтио, метансульфонил, паратолуолсульфонил, N,Nдиметиламинометилен, бензилиден, 2-гидроксибензилиден, 2-гидрокси-5-хлорбензилиден, 2-гидрокси-1 нафтилметилен, 3-гидрокси-4-пиридилметилен, циклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклогексилиден, 2 этоксикарбонилциклопентилиден, 2-ацетилциклогексилиден, 3,3-диметил-5-оксициклогексилиден, дифенилфосфорил, дибензилфосфорил, 5-метил-2-оксо-2 Н-1,3-диоксол-4-илметил, триметилсилил, триэтилсилил, трифенилсилил, 2-(п-бифенил)-1-метилэтоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, адамантилоксикарбонил, трифенилметил, триметилсилан, фенилтиокарбонил,паранитробензилкарбонил. Другие аминозащитные группы включают 2,7-ди-трет-бутил-[9-(10,10-диоксо-10,10,10,10 тетрагидротиоксантил)]метилоксикарбонил; 2-триметилсилилэтилоксикарбонил; 2-фенилэтилоксикарбонил; 1,1-диметил-2,2-дибромэтилоксикарбонил; 1-метил-1-(4-бифенилил)этилоксикарбонил; пнитробензилоксикарбонил; 2-(п-толуолсульфонил)этилоксикарбонил; м-хлор-п-ацилоксибензилоксикарбонил; 5-бензилизоксазолилметилоксикарбонил; п-(дигидроксиборил)бензилоксикарбонил; мнитрофенилоксикарбонил; о-нитробензилоксикарбонил; 3,5-диметоксибензилоксикарбонил; 3,4 диметокси-6-нитробензилоксикарбонил; N'-п-толуолсульфониламинокарбонил; трет-амилоксикарбонил; п-децилоксибензилоксикарбонил; 2,2-диметоксикарбонилвинилоксикарбонил; ди(2-пиридил)метилоксикарбонил; 2-фуранилметилоксикарбонил; дитиасукцинимид; 2,5-диметилпиррол; 5-дибензилсуберил; и метансульфонамид. Предпочтительные аминозащитные группы включают Boc, Z/Cbz и Fmoc. Другие примеры аминозащитных групп хорошо известны в области органического синтеза и пептидов, и описаны, например, в T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.,John Wiley and Sons, New York, Chapter 7,1991; M. Bodanzsky, Principles of Peptide Synthesis, 1st and 2ndWiley and Sons (1995). Подходящие аминозащитные группы также перечислены, например, вWO 98/07685. В одном из вариантов промежуточное соединение формулы (5) может быть получено взаимодействием промежуточного соединения формулы (4) с амином формулы H2N-R4, где R4 выбирают из группы,описанной выше. Примеры аминов, соответствующих формуле H2N-R4, включают бензиламин, изобутиламин, н-бутиламин, пентиламин, изоамиламин, циклогексанметиламин, нафтиленметиламин и подобные. В представленной выше схеме энантиомерно чистые соединения формулы (5) могут быть получены, только если соединение формулы (4) является энантиомерно чистым. Если соединения формулы (4) являются смесью стереоизомеров, то соединения формулы (5) также будут состоять из смеси стереоизомеров. Соответственно, реакция может быть проведена в широком диапазоне температур, например от около -20 до около 200 С, но предпочтительно, но не необходимо, ее проводят при температуре, при которой растворитель начинает кипеть с образованием флегмы. Соответственно, соотношения эквивалентов соединения формулы (4) и аминирующего агента варьируются от 1:1 до 1:99, соответственно. Предпочтительно соотношение эквивалентов соединения формулы (4) и аминирующего агента составляет от 1:10 до 1:20, более предпочтительно соотношение составляет около 1:14. В одном из вариантов данного изобретения реакцию аминирования проводят в присутствии около 14 эквивалентов изобутиламина, при температуре окружающей среды и перемешивании в течение ночи при температуре около 65 С. Соединения формулы (6). Соединение формулы (6) получают сочетанием промежуточного соединения формулы (3) с соединением формулы (5), где защитная группа (PG), заместители R2, R3, R4, уходящая группа (LG) и электрофильная группа (Е) такие, как описаны выше. Альтернативным путем получения соединения формулы (6) является аминирование соединения формулы (3) с получением соединения формулы (11) с последующим присоединением аминофункциональной группы соединения формулы (11) к атому углерода эпоксида соединения формулы (4) с получением соединения формулы (6) Определенную группу соединений составляют те соединения формулы (6), в которых применяются одно или более из следующих ограничений:R4 является незамещенным C1-6 алкилом или C1-6 алкилом, замещенным одним или более заместителями, выбранными из арила, Het1, Het2, С 3-7 циклоалкила и амино, необязательно моно- или дизамещенных, где заместители выбирают из С 1-4 алкила, арила, Het1 и Het2. Предпочтительной группой соединений формулы (6) являются те соединения, в которых сульфонамидная группа присоединена к бензоксазольной группе в положении 6, как показано в формуле (6) Предпочтительной группой соединений являются те соединения формулы (6), в которых R2 выбирают из групп, определенных выше, где R3 выбирают из группы, включающей С 1-4 алкил, арил,С 3-7 циклоалкил, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкил, арилС 1-4 алкил, и где R4 является водородом или С 1-4 алкилом. Подходящей группой соединений являются те соединения формулы (6), в которых R2 является водородом; R3 является арилС 1-4 алкилом; и R4 является С 1-4 алкилом; в частности, R2 является водородом;R3 является арилметилом; и R4 является изобутилом. Подходящей группой соединений являются те соединения формулы (6) в виде соли, в которых соль выбирают из трифторацетата, фумарата, хлорацетата и метансульфоната. Особенно предпочтительным соединением в соответствии с данным изобретением является соединение формулы (6) В более предпочтительном варианте сульфонилпроизводное формулы (3) является сульфонилгалогенидом формулы (3), где X является фтором, хлором, бромом, йодом, предпочтительно хлором; где указанный сульфонилгалогенид подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы(5'), где R2 является водородом, R3 является бензилом и R4 является изобутилом, с получением соединения в соответствии с данным изобретением, имеющего предпочтительную формулу (6), где PG предпочтительно является Boc и Е является метилом. Соединения в соответствии с данным изобретением, имеющие общую формулу (6), получают взаимодействием сульфонилпроизводного формулы (3) с подходящим промежуточным соединением формулы (5) в подходящих растворителях в щелочных условиях. Подходящие щелочные условия включают основания, такие как указаны выше, и акцепторы кислоты, такие как триэтиламин и пиридин. Подходящие растворители перечислены выше, из них предпочтительными являются инертные растворители, такие как, например, этилацетат, метиленхлорид, дихлорметан и тетрагидрофуран. Соотношения эквивалентов соединения формулы (4) и соединения формулы (3) могут варьироваться от 1:1 до 1:8, соответственно. Предпочтительно соотношение эквивалентов соединения формулы (4) и соединения формулы (3) составляет от 1:1,1 до 1:4, более предпочтительно соотношение составляет около 1:1,2. В одном из вариантов данного изобретения получение соединения формулы (6) проводят путем перемешивания раствора соединения формулы (5) при температуре выше 65 С, добавлением основания,охлаждением до температуры 50 С и добавлением соединения формулы (3) в течение 3 ч при сохранении температуры реакции от 40 до 50 С. В другом варианте синтез соединения формулы (6) проводят при более низких температурах, например от -20 до 150 С, предпочтительно при комнатной температуре. Промежуточные соединения формулы (6) также являются активными ингибиторами ретровирусных протеаз. Соединения формулы (7). Соединение формулы (7) получают аминированием соединения формулы (6) в присутствии аминирующего агента и растворителя. Подходящие агенты аминирования указаны выше, где предпочтительным является метиламин. Подходящие растворители перечислены выше, где предпочтительным является изопропанол и ацетонитрил. Группы -R6 и -R8 могут быть непосредственно введены агентами аминирования или введены позже второй реакцией по аминогруппе. Соотношения эквивалентов