Антитела, которые связываюt рецептор интерлейкина-4

011302 Перекрестная ссылка к родственной заявке Данная заявка заявляет право на преимущество, вытекающее из предварительной американской патентной заявки US provisional application60/518166, зарегистрированной 7 ноября 2003 г. Предпосылки изобретения Интерлейкин-4 (interleukin-4, IL-4), ранее известный как фактор стимуляции B-клеток или BSF-1 (Вcell stimulating factor), первоначально характеризовался его способностью стимулировать пролиферацию В-клеток в ответ на низкие концентрации антител, направленных к поверхности иммуноглобулина. Было показано, что IL-4 обладает значительно более широким спектром биологических активностей, включая рост дополнительной стимуляции Т-клеток, тучных клеток, гранулоцитов, мегакариоцитов и эритроцитов. Кроме того, IL-4 стимулирует пролиферацию нескольких IL-2- и IL-3-зависимых линий клеток, вызывает экспрессию главных комплексных молекул тканевой совместимости класса II на покоящихся Вклетках и усиливает секрецию изотипов IgE и IgG1 стимулированием В-клеток. IL-4 ассоциируется с иммунным ответом ТН 2-типа, причем один из цитокинов секретируется ТН 2 клетками. Были идентифицированы и охарактеризованы мышиный или крысиный и человеческий IL-4, включая клонирование IL-4 кДНК-т и определение нуклеотидных последовательностей и кодируемых аминокислотных последовательностей. См. Yokota et al., 1986, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:5894; Noma et al.,1986, Nature 319:640; Grabstein et al., 1986, J. Exp. Med. 163:1405; и US Patent 5017691.IL-4 связывается с отдельными рецепторами на поверхности клетки, что приводит к трансдукции биологического сигнала клеткам, как, например, различным иммунным эффекторным клеткам. IL-4 рецепторы описываются, и информация по ДНК и аминокислотной последовательности присутствует в работах Mosley et al., 1989, Cell 59:335-48 (мышиный или крысиный IL-4R); Idzerda et al., 1990, J. Exp.Med. 171:861-73 (человеческий IL-4R); и US Patent 5599905. IL-4 рецептор, описанный в данных публикациях, иногда называется IL-4R альфа. О других протеинах сообщалось, что они ассоциировались с IL-4R альфа на некоторых типах клеток и что они являлись компонентами мультисубъединичных комплексов IL-4 рецептора. Одна из таких субъединиц представляет IL-2R гамма, также известная как IL-2R гамма с. См. обсуждение IL-4R комплексов в публикации Sato et al., 1994, Current Opinion in Cell Biology, 6:174-79. Также сообщалось, чтоIL-4R альфа является компонентом некоторых мультисубъединичных комплексов рецептора IL-13. Cм.IL-4 вовлекались в ряд расстройств, примерами которых являются аллергия и астма. Сущность изобретения Предлагаются способы и композиции, относящиеся к новым антагонистам IL-4R, в особенности к антителам или дериватам антител, которые связывают IL-4R альфа. Один из аспектов настоящего изобретения предлагает антитело, в котором вариабельная область легкой цепи включает аминокислотную последовательность, которая отличается от SEQ ID NO:4 только по меньшей мере одной заменой аминокислоты, выбираемой из группы, состоящей из S28T, S30N, S30G,S31N, S32D, S32N, А 52 Т, S54Y, Т 57 Р, T57S, G93D, S94H, S94R, Р 96 А, P97G и Т 99 М и, возможно, одной или несколькими заменами аминокислот, выбираемых из группы, состоящей из E1D, L4M, S7T, G9A,K40R, F50Y, S68F, S77T, V86I, K105R, V106L и E107D; и/или вариабельная область тяжелой цепи включает аминокислотную последовательность, которая отличается от SEQ ID NO:16 только по меньшей мере одной заменой аминокислоты, выбираемой из группы, состоящей из N58S, Y101W, F102Y, D103T,D103N, D103P, Y104H, Y104N, Y104W и Y104R и, возможно, одной или несколькими заменами аминокислот, выбираемых из группы, состоящей из Q6E, H13Q, G24A, R88S и М 90 Т, где антитело связывается с IL-4 рецептором альфа. В одном варианте легкая цепь CDR1 включает последовательность, выбираемую из группы, состоящей из остатков 24-35 SEQ ID NO:6; остатков 24-35 SEQ ID NO:8; остатков 24-35SEQ ID NO:10; остатков 24-35 SEQ ID NO:12 и остатков 24-35 SEQ ID NO:14; легкая цепь CDR2 включает последовательность, выбираемую из группы, состоящей из остатков 51-57 SEQ ID NO:4; остатков 5157 SEQ ID NO:6; остатков 51-57 SEQ ID NO:10 и остатков 51-57 SEQ ID NO:12; легкая цепь CDR3 включает последовательность, выбираемую из группы, состоящей из остатков 90-99 SEQ ID NO:4; остатков 90-99 SEQ ID NO:6; остатков 90-99 SEQ ID NO:8 и остатков 90-99 SEQ ID NO:14; тяжелая цепь CDR1 включает последовательность остатков 31-35 SEQ ID NO:16; тяжелая цепь CDR2 включает последовательность, выбираемую из группы, состоящей из остатков 50-65 SEQ ID NO:16 и остатков 50-65 SEQ IDNO:18; и/или тяжелая цепь CDR3 включает последовательность, выбираемую из группы, состоящей из остатков 98-104 SEQ ID NO:16; остатков 98-104 SEQ ID NO:18; остатков 98-104 SEQ ID NO:20; остатков 98-104 SEQ ID NO:22; остатков 98-104 SEQ ID NO:24; остатков 98-104 SEQ ID NO:26; остатков 98-104SEQ ID NO:30 и остатков 98-104 SEQ ID NO:34. В другом варианте легкая цепь FR1 включает последовательность, выбираемую из группы, состоящей из остатков 1-23 SEQ ID NO:4; остатков 1-23 SEQ IDNO:10; остатков 1-23 SEQ ID NO:12 и остатков 1-23 SEQ ID NO:14; легкая цепь FR2 включает последовательность, выбираемую из группы, состоящей из остатков 36-50 SEQ ID NO:4 и остатков 36-50 SEQ IDNO:14; легкая цепь FR3 включает последовательность, выбираемую из группы, состоящей из остатков 58-89 SEQ ID NO:4; остатков 58-89 SEQ ID NO:10 и остатков 58-89 SEQ ID NO:12; легкая цепь FR4-1 011302 включает последовательность, выбираемую из группы, состоящей из остатков 100-109 SEQ ID NO:4; остатков 100-109 SEQ ID NO:8 и остатков 100-109 SEQ ID NO:12; тяжелая цепь FR1 включает последовательность, выбираемую из группы, состоящей из остатков 1-30 SEQ ID NO:16 и остатков 1-30 SEQ IDNO:42; тяжелая цепь FR2 включает последовательность остатков 1-30 SEQ ID NO:16; тяжелая цепь FR3 включает последовательность, выбираемую из группы, состоящей из остатков 66-97 SEQ ID NO:16; остатков 66-97 SEQ ID NO:18 и остатков 66-97 SEQ ID NO:42; и/или тяжелая цепь FR4 включает последовательность остатков 105-115 SEQ ID NO:16. В другом варианте предлагается антитело, включающее вариабельную область легкой цепи, содержащую последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична последовательности, которую выбирают из группы, состоящей из SEQ ID NO:4, 6, 8, 10, 12 и 14; при условии, что вариабельная область легкой цепи не содержит последовательность SEQ ID NO:4; и/или вариабельную область тяжелой цепи, содержащую последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична последовательности, которую выбирают из группы, состоящей из SEQ ID NO:16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38,40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60 и 62; при условии, что вариабельная область тяжелой цепи не содержит последовательность SEQ ID NO:16, где антитело связывается с IL-4 рецептором альфа. В одном варианте, вариабельная область легкой цепи включает последовательность, которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO:4, 6, 8, 10, 12 и 14; и/или вариабельная область тяжелой цепи включает последовательность, которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO:16, 18, 20, 22, 24,26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60 и 62. В другом варианте, вариабельная область легкой цепи включает последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO:4, 6, 8, 10, 12 и 14; и/или вариабельная область тяжелой цепи включает последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO:16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38,40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60 и 62. В другом варианте вариабельная область легкой цепи включает последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO:4, 6, 8, 10, 12 и 14; и/или вариабельная область тяжелой цепи включает последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO:16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52,54, 56, 58, 60 и 62. В другом варианте вариабельная область легкой цепи включает последовательность,выбираемую из группы, состоящей из SEQ ID NO: 6, 8, 10, 12 и 14; и/или вариабельная область тяжелой цепи включает последовательность, выбираемую из группы, состоящей из SEQ ID NO:16, 18, 20, 22, 24,26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60 и 62. В другом варианте предлагается антитело, в котором вариабельная область легкой цепи включает последовательность по меньшей мере из 15 соседних аминокислот с последовательностью, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 4, 6, 8, 10, 12 и 14; при условии, что вариабельная область легкой цепи не включает последовательность SEQ ID NO: 4; и/или где вариабельная область тяжелой цепи включает последовательность по меньшей мере из 15 соседних аминокислот с последовательностью,выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO:16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46,48, 50, 52, 54, 56, 58, 60 и 62; при условии, что вариабельная область тяжелой цепи не включает последовательность SEQ ID NO: 16, где антитело связывается с IL-4 рецептором альфа. В одном варианте, вариабельная область легкой цепи включает последовательность по меньшей мере из 20 соседних аминокислот с последовательностью, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 4, 6, 8, 10, 12 и 14; и/или вариабельная область тяжелой цепи включает последовательность по меньшей мере из 20 соседних аминокислот с последовательностью, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO:16, 18, 20, 22, 24,26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60 и 62. В другом варианте вариабельная область легкой цепи включает последовательность по меньшей мере из 25 соседних аминокислот с последовательностью, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 4, 6, 8, 10, 12 и 14; и/или вариабельная область тяжелой цепи включает последовательность по меньшей мере из 25 соседних аминокислот с последовательностью, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO:16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32,34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60 и 62. В другом варианте вариабельная область легкой цепи включает последовательность по меньшей мере из 35 соседних аминокислот с последовательностью, выбираемой из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 4, 6, 8, 10, 12 и 14; и/или вариабельная область тяжелой цепи включает последовательность по меньшей мере из 35 соседних аминокислот с последовательностью, выбираемой из группы, состоящей из: SEQ ID NO:16, 18, 20,22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38,40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60 и 62. В другом варианте вариабельная область легкой цепи включает последовательность по меньшей мере из 50 соседних аминокислот с последовательностью, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 4, 6, 8, 10, 12 и 14; и/или вариабельная область тяжелой цепи включает последовательность по меньшей мере из 50 соседних аминокислот с последовательностью,выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO:16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46,48, 50, 52, 54, 56, 58, 60 и 62. В другом варианте вариабельная область легкой цепи включает последовательность по меньшей мере из 75 соседних аминокислот с последовательностью, выбираемой из группы,-2 011302 состоящей из SEQ ID NO: 4, 6, 8, 10, 12 и 14; и/или вариабельная область тяжелой цепи включает последовательность по крайней мере из 75 соседних аминокислот с последовательностью, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO:16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54,56, 58, 60 и 62. В другом варианте вариабельная область легкой цепи включает последовательность по меньшей мере из 100 соседних аминокислот с последовательностью, выбираемой из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 4, 6, 8, 10, 12 и 14; и/или вариабельная область тяжелой цепи включает последовательность по меньшей мере из 100 соседних аминокислот с последовательностью, выбираемой из группы,состоящей из: SEQ ID NO:16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58,60 и 62. В другом варианте предлагается антитело, включающее вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, которая кодируется нуклеотидной последовательностью,которая по меньшей мере на 80% идентична нуклеотидной последовательности, выбираемой из группы,состоящей из SEQ ID NO: 3, 5, 7, 9, 11 и 13; и/или вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, которая кодируется нуклеотидной последовательностью, которая по меньшей мере на 80% идентична нуклеотидной последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO:15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59 и 61; при условии, что антитело не включает как вариабельную область легкой цепи с последовательностьюSEQ ID NO:4, так и вариабельную область тяжелой цепи с последовательностью SEQ ID NO:16; и где антитело связывается с IL-4 рецептором альфа. В другом варианте, вариабельная