соединения формулы (6) и агента аминирования могут варьироваться от 1:1,1 до 1:99, соответственно. Предпочтительно соотношение эквивалентов соединения формулы (6) и агента аминирования составляет около 1:35. В одном из вариантов соединение формулы (7) получают суспендированием соединения формулы(6) в растворителе до полного растворения. Затем добавляют аминирующий агент, и полученный раствор перемешивают и нагревают в течение 1 ч при температуре от 20 до 180 С, предпочтительно около 65 С. Соединения формулы (8). Удаление аминозащитной группы с получением соединения формулы (8) может быть проведено с применением условий, которые не повлияют на оставшуюся часть молекулы. Эти методы хорошо известны в данной области техники и включают кислотный гидролиз, гидрогенолиз и подобные, с применением широко известных кислот в подходящих растворителях. Примеры кислот, применяемых для удаления аминозащитной группы, включают неорганические кислоты, такие как хлористый водород, азотная кислота, хлористо-водородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота; органические кислоты, такие как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота; кислоты Льюиса, такие как трифторид бора;- 13011891 кислые катионные ионообменные смолы, такие как Dowex 50W. Среди этих кислот предпочтительными являются неорганические кислоты и органические кислоты. Более предпочтительны хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и трифторуксусная кислота, наиболее предпочтительна хлористо-водородная кислота. Предпочтительно применяемой кислотой является либо 20% трифторуксусная кислота, либо хлористо-водородная кислота и подобные, в метиленхлориде или 4 МHCl в диоксане. Применяемый растворитель особенно не ограничен при условии, что он не оказывает побочного действия на реакцию и растворяет исходные материалы, по крайней мере, до некоторой степени. Подходящими растворителями являются алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан и петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и мезитилен; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид углерода и дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и бутанол; сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат,метилпропионат и этилпропионат; нитрилы, такие как ацетонитрил; амиды, такие как N,Nдиметилформамид и N,N-диметилацетамид; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, и их смеси. Предпочтительны ароматические углеводороды, спирты и сложные эфиры. Более предпочтительны спирты и сложные эфиры, особенно предпочтительны изопропанол, этанол и этилацетат. Альтернативно, также являются предпочтительными смеси этанола и диоксана. Применяемая температура реакции зависит от различных факторов, таких как природа исходных материалов, растворителей и кислот. Однако обычно она составляет от -20 до 150 С, предпочтительно от 10 до 100 С. Применяемое время реакции зависит от температуры реакции и подобных факторов. Обычно оно составляет от 5 мин до 24 ч, предпочтительно от 10 мин до 10 ч. Примеры реагентов и способов снятия аминозащитных групп с аминов дополнительно могут быть найдены в Protective Groups in Organic Synthesis Theodora W. Greene, New York, John Wiley and Sons, Inc.,1981, включена сюда посредством ссылки. Специалисты в данной области техники поймут, что выбор аминозащитной группы, применяемой в предыдущей стадии процесса, будет определять реагенты и методики, применяемые на стадии удаления указанной аминозащитной группы. Соотношения эквивалентов соединения формулы (7) и кислоты в растворителе могут варьироваться от 1:2 до 1:50, соответственно. Предпочтительно соотношение эквивалентов соединения формулы (7) и кислоты составляет от 1:2 до 1:8, более предпочтительно соотношение составляет около 1:4. В одном из вариантов данного изобретения удаление аминозащитной группы соединения формулы(7) с получением соединения формулы (8) проводят путем перемешивания раствора соединения формулы (7) в подходящем растворителе при температуре около 65 С и добавлением кислоты в растворителе в течение 30 мин. Предпочтительно перед перемешиванием раствора соединения формулы (7) проводят азеотропную перегонку для удаления воды. Предпочтительный способ включает удаление защитной группы, например удаление карбобензоксигруппы, гидрогенолизом с применением палладия на угле в подходящей системе растворителей, такой как спирт, уксусная кислота и подобные или их смеси. Если защитная группа является третбутоксикарбонильной группой, она может быть удалена с применением неорганической или органической кислоты, например HCl или трифторуксусной кислоты, в подходящей системе растворителей, например, диоксане или метиленхлориде. Полученный продукт представляет собой производное соли амина. В общем, реакцию проводят при температуре от около 0 до около 60 С. Обычно реакция занимает от около 1 до 24 ч. Лишенный защиты амин формулы (8) может быть выделен и очищен по методикам, хорошо известным в данной области техники, таким как экстрагирование, выпаривание, хроматография и перекристаллизация. Альтернативным путем получения соединений формул (7), (8) и (9), где оба R6 и R8 являются водородом, включает замену одного из R6 или R8 на подходящую аминозащитную группу. В таком случае снятие защиты может производиться одновременно со снятием защиты атома азота на левой стороне молекулы. Соединения формулы (9). Соединение формулы (8) может быть подвергнуто взаимодействию с подходящим реагентом для присоединения радикала формулы R1-L- с получением соответствующих ингибиторов протеазы на основе 2-аминобензоксазолсульфонамида. Сочетание с радикалом формулы R1-L- может проводиться в присутствии основания, такого как триэтиламин (для спиртов с получением карбамата) и, необязательно, в присутствии гидрохлорида 1-(3- 14011891 диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC) и 1-гидроксибензотриазола (НОВТ) (для карбоновых кислот с получением амида) или спирта, такого как трет-бутанол, и в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Реагенты, подходящие для введения радикала формулы R1-L-, включают реагенты, такие как R1-L-LG, где LG является уходящей группой, такие, как описаны в данном описании. Предпочтительно реагенты формулы R1-L-C(=O)-ОН подходят для связывания радикалов формулы R1-L- с соединением формулы (8). Соединения формулы (8) и (9) также могут быть получены, как описано в WO 95/06030 и US5968942, которые включены сюда посредством ссылки. Предпочтительной группой соединений являются те соединения формулы (9), в которых R1 является радикалом формулы (10)R9, R10a и R10b, каждый независимо, являются водородом, С 1-4 алкилоксикарбонилом, карбоксилом,аминокарбонилом, моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонилом, С 3-7 циклоалкилом, С 2-6 алкенилом,С 2-6 алкинилом или С 1-4 алкилом, необязательно замещенным арилом, Het1, Het2, С 3-7 циклоалкилом,С 1-4 алкилоксикарбонилом, карбоксилом, аминокарбонилом, моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонилом,аминосульфонилом, С 1-4 алкилS(O)t, гидрокси, циано, галогеном или амино, необязательно моно- или дизамещенным, где каждый заместитель независимо выбирают из С 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила,С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, Het1, Het2, Het1C1-4 алкила и Het2C1-4 алкила; где R9, R10a и атомы углерода, к которым они присоединены, также могут образовывать С 3-7 циклоалкильный радикал;R11b выбирают из группы, включающей водород, С 3-7 циклоалкил, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил, арил,Het1, Het2 или С 1-4 алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, С 1-4 алкилS(=O)t, арилом,С 3-7 циклоалкилом, Het1, Het2, амино, необязательно моно- или дизамещенным, где каждый