область легкой цепи включает аминокислотную последовательность, которая кодируется нуклеотидной последовательностью, которая по меньшей мере на 85% идентична нуклеотидной последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 3, 5, 7, 9, 11 и 13; и/или вариабельная область тяжелой цепи включает аминокислотную последовательность, которая кодируется нуклеотидной последовательностью, которая по меньшей мере на 85% идентична нуклеотидной последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO:15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59 и 61. В другом варианте вариабельная область легкой цепи включает аминокислотную последовательность,которая кодируется нуклеотидной последовательностью, которая по меньшей мере на 90% идентична нуклеотидной последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 3, 5, 7, 9, 11 и 13; и/или вариабельная область тяжелой цепи включает аминокислотную последовательность, которая кодируется нуклеотидной последовательностью, которая по меньшей мере на 90% идентична нуклеотидной последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO:15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33,35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59 и 61. В другом варианте вариабельная область легкой цепи включает аминокислотную последовательность, которая кодируется нуклеотидной последовательностью, которая по меньшей мере на 95% идентична нуклеотидной последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 3, 5, 7, 9, 11 и 13; и/или вариабельная область тяжелой цепи включает аминокислотную последовательность, которая кодируется нуклеотидной последовательностью, которая по меньшей мере на 95% идентична нуклеотидной последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO:15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59 и 61. В другом варианте вариабельная область легкой цепи включает аминокислотную последовательность,которая кодируется нуклеотидной последовательностью, которая по меньшей мере на 98% идентична нуклеотидной последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 3, 5, 7, 9, 11 и 13; и/или вариабельная область тяжелой цепи включает аминокислотную последовательность, которая кодируется нуклеотидной последовательностью, которая по меньшей мере на 98% идентична нуклеотидной последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO:15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33,35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59 и 61. В другом варианте вариабельная область легкой цепи включает аминокислотную последовательность, которая кодируется нуклеотидной последовательностью, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 3, 5, 7, 9, 11 и 13; и/или вариабельная область тяжелой цепи включает аминокислотную последовательность, которая кодируется нуклеотидной последовательностью, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36,38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60 и 62. В другом варианте предлагается антитело, включающее вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, которая кодируется нуклеотидной последовательностью,которая гибридизируется в умеренно точных (жестких) условиях с комплементом нуклеотидной последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 3, 5, 7, 9, 11 и 13; и/или вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, которая кодируется нуклеотидной последовательностью, которая гибридизируется в умеренно точных (жестких) условиях с комплементом нуклеотидной последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO:15, 17,19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59 и 61; при условии, что антитело не включает как вариабельную область легкой цепи с последовательностью SEQ ID NO:4, так и вариабельную область тяжелой цепи с последовательностью SEQ ID NO:16; и где антитело связывается с IL-4 рецептором альфа. В одном варианте, вариабельная область легкой цепи включает аминокислотную последовательность, которая кодируется нуклеотидной последовательностью, которая гибридизируется-3 011302 при точных (жестких) условиях с комплементом нуклеотидной последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 3, 5, 7, 9, 11 и 13; и/или вариабельная область тяжелой цепи включает аминокислотную последовательность, которая кодируется нуклеотидной последовательностью, которая гибридизируется при точных (жестких) условиях с комплементом нуклеотидной последовательности,выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43,45, 47, 49, 51,53, 55, 57, 59 и 61. В другом варианте предлагается изолированное антитело, в котором вариабельная область легкой цепи антитела включает аминокислотную последовательность, выбираемую из группы, состоящей изSEQ ID NO: 6, 8, 10, 12 и 14; и данное антитело связывается с IL-4 рецептором альфа. В другом варианте предлагается изолированное антитело, в котором вариабельная область тяжелой цепи антитела включает аминокислотную последовательность, выбираемую из группы, состоящей изSEQ ID NO: 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60 и 62; и данное антитело связывается с IL-4 рецептором альфа. В другом варианте предлагается антитело, выбираемое из группы, состоящей из L2H1, L3H1, L4H1,L5H1, L1H2, L1H3, L1H4, L1H5, L1H6, L1H7, L1H8, L1H9, L1H10, L1H11, L2H4, L2H12, L2H13, L2H14,L6H1, L2H2, L2H3, L2H6, L2H7, L2H8, L2H9, L2H10 и L2H11. В другом варианте предлагается человеческое антитело, гуманизированное антитело или химерное антитело. В другом варианте предлагается моноклональное антитело. В другом варианте предлагается антитело, выбираемое из группы, состоящей из IgD, IgE, IgM,IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 и IgG4 по меньшей мере с одной мутацией в шарнирной области, которая облегчает тенденцию к образованию дисульфидной связи внутри Н-цепи антитела. В другом варианте предлагается изолированный полипептид, включающий IL-4 рецептор, связывающую часть антитела, описанного в изобретении. В одном варианте, данный полипептид содержитFab, F(ab')2, scFv, диатело, триатело и тетратело. В другом варианте предлагается изолированная нуклеиновая кислота, включающая нуклеотидную последовательность, кодирующую легкую цепь антитела по предлагаемому изобретению, тяжелую цепь антитела по предлагаемому изобретению или полипептид по предлагаемому изобретению. В другом варианте предлагается вектор, включающий изолированную нуклеиновую кислоту, описанную в изобретении. В другом варианте данный вектор является экспрессирующим вектором. В другом варианте предлагается изолированная клетка, включающая нуклеиновую кислоту, описанную в изобретении. В одном варианте данная клетка является гибридомой. В другом варианте данная клетка является трансгенной клеткой. В другом варианте предлагается клетка, включающая антитело, описанное в изобретении. В одном варианте данная клетка является гибридомой. В другом варианте данная клетка является трансгенной клеткой. В другом варианте предлагается клетка, включающая полипептид, описанный в изобретении. В одном варианте данная клетка является трансгенной клеткой. В другом варианте предлагается способ получения антитела, описанного в изобретении, включающий инкубирование клетки, содержащей нуклеиновую кислоту, кодирующую легкую цепь данного антитела, и нуклеиновую кислоту, кодирующую тяжелую цепь данного антитела, в условиях, которые позволяют клетке экспрессировать легкую цепь и тяжелую цепь и которые позволяют легкой цепи и тяжелой цепи входить в антитело, и изолирование антитела из клетки. В одном варианте данная клетка является гибридомой. В другом варианте клетка является трансгенной клеткой. В другом варианте предлагается способ ингибирования IL-4 рецептора, включающий контактирование клетки, экспрессирующей IL-4 рецептор альфа, с антителом, описанным в изобретении, или полипептидом, описанным в изобретении, в условиях, которые позволяют антителу или полипептиду связываться с IL-4 рецептором альфа. В одном варианте данная клетка является человеческой клеткой. В другом варианте человеческая клетка находится в человеке. В другом варианте предлагается способ лечения состояния у субъекта, включающий введение данному субъекту эффективного количества антитела, описанного в изобретении, или полипептида, описанного в изобретении, для лечения данного состояния. В одном варианте данное состояние является воспалительным или раковым состоянием. В другом варианте воспалительное или раковое состояние является иммунологическим состоянием. В другом варианте состояние представляет собой астму, септический артрит, герпетиформный дерматит, хроническую идиопатическую крапивницу, неспецифический язвенный колит, склеродермию, гипертрофическое рубцевание, болезнь Уиппла, доброкачественную гиперплазию простаты, легочное расстройство, в котором играет роль рецептор IL-4, состояние, в котором играет роль опосредованное рецептором IL-4 разрушение этителиального барьера, нарушение пищеварительной системы, в которой играет роль рецептор IL-4, аллергическую реакцию к лекарственным препаратам, болезнь Кавасаки, болезнь дрепаноцита, синдром Черджа (Черга)-Стросса, болезнь Грейвса, преэклампсию, синдром Шенгрена, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, аутоиммунную гемолитическую анемию, пищевод Барретта, аутоиммунный увеит, туберкулез, муковисцидоз, аллергический-4 011302 бронхо-легочный микоз, хроническую легочную болезнь непроходимости; пневмопатию и фиброз, вызванные блеомицином; пневмосклероз, вызванный радиацией; легочно-альвеолярный протеиноз, респираторный дистресс-синдром у взрослых, саркоидоз, гипер IgE синдром, идиопатический гиперэозинофильный синдром; аутоаллергическую болезнь, вызывающую образование пузырей, обыкновенную пузырчатку, буллезный пемфигоид, тяжелую миастению, синдром хронического утомления или нефроз. В другом варианте предлагается фармацевтическая композиция, включающая антитело, описанное в изобретении, или полипептид, описанный в изобретении, и наполнитель, разбавитель или буфер. Краткое описание чертежей На фиг. 1A-B представлена нуклеотидная последовательность кодирующей области человеческогоIL-4 рецептора альфа кДНК. Также представлена аминокислотная последовательность, кодируемая кДНК. кДНК клон изолировался из библиотеки кДНК, полученной из человеческой Т-клеточной линии Т 22. Кодируемый протеин включает (от N- до С-конца) Т-концевой сигнальный пептид, за которым следует внеклеточный домен, трансмембранный участок (подчеркнутый) и цитоплазмический домен, как к тому же обсуждалось в заявке - PCT publication WO 01/92340 A3. Нуклеотидная последовательность и аминокислотные последовательности, приведенные на фиг. 1A-1B, также присутствуют в SEQ ID NO: 1 и 2 соответственно. На фиг. 2 А-2 Г представлены полинуклеотидные последовательности, кодирующие вариабельные участки легкой цепи L1 (SEQ ID NO: 3), L2 (SEQ ID NO: 5), L3 (SEQ ID NO: 7), L4 (SEQ ID NO: 9), L5(SEQ ID NO: 11) и L6 (SEQ ID NO: 13), и полинуклеотидные последовательности, кодирующие вариабельные участки тяжелой цепи H1 (SEQ ID NO: 15), Н 2 (SEQ ID NO: 17), Н 3 (SEQ ID NO: 19), Н 4 (SEQID NO: 59) и Н 24 (SEQ ID NO: 61). Последовательности приводятся, используя сокращения нуклеотида из одной буквы. Последовательности, соответствующие областям CDR1, CDR2 и CDR3, приводятся жирным шрифтом для каждой последовательности и подчеркивают в L1 и H1. Последовательности, соответствующие FR1, FR2, FR3 и FR4, приводятся в обыкновенном виде. На фиг. 3 присутствуют аминокислотные последовательности вариабельных участков легкой цепи(SEQ ID NO: 14), и аминокислотные последовательности вариабельных участков тяжелой цепи H1 (SEQID NO: 54), Н 21 (SEQ ID NO: 56), Н 22 (SEQ ID NO: 58), Н 23 (SEQ ID NO: 60) и Н 24 (SEQ ID NO: 62). Последовательности вариабельных участков L1 и H1 приводятся, используя сокращения аминокислот из одной буквы. Другие вариабельные последовательности легкой цепи и тяжелой цепи указываются с помощью тире у остатков, где они идентичны для L1 или H1, и с соответствующим сокращением аминокислоты из одной буквы, где они отличаются от L1 или H1. Последовательности, соответствующие областям CDR1, CDR2 и CDR3, приводятся жирным шрифтом для каждой последовательности и подчеркиваются в L1 и H1. Последовательности, соответствующие FR1, FR2, FR3 и FR4, приводятся в обыкновенном виде. Подробное описание изобретения Данное изобретение предлагает композиции и способы, относящиеся к антителам анти-IL-4 рецептора (IL-4R), включая способы лечения некоторых состояний, опосредованных IL-4R, и ингибирования биологических активностей интерлейкина-4 (IL-4) и интерлейкина-13 (IL-13) in vivo. Композиции, описанные в изобретении, включают, например, анти-IL-4R антитела, полипептиды, полинуклеотиды; клетки, содержащие или экспрессирующие антитела; полипептиды или полинуклеотиды, описанные в изобретении, и фармацевтические композиции, примеры которых приводятся ниже. Полинуклеотидные и полипептидные последовательности обозначаются, применяя стандартные одно- или трехбуквенные сокращения. Если не указано особо, у полипептидных последовательностей имеются концевые аминогруппы слева и карбоксильные группы справа и последовательности одноцепочечных нуклеиновых кислот и верхняя часть нити последовательностей двухцепочечных нуклеиновых кислот, имеются 5'-концы слева и 3'-концы справа. Отдельная полипептидная или полинуклеотидная последовательность также может описываться, представляя объяснение, чем она отличается от стандартной последовательности. Например, фраза полипептидная последовательность, которая отличается от SEQID NO: 4 при S28T" описывает полипептидную последовательность, которая идентична SEQ ID NO: 4, за исключением того, что остаток серина в положении 28 SEQ ID NO: 4 заменяется на остаток треонина. Полипептидные или полинуклеотидные последовательности отдельных вариабельных участков легкой и тяжелой цепи приведены на фиг. 2 и 3 соответственно, где они маркируются, например, L1(вариабельный участок 1 легкой цепи), H1 (вариабельный участок 1 тяжелой цепи) и т.