заместитель независимо выбирают из С 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила,Het1, Het2, Het1C1-4 алкила и Het2C1-4 алкила; где R11b может быть связан с остатком молекулы через сульфонильную группу;R4 является водородом, С 1-4 алкилоксикарбонилом, карбоксилом, аминокарбонилом, моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонилом, С 3-7 циклоалкилом, С 2-6 алкенилом, С 2-6 алкинилом или C1-6 алкилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, каждый из которых выбирают из арила, Het1,Het2, С 3-7 циклоалкила, С 1-4 алкилоксикарбонила, карбоксила, аминокарбонила, моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонила, аминосульфонила, С 1-4 алкил-S(=O)t, гидрокси, циано, галогена и амино,необязательно моно- или дизамещенного, где каждый заместитель независимо выбирают из С 1-4 алкила,арила, арилС 1-4 алкила, С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, Het1, Het2, Het1C1-4 алкила иHet2C1-4 алкила. Конкретной группой соединений являются те соединения формулы (9), в которых применяются одно или более из следующих ограничений:R1 является водородом, Het1, Het2, арилом, Het1C1-6 алкилом, Het2C1-6 алкилом, арилС 1-6 алкилом, более предпочтительно R1 является насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим или бициклическим гетероциклом, содержащим от 5 до 8 атомов в кольце, который содержит один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода или серы, и который необязательно замещен, или фенилом, необязательно замещенным одним или более заместителями;R4 является необязательно замещенным C1-6 алкилом, в частности незамещенным C1-6 алкилом или С 1-6 алкилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из арила, Het1,Het2, С 3-7 циклоалкила и амино, необязательно моно- или дизамещенного, где заместители выбирают из С 1-4 алкила, арила, Het1 и Het2;R6 является водородом или метилом; иR8 является водородом или метилом.- 15011891 Специальной группой соединений являются соединения формулы (9), где R1-L являются Het1-ОС(=O), Het2-С 1-6 алкандиил-O-С(=O), арил-O-С 1-6 алкандиил-С (=O) или арил-С(=O). Также специальной группой соединений являются те соединения формулы (9), в которых NR6R8 являются амино, монометиламино или диметиламино. Особенно предпочтительными являются те соединения формулы (9), в которых R1 является водородом, C1-6 алкилом, С 2-6 алкенилом, арилС 1-6 алкилом, С 3-7 циклоалкилом, С 3-7 циклоалкилС 1-6 алкилом, арилом, Het1, Het1C1-6 алкилом, Het2, Het2C1-6 алкилом, в частности, R1 является водородом, C1-6 алкилом,С 2-6 алкенилом, арилС 1-6 алкилом, С 3-7 циклоалкилом, С 3-7 циклоалкилС 1-6 алкилом, арилом, Het2,Het2C1-6 алкилом. Предпочтительная группа соединений включает те соединения формулы (9), в которых R1 является водородом, С 1-6 алкилом, С 2-6 алкенилом, арилС 1-6 алкилом, С 3-7 циклоалкилом, С 3-7 циклоалкилС 1-6 алкилом,арилом, Het1, Het1C1-6 алкилом, Het2, Het2C1-6 алкилом; где Het1 является насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим гетероциклом, содержащим 5 или 6 членов в кольце, которое содержит один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода или серы, и который необязательно замещен на одном или более атомов углерода. Другой предпочтительной группой соединений являются такие соединения формулы (9), в которыхL является -О-С 1-6 алкандиил-С(=O)-. Предпочтительной группой соединений являются такие соединения, в которых сульфонамидная группа присоединена к бензоксазольной группе в положении 6, как показано в формуле (9) Подходящей группой соединений являются те соединения формулы (9), в которых R1 является арилом или арилС 1-6 алкилом; в частности, арильная группа определения R1 далее замещена на одном или более атоме кольца, где каждый заместитель независимо выбирают из С 1-4 алкила, гидрокси, галогена,необязательно моно- или дизамещенного амино, необязательно моно- или дизамещенного аминоС 1-4 алкила, нитро и циано; предпочтительно заместитель выбирают из метила, этила, хлора, йода,брома, гидрокси и циано, в частности, арильная группа содержит от 6 до 12 атомов в кольце, более предпочтительно арильная группа в определении R1 содержит 6 атомов в кольце. Подходящей группой соединений являются те соединения формулы (9), где R1 является Het2 или 2Het C1-6 алкилом, где Het2 в определении R1 содержит один или более гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и серы; в частности, Het2 группа определения R1 далее замещена на одном или более атоме кольца, где каждый заместитель независимо выбирают из С 1-4 алкила, гидрокси, галогена, необязательно моно- или дизамещенного амино и циано; предпочтительно заместитель выбирают из метила, этила, хлора, йода, брома, гидрокси, амино и циано. Другая группа соединений включает такие соединения формулы (9), в которых R1 является Het2 или 2Het C1-6 алкилом, L является -С(=O)-, -O-С(=O)-, -О-С 1-6 алкандиил-С(=O)-; в частности, Het2 в определении R1 является ароматическим гетероциклом, содержащим 5 или 6 членов в кольце, который содержит один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, более предпочтительно группаHet2 является ароматическим гетероциклом, содержащим 5 или 6 членов в кольце, который содержит один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящая группа соединений включает такие соединения формулы (9), в которых R1 являетсяHet1C1-6 алкилом, Het1, где Het1 в определении R1 является моноциклом, содержащим 5 или 6 членов в кольце, где Het1 содержит один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы; в частности, Het1 группа определения R1 далее замещена на одном или более атомов углерода, где каждый заместитель независимо выбирают из С 1-4 алкила, гидрокси, галогена, необязательно моно- или дизамещенного амино и циано; предпочтительно заместитель выбирают из метила, этила, хлора, йода, брома,гидрокси, амино и циано. Подходящая группа соединений включает такие соединения формулы (9), в которых R1 являетсяHet1, где Het1 в определении R1 является бициклом, содержащим от 8 до 10 членов в кольце, где Het1 содержит один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; в частности,Het1 группа определения R1 далее замещена на одном или более атомов углерода, где каждый заместитель независимо выбирают из С 1-4 алкила, гидрокси, галогена, необязательно моно- или дизамещенного амино и циано; предпочтительно заместитель выбирают из метила, этила, хлора, йода, брома, гидрокси,амино и циано, в частности, группа Het1 содержит 2 или более гетероатома, выбранных из азота, серы и кислорода. Подходящая группа соединений включает такие соединения формулы (9), в которых R1 являетсяHet1, где Het1 в определении R1 является насыщенным бициклом, содержащим от 5 до 10 членов в коль- 16011891 це, где Het1 содержит один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; в частности, Het1 группа определения R1 далее замещена на одном или более атомов углерода, где каждый заместитель независимо выбирают из С 1-4 алкила, гидрокси, галогена, необязательно моно- или дизамещенного амино и циано; предпочтительно заместитель выбирают из метила, этила, хлора, йода,брома, гидрокси, амино и циано; в частности, Het1 содержит от 5 до 8 атомов в кольце; в частности,группа Het1 содержит от 6 до 8 атомов в кольце, где Het1 содержит 2 или более гетероатома, выбранных из азота, серы и кислорода. Интересная группа соединений включает такие соединения формулы (9), в которых R1 являетсяHet1, Het2, Het1C1-6 алкилом или Het2C1-6 алкилом, где Het1 и Het2 выбирают из тиазолила, имидазолила,оксазолила, оксадиазолила, диоксазолила, пиразолила, пиразинила, имидазолинонила, хинолинила, изохинолинила, индолила, пиридазинила, пиридинила, пирролила, пиранила, пиримидинила, фуранила,триазолила, тетразолила, бензофуранила, бензоксазолила, изоксазолила, изотиазолила, тиадиазолила,тиофенила, тетрагидрофурофуранила, тетрагидропиранофуранила, бензотиофенила, карбазолила, имидазолонила, оксазолонила, индолизинила, триазинила, хиноксалинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиаморфолинила, пиразинила, тиенила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила, карболинила, диоксанила, дитианила, оксоланила, диоксоланила, тетрагидротиофенила, тетрагидропиранила; где Het1 и Het2 необязательно бензоконденсированы; где Het1 и Het2 необязательно замещены на одном или более атомов кольца; предпочтительно, Het2 выбирают из тиазолила, имидазолила, оксазолила, оксадиазолила, пиразолила, пиридинила, необязательно замещенного на одном или более атомов кольца. Подходящая группа соединений включает такие соединения формулы (9), в которых R2 является водородом; R3 является алкиларилом; и R4 является С 1-4 алкилом; в частности, R2 является водородом; R3 является метиларилом; и R4 является изобутилом. Подходящая группа соединений включает такие соединения формулы (9) в виде соли, где соль выбирают из трифторацетата, фумарата, хлорацетата и метансульфоната. Удобным способом получения соединений формулы (9), в которых оба R6 и R8 являются водородом, является способ, аналогичный процедуре, описанной на схеме, и где один из R6 и R8 замещен подходящей защитной группой (PG), такой как, например, ацетильная или алкоксикарбонильная группа или любая другая из указанных выше. В таком случае снятие защиты может производиться одновременно со снятием защиты атома азота в левой части молекулы. В одном из вариантов способ получения ингибитора ретровирусной протеазы в соответствии с данным изобретением, в частности, ингибитора протеазы на основе 2-аминобензоксазолсульфонамида,включает следующие стадии: взаимодействие соединения общей формулы (6), в котором PG, R2, R3, R4 и Е независимо выбирают из группы, определенной выше, с аммиаком с получением промежуточного соединения формулы (7),снятие защиты с полученного промежуточного соединения формулы (7) и взаимодействие лишенного защиты промежуточного соединения формулы (8) в подходящем растворителе с подходящим радикалом формулы R1-L- с получением ингибитора ретровирусной протеазы. В примере 2, представленном ниже, проиллюстрировано получение ингибитора протеазы на основе 2-аминобензоксазолсульфонамида данным способом. В другом конкретном варианте способ получения ингибитора ретровирусной протеазы в соответствии с данным изобретением, в частности, ингибитора протеазы на основе 2-аминобензоксазолсульфонамида, включает следующие стадии: взаимодействие соединения общей формулы (6), в котором PG, R2, R3, R4 и Е независимо выбирают из группы, определенной выше, с метиламином с получением промежуточного соединения формулы (7),снятие защиты с полученного промежуточного соединения формулы (7) и взаимодействие лишенного защиты промежуточного соединения формулы (8) в подходящем растворителе с подходящим радикалом формулы R1-L- с получением ингибитора ретровирусной протеазы. В примере 3, представленном ниже, проиллюстрировано получение ингибитора протеазы на основе 2-аминобензоксазолсульфонамида данным способом. Соединения формулы (6), (7), (8) и (9) также могут быть превращены в соответствующие N-оксиды по известным в данной области техники методикам превращения трехвалентного азота в его N-оксид. Такие реакции N-окисления обычно могут проводиться путем взаимодействия исходного материала формулы (6), (7), (8) и (9) с соответствующей органической или неорганической перекисью. Подходящие неорганические перекиси включают, например, перекись водорода, перекиси щелочных или щелочноземельных металлов, например, перекись натрия, перекись калия; подходящие органические перекиси могут включать надкислоты, такие как, например, бензолкарбонадкислоту или галозамещенную бензолкарбонадкислоту, например, 3-хлорбензолкарбонадкислоту, пероксоалкановые кислоты, например, пероксоуксусную кислоту, алкилгидропероксиды, например, трет-бутилпероксид. Подходящие растворители включают, например, воду, низшие алканолы, например, этанол и подобные, углеводороды, например, толуол, кетоны, например, 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например, дихлорметан, и смеси таких растворителей.- 17011891 В представленных выше способах получения продукты реакции могут быть выделены из реакционной среды и, при необходимости, далее очищены с применением методик, обычно известных в данной области техники, таких как, например, экстрагирование, кристаллизация, перегонка, растирание и хроматография. В любых описаниях данного изобретения термин замещенный означает то, что один или более атомов водорода, указанных в выражениях, включающих термин замещенный, заменен радикалом из предложенной группы, при условии, что не превышена обычная валентность указанного атома, и что замещение дает химически стабильное соединение, т.е. соединение, которое в достаточной степени устойчиво при выделении из реакционной смеси до требуемой степени чистоты и превращении в терапевтический агент. В данном описании термины гало или галоген, применяемые для обозначения группы или части группы, являются общим наименованием для фтора, хлора, брома или йода. Термин алкил, один или в сочетании, означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают метил,этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 2-метилбутил, пентил, изоамил,гексил, 3-метилпентил, октил и подобные. Термин С 1-4 алкил, применяемый для обозначения группы или части группы, означает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как,например, метил, этил, пропил, бутил и 2-метилпропил. Термин С 1-6 алкил, применяемый для обозначения группы или части группы, означает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как группы, определенные для С 1-4 алкила и пентил, гексил, 2-метилбутил, 3-метилпентил и подобные. Термин С 2-6 алкенил, применяемый для обозначения группы или части группы, означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, содержащие по крайней мере одну двойную связь, такие как, например, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и подобные. Термин С 2-6 алкинил, применяемый для обозначения группы или части группы, означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, содержащие по крайней мере одну тройную связь, такие как, например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и подобные. Термин C1-6 алкандиил, применяемый для обозначения группы или части группы, означает двухвалентные насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как, например, метилен, этан-1,2-диил, пропан-1,3-диил, пропан-1,2-диил,бутан-1,4-диил, пентан-1,5-диил, гексан-1,6-диил, 2-метилбутан-1,4-диил, 3-метилпентан-1,5-диил и подобные. Термин циклоалкил, один или в сочетании, означает насыщенный или частично насыщенный моноциклический, бициклический или полициклический алкильный радикал, где каждая циклическая группа содержит от около 3 до около 8 атомов углерода, более предпочтительно от около 3 до около 7 атомов углерода. Примеры моноциклических циклоалкильных радикалов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и подобные. Примеры полициклических циклоалкильных радикалов включают декагидронафтил, бицикло[5.4.0]ундецил, адамантил и подобные. Термин С 3-7 циклоалкил, применяемый для обозначения группы или части группы, является общим для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила или циклогептила. Термин арил, применяемый для обозначения группы или части группы, включает фенил и нафтил, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из С 1-6 алкила, необязательно моно- или дизамещенного аминоС 1-6 алкила, C1-6 алкилокси, галогена,гидрокси, гидроксиС 1-6 алкила, необязательно