д. Антитела,-5 011302 включающие легкую цепь и тяжелую цепь из фиг. 3, обозначаются путем комбинирования названия вариабельного участка легкой цепи и названия вариабельного участка тяжелой цепи. Например, "L4H7" обозначает антитело, включающее вариабельную последовательность легкой цепи L4 и вариабельную последовательность тяжелой цепи Н 7. Вариабельная область (или участок) легкой цепи, вариабельная область (или участок) тяжелой цепи, "CDR1, 2 и 3" и "FR1, 2, 3 и 4" определяются согласно схеме Кабата - Kabat et al. in Sequences ofProteins of Immunological Interest, 5th Ed., US Dept. of Health and Human Services, PHS, NIH, NIH Publication no. 91-3242, 1991. Процент идентичности двух полинуклеотидных или двух полипептидных последовательностей определяется путем сравнения последовательностей, используя компьютерную программу GAP (часть отGCG Wisconsin Package, version 10.3 (Accelrys, San Diego, CA с применением параметров, используемых по умолчанию. Биологическая молекула (например, полипептид, антитело или нуклеиновая кислота) является изолированной или практически очищенной, если она достаточна свободна от других биологических молекул, клеточного дебриса и других субстанций, применяемых в стандартных лабораторных процедурах (например, связывающий или гибридизационный анализ). Методы, приводящие к существенной очистке полипептидов, антител и нуклеиновых кислот, хорошо известны. Термины пептид, полипептид и протеин применяют повсюду равнозначно и относят к молекуле, содержащей два или несколько аминокислотных остатков, соединенных друг с другом пептидными связями. Термины полинуклеотид, олигонуклеотид и нуклеиновая кислота применяют повсюду равнозначно и включают молекулы ДНК (например, кДНК или геномную ДНК), молекулы РНК (например,мРНК), аналоги ДНК или РНК, генерированные с применением нуклеотидных аналогов (например, пептид-нуклеиновые кислоты и не встречающиеся в природе аналоги нуклеотидов) и их гибриды. Молекула нуклеиновой кислоты может быть одноцепочечной или двухцепочечной. В одном варианте, молекулы нуклеиновых кислот, описанных в изобретении, включают смежную открытую рамку считывания, кодирующую антитело или фрагмент, дериват, мутеин или его вариант, описанный в изобретении. Две одноцепочечные молекулы нуклеиновых кислот являются комплементом одна другой, если их последовательности могут выстраиваться в анти-параллельную ориентацию, так что каждый нуклеотид в одной последовательности расположен напротив комплементарного нуклеотида в другой последовательности, без введения двухцепочечных разрывов (брешей) и без неспареных нуклеотидов при 5' или 3' конце каждой последовательности. Молекула нуклеиновой кислоты, которая является комплементарной к данной нуклеотидной последовательности, является молекулой, которая достаточно комплементарна к данной нуклеотидной последовательности, которая может гибридизироваться при умеренно строгих условиях с данной нуклеотидной последовательностью. Таким образом, нуклеиновая кислота может быть комплементарной к другой нуклеиновой кислоте, не являясь ее комплементом. Вектор является нуклеиновой кислотой, которая может применяться для введения другой нуклеиновой кислоты, связанной с ней в клетке. Одним видом вектора является плазмида, которая относится к линейной или кольцевой двухцепочечной молекуле ДНК, в которой могут лигироваться (сшиваться) дополнительные сегменты нуклеиновой кислоты. Другой тип вектора является вирусным вектором (например, ретровирусами с дефектной репликацией, аденовирусами и аденоассоциированными вирусами), в котором дополнительные сегменты ДНК могут вводиться в вирусный геном. Некоторые векторы способны к автономной репликации в клетке-хозяин, в которую они вводятся (например, бактериальные векторы, включающие репликацию бактериального происхождения и эписомные векторы млекопитающих). Другие векторы (например, неэписомные векторы млекопитающих) интегрируются в геном клетки-хозяин при введении в клетку-хозяин и, тем самым, реплицируются наряду с геномом хозяина. Вектор экспрессии представляет тип вектора, который может направить экспрессию выбранного полинуклеотида. Нуклеотидная последовательность операбельно связывается с регуляторной последовательностью, если регуляторная последовательность влияет на экспрессию (например, на уровень, продолжительность или локализацию экспрессии) нуклеотидной последовательности. Регуляторная последовательность представляет нуклеиновую кислоту, которая влияет на экспрессию (например, на уровень,продолжительность или локализацию экспрессии) нуклеиновой кислоты. Регуляторная последовательность может, например, оказывать свое влияние непосредственно на регулируемую нуклеиновую кислоту или через воздействие одного или нескольких полипептидов (например, полипептидов, которые связываются с регуляторной последовательностью и/или с нуклеиновой кислотой). Примеры регуляторных последовательностей включают промоторы, энхансеры и другие элементы контроля экспрессии (например, сигналы полиаденилирования). Другие примеры регуляторных последовательностей описываются,например, в Goeddel, 1990, Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, SanDiego, CA and Baron et al., 1995, Nucleic Acids Res. 23:3605-06. Клетка-хозяин является клеткой, которая может применяться для экспрессии нуклеиновой кислоты, например нуклеиновой кислоты по предлагаемому изобретению. Клетка-хозяин может быть прока-6 011302 риотической, например, E.colli, или может быть эукариотической, например одноклеточным эукариотом(например, дрожжи или другие грибы), растительной клеткой (например, растительной клеткой табака или томата), животной клеткой (например, клеткой человека, клеткой обезьяны, клеткой хомяка, клеткой крысы, клеткой мыши или клеткой инсекта) или гибридомой. Примеры клеток-хозяина включают COS-7 линию клеток почек обезьяны (ATCC CRL 1651) (см. Gluzman et al., 1981, Cell 23:175), L клетки, С 127 клетки, 3 Т 3 клетки (ATCC CCL 163), клетки яичника китайского хомячка (Chinese hamster ovary, CHO) или их дериваты, такие как Veggie CHO и родственные линии клеток, которые растут в бессывороточной среде (см. Rasmussen et al., 1998, Cytotechnology 28:31) или CHO штамме DX-B11, который является неполным в DHFR (см. Uriaub et al., 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-20), HeLa клетках, BHK(ATCC CRL 10) линии клеток, CV1/EBNA линии клеток, полученных от линии клеток почек африканской зеленой обезьяны CVl (ATCC CCL 70) (см. McMahan et al., 1991, EMBO J. 10:2821), эмбриональных клетках почки человека 293, 293 EBNA или MSR 293, эпидермальных А 431 клетках человека, клетках Соlо 205 человека, других трансформированных линиях клеток примата, нормальных диплоидных клетках, клетках штаммов, полученных из культуры основной (первичной) ткани in vitro, первичных эксплантатов HL-60, U937, HaK или клетки Jurkat. Обычно клетка-хозяин является культивируемой клеткой,которая может трансформироваться или трансфектироваться с нуклеиновой кислотой, кодирующей полипептид, который далее может экспрессироваться в клетке-хозяине. Фраза рекомбинантная клеткахозяин может применяться для обозначения клетки-хозяин, которая была трансформирована или трансфектирована с экспрессируемой нуклеиновой кислотой. Клетка-хозяин также может быть клеткой,которая включает нуклеиновую кислоту, но не экспрессирует ее при требуемом уровне, если только регуляторная последовательность не вводится в клетку-хозяин, так что она становится операбельно связанной с нуклеиновой кислотой. Следует иметь ввиду, что термин клетка-хозяин относится не только к отдельной клетке субъекта, но и к потомству или потенциальному потомству такой клетки. Так как могут происходить некоторые модификации в последующих генерациях (потомствах) вследствие или мутации,или влияний окружающей среды, такое потомство, в действительности, не может быть идентичным родительской клетке, но все же оно охватывается термином, применяемым в данном изобретении. Химерное антитело является антителом, в котором часть тяжелой и/или легкой цепи идентична антителу определенного вида или принадлежит к определенному классу или подклассу антитела, гомологична этому антителу или происходит от него, в то время как остаток цепи(ей) идентичен(ы) антителу(лам) другого вида или принадлежит к другому классу или подклассу антитела, гомологичен этому антителу или происходит от него. Также включенными являются фрагменты таких антител, которые проявляют нужную биологическую активность (т.е. способность специфически связывать IL-4 рецептор). См. патент США US Patent4816567 и публикацию Morrison, 1985, Science 229:1202-07.CDR трансплантационное антитело является антителом, включающим один или несколько CDRs,которые происходят от антитела определенного вида или изотипа и остова другого антитела такого же или другого вида или изотипа. Мультиспецифическое антитело является антителом, которое распознает более чем один эпитоп на одном или нескольких антигенах. Подклассом этого типа антитела является биспецифическое антитело, которое распознает два отдельных эпитопа на одном и том же антигене или на различных антигенах. Вариант полипептида (например, антитело) включает аминокислотную последовательность, в которой один или несколько аминокислотных остатков вставляются в аминокислотную последовательность, удаляются из нее и/или заменяются в аминокислотной последовательности относительно другой полипептидной последовательности. Варианты, описанные в изобретении, включают слитые белки. Дериват полипептида представляет полипептид (например, антитело), который был химически модифицирован каким-либо способом, который отличался от вариантов вставки, делеции или замены,например, путем конъюгирования с другим химическим остатком. Если не указано особо, термин антитело включает кроме антител, содержащих две первичные тяжелые цепи и две первичные легкие цепи,дериваты, варианты, фрагменты и мутеины его, примеры которых приводятся ниже. Молекула (например, антитело) специфически связывает рецептор IL-4, если она связывает рецептор IL-4 или его фрагмент по меньшей мере с в 10 раз большей аффинностью (сродством), чем молекула связывается с полипептидом, не имеющим отношения к рецептору IL-4. Антиген-связывающий домен или антиген-связывающая область представляет часть молекулы антитела, которая содержит аминокислотные остатки (или другие молекулы), которые взаимодействуют с антигеном и дают антителу специфичность и сродство для антигена. Эпитоп является частью молекулы, которая связывается антителом. Эпитоп может не содержать соседних частей молекулы (например, в полипептиде, аминокислотных остатках, которые не являются соседними по отношению один к другому в последовательности полипептида, но которые, одновременно в контексте молекулы, связываются антителом). Показания. В одном варианте предлагаются способы лечения, предупреждения, исцеления, ослабления или уменьшения симптомов болезни, нарушения, состояния или расстройства. Среди состояний, которые-7 011302 лечатся согласно данному изобретению, это астма, септический/реактивный артрит, сходный с герпесом дерматит, хроническая идиопатическая крапивница, склеродермия, гипертрофическое рубцевание, болезнь Уиппла, доброкачественная гиперплазия простаты, легочные расстройства, в которых играет рольIL-4; состояния, в которых играет роль вызванное IL-4 разрушение эпителиального барьера, нарушения пищеварительной системы, в которой играет роль IL-4, включая воспалительную болезнь кишечника и другие воспалительные состояния в пищеварительном тракте, аллергическая реакция к лекарственным препаратам, болезнь Кавасаки, серповидно-клеточная анемия (включая серповидно-клеточный криз),синдром Черджа (Черга)-Стросса, болезнь Грейвса, преэклампсия, синдром Шенгрена, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, аутоиммунная гемолитическая анемия, пищевод Барретта, аутоиммунный увеит, туберкулез и нефроз, как описано ниже более подробно. Антагонисты IL-4R также находят применение в качестве адъювантов для аллергической иммунотерапии и в качестве адъювантов вакцины. Примеры антител, пригодных для лечения данных состояний, описываются ниже и включают, например, антитела, которые