моно- или дизамещенного амино, нитро, циано,галоС 1-6 алкила, карбоксила, C1-6 алкоксикарбонила, С 3-7 циклоалкила, Het1, необязательно моно- или дизамещенного аминокарбонила, метилтио, метилсульфонила, и фенила, необязательно замещенного одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-6 алкила, необязательно моно- или дизамещенного аминоС 1-6 алкила, C1-6 алкилокси, галогена, гидрокси, необязательно моно- или дизамещенного амино, нитро, циано, галоС 1-6 алкила, карбоксила, С 1-6 алкоксикарбонила, С 3-7 циклоалкила, Het1,необязательномоно- или дизамещенного аминокарбонила, метилтио и метилсульфонила; где необязательные заместители на любой функциональной аминогруппе независимо выбирают из C1-6 алкила,С 1-6 алкилокси-D-, Het1-D, Het1C1-6 алкила, Het1C1-6 алкил-D-, Het1 окси-D-, Het1 окси-С 1-4 алкил-D-,фенил-D-, фенилокси-D-, фенилоксиС 1-4 алкил-D-, фенилС 1-6 алкил-D-, С 1-6 алкилоксикарбониламино-D-,амино-D-, аминоС 1-6 алкила и аминоС 1-6 алкил-D-, где каждая из аминогрупп может быть необязательно моно- или, где это возможно, дизамещена С 1-4 алкилом, и где D является C1-6 алкандиилом, -С(=O)-,-C(=S)-, -S(=O)2-, С 1-6 алкандиил-С(=O)-, С 1-6 алкандиил-С(=S)- или С 1-6 алкандиил-S(=O)2-, где точкой присоединения D к остатку молекулы является С 1-6 алкандиильная группа в группах, содержащих указанную группу.- 18011891 Термин галоС 1-6 алкил, применяемый для обозначения группы или части группы, определен как С 1-6 алкил, замещенный одним или более атомами галогена, предпочтительно, хлором или фтором, более предпочтительно фтором. Предпочтительные галоС 1-6 алкильные группы включают, например, трифторметил и дифторметил. Термин гидроксиС 1-6 алкил, применяемый для обозначения группы или части группы, определен как С 1-6 алкил, замещенный одной или более гидроксигруппами. Термин Het1, применяемый для обозначения группы или части группы, определен как насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл,содержащий от 3 до 14 атомов в кольце, предпочтительно от 5 до 10 атомов в кольце и более предпочтительно от 5 до 8 атомов в кольце, который содержит один или более гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода или серы, и которые необязательно замещены на одном или более атомах азота кольца С 1-6 алкилом, и необязательно замещены на одном или более атомах углерода С 1-6 алкилом, необязательно моно- или дизамещенным аминоС 1-6 алкилом, гидроксиС 1-6 алкилом,С 1-6 алкилокси, галогеном, гидрокси, оксо, необязательно моно- или дизамещенным амино, нитро, циано,галоС 1-6 алкилом, карбоксилом, С 1-6 алкоксикарбонилом, С 3-7 циклоалкилом, необязательно моно- или дизамещенным аминокарбонилом, метилтио, метилсульфонилом, необязательно замещенным фенилом; где необязательные заместители на любой функциональной аминогруппе независимо выбирают изC1-6 алкила, С 1-6 алкилокси-D-, Het2-D, Het2C1-6 алкила, Het2C1-6 алкил-D-, Het2 окси-D-, Het2 окси-C1-4 алкилD-, арил-D-, арилокси-D-, арилоксиС 1-4 алкил-D-, арилС 1-6 алкил-D-, С 1-6 алкилоксикарбониламино-D-,амино-D-, аминоС 1-6 алкила и аминоС 1-6 алкил-D-, где каждая из аминогрупп может быть необязательно моно- или, где это возможно, дизамещена С 1-4 алкилом, и где D такой, как описан выше. Термин Het2, применяемый для обозначения группы или части группы, определен как ароматический моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, содержащий от 5 до 14 атомов в кольце, предпочтительно от 5 до 10 атомов в кольце и более предпочтительно от 5 до 6 атомов в кольце, который содержит один или более гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из азота,кислорода или серы, и которые необязательно замещены на одном или более атомах азота кольцаC1-6 алкилом, и необязательно замещены на одном или более атомах углерода С 1-6 алкилом, необязательно моно- или дизамещенным аминоС 1-6 алкилом, гидроксиС 1-6 алкилом, C1-6 алкилокси, галогеном, гидрокси,необязательно моно- или дизамещенным амино, нитро, циано, галоС 1-6 алкилом, карбоксилом,C1-6 алкоксикарбонилом, С 3-7 циклоалкилом, необязательно моно- или дизамещенным аминокарбонилом,метилтио, метилсульфонилом, фенилом; где необязательные заместители на любой функциональной аминогруппе независимо выбирают из C1-6 алкила, С 1-6 алкилокси-D-, Het1-D, Het1C1-6 алкила,Het2C1-6 алкил-D-, Het1 окси-D-, Het1 окси-С 1-4 алкил-D-, арил-D-, арилокси-D-, арилоксиС 1-4 алкил-D-,арилС 1-6 алкил-D-, С 1-6 алкилоксикарбониламино-D-, амино-D-, аминоС 1-6 алкила и аминоС 1-6 алкил-D-, где каждая из аминогрупп может быть необязательно моно- или, где это возможно, дизамещена С 1-4 алкилом,и где D такой, как описан выше. Термины алкокси или алкилокси одни или в комбинации, означают простой эфирный алкильный радикал, где термин алкил такой, как определен выше. Примеры подходящих эфирных алкильных радикалов включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси,трет-бутокси, гексанокси и подобные. Термин алкилтио означает тиоэфирный алкильный радикал, где термин алкил такой, как определен выше. Примеры алкилтио радикалов включают метилтио(SCH3), этилтио(SCH2CH3), н-пропилтио,изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, н-гексилтио и подобные. В данном описании группа (=O) образует карбонильную группу с атомом углерода, к которому она присоединена. Группа (=O) образует сульфоксид с атомом серы, к которому она присоединена. Группа(=O)2 образует сульфонил с атомом серы, к которому она присоединена. В данном описании группа (=S) образует тиокарбонильную группу с атомом углерода, к которому она присоединена. В данном описании термин один или более означает возможность того, что все доступные атомы,где это применимо, являются замещенными, предпочтительно, один раз, дважды или трижды. Если одно из обозначений (например, галоген или С 1-4 алкил) возникает более чем один раз в любом составляющем, каждое из определений является независимым. Где бы в данном изобретении не применялся термин соединения в соответствии с данным изобретением или соединения бензоксазолсульфонамида или подобные термины, они включают соединения общих формул (3), (6), (7), (8) и (9) и любые их подгруппы. Этот термин также относится к их Nоксидам, солям, стереоизомерным формам, рацемическим смесям, пролекарствам, сложным эфирам и метаболитам, а также к их кватернизированным азотным аналогам. N-оксиды указанных соединений включают соединения, в которых один или несколько атомов азота окислены до так называемого Nоксида. Для терапевтического применения соли соединений в соответствии с данным изобретением включают такие, в которых противоион является фармацевтически или физиологически приемлемым. Однако также могут применяться соли, имеющие фармацевтически неприемлемый противоион, например, для- 19011891 получения или очистки фармацевтически приемлемого соединения в соответствии с данным изобретением. Все соли, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем данного изобретения. Фармацевтически приемлемые соли соединений в соответствии с данным изобретением, например,в виде растворимых в воде или масле, или диспергируемых продуктов, включают обычные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли, которые получают, например, из неорганических или органических кислот или оснований. Примеры таких кислотно-аддитивных солей включают ацетат, адипат,альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат,циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, полусульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2 гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Основные соли включают аммониевые соли, соли щелочных металлов, такие как натриевые и калиевые соли, соли щелочно-земельных металлов, такие как кальциевые и магниевые соли, если с органическими основаниями, такие