связывают IL-4R и ингибируют связывание IL-4 к ним. Особенно пригодные антитела также ингибируют связывание IL-13 с рецептором IL-13 (IL-13R). Особые способы осуществления изобретения включают новые антитела и дериваты антител, фрагменты, мутеины и его варианты,полипептиды, молекулы нуклеиновых кислот, клетки, способы получения предшествующих, способы ингибирования IL-4R и способы лечения субъекта, примеры которых описываются ниже. В одном варианте предлагаются способы, включающие введение анти-IL-4R антитела субъекту. В одном варианте субъект поражается состоянием или имеется риск развития этого состояния (включая,например, расстройство, инфекцию, повреждение (травму), болезнь или нарушение), которое вызывается, индуцируется, посредничает, потенцируется, обостряется или, иначе говоря, осуществляется непосредственно или косвенно с помощью активности IL-4R. Такие состояния включают, например, состояния вызванные, индуцируемые, опосредованные, потенцируемые, обостряемые или, иначе говоря, осуществляемые непосредственно или косвенно с помощью IL-4 и/или IL-13. Другие факторы или цитокины также могут играть роль в таких состояниях. Биологические активности IL-4 посредничают через связывание со специфическими рецепторами клеточной поверхности, называемыми рецепторами интерлейкина-4 (IL-4R). Вызванные IL-4 состояния включают состояния, возникающие из биологических реакций, которые происходят в результате связывания IL-4 с нативным IL-4 рецептором на клетке или которые могут ингибироваться или подавляться путем предохранения IL-4 от связывания с IL-4 рецептором. Состояния, которые можно лечить, включают медицинские нарушения, характеризующиеся аномальной экспрессией IL-4 или одного или нескольких компонентов IL-4R или IL-13R (включая, например, сверхэкспрессию, ошибочную экспрессию в отдельной ткани или типе клеток или ошибочную экспрессию на отдельной стадии развития) или аномальной реакцией хозяина к продуцированию IL-4, но выбор этим не ограничивается. Другие примеры представляют состояния, в которых играют роль вызванное IL-4 продуцирование антитела или пролиферация, или приток отдельного типа клеток. Вызванные IL-4 нарушения включают нарушения, в которыхIL-4 индуцирует активацию IL-4 рецепторов или усиленное продуцирование другого протеина, который играет роль при заболевании (например, другой цитокин). Способ лечения млекопитающего, включая человека, который имеет такое медицинское нарушение, включает введение анти-IL-4R антитела или его деривата млекопитающему или же контактированиеIL-4R млекопитающего с антителом или дериватом, например в процедуре ex vivo. Состояния, которые могут лечиться согласно данному изобретению, описываются, например, в USSN 09/847816, зарегистрированной 1 мая 2001 г., соответствующее описание которой приводится в данном изобретении в качестве ссылки. Такие состояния включают астму, септический/реактивный артрит, сходный с герпесом дерматит, крапивницу (особенно хроническую идиопатическую крапивницу), язвы, желудочно-кишечное воспаление, воспаление слизистой оболочки, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, воспалительную болезнь кишечника, другие нарушения пищеварительной системы, в которых играет роль IL-4(например, вызванное IL-4 воспаление части пищеварительного тракта); состояния, в которых играет роль вызванное IL-4 разрушение барьера (например, состояния, характеризующиеся уменьшенной функцией эпителиального барьера в легком или пищеварительном тракте), склеродермию, гипертрофическое рубцевание, болезнь Уиппла, доброкачественную гиперплазию простаты; вызванные IL-4 легочные состояния (включая те, которые перечисляются ниже), аллергические реакции к лекарственным препаратам, болезнь Кавасаки, серповидно-клеточную анемию или криз, синдром Черджа (Черга)-Стросса, болезнь Грейвса, преэклампсию, синдром Шенгрена, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром,аутоиммунную гемолитическую анемию, пищевод Барретта, аутоиммунный увеит, туберкулез, нефроз,обыкновенную пузырчатку или буллезный пемфигоид (аутоаллергические болезни, вызывающие образование пузырей) и тяжелую миастению (аутоаллергическую мышечную болезнь). Анти-IL-4R антитела и их дериваты также находят применение в качестве адъювантов для иммунотерапевтического лечения аллергии и в качестве адъювантов вакцины. Таким образом, анти-IL-4R антитело может применяться в качестве адъюванта для иммунотерапевтического лечения аллергии. Анти-IL-8 011302 4R антитело нашло другое применение в качестве адъювантов вакцины, таких как адъювантов для раковых вакцин или вакцин инфекционных заболеваний. Применение IL-4R адъювантов, особенно при направлении иммунной реакции к TH1 ответной реакции, будет благотворным в лечении или профилактике рассматриваемой болезни. Септический/реактивный артрит. Анти-IL-4R антитело может применяться в лечении септического артрита, который известен также как реактивный артрит или бактериальный артрит. Септический артрит может вызываться инфекцией(является следствием или развивается после ее), такими микробами, как Staphylococcus aureus, Chlamydiatrachomatis, Yersinia, например Y. enterocolitica, Salmonella, например S. enteritidis, Shigella и Campylobacter. Сообщалось, что S. aureus является главным патогенным микроорганизмом у человека в септическом артрите, ответственным за большинство случаев.IL-4 и IL-4-зависимые Th2 ответные реакции играют роль в провоцировании септического артрита. Анти-IL-4R антитело может применяться согласно данному изобретению для ингибирования IL-4 и также для подавления Th2 ответной реакции у больных с септическим артритом или риском возникновения септического артрита.IL-4 увеличивает бактериальную нагрузку и бактериальную персистенцию в суставах ингибированием обезвреживания [удаления] бактерий. Анти-IL-4R антитело может применяться для содействия в обезвреживании [удалении] бактерий, связанных с реактивным артритом, тем самым уменьшая клинические проявления, такие как припухлость суставов. Анти-IL-4R антитело может вводиться человеку, пораженному септическим артритом, чтобы уменьшить опосредованное IL-4 воспаление суставов. При одном подходе антагонист парентерально вводится в сустав, например в синовиальную жидкость в коленном суставе. Применение анти-IL-4R антитела может приносить пользу субъектам с септическим артритом (или при риске его развития) путем подавления ТН 2 реакции и стимулирования TH1 ответной реакции против воспаления. ТН 2 цитокины могут приводить к бактериальной персистенции в суставе, тогда как TH1 реакция играет роль в ликвидации бактерий. Антитело может вводиться субъектам, зараженным бактериями или другими микробами, как, например, перечисленными выше, для предупреждения развития септического артрита. Антитело может вводиться, например, после установления диагноза с такой инфекцией, но до проявления клинических симптомов септического артрита. Болезнь Уиппла.Tropheryma whippelli является бактерией, вызывающей болезнь Уиппла, также известной как интестинальная липодистрофия и липогранулематоз. Болезнь характеризуется стеатореей, часто генерализованной лимфаденопатией, артритом, лихорадочным состоянием и кашлем. Также сообщалось, что у больных болезнью Уиппла имеется избыток "пенящихся" макрофагов в тощекишечном тонком слое и лимфатических узлах, содержащих перйодную кислоту -"шифф" (schiff) положительные частицы, кажущиеся бациллярными (палочковидными) с помощью электронной микроскопии (Steadman's Medical Dictionary, 26th Edition, WilliamsWilkins, Baltimore, MD, 1995). Применение анти-IL-4R антитела может принести пользу субъектам с (или при риске) болезнью Уиппла путем восстановления нормального баланса между TH1 и ТН 2 компонентами иммунной реакции больного. Увеличенное продуцирование IL-4 (цитокина ТН 2-типа) и пониженные уровни некоторых цитокинов TH1-типа были связаны с болезнью Уиппла. ТН 2 цитокины могут привести к бактериальной персистенции, тогда как TH1 реакция играет роль в устранении бактерий, вызывающих болезнь. Антагонисты IL-4R могут вводиться субъектам, зараженным T. whippelli, независимо от того проявлял ли субъект клинические симптомы болезни Уиппла. Сходный с герпесом дерматит. Сходный с герпесом дерматит, также известный как болезнь Дюринга (герпетиформный дерматит),представляет хроническое состояние кожи, характеризующееся повреждениями кожи, сопровождаемыми образованием пузырей, кожными IgA отложениями и зудом. У больных имеется иммунобуллеозное нарушение кожи, сопровождаемое глютензависимой энтеропатией, которая опосредована Th2 иммунной реакцией. Анти-IL-4R антитело вводится, согласно данному изобретению, для подавления IL-4 и Th2 реакции, таким образом, стимулируя излечивание существующих повреждений и уменьшая или предотвращая образование пузырей (волдырей) на разгибающихся поверхностях тела. Гипертрофическое рубцевание. Согласно данному изобретению, анти-IL-4R антитело вводится субъектам, у которых имеется гипертрофическое рубцевание или существует восприимчивость к его развитию. В одном способе, приведенном в данном изобретении, анти-IL-4R антитело вводится субъекту с ожоговым повреждением (травмой). Полагают, что иммунная реакция на ожоги и другое повреждение играет роль в патогенезе гипертрофического рубцевания. Сообщалось об увеличенном продуцировании цитокинов ТН 2-типа, включаяIL-4, и уменьшенных уровнях некоторых цитокинов TH1-типа у обожженных больных, у которых имелось гипертрофическое рубцевание. Применение анти-IL-4R антител может принести пользу субъектам с гипертрофическим рубцеванием (или с риском развития его) путем подавления иммунной реакции ТН 2-9 011302 типа. Крапивница. Крапивницу, особенно хронические формы ее, такие как хроническую идиопатическую крапивницуCIU больных имеются более высокие уровни IL-4 в сыворотке по сравнению с контролем, и могут преимущественно иметь профиль цитокина ТН 2-типа. Тучные клетки и T клетки Th2-типа вовлекаются как эмбриональные эффекторные клетки в хроническую крапивницу. IL-4 стимулируют пролиферацию тучных клеток. Дегрануляция (потеря зернистости) тучных клеток приводит к высвобождению гистамина,последующей эритеме, эозинофилии, покраснению кожи и зуду. Анти-IL-4R антитела вводятся для ингибирования IL-4 и уменьшения реакции ТН 2-типа, тем самым, помогая контролировать крапивницу субъекта. Неспецифический язвенный колит, другие нарушения желудочно-кишечного тракта.IL-4 вовлекаются в патогенез неспецифического язвенного колита. Цитокины Th2-типа, включаяIL-4, могут преобладать в слизистой оболочке, относящейся к ободочной или толстой кишке, больных с данным расстройством. Применение анти-IL-4R антител для подавления ТН 2 реакции может облегчить данное состояние. Кроме неспецифического язвенного колита, анти-IL-4R антителами можно лечить другие нарушения желудочно-кишечного тракта или пищеварительной системы. Примеры таких нарушений включают воспалительную болезнь кишечника (inflammatory bowel disease, IBD) с неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона, являющихся формами IBD, гастрит, язвы и воспаление, относящееся к слизистой оболочке, но выбор этими нарушениями не ограничивается. Любое желудочно-кишечное состояние, в котором играет роль IL-4, можно, согласно данному изобретению, лечить анти-IL-4R антителом. Например, состояния, включающие вызванное IL-4 воспаление части желудочно-кишечного тракта, можно лечить анти-IL-4R антителом. Отдельные варианты относятся к лечению хронических воспалительных состояний в желудочно-кишечном тракте. Другие варианты относятся к состояниям, в которых играет роль вызванное IL-4 разрушение барьера, например, состояниям, характеризуемым пониженной функцией эпителиального барьера по меньшей мере в части желудочно-кишечного тракта. Такие состояния могут, например, включать повреждение эпителия, которое непосредственно или косвенно вызывается IL-4. Кишечная эпителиальная ткань образует относительно непроницаемый барьер между полостью и подслизистой основой. Разрушение этителиального барьера было связано с состояниями, такими как воспалительная болезнь кишечника. См. обсуждение в Youakim, A., M. Ahdleh (Am. J. Physiol. 276 (Gastrointest. Liver Physiol. 39):G1279-G1288, 1999), включенное, таким образом, полностью в качестве ссылки. Поврежденный или неплотно соединенный барьер может позволить антигенам пересечь барьер,который, в свою очередь, выявляет иммунную реакцию, которая может вызвать дальнейшее повреждение желудочно-кишечной ткани. Такая иммунная реакция может включать, например, восстановление нейтрофилов или T клеток. Анти-IL-4R антитело может вводиться для ингибирования нежелательной стимуляции иммунной реакции. Легочные расстройства. В данном изобретении предлагаются способы лечения легочных расстройств, вызванных IL-4. Такие расстройства включают фиброз легкого, включая хроническую болезнь пневмофиброза, другие состояния, характеризующиеся вызванной IL-4 пролиферацией фибробласта или отложением коллагена в легких, легочные состояния, в которых играет роль иммунная реакция ТН 2-типа, состояния, характеризующиеся уменьшением функции барьера в легком (например, являющееся следствием вызванного IL-4 повреждения эпителия) или состояния, в которых играет роль IL-4 в воспалительном ответе (например,астма), но выбор состояний этим не ограничивается. Муковисцитоз характеризуется сверхпродуцированием слизи и развитием хронических инфекций. Ингибирование IL-4 и Th2 реакции уменьшит продуцирование слизи и поможет контролировать инфекции, такие как аллергический бронхолегочный аспергиллез (allergic bronchopulmonary aspergillosis,ABPA). Аллергический бронхолегочный микоз встречается, главным образом, у больных с цистическим муковисцидозом или астмой, где Th2 иммунная реакция является доминантной. Ингибирование IL-4 иTh2 реакции поможет устранить и контролировать данные инфекции. Хроническая обструктивная (закупоривающая) легочная болезнь обуславливается повышенной секрецией слизи и фиброзом. Ингибирование IL-4 и Th2 реакции уменьшит продуцирование слизи и развитие фиброза, тем самым, улучшая респираторную функцию и задерживая прогрессирование болезни. Вызванная блеомицином пневмопатия и фиброз и вызванный радиацией легочный фиброз являются нарушениями, характеризующимися фиброзом легкого, который проявляется притоком Th2, CD4+ клеток и макрофагов, которые продуцируют IL-4, который, в свою очередь, посредничает в развитии фиброза. Ингибирование IL-4 и Th2 реакции уменьшит или предупредит развитие данных нарушений. Легочно-альвеолярный протеиноз характеризуется разрушением клиренса поверхностно-активного вещества. IL-4 увеличивает поверхностно-активный продукт. Применение анти-IL-4R антитела увеличит- 10011302 продуцирование поверхностно-активного вещества и уменьшит необходимость для полного лаважа легкого. Респираторный дистресс-синдром у взрослых (adult respiratory distress syndrome, ARDS) может быть отнесен к ряду факторов, одним из которых является выдержка с токсическими химическими веществами. Одна группа больных, восприимчивых к ARDS, являлась группой из тяжелобольных, у которых происходит искусственная вентиляции легких. ARDS является частым осложнением у таких больных. Лечение анти-IL-4R антителом может облегчить ARDS уменьшением воспаления и адгезии молекул, хотя способы лечения таких субъектов, согласно данному изобретению, не ограничиваются отдельным механизмом действия. Анти-IL-4R антитела могут применяться для предупреждения или лечения ARDS. Саркоидоз характеризуется гранулематозными повреждениями (поражениями). В данном изобретении рассматривается применение анти-IL-4R антитела для лечения саркоидоза, в частности легочного саркоидоза. Состояния, в которых играет роль разрушение барьера, вызванного IL-4 (например, состояния, характеризуемого увеличенной функцией эпителиального барьера в легком), можно лечить анти-IL-4R антителом. Повреждение эпителиального барьера в легких может непосредственно или косвенно вызываться IL-4. Эпителий в легком функционирует в качестве селективного барьера, который предохраняет содержимое полости легкого от вхождения подслизистой основы. Поврежденный или неплотно соединенный барьер позволяет антигенам пересечь барьер, который, в свою очередь, выявляет иммунную реакцию, которая может вызвать дополнительное повреждение ткани легкого. Такая иммунная реакция может, например, включать восстановление эозинофилов или тучных клеток. Анти-IL-4R антитело может вводиться для ингибирования такой нежелательной стимуляции иммунной реакции. Анти-IL-4R антитело может применяться для стимулирования излечения эпителия легкого, таким образом, восстанавливая функцию барьера. Анти-IL-4R антитело может применяться для стимулирования излечения эпителия легкого, например, у астматиков. Или же вводится антагонист для профилактических целей, чтобы предотвратить вызванное IL-4 повреждение легочного эпителия. Туберкулез. Иммунная реакция ТН 2-типа играет роль в повреждении ткани (например, некроз легочной ткани) у больных туберкулезом (tuberculosis, TB). Повышенные уровни IL-4 ассоциируются с ТВ. Продуцирование IL-4 может особенно понижаться в полостном туберкулезе (т.е. у ТВ больных, у которых развились легочные полости, которые могут детектироваться/детектироваться визуально такими методами,как рентгенограммы грудной клетки). Анти-IL-4R антитела могут приносить пользу ТВ больным (особенно тем, у кого полостной туберкулез) путем подавления ТН 2 иммунной реакции. Способы лечения таких субъектов, согласно данному изобретению, не ограничиваются, однако, отдельным механизмом действия. Анти-IL-4R антитело преимущественно вводится в количестве, которое восстанавливает нужный баланс между TH1 и ТН 2 компонентами иммунной реакции и уменьшает вызванное IL-4 повреждение тканей у больного. Синдром Черджа (Черга)-Стросса. Синдром Черджа (Черга)-Стросса, болезнь также известная как аллергический гранулематозный ангиит, характеризуется воспалением кровеносных сосудов у людей, в истории болезни которых имелась астма или аллергия, и эозинофилией. Анти-IL-4R антитела могут вводиться для облегчения воспаления у субъектов с данным синдромом. Пользу субъектам принесет применение анти-IL-4R антител для подавления ТН 2-типа иммунной реакции и для борьбы против эозинофилии. Преэклампсия. Преэклампсия является токсемией позднего срока беременности. Состояние характеризуется резким повышением кровяного давления, обычно сопровождаемого отеком и протеинурией во время третьего периода беременности. В состоянии могут играть роль повышенные иммунные реакции TH1-типа и ТН 2-типа. Один способ, приведенный в данном изобретении, включает введение анти-IL-4R антитела беременной женщине,у которой развилась преэклампсия. Анти-IL-4R антитело вводится в количестве и в течение периода времени, достаточном для уменьшения уровня IL-4 (или цитокинов ТН 2-типа совместно) до уровня, который считается нормальным во время беременности. Обычно, анти-IL-4R антитело вводится неоднократно на протяжении всей беременности. Склеродермия. Анти-IL-4R антитела, в соответствии с изобретением, вводятся субъектам со склеродермией. Антитела уменьшают вызванный IL-4 синтез коллагена фибробластами у больных. Антитела могут применяться для предупреждения или уменьшения фиброза в коже и тканях легких, а также в других тканях, в которых фиброз встречается у больных склеродермией, подавляя синтез коллагена в таких тканях, и при лечении легочной болезни, относящейся к склеродермии. Доброкачественная гиперплазия простаты. Доброкачественную гиперплазию простаты (benign prostate hyperplasia, BPH), также известную как доброкачественная гипертрофия простаты, можно лечить анти-IL-4R антителами. При не желании связываться с отдельным механизмом действия, введение анти-IL-4R антитела может приносить пользу- 11011302 субъекту с BPH путем подавления вызванного IL-4 воспаления или путем подавления иммунной реакции ТН 2-типа. Болезнь Грейвса. Антитела, направленные против тиротропинового рецептора, играют важную роль в болезни Грейвса, болезни, характеризующейся гипертиреозом. Исследования по продуцированию цитокинов у больных болезнью Грейвса показывают сдвиг к реакции цитокина ТН 2-типа. Применение анти-IL-4R антитела для подавления иммунной реакции ТН 2-типа и для подавления продуцирования антитела должно приносить пользу больным болезнью Грейвса. Болезнь серповидно-клеточной анемии. Больные болезнью серповидно-клеточной анемии обычно испытывают скачкообразные (перемежающиеся) периоды острого обострения, называемые кризами, причем кризы распределяются по категориям как анемичные или вазо-обтурирующие. Анти-IL-4R антитела нашли применение при лечении или профилактике кризов серповидно-клеточной анемии, особенно у субъектов с повышенными уровнямиIL-4 или у которых иммунная реакция сместилась к реакции ТН 2-типа. Болезнь серповидно-клеточной анемии (особенно криз серповидно-клеточной анемии) была обусловлена увеличенной восприимчивостью к инфекционным болезням, включая бактериальные инфекции. Введение анти-IL-4R антител больным с серповидно-клеточной анемией может помочь больному повысить иммунную реакцию против инфекционных болезней. Синдром Шегрена. Аутоаллергическая болезнь, известная как синдром Шегрена или сухой синдром, обычно сочетает сухие глаза и сухой рот с болезнью соединительных тканей, такой как ревматоидный артрит, волчанка,склеродермия или полимиозит. Подавляющее большинство больных являются женщинами среднего (или пожилого) возраста. Синдром Шегрена является воспалительным заболеванием желез (например, слезных и слюнных желез) и других тканей тела. Синдром обычно связывается с продуцированием аутоантитела. Анти-IL-4R антитела могут вводиться для уменьшения воспалительной реакции (как, например,воспаления желез, включая слезные железы) у таких субъектов. Анти-IL-4R антитела могут приносить пользу больным синдромом Шегрена, подавляя иммунную реакцию ТН 2-типа. Однако способы лечения субъектов согласно данному изобретению не ограничиваются отдельным механизмом действия. Аллергический лимфопролиферативный синдром. Проявление аллергического лимфопролиферативного синдрома включает лимфопролиферацию и продуцирование аутоантитела. Больные с синдромом косвенно имеют унаследованную недостаточность в апоптозе. Анти-IL-4R антитела могут приносить пользу больным этим синдромом путем подавления иммунной реакции ТН 2-типа. Способы лечения таких субъектов согласно данному изобретению не ограничиваются, однако, отдельным механизмом действия. Аллергическая гемолитическая анемия. Чрезмерная секреция IL-4 и дефицит цитокинов в TH1-типе причастны к участию в патогенезе аллергической гемолитической анемии. Анти-IL-4R антитела вводятся согласно данному изобретению,чтобы принести пользу больным путем уменьшения продуцирования аутоантитела и путем восстановления более нормального баланса между компонентами TH1 и ТН 2 иммунной реакции. Аутоиммунный увеит. Увеит включает воспаление сосудистой оболочки глазного яблока (обычно полагали, что включает радужную оболочку, ресничное тело и собственно сосудистую оболочку глаза). Избыток секреции IL-4 играет роль в патогенезе угрожающей зрению воспалительной болезни глаз. Согласно данному изобретению анти-IL-4R антитела вводятся субъекту с увеитом или субъекту с риском развития этого заболевания. В одном варианте анти-IL-4R антитела вводятся человеку, у которого имеется аутоиммунный увеоретинит. Болезнь Кавасаки. Болезнь Кавасаки (Kawasaki disease, KD), также известная как синдром кожно-слизистого лимфатического узла, главным образом поражает младенца. Болезнь характеризуется отдельными изменениями в слизистых оболочках, покрывающих губы и рот, и увеличенными болезненными лимфатическими узлами. Симптомы обычно включают жар, конъюнктивит, воспаление губ и слизистых оболочек рта, распухшие узлы на шее и сыпь, покрывающую руки и ноги, приводящую к затвердению, распуханию и шелушению кожи на руках и ногах. У ребенка с болезнью Кавасаки (KD) может развиться воспаление артерий (васкулит). Вследствие влияния болезни на сердечно-сосудистую систему KD косвенно является основной причиной приобретенной болезни сердца у ребенка. Анти-IL-4R антитела могут вводится субъектам с болезнью Кавасаки. Чрезмерная секреция IL-4 и дефицит цитокинов в TH1-типе причастны к патогенезу болезни. Пищевод Барретта. Пищевод Барретта является состоянием, характеризуемым изменением (после раздражения) клеток в эпителиальной ткани, которая покрывает нижнюю часть пищевода. Частый рефлюкс содержимого желудка по времени может приводить к пищеводу Барретта. Больные пищеводом Барретта имеют риск для- 12011302 развития рака пищевода (например, аденокарциномы). Не желая связываться с особым механизмом действия, введение анти-IL-4R антитела может приносить пользу субъекту с пищеводом Барретта, подавляя иммунную реакцию ТН 2-типа. В одном варианте анти-IL-4R антитело вводится субъекту с эзофагитом,чтобы замедлить прогрессирование пищевода Барретта. Нефроз. Нефроз, также известный как нефротический синдром, представляет заболевание почек, которое не является воспалительным и злокачественным. В состоянии, известном как нефроз с минимальными изменениями, гломерулярное повреждение (полагают, что является результатом структурных изменений в гломерулярных висцеральных эпителиальных клетках) приводит к отклонениям от нормы, которые включают протеинурию. Иммунная реакция ТН-2-типа (особенно секреция ТН-2-типа цитокинов IL-4 иIL-13) играет роль в патогенезе нефроза с минимальными изменениями. Другие показания. Дополнительные примеры состояний, которые могут согласно данному изобретению лечиться,включают, но не ограничиваются следующим. Анти-IL-4R антитела могут применяться при лечении или в профилактике гипер-IgE синдрома, идиопатического гиперэозинофильного синдрома, аллергических реакций к медикаментам, аутоаллергических болезней, вызывающих образование пузырей (например,обыкновенная пузырчатка или буллезный пемфигоид), тяжелой миастении (аутоаллергическая мышечная болезнь) и синдрома хронической усталости. Анти-IL-4R антитела могут применяться при леченииGVHD; отдельные способы лечения GVHD вместе с другими терапевтическими агентами описываются ниже. Анти-IL-4R антитела также находят применение в лечении или профилактике