как дициклогексиламиновые соли, N-метил-Dглюкамин, и соли с аминокислотами, такими как саргинин, лизин и так далее. Также, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизированы такими агентами, как галогениды низших алкилов, таких как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, -бромиды и -йодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил, диэтил, дибутил; и диамилсульфаты, галогениды с длинной цепью, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -йодиды, аралкилгалогениды, такие как бензил- и фенетилбромиды и другие. Другие фармацевтически приемлемые соли включают сульфатную соль этанолата и сульфатные соли. Соединения в соответствии с данным изобретением также могут существовать в таутомерных формах. Такие формы, хотя и не указаны подробно в описанных здесь соединениях, включены в объем данного изобретения. Термин стереохимически изомерные формы соединений в соответствии с данным изобретением,применяемый в данном описании, определяет все возможные соединения, состоящие из тех же самых атомов, связанных той же самой последовательностью связей, но имеющие различные трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми, которые могут иметь соединения в соответствии с данным изобретением. Если не указано иначе, химическое обозначение соединения охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которые может иметь данное соединение. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Все стереохимически изомерные формы соединений в соответствии с данным изобретением, в чистом виде или в смеси друг с другом, включены в объем данного изобретения. Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений, указанных в данном описании, определены как изомеры, практически не содержащие другие энантиомерные или диастереомерные формы той же основной молекулярной структуры указанных соединений или промежуточных соединений. В частности, термин стереоизомерно чистое относится к соединениям или промежуточным соединениям, имеющим стереоизомерный избыток по крайней мере от 80% (т.е. минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров) до стереоизомерного избытка 100% (т.е. минимум 100% одного изомера и отсутствие других), более предпочтительно соединениям или промежуточные соединениям, имеющим стереоизомерный избыток от 90 до 100%, еще более предпочтительно имеющим стереоизомерный избыток от 94 до 100%, наиболее предпочтительно имеющим стереоизомерный избыток от 97 до 100%. Термины энантиомерно чистый и диастереомерно чистый должны пониматься одинаково, но относятся к энантиомерному избытку или диастереомерному избытку целевой смеси, соответственно. Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений в соответствии с данным изобретением могут быть получены известными в данной области техники методами. Например,энантиомеры могут быть отделены друг от друга селективной кристаллизацией их диастереомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями. Их примеры включают винную кислоту, дибензоилвинную кислоту, дитолуоилвинную кислоту и камфорсульфоновую кислоту. Альтернативно, энантиомеры могут быть разделены хроматографическими методами с применением хиральных стационарных фаз. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также могут быть получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных соединений при условии,что реакция проходит стереоспецифически. Предпочтительно, если желателен определенный стереоизомер, указанное соединение синтезируют стереоспецифическими методами получения. В этих методах преимущественно применяются энантиомерно чистые исходные материалы. Диастереомерные рацематы соединений и промежуточных соединений в соответствии с данным изобретением могут быть получены отдельно подходящими методами. Подходящие методы физического разделения, которые могут применяться, включают, например, селективную кристаллизацию и хроматографию, например, хроматографию на колонке.- 20011891 Специалисту в данной области техники понятно, что соединения и промежуточные соединения в соответствии с данным изобретением содержат по крайней мере два асимметричных центра и, таким образом, могут существовать как различные стереоизомерные формы. Эти асимметричные центры обозначены звездочкойна представленных ниже рисунках. Абсолютная конфигурация каждого асимметричного центра, которая может присутствовать в соединениях и промежуточных соединениях в соответствии с данным изобретением, может быть обозначена стереохимическими идентификаторами R и S, где R и S изображения соответствуют правилам, описанным в Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30. Данное изобретение также включает все изотопы атомов, входящих в состав данных соединений. Изотопы включают такие атомы, которые имеют одинаковое атомное число, но разное массовое число. Как общий пример и без ограничений, изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают С-13 и С-14. Реагенты и растворители, применяемые в данном изобретении, могут быть заменены их функциональными альтернативами или функциональными производными, известными специалистам в данной области техники. Также, условия реакции, такие как время перемешивания, очистка и температура, могут быть скорректированы для оптимизации условий реакции. Также продукты реакции могут быть выделены из среды и, при необходимости, далее очищены согласно методикам, широко известным в данной области техники, таким как, например, экстрагирование, кристаллизация, растирание и хроматография. Множество промежуточных соединений и исходных материалов, применяемых в представленных ниже примерах получения, являются известными соединениями, в то время как другие могут быть получены способами, известными в области получения указанных или подобных соединений. Описанные химические реакции, в основном, раскрыты на основе их широкого применения для получения соединений в соответствии с данным изобретением. Иногда реакции, как они описаны, могут быть неприменимыми для каждого соединения, включенного в раскрытый объем. Соединения, для которых это верно, могут быть легко определены специалистом в данной области техники. Во всех таких случаях либо реакции могут быть успешно проведены с обычными модификациями, известными специалистам в данной области техники, например, при соответствующей защите мешающих групп путем замены на альтернативные обычные реагенты, обычной модификацией условий реакции, и подобными,либо другие реакции, описанные здесь или известные, могут применяться для получения соответствующих соединений в соответствии с данным изобретением. Во всех способах получения все исходные материалы известны или их легко получить из известных исходных материалов. Также порядок указанных выше стадий представленных способов может отличаться от порядка, указанного выше. Соединения формулы (6) особенно полезны для получения лекарственного средства. Согласно предпочтительному варианту соединения формулы (6) в соответствии с данным изобретением применяют в качестве предшественников для получения противовирусных лекарств, в частности, лекарств для лечения ВИЧ, в частности, ингибиторов ВИЧ протеазы. Соединения формулы (6) и все промежуточные соединения, приводящие к образованию стереоизомерно чистых соединений,особенно интересны для получения соединений 2 аминобензоксазолсульфонамида, применяемых в качестве ингибиторов ВИЧ протеазы, как описано вWO 02/092595, все из которых включены сюда посредством ссылок, и, в частности, следующих ингибиторов ВИЧ протеазы формулы (9):(3-[(2-амино-бензоксазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил)карбаминовой кислоты тиазол-5-илметиловый эфир; или их любые стереоизомерные формы и фармацевтически приемлемые аддитивные соли. Таким образом, данное изобретение также относится к ингибиторам ВИЧ протеазы формулы (9) или их любым фармацевтически приемлемым солям или пролекарствам, полученным с применением соединения формулы (6) в качестве промежуточного соединения, где как соединение формулы (6), так и ингибиторы ВИЧ протеазы формулы (9) получают, как описано в данном изобретении. Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение. Эти примеры представлены для иллюстрирования данного изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие объем данного изобретения.- 24011891 Примеры Пример 1 иллюстрирует получение соединения бензоксазолсульфонамида в соответствии с данным изобретением, соответствующего формуле (6), взаимодействием сульфонилхлорида с промежуточным соединением, соответствующим формуле (5). Примеры 2 и 3 иллюстрируют получением ингибиторов протеазы на основе 2-аминобензоксазолсульфонамида с применением соединения бензоксазолсульфонамида в соответствии с данным изобретением. Пример 1. Получение соединения бензоксазолсульфонамида. Бензоксазолсульфонамид, представленный соединением с-6 в показанной ниже схеме С, может быть получен следующим образом. Промежуточное соединение с-2 получают добавлением 2-меркаптобензоксазола (с-1, которое идентично соединению формулы (1) выше) (1200 г; 7,94 моль) к 8500 мл этилацетата в 20-литровой колбе. Затем добавляют 1420 г (10,29 моль) карбоната калия при комнатной температуре. К этой реакционной смеси по каплям добавляют йодметан (1243 г; 8,76 моль), сохраняя внутреннюю температуру ниже 40 С. Эту смесь перемешивают в течение 24 ч, снижая внутреннюю температуру до 20 С. Затем реакционную смесь обрабатывают 4000 мл воды и 138 г NH4OH при комнатной температуре в течение около 20 мин. Органический слой отделяют и фильтруют. Водную фазу экстрагируют 1200 мл этилацетата. Органический слой собирают и промывают 1500 мл воды. Органическую фазу выпаривают при пониженном давлении до конечного объема около 2000 мл. Добавляют сульфат магния и смесь фильтруют. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении с получением 1288 г промежуточного соединения с-2 (98% выход/чистота по ВЭЖХ 99,6%). Для получения промежуточного соединения с-3 хлорсульфоновую кислоту (3890 г; 33,3 моль) перемешивают в атмосфере азота. Затем порциями добавляют промежуточное соединение с-2 (1288 г; 7,80 моль), сохраняя внутреннюю температуру ниже 60 С внешним охлаждением. После завершения добавления промежуточного соединения b-2 реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре 85 С. Нагревание прекращают, и реакционную смесь охлаждают до температуры 65 С. По каплям добавляют SOCl2, обеспечивая контролируемое выделение газов хорошим перемешиванием. Эту смесь перемешивают в течение ночи при температуре 65 С. Эту реакционную смесь добавляют к хорошо перемешиваемой смеси EtOAc (6,9 кг) и льда (9,2 кг), сохраняя температуру ниже 0 С. Органический слой выделяют. Водную фазу экстрагируют EtOAc (3,1 кг). Объединенный органический слой промывают 7,5%NaHCO3 (210 г/2,8 л воды). Так как pH водного слоя все еще равен 1, добавляют еще 125 г NaHCO3. Эту смесь перемешивают в течение 1 ч, затем фазы разделяют. Органический слой сушат Na2CO3 (2,5 кг). После фильтрации получают 1935 г промежуточного соединения с-3 (выход 94%, чистота по ВЭЖХ 94%) и применяют для получения соединения с-6. Промежуточное соединение с-5 получают взаимодействием в 20-литровой колбе 1595 г промежуточного соединения с-4 в инертных условиях с 2400 г изопропанола. Затем добавляют 6198 г изобутиламина при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают и перемешивают в течение ночи при внутренней температуре 65 С. Избыток изобутиламина удаляют, насколько это возможно, дистилляцией при температуре 85 С. Затем добавляют 3 л гексана, и растворители удаляют азеотропной перегонкой при температуре 90 С. Азеотропную перегонку с гексаном повторяют 3 раза. Оставшийся продукт в 20 литровой колбе кристаллизуют при охлаждении в течение ночи при комнатной температуре. Неочищенное белое твердое вещество растворяют добавлением 3 л EtOAc и нагревают до температуры 65 С. После завершения растворения неочищенного белого твердого вещества дистиллируют 1,5 л EtOAc. Оставшийся раствор, содержащий промежуточное соединение с-5, перемешивают при внутренней температуре 65 С и применяют in situ для синтеза соединения с-6. Для получения соединения с-6 раствор промежуточного соединения с-5 перемешивают при температуре 65 С и добавляют триэтиламин (1400 г). Затем реакционную смесь охлаждают до температуры 50 С и добавляют раствор промежуточного соединения с-3 в EtOAc в течение 3 ч, сохраняя температуру реакции 40-50 С охлаждением водой. ТСХ показала отсутствие исходного материала через 30 мин, но реакционную смесь перемешивают в течение ночи с понижением внутренней температуры до 20 С. Смесь нагревают до температуры 45 С и промывают 5 л воды, 4,2 л воды с 800 г 30% HCl и 4,5 л воды с 250 г NaHCO3. Органический слой отделяют и кристаллизуют перемешиванием в течение ночи,понижая температуру до 20 С. После дальнейшего охлаждения до температуры 0-5 С, твердое вещество фильтруют и сушат в вакуумной печи при температуре 40 С с получением 2585 г соединения с-1 (76% выход, чистота по ВЭЖХ 98,2%). Пример 2. Получение 2-аминобензоксазолсульфонамида (соединение d-5). Этот пример иллюстрирует получение ингибитора протеазы на основе 2-аминобензоксазолсульфонамида, представленного как d-5 в показанной ниже схеме D. Для получения ингибитора протеазы промежуточное соединение d-1 загружают в 10-литровый герметичный реактор и нагревают до температуры 105 С. Давление повышают до 2,2 бар. Затем добавляютNH3-газ (319 г; 18,7 моль NH3-газ) до тех пор, пока давление не достигнет 7,5-8 бар. Эту реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч при внутренней температуре 105-110 С. Затем реакционную смесь охлаждают до внутренней температуры 35 С и осторожно снижают давление. Реакционную смесь собирают в 10-литровый барабан. Эту процедуру повторяют 3 раза до конца с 3 различными загрузками (загрузки 1, 2 и 3). Чистота по ВЭЖХ составляет около 75% для 3 различных загрузок. 3 различных загрузки собирают, объединяют и выпаривают в аппарате Bchi до конца с конечным объемом около 6 л изопропанола. Остаток перемешивают и нагревают при температуре 75 С. Добавляют воду (4,5 л) и суспензию перемешивают в течение 30 мин при температуре 75 С. Затем нагревание прекращают и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и промывают 400 мл изопропанола. Продукт сушат в течение двух дней в вакуумной печи при температуре 50 С с получением 1514 г (80% выход; чистота по ВЭЖХ 97,04%) промежуточного соединения d-2. Далее 1514 г промежуточного соединения d-2 перемешивают в 32 л этилацетата и нагревают до температуры 60 С. Медленно добавляют 2100 мл HCl/изопропанола 5 н., при этом образуется белый осадок и выделяется CO2 газ. После добавления всего HCl/изопропанола 5 н. реакционную смесь перемешивают в течение 3-4 ч при внутренней температуре 55-60 С. Затем осадок фильтруют и промывают этилацетатом 400 мл. Влажный осадок выпаривают в аппарате Bchi и затем сушат в течение ночи в вакуумной печи при температуре 50 С с получением 1265 г (83% выход; чистота по ВЭЖХ 98,58%) промежуточного соединения d-3. Затем промежуточное соединение d-3 подвергают дальнейшему взаимодействию с промежуточным соединением d-4 в присутствии триэтиламина и дихлорметана с получением d-5, которое далее очищают экстрагированием с этанолом с получением d-5 (85% выход/чистота по ВЭЖХ 97%). Пример 3. Получение 2-аминобензоксазолсульфонамида (соединение е-5). Пример иллюстрирует получение ингибитора протеазы на основе 2-аминобензоксазолсульфонамида, представленного как е-5 на показанной ниже схеме Е. Суспензию промежуточного соединения е-1 (1000 г; 1,77 моль) в 6000 мл изопропанола нагревают до полного растворения (Ti 75 С). В течение 5 мин добавляют метиламин (4800 г, 40 мас.