гепатотоксичности,вызванной лекарственными препаратами, таким как диклофенак (нестероидный противовоспалительный лекарственный препарат). Анти-IL-4R антитело может применяться в качестве адъюванта для иммунотерапевтического лечения аллергии. Анти-IL-4R антитела нашли другое применение в качестве адъювантов вакцин, таких как адъюванты для вакцин рака и вакцин инфекционных болезней. Применение анти-IL-4R антител особенно выгодно, когда поддержание иммунной реакции TH-1-типа будет полезным в профилактике или лечении состояния, для которого вводилась вакцина. Анти-IL-4R антитела могут применяться, если требуется уменьшение иммунной реакции, опосредованной антителом, и/или стимулирование иммунной реакции,опосредованной Т-клетками. Анти-IL-4R антитела. В одном варианте предлагаются антитела и их фрагменты, дериваты, мутеины и варианты, которые связываются с IL-4 рецептором альфа, например человеческим IL-4 рецептором альфа. Анти-IL-4R антитела, которые могут согласно данному изобретению применяться, включают антитела, которые ингибируют биологическую активность IL-4. Примеры таких биологических активностей включают ассоциирование с другим компонентом рецептора (например, IL-2R гамма или IL-13R альфа),связывание (или одного или в виде части мультимерного рецепторного комплекса) сигнальной молекулы(например, IL-4 или IL-13) и трансдукция сигнала в ответ на связывание сигнальной молекулы. Различные анти-IL-4R антитела могут связываются с различными доменами или эпитопами IL-4R или действовать по различным механизмам. Примеры включают антитела, которые мешают связываниюIL-4 с IL-4R или которые ингибируют сигнальную трансдукцию, но не ограничиваются ими. Участок взаимодействия может быть, например, внутриклеточным (например, при помехе внутриклеточным сигнальным путем) или внеклеточным. Антителу не требуется полностью ингибировать вызванную IL-4 активность, чтобы найти применение в данном изобретении; вернее, антитела, которые уменьшают отдельную активность IL-4, также предполагаются для применения. Представленные выше обсуждения отдельных механизмов действия анти-IL-4R антител при лечении отдельных болезней являются лишь иллюстративными и, тем самым, способы, представленные в данном изобретении, ими не ограничиваются. Механизмы действия, с помощью которых анти-IL-4R антитела облегчают заболевания, не ограничиваются обсуждаемыми выше механизмами. Анти-IL-4R антитело может ингибировать опосредованный IL-4 приток клеток, вовлеченных в иммунную или воспалительную реакцию. Антитело может действовать, например, путем уменьшения пролиферации, активации, миграции, притока или накопления особого типа клеток, или путем ингибирования биологической реакции, непосредственно или косвенно приписываемой отдельному типу клеток. Примерами отдельных типов клеток являются фибробласты, тучные клетки и эозинофилы. Как обсуждалось выше, некоторые состояния можно лечить подавлением иммунной реакции ТН 2 типа. IL-4R ассоциируется с ТН 2 реакцией и является одним из цитокинов, секретируемым T- клеткамихелперами типа 2 (ТН 2 клетками). Анти-IL-4R антитело может вводиться для уменьшения иммунной реакции ТН 2-типа. Можно предположить, что IL-4R антитело уменьшает пролиферацию ТН 2 клеток,подавляет ТН 2 реакцию, смещает иммунную реакцию к TH1 реакции или способствует реакции TH1 типа. Антагонисты другого(их) цинокина(ов) ТН 2-типа, такого как IL-5, IL-10 или IL-13, могут дополнительно вводиться субъектам, у которых имелось нарушение, включающее повышенные уровни таких цитокинов. Хорошо известны методики измерения количества таких цитокинов в субъекте, например в его сыворотке.- 13011302 Один вариант осуществления данного изобретения относится к способу ингибирования вызванногоIL-4 повреждения эпителия, включающему введение анти-IL-4R антитела субъекту, у которого имеется состояние или существует риск его развития, в котором играет роль опосредованное IL-4 разрушение эпителиального барьера. Отдельные варианты способов, приведенных в данном изобретении, включают введение анти-IL-4R антитела для ингибирования вызванного IL-4 повреждения эпителия в желудочно-кишечном тракте или легком. Такие методы могут применяться для предупреждения эпителиального повреждения или для восстановления функции эпителиального барьера (т.е. стимулирование заживления или излечения эпителия). Способность анти-IL-4R антитела ингибировать вызванное IL-4 повреждение эпителия может подтвердиться любым количеством соответствующих анализов, таких как описанных в данном изобретении. Любое воспаление, обусловленное инфекцией (или являющееся результатом ее), можно лечить анти-IL-4R антителом. Антитело можно вводить для ингибирования любого вызванного IL-4 компонента воспалительной реакции, являющейся следствием микробной инфекции, например, в желудочнокишечном тракте. Комбинирование двух или более антител или дериватов антител, или антитела, или деривата антитела и одного или нескольких IL-4, IL-13, IL-4R и/или IL-13R антагонистов (как описано, например, в патентах США US Patents 5599905; 5840869; 5856296; 5767065; 5717072; 6391581; 5710023; и публикациях Idzerda et al., 1990, J. Exp. Med. 171:861-73; и Mosley et al., 1989, Cell 59:335-48, полностью приведенных в данном изобретении в качестве ссылок) можно применять в способах и композициях, описанных в данном изобретении. Методики сайтнаправленного мутагенеза с использованием олигонуклеотидов могут применяться для обеспечения измененного гена, имеющего отдельный кодон, измененный в соответствии с требуемой заменой, делецией или инсерцией. Примеры технических приемов для получения таких изменений описываются в работах Walder et al., 1986, Gene 42:133; Bauer et al., 1985, Gene 37:73; Craik, Bio Techniques,January 1985, 12-19; Smith et al., 1981, Genetic Engineering: Principles and Methods, Plenum Press; и в патентах США US Patent4518584 и 4737462. Эти и другие способы могут применяться для получения,например, дериватов анти-IL-4R антител, которые обладают, например, увеличенной аффинностью,авидностью или специфичностью для IL-4R по сравнению с недериватизированным антителом. Другие дериваты анти-IL-4R антител, в пределах объема изобретения, включают ковалентные или собранные в одно целое конъюгаты анти-IL-4R антител или их фрагменты с другими протеинами или полипептидами, например, при экспрессии рекомбинантных слитых белков, включающих ксеногенные(гетерогенные) полипептиды слитые с N-концевым или С-концевым полипептидом анти-IL-4R антитела. Например, конъюгированный пептид может быть ксеногенным (гетерогенным) сигнальным (или лидерным) полипептидом, например, лидером дрожжевого альфа-фактора или пептидом, таким как метка эпитопа. Слитые белки, содержащие анти-IL-4R антитело, могут содержать пептиды, прибавленные для облегчения очистки или идентификации анти-IL-4R антитела (например, poly-His). Полипептид анти-IL-4R антитела также может связываться с FLAG пептидом Asp-Tyr-Lys-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys (DYKDDDDK)(SEQ ID NO:69), как описано у Норр et al., Bio/Technology 6:1204, 1988 и в патенте США US Patent 5011912. FLAG пептид является высоко антигенным и обеспечивает эпитоп, обратимо связанный специфическим моноклональным антителом (mAb), облегчающим быстрый анализ и легкую очистку экспрессированного рекомбинантного протеина. Реагенты, пригодные для получения слитых белков, в которыхFLAG пептид сливается с данным полипептидом, коммерчески доступны (Sigma, St. Louis, MO). Олигомеры, которые содержат один или несколько полипептидов анти-IL-4R антитела, могут применяться в качестве IL-4R антагонистов. Олигомеры могут быть в форме ковалентно-связанных или ковалентно-несвязанных димеров, тримеров или высших олигомеров. Для применения предлагаются олигомеры, содержащие два или несколько полипептидов анти-IL-4R антитела, причем один пример является гомодимером. Другие олигомеры включают гетеродимеры, гетеротримеры и т.д. Один вариант относится к олигомерам, включающим множественные полипептиды анти-IL-4R антитела, соединенные через ковалентные или нековалентные взаимодействия между остатками пептидов,слитых с полипептидами анти-IL-4R антитела. Такие пептиды могут быть пептидными линкерами (спейсерами) или пептидами, которые обладают свойством стимулирования олигомеризации. Лейциновые зипперы и некоторые полипептиды, полученные из антител, находятся среди пептидов, которые могут стимулировать олигомеризацию IL-4R полипептидов, присоединенных к ним, как описано ниже более подробно. В отдельных вариантах, олигомеры включают от двух до четырех полипептидов анти-IL-4R антитела. Остатки анти-IL-4R антител олигомера могут быть в любой из форм, описанных выше, например вариантах или фрагментах. Предпочтительно, когда олигомеры включают полипептиды анти-IL-4R антитела, которые обладают IL-4R связывающей активностью. В одном варианте олигомер получают с применением полипептидов, полученных из иммуноглобулинов. Например, в публикациях Ashkenazi et al., 1991, PNAS USA 88:10535; Byrn et al., 1990, Nature 344:677; и Hollenbaugh et al., 1992 Construction of Immunoglobulin Fusion Proteins, in Current Protocols inImmunology, Suppl. 4, pages 10.19.1-10.19.11 было описано приготовление слитых белков, включающих- 14011302 некоторые ксеногенные (гетерогенные) полипептиды, слитые с различными частями полипептидов, полученных из антитела (включая Fc домен). Один способ осуществления изобретения относится к димеру, включающему два слитых белка,созданных сливанием IL-4R связывающего фрагмента анти-IL-4R антитела с Fc доменом антитела. Димер можно получить, например, вставкой гена слияния, кодирующего слитый белок, в соответствующий вектор экспрессии, экспрессирующий ген слияния в клетках-хозяине, трансформированных с рекомбинантным вектором экспрессии, и дающих возможность экспрессируемому слитому белку для сбора очень близких молекул антител, после чего образуются межцепочечные дисульфидные связи между Fc остатками с образованием димера. Термин Fc полипептид, как он применяется в данном изобретении, включает нативные и мутеиновые формы полипептидов, полученных из Fc области антитела. Также включаются процессированные формы таких полипептидов, содержащих шарнирную область, которая стимулирует димеризацию. Слитые белки, включающие Fc остатки (и олигомеры, образованные из них), оказывают преимущество для легкой очистки аффинной хроматографией на колонках с протеином А или протеином G. Один пригодный Fc полипептид, описанный в заявке PCT application WO 93/10151 (включена в качестве ссылки), является пептидом с одной цепью, простирающейся от N-конца шарнирной области до нативного С-конца Fc области человеческого IgG1 антитела. Другим пригодным Fc полипептидом является Fc мутеин, описанный в патенте США US Patent 5457035 и в публикации Baum et al., 1994, EMBO J. 13:3992-4001. Аминокислотная последовательность данного мутеина идентична аминокислотной последовательности нативной Fc последовательности, представленной в заявке WO 93/10151, за исключением того, что аминокислота 19 была изменена с Leu на Ala, аминокислота 20 была изменена с Leu на Glu и аминокислота 22 была изменена с Gly на Ala. Мутеин проявляет уменьшенную аффинность (сродство) кFc рецепторам. В другом варианте осуществления изобретения вариабельный участок тяжелой и/или легкой цепи анти-IL-4R антитела может заменяться на вариабельный участок тяжелой и/или легкой цепи антитела. Наоборот, олигомер является слитым белком, включающим множественные полипептиды анти-IL4R антитела с пептидными линкерами (спейсерными пептидами) или без них. Среди пригодных пептидных линкеров имеются линкеры, описанные в патентах США US Patents 4751180 и 4935233. Другой способ приготовления олигомерных дериватов анти-IL-4R антитела включает применение лейцинового зиппера. Доменами лейцинового зиппера являются пептиды, которые стимулируют олигомеризацию протеинов, в которых они находятся. Лейциновые зипперы первоначально идентифицировались в нескольких ДНК-связывающих протеинах. (Landschulz et al., 1988, Science 240:1759) и с тех пор были найдены в целом ряде различных протеинов. Среди известных лейциновых зипперов имеются встречающиеся в природе пептиды и дериваты их, которые димеризуются или тримеризуются. Примеры доменов лейциновых зипперов, пригодных для продуцирования растворимых олигомерных протеинов,описываются в заявке PCT application WO 94/10308 и лейциновый зиппер, извлеченный из поверхностноактивного протеина D легкого (surfactant protein D, SPD), описывается в статье Норре et al., 1994, FEBSLetters 344:191, включенной в данное изобретение в качестве ссылки. Применение модифицированного лейцинового зиппера, который предусматривает стабильную тримеризацию ксеногенного (гетерогенного) протеина, слитого с ним, описывается в публикации Fanslow et al., 1994, Semin. Immunol. 6:267-78. В одном методе рекомбинантные слитые белки, включающие фрагмент анти-IL-4R антитела или дериват,слитый с пептидом лейцинового зиппера, экспрессируют в соответствующих клетках-хозяине и растворимые олигомерные фрагменты или дериваты анти-IL-4R антитела, которые образуются, извлекаются из супернатанта культуры. Полипептиды анти-IL-4R антитела и слитые белки, описанные в данном изобретении, можно приготовить с помощью любой из целого ряда стандартных методик. Например, полипептиды анти-IL-4R антитела можно очистить от клеток, которые естественно экспрессируют их, или они могут продуцироваться рекомбинатными системами экспрессии, применяя любую известную в данной области методику. Любая система экспрессии, известная в данной области, может применяться для получения рекомбинантных полипептидов, описанных в данном изобретении. Обычно, клетки-хозяина трансформируются рекомбинантным вектором экспрессии, который включает ДНК, кодирующую нужный полипептид анти-IL-4R антитела. Среди клеток-хозяин, которые могут применяться, имеются прокариоты, дрожжевые и высшие эукариотные клетки. Прокариоты включают грамотрицательные или грамположительные организмы, например E.coli или бациллы. Высшие эукариотные клетки включают клетки насекомых и установленные клеточные линии, происходящие от млекопитающих. Примеры соответствующих линий клеток-хозяин млекопитающих включают COS-7 линию клеток почки обезьяны (ATCC CRL 1651)(Gluzman et al., 1981, Cell 23:175), L клетки, 293 клетки, С 127 клетки, 3 Т 3 клетки (ATCC CCL 163), клетки яичника китайского хомячка (Chinese hamster ovary, CHO), HeLa клетки, линии клеток BHK (ATCCCRL 10) и линию клеток CVI/EBNA, полученной из линии клеток CVI (ATCC CCL 70) почки африканской зеленой обезьяны, как описано у McMahan et al., 1991, EMBO J. 10:2821. Соответствующие клонирующие и экспрессирующие векторы, применяемые с бактериальными, грибковыми, дрожжевыми и клетками-хозяин, относящимися к млекопитающим, описываются у Pouwels et al. (Cloning Vectors: ALaboratory Manual., Elsevier, New York, 1985). Трансформированные клетки культивируются в условиях, которые стимулируют экспрессию полипептида анти-IL-4R антитела, и полипептид очищается с помощью обычных методик очистки протеинов. Одна такая методика очистки включает применение аффинной хроматографии, например, на матрице,имеющей весь или часть IL-4R, связанного с ней. Полипептиды, предполагаемые для применения в данном изобретении, включают практически гомогенные рекомбинантные полипептиды анти-IL-4R антитела млекопитающих, по существу, несодержащих эндогенных контаминантов. В одном варианте предлагаются антитела, которые мешают связыванию IL-4 с рецептором IL-4. Такие антитела, называемые неполными (блокирующими) антителами, могут индуцироваться против IL-4R или его фрагмента, варианта или деривата и подвергаться скринингу при обычных проверках на способность мешать связыванию IL-4 с рецептором IL-4. Примеры соответствующих проверок представляют собой испытания, которые проверяют антитела на способность ингибировать связывание IL-4 с клетками, экспрессирующими IL-4R или которые проверяют антитела на способность уменьшать биологический или клеточный ответ, который является следствием связывания IL-4 с клеточной поверхностью IL-4 рецепторов. Сообщалось, что IL-4R альфа является составной частью некоторых мультисубъединичных комплексов IL-13 рецепторов (Zurawski et al., 1995, J. Biol. Chem. 270:13869; de Vries, 1998, J. Allergy Clin.Immunol. 102:165; и Callard et al., 1996, Immunology Today, 17:108, каждая из которых включена в данное изобретение в качестве ссылки). Таким образом, в одном способе осуществления изобретения предлагается антитело, которое блокирует связывание IL-4 и также IL-13 с клетками. Антитела ингибируют вызванную IL-4 биологическую активность и также ингибируют вызванную IL-13 активность и, таким образом, могут применяться при лечении состояний, вызванных каждым из двух или обоими цитокинами. Примеры таких состояний включают IgE-опосредованные состояния - астму, аллергические состояния,аллергический ринит и дерматит, включая атопический дерматит, но выбор состояний этим не ограничивается. Антитела, которые связываются с IL-4R альфа, могут подвергаться скринингу при различных стандартных проверках для определения мешают ли они связыванию IL-13 с IL-4R альфа-содержащими IL13 рецепторными комплексами. Антитела могут подвергаться скринингу, например, в анализе связывания или проверяться на способность к ингибированию вызванной IL- IL-13 биологической активности. Примеры соответствующего анализа иллюстрируются ниже в примере 2. Антитела, специфичные для IL-4R альфа, можно приготовить, используя любую методику, известную в данной области техники. См., например, Monoclonal Antibodies, Hybridomas: A New Dimension inBiological Analyses, Kennet et al. (eds.), Plenum Press, New York (1980); и Antibodies: A Laboratory Manual.,Harlow and Land (eds.), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Narbor, NY, (1988). Антиген-связывающие фрагменты антител, описанных в изобретении, могут продуцироваться обычными техническими приемами. Примеры таких фрагментов включают Fab и F(ab')2 фрагменты, но выбор фрагментов ими не ограничивается. Также рассматриваются фрагменты и дериваты антитела,продуцируемого методами генной инженерии. Если не указано особо, термин антитело и моноклональное антитело, как применяется в данном изобретении, относится как к полным антителам, так и к антиген-связывающим фрагментам и/или их дериватам. Другие варианты включают химерные антитела, например гуманизированные версии моноклональных антител мышей или крыс. Такие гуманизированные антитела можно приготовить известными методиками, и они имеют преимущество, заключающееся в пониженной иммуногенности при введении антител людям. В одном варианте, гуманизированное моноклональное антитело включает вариабельную область мышиного или крысиного антитела (или весь антигенсвязывающий центр антитела или его часть) и константную область, полученную от человеческого антитела. Или же фрагмент гуманизированного антитела может включать антиген-связывающий центр мышиного или крысиного моноклонального антитела и фрагмент вариабельной области (отсутствие антиген-связывающего центра), полученной от человеческого антитела. Методики продуцирования химерного и других моноклональных антител, полученных генной инженерией, включают методики, описанные у Riechmann et al., 1988, Nature 332:323, Liu etal., 1987, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 84:3439, Larrick et al., 1989 Bio/Techology 7:934 и Winter et al., 1993,TIPS 14:139. В другом варианте химерное антитело является CDR трансплантационным антителом. Были разработаны методики для генерирования человеческих антител или частично человеческих антител у животных, не относящихся к человеку. Например, получены мыши, у которых один или несколько эндогенных генов иммуноглобулина были инактивированы различными способами. Человеческие гены иммуноглобулина были введены мышам для замены инактивированных мышиных генов. Антитела, продуцированные в животном, включали полипептидные цепи человеческого иммуноглобулина,кодируемого человеческим генетическим материалом, введенным животному. В одном варианте осуществления изобретения, животное, не относящееся к человеку, например трансгенную мышь, иммунизируют IL-4R полипептидом так, чтобы антитела, направленные против IL-4R полипептида, генерировались бы в животном. Одним примером пригодного иммуногена является растворимый человеческий IL4R, например полипептид, включающий внеклеточную область протеина последовательности SEQ IDNO: 2; или другой иммуногенный фрагмент протеина последовательности SEQ ID NO: 2. Примеры методик продуцирования и применения трансгенных животных для продуцирования человеческих антител или частично человеческих антител описываются в патентах США US Patents 5814318; 5569825 и 5545806, которые включены в данное изобретение в качестве ссылок. Другие варианты включают химерные антитела, например гуманизированные версии моноклональных антител мышей или крыс. Такие гуманизированные антитела можно приготовить известными методиками и они имеют преимущество, заключающееся в пониженной иммуногенности при введении антител людям. В одном варианте гуманизированное моноклональное антитело включает вариабельную область мышиного или крысиного антитела (или весь антиген-связывающий центр антитела или его часть) и константную область, полученную от человеческого антитела. Или же фрагмент гуманизированного антитела может включать антиген-связывающий центр мышиного или крысиного моноклонального антитела и фрагмент вариабельной области (отсутствие антиген-связывающего центра), полученной от человеческого антитела. Методики продуцирования химерного и других моноклональных антител, полученных генной инженерией, включают методики, описанные у Riechmann et al., 1988, Nature 332:323, Liuet al., 1987, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 84:3439, Larrick et al., 1989 Bio/Techology 7:934 и Winter et al., 1993,TIPS 14:139. В другом варианте, химерное антитело является CDR трансплантационным антителом. Были разработаны методики для генерирования человеческих антител или частично человеческих антител у животных, не относящихся к человеку. Например, получены мыши, у которых один или несколько эндогенных генов иммуноглобулина были инактивированы различными способами. Человеческие гены иммуноглобулина были введены мышам для замены инактивированных мышиных генов. Антитела, продуцированные в животном, включали полипептидные цепи человеческого иммуноглобулина,кодируемого человеческим генетическим материалом, введенным животному. В одном варианте осуществления изобретения животное, не относящееся к человеку, например трансгенную мышь, иммунизируют IL-4R полипептидом так, чтобы антитела, направленные против IL-4R полипептида, генерировались бы в животном. Одним примером пригодного иммуногена является растворимый человеческий IL4R, например полипептид, включающий внеклеточную область протеина последовательности SEQ IDNO:2; или другой иммуногенный фрагмент протеина последовательности SEQ ID NO:2. Примеры методик продуцирования и применения трансгенных животных для продуцирования человеческих антител или частично человеческих антител описываются в патентах США US Patents 5814318; 5569825 и 5545806, которые включены в данное изобретение в качестве ссылок. В другом варианте предлагаются моноклональные антитела, которые связываются с IL-4 рецептором. Моноклональные антитела могут продуцироваться с применением любой методики, известной в данной области техники, например, с помощью иммортализации клеток селезенки, собранных от трансгенного животного после завершения схемы иммунизации. Клетки селезенки могут иммортализироваться с применением любой методики, известной в данной области техники, например, путем слияния их с миеломными клетками для продуцирования гибридом. Миеломные клетки, применяемые в гибридомпродуцирующих методиках слияния, предпочтительно являются не продуцирующими антитела с высокой эффективностью слияния и дефицитами ферментов, которые делают их неспособными к росту в некоторых селективных средах, которые поддерживают рост только нужных слитых клеток (гибридом). Примеры соответствующих клеточных линий, применяемых в мышиных слияниях, включают Sp-20, P3X63/Ag8, P3-X63-Ag8.653, NS 1/1.Ag41, Sp210-Ag14, FO, NSO/U, MPC-11, MPC11-X45-GTG 1.7 иS194/5XXO Bul; примеры клеточных линий, применяемых в крысиных слияниях, включают R210.RCY3,Y3-Ag 1.2.3, IR983F и 4 В 210. Другие клеточные линии, пригодные для слияния клеток, включают U-266,GM1500-GRG2, LICR-LON-HMy2 и UC729-6. В одном варианте линия гибридомных клеток продуцируется иммунизацией животного (например,трансгенное животное с последовательностями человеческого иммуноглобулина) IL-4R иммуногеном; сбором клеток селезенки от иммунизированного животного; слиянием собранных клеток селезенки с линией миеломных клеток, тем самым генерируя гибридомные клетки; установлением линий гибридомных клеток из гибридомных клеток и идентифицированием линии гибридомных клеток, которые продуцируют антитело, которое связывает IL-4R полипептид. Такие линии гибридомных клеток и продуцируемые из них анти-IL-4R моноклональные антитела относятся к данному изобретению. Моноклональные антитела, секретируемые линией гибридомных клеток, можно очистить с применением любого технического приема, известного в данной области техники. Гибридомы mAbs могут далее подвергаться скринингу для идентифицирования mAbs с определенными свойствами, такими как способность блокировать вызванную IL-4 и/или IL-13 активность. Примеры таких скринингов приводятся в примерах 2, 3 и 4. Другие примеры методик для приготовления антител, направленных против человеческого IL-4(включая моноклональные антитела), анализы, с помощью которых блокирующие антитела идентифицируются и методики для генерирования гуманизированных или полученных генной инженерией дериватов анти-IL-4R антител описываются в патентах США US Patents 5041381; 5863537; 5928904 и 5676940,которые включены в данное изобретение в качестве ссылок. Другие примеры антител, которые могут применяться в качестве IL-4 антагонистов, описываются в заявке WO 91/09059, также включенной в- 17011302 данное изобретение в качестве ссылки. В другом варианте предлагаются человеческие антитела, которые связывают IL-4R. В одном способе осуществления изобретения человеческие антитела, выращенные (индуцированные) против IL-4R альфа и продуцируемые техническими приемами, включающими применение трансгенных мышей, блокируют связывание IL-4 и также IL-13 с клетками. Такими антителами являются IL-4 антагонисты и дополнительно функционируют в качестве IL-13 антагонистов. Антитела, описанные в изобретении, могут включать любую константную область, известную в данной области техники. Константная область легкой цепи может быть, например, константной областью легкой цепи каппа-типа или лямда-типа, например человеческой константной областью легкой цепи каппа-типа или лямда-типа. Константная область тяжелой цепи может быть, например, константными областями тяжелых цепей альфа-, дельта-, эпсилон-, гамма- или мю-типа, например человеческой константной областью тяжелой цепи альфа-, дельта-, эпсилон-, гамма- или мю-типа. В одном варианте осуществления изобретения константная область легкой или тяжелой цепи является фрагментом, дериватом,вариантом или мутеином встречающейся в природе константной области. Антитела, направленные против IL-4R, можно применять, например, в анализах для детектирования присутствия IL-4R полипептидов или in vitro или in vivo. Антитела также могут применяться при очисткеIL-4R протеинов с помощью иммуноаффинной хроматографии. Те антитела, которые дополнительно могут блокировать связывание IL-4 с IL-4R, могут применяться для ингибирования биологической активности, которая является следствием такого связывания. Блокирующие (неполные) антитела находят применение в способах, описанных в данном изобретении. Такие антитела, которые функционируют в качестве IL-4 антагонистов, могут применяться в лечении любого вызванного IL-4 состояния, включая астму и аллергии, например аллергический ринит, контактный дерматит и атопический дерматит, но выбор состояния этим не ограничивается. В одном варианте при лечении таких состояний применяют человеческое анти-IL-4R моноклональное антитело, генерированное с помощью методик, включающих иммунизацию трансгенных мышей. Антитела могут применяться в методике in vitro, или вводиться in vivo для ингибирования вызванной IL-4 биологической активности. Таким образом, можно лечить нарушения, вызванные или обострившиеся (непосредственно или косвенно) при взаимодействии IL-4 с клеточной поверхностью IL-4 рецепторов, примеры которых приводятся выше. В одном варианте данное изобретение предлагает терапевтический способ, включающий введение in vitro IL-4 и/или IL-13 блокирующего антитела млекопитающему, который нуждается в нем, в количестве, эффективном для уменьшения вызванной IL-4 и/илиIL-13 биологической активности. Антитела, описанные в изобретении, включают частично человеческие или полностью человеческие моноклональные антитела, которые ингибируют биологическую активность IL-4 и также ингибируют биологическую активность IL-13. Один вариант относится к человеческому моноклональному антителу, которое, по меньшей мере, частично блокирует связывание IL-4 с клеткой и, по меньшей мере,частично блокирует связывание IL-13 с клеткой. В одном варианте антитела генерируются путем иммунизации трансгенной мыши IL-4 рецептором иммуногена. В другом варианте иммуноген является полипептидом человеческого IL-4 рецептора. В данном изобретении также приводятся линии гибридомных клеток, полученных из таким образом иммунизированных мышей, где гибридома секретирует моноклональное антитело, которое связывает IL-4R. Хотя человеческие, частично человеческие и гуманизированные антитела будут пригодны для многих применений, в особенности, тех, которые включают введение антитела человеку, другие типы антител будут пригодны для других применений. Не относящиеся к человеку антитела, описанные в изобретении, можно, например, получить из любого животного, продуцирующего антитело, такого как мышь,крыса, кролик, козел, осел или неотносящийся к человеку примат (такой как обезьяна (например, собакоподобная или макака-резус) или человекообразная обезьяна (например, шимпанзе. Не относящиеся к человеку антитела, описанные в данном изобретении, могут применяться, например, in vitro и в применениях, основанных на культуре клеток, или в любом другом применении, где иммунная реакция с антителом, описанным в данном изобретении, не происходит или является недостаточной, может предотвращаться, не имеет значения, или является нужной. В другом варианте не относящееся к человеку антитело вводят не относящемуся к человеку субъекту. В другом варианте не относящееся к человеку антитело не выявляет иммунной реакции в не относящемся к человеку субъекте. В другом варианте не относящееся к человеку антитело состоит из того же вида, что и не относящийся к человеку субъект, например антитело мыши, описанное в данном изобретении, вводят мыши. Антитело из отдельного вида можно получить,например, путем иммунизации животного этим видом с нужным иммуногеном (например, полипептид растворимого IL-4 рецептора) или применением искусственной системы для генерирования антител этого вида (например, бактериальная система или система на основе отображения фага для генерирования антител отдельного вида) или путем превращения антитела из одного вида в антитело из другого вида заменой, например, константной области антитела константной областью из другого вида, или заменой одного или нескольких аминокислотных остатков антитела с тем, чтобы оно более близко походило бы на последовательность антитела из другого вида. В одном варианте антитело является химерным антите- 18011302 лом, включающим аминокислотные последовательности, полученные из антител из двух или нескольких различных видов. В одном варианте предлагаются антитела, которые включают вариабельную область легкой цепи,которую выбирают из группы, состоящей из L1-L6, и/или вариабельную область тяжелой цепи, которую выбирают из группы, состоящей из H1-Н 24, и их фрагменты, дериваты, мутеины и варианты (см. фиг. 2 и 3). Такое антитело можно обозначить, применяя номенклатуру LxHy, где х относится к номеру вариабельной области легкой цепи и у относится к номеру вариабельной области тяжелой цепи, как их маркируют на фиг. 3. Например, L4H17 относится к антителу с вариабельной областью легкой цепи, включающей аминокислотную последовательность L4, и с вариабельной областью тяжелой цепи, включающей аминокислотную последовательность H17, как показано на фиг. 3. Фиг. 2 и 3 также показывают расположение CDR области и остовной области каждой их этих последовательностей вариабельной области. Антитела, описанные в изобретении, включают, например, L2H1, L3H1, L4H1, L5H1, L1H2, L1H3,L1H4, L1H5, L1H6, L1H7, L1H8, L1H9, L1H10, L1H11, L2H4, L2H12, L2H13, L2H14, L6H1, L2H2, L2H3,L2H6, L2H7, L2H8, L2H9, L2H10 и L2H11. Также могут применяться дополнительные вариабельные последовательности антитела, например вариабельные последовательности человеческого антитела. См.,например, Sblattero et al., 1998, Immunotechnology 3:271-78, de Haard et al., 1999, J. Biol. Chem. 274:1821830. В одном варианте данное изобретение предлагает антитело, которое включает вариабельную область легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, которая отличается от последовательности L1 только одним или несколькими остатками, где каждая из последовательностей L2-L6 отличается от последовательности L1 (например, последовательность антитела отличается от последовательности L1 при остатках 1, 4, 7 и т.д.). В другом варианте последовательность вариабельной области легкой цепи содержит по меньшей мере один аминокислотный остаток любой из последовательностей L2-L6 в положениях, где он отличается от последовательности L1 (например, последовательность включает остаток(ки) E1D, L4M, S7T и т.д.). В другом варианте последовательность отличается от последовательностиL1 по меньшей мере в одном CDR (например, CDR1, CDR2 или CDR3). В другом варианте последовательность отличается от последовательности L1 по меньшей мере в одном FR (например, FR1, FR2, FR3 или FR4). В другом варианте изобретение предлагает антитело, включающее вариабельную область тяжелой цепи, содержащей последовательность аминокислот, которая отличается от последовательностиH1 только при одном или нескольких остатках, где каждая из последовательностей Н 2-Н 24 отличается от последовательности H1 (например, последовательность антитела отличается от последовательности H1 при остатках 6, 13, 24 и т.д.). В другом варианте последовательность вариабельной области тяжелой цепи, включает по меньшей мере один аминокислотный остаток любой из последовательностей Н 2-Н 24 в положении, где оно отличается от последовательности H1 (например, последовательность включает остаток(ки) Q6E, H13Q, G24A и т.д.). В другом варианте последовательность отличается от последовательности H1 по меньшей мере в одном CDR (например, CDR2 или CDR3). В другом варианте последовательность отличается от последовательности H1 по меньшей мере в одном FR (например, FR1 или FR3). В другом варианте данное изобретение предлагает антитело, включающее аминокислотную последовательность, выбираемую из группы, состоящей из гипервариабельного участка (complementarity determining region, CDR) 1 легкой цепи, которая отличается инсерцией, делецией или заменой не более чем 3, 2, 1 или 0 аминокислотных остатков из последовательности, выбираемой из группы, состоящей из остатков 24-35 SEQ ID NO: 6, где N при остатке 8 не заменяется на S; остатков 24-35 SEQ ID NO: 8, где T при остатке 5 не заменяется на S и/или N при остатке 7 не заменяется на S и/или D при остатке 9 не заменяется на S; остатков 24-35 SEQ ID NO: 10, где D при остатке 9 не заменяется на S; остатков 24-35 SEQID NO: 12, где N при остатке 7 не заменяется на S и/или N при остатке 9 не заменяется на S; и остатков 24-35 SEQ ID NO: 14, где G при остатке 7 не заменяется на S; CDR2 легкой цепи, которая отличается инсерцией, делецией или заменой не более чем 3, 2, 1 или 0 аминокислотных остатков из последовательности, выбираемой из группы, состоящей из остатков 51-57 SEQ ID NO: 6, где P при остатке 7 не заменяется на T; остатков 51-57 SEQ ID NO: 10, где S при остатке 7 не заменяется на T; и остатков 51-57 SEQID NO: 12, где T при остатке 2 не заменяется на А и/или Y при остатке 4 не заменяется на S; CDR3 легкой цепи, которая отличается инсерцией, делецией или заменой не более чем 3, 2, 1 или 0 аминокислотных остатков из последовательности, выбираемой из группы, состоящей из остатков 90-99 SEQ ID NO: 6,где D при остатке 4 не заменяется на G, H при остатке 5 не заменяется на S, А при остатке 7 не заменяется на P и/или G при остатке 8 не заменяется на P; остатков 90-99 SEQ ID NO: 8, где R при остатке 5 не заменяется на S; и остатков 90-99 SEQ ID NO: 14, где M при остатке 10 не заменяется на T; CDR2 тяжелой цепи, которая отличается инсерцией, делецией или заменой не более чем 3 аминокислотных остатков из последовательности остатков 50-65 SEQ ID NO: 18, где S при остатке 9 не заменяется на N; и CDR3 тяжелой цепи, которая отличается инсерцией, делецией или заменой не более чем 3, 2, 1 или 0 аминокислотных остатков из последовательности, выбираемой из группы, состоящей из остатков 98-104 SEQ IDNO: 18, где T при остатке 6 не заменяется на D и/или H при остатке 7 не заменяется на Y; остатков 98104 SEQ ID NO: 20, где W при остатке 4 не заменяется на Y, Y при остатке 5 не заменяется на F, N при остатке 6 не заменяется на D и/или N при остатке 7 не заменяется на Y; остатков 98-104 SEQ ID NO: 22,- 19011302 где P при остатке 6 не заменяется на D и/или W при остатке 7 не заменяется на Y; остатков 98-104 SEQID NO: 24, где T при остатке 6 не заменяется на D и/или R при остатке 7 не заменяется на Y; остатков 98104 SEQ ID NO: 26, где Y при остатке 5 не заменяется на F; остатков 98-104 SEQ ID NO: 30, где W при остатке 4 не заменяется на Y; и остатков 98-104 SEQ ID NO: 34, где W при остатке 4 не заменяется на Y и/или Y при остатке 5 не заменяется на F; где антитело связывается с IL-4 рецептором альфа. В другом варианте антитело ингибирует связывание IL-4 с IL-4 рецептором. В другом способе осуществления изобретения антитело ингибирует связывание IL-13 с IL-13 рецептором. В другом варианте антитело ингибирует связывание IL-4 с IL-4 рецептором и IL-13 с IL-13 рецептором. В другом варианте антитело специфично связывается с IL-4 рецептором альфа. В другом варианте антитело включает два или три таких гипервариабельных участков (CDR) легкой цепи. В другом варианте антитело далее содержит остовный сегмент (framework segment, FR), включающий последовательность, выбираемую из группы, состоящей из остовного сегмента (FR) 1 легкой цепи,которая отличается инсерцией, делецией или заменой не более чем 3, 2, 1 или 0 аминокислотных остатков из последовательности, выбираемой из группы, состоящей из остатков 1-23 SEQ ID NO:4; остатков 1-23 SEQ ID NO: 10; остатков 1-23 SEQ ID NO: 12; и остатков 1-23 SEQ ID NO: 14; FR2 легкой цепи, которая отличается инсерцией, делецией или заменой не более чем 3, 2, 1 или 0 аминокислотных остатков из последовательности, выбираемой из группы, состоящей из