%, в H2O; 62 моль) (Ti после добавления 65 С). Полученный раствор перемешивают и нагревают (Ti 65 С) в течение 1 ч. 20-литровую реакционную колбу открывают и быстро нагревают при перемешивании до тех пор,пока не удалится большая часть избытка метиламина (Ti70C). При температуре 70 С добавляют 7500 мл горячей воды, сохраняя внутреннюю температуру 70 С. Затем нагревание прекращают и реакционную смесь охлаждают до температуры 30 С в течение ночи. При Ti 66 С образуется объемный осадок промежуточного соединения е-2. При температуре 30 С осадок фильтруют. Осадок промывают 2000 мл изопропанола/воды (1/1) и сушат с получением около 1000 г промежуточного соединения е-2(90-100% выход; чистота по ВЭЖХ 96,9%). Затем суспензию 16,6 кг влажного промежуточного соединения е-2 загружают в 150-литровый реактор. Затем добавляют 150 кг EtOAc, и суспензию перемешивают при нагревании до 78 С. Воду из реакционной смеси удаляют азеотропной перегонкой. Перегонку останавливают, когда KF реакционной смеси будет менее 0,15% об./об. воды. Реактор содержит около 4800 г промежуточного соединения е-2TIC 1662 после азеотропной перегонки (95% выход). Оставшийся прозрачный раствор (4800 г промежуточного соединения е-2 в 80 л EtOAc) перемешивают при температуре 65 С и добавляют 6,7 лHCl/изопропанола (5-6 н. раствор в изопропаноле) в течение 0,5 ч. Полученную смесь далее перемешивают при внутренней температуре 65 С. Добавляют еще 1 л HCl/изопропанола (5-6 н. раствор в изопропаноле) при температуре 65 С. Эту реакционную смесь далее перемешивают в течение ночи с прекращением нагревания. Реакционную смесь охлаждают до температуры 15 С, затем фильтруют и промывают 5,2 кг EtOAc с получением 8,5 кг влажного промежуточного соединения е-3, которое сушат при комнатной температуре в потоке азота с получением 3,376 кг промежуточного соединения е-3 (74% выход; чистота по ВЭЖХ 98,1%). Затем промежуточное соединение е-3 подвергают дальнейшему взаимодействию с промежуточным соединением е-4 в присутствии триэтиламина и EtOAc с получением е-5 (выход 75%, чистота 98,8%). Схема Е ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения соединения формулы (6) и его солей, стереоизомерных форм и рацемических смесей, отличающийся тем, что в указанном способе исходят из соединения формулы (2)- 28011891 превращают соединение формулы (2) в соединение формулы (3)R2 является водородом или C1-6 алкилом;R3 является С 3-7 циклоалкилом, арилом, Het1, Het2 или C1-6 алкилом, необязательно замещенным С 3-7 циклоалкилом, арилом, Het1 или Het2; где каждый С 3-7 циклоалкил, арил, Het1 и Het2 могут быть необязательно замещены одной или более группами, выбранными из оксо, C1-6 алкилокси, C1-6 алкила,C1-6 алкилсульфонила, аминосульфонила, амино, C1-6 алкилкарбониламино, гидроксиС 1-6 алкила, циано,C1-6 алкилоксикарбонила, аминокарбонила, галогена или трифторметила, где каждый амино может быть моно- или дизамещен C1-6 алкилом;R4 выбирают из группы, включающей водород, С 1-4 алкилоксикарбонил, карбоксил, аминокарбонил,моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонил, С 3-7 циклоалкил, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил или С 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбирают из арила,Het1, Het2, С 3-7 циклоалкила, С 1-4 алкилоксикарбонила, карбоксила, аминокарбонила, моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонила, аминосульфонила, С 1-4 алкил-S(=O)t, гидрокси, циано, галогена и амино,необязательно моно- или дизамещенного, где каждый заместитель независимо выбирают из С 1-4 алкила,арила, арилС 1-4 алкила, С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, Het1, Het2, Het1C1-4 алкила иt равно 0, 1 или 2; где Het1, применяемый для обозначения группы или части группы, представляет собой насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, содержащий от 3 до 14 атомов в кольце, предпочтительно от 5 до 10 атомов в кольце и более предпочтительно от 5 до 8 атомов в кольце, который содержит один или более гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода или серы, и которые необязательно замещены на одном или более атомах азота кольца C1-6 алкилом, и необязательно замещены на одном или более атомах углеродаC1-6 алкилом, необязательно моно- или дизамещенным аминоС 1-6 алкилом, гидроксиС 1-6 алкилом,C1-6 алкилокси, галогеном, гидрокси, оксо, необязательно моно- или дизамещенным амино, нитро, циано,галоС 1-6 алкилом, карбоксилом, C1-6 алкоксикарбонилом, С 3-7 циклоалкилом, необязательно моно- или дизамещенным аминокарбонилом, метилтио, метилсульфонилом, необязательно замещенным фенилом; где необязательные заместители на любой функциональной аминогруппе независимо выбирают изC1-6 алкила, С 1-6 алкилокси-D-, Het2-D, Het2C1-6 алкила, Het2C1-6 алкил-D-, Het2 окси-D-, Het2 окси-С 1-4 алкилD-, арил-D-, арилокси-D-, арилоксиС 1-4 алкил-D-, арилС 1-6 алкил-D-, С 1-6 алкилоксикарбониламино-D-,амино-D-, аминоС 1-6 алкила и аминоС 1-6 алкил-D-, где каждая из аминогрупп может быть необязательно моно- или, где это возможно, дизамещена С 1-4 алкилом, и где D является C1-6 алкандиилом, -С(=O)-,-C(=S)-, -S(=O)2-, C1-6 алкандиил-С(=O)-, C1-6 алкандиил-С(=S)- или C1-6 алкандиил-S(=O)2-, где точкой присоединения D к остатку молекулы является С 1-6 алкандиильная группа в группах, содержащих указанную группу; где Het2, применяемый для обозначения группы или части группы, представляет собой ароматический моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, содержащий от 5 до 14 атомов в кольце, предпочтительно от 5 до 10 атомов в кольце и более предпочтительно от 5 до 6 атомов в кольце, который содержит один или более гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из азота,кислорода или серы, и которые необязательно замещены на одном или более атомах азота кольцаC1-6 алкилом, и необязательно замещены на одном или более атомах углерода С 1-6 алкилом, необязательно моно- или дизамещенным аминоС 1-6 алкилом, гидроксиС 1-6 алкилом, С 1-6 алкилокси, галогеном, гидрокси,необязательно моно- или дизамещенным амино, нитро, циано, галоС 1-6 алкилом, карбоксилом,С 1-6 алкоксикарбонилом, С 3-7 циклоалкилом, необязательно моно- или дизамещенным аминокарбонилом,метилтио, метилсульфонилом, фенилом; где необязательные заместители на любой функциональной аминогруппе независимо выбирают из С 1-6 алкила, С 1-6 алкилокси-D-, Het1-D, Het1C1-6 алкила,Het1C1-6 алкил-D-, Het1 окси-D-, Het1 окси-С 1-4 алкил-D-, арил-D-, арилокси-D-, арилоксиС 1-4 алкил-D-,арилС 1-6 алкил-D-, С 1-6 алкилоксикарбониламино-D-, амино-D-, аминоС 1-6 алкила и аминоС 1-6 алкил-D-, где- 29011891 каждая из аминогрупп может быть необязательно моно- или, где это возможно, дизамещена С 1-4 алкилом и где D такой, как описан выше. 2. Способ по п.1 получения соединения формулы (6), отличающийся тем, что указанный способ включает стадии алкилирования соединения формулы (1) с получением соединения формулы (2) где Е является C1-6 алкилом; взаимодействия соединения формулы (2) с сульфонирующим агентом с получением соединения формулы (3) где LG является уходящей группой; и сочетания соединения формулы (3) с соединением формулы (5) где PG является защитной группой; и где R2, R3 и R4 такие, как описаны в п.1. 3. Способ по любому из пп.1-2, отличающийся тем, что соединением формулы (3) является соединение формулы (3) 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что соединение формулы (5) получают аминированием эпоксидсодержащего соединения формулы (4) и аминирующим реагентом является H2N-R4, где 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что соединением формулы (5) является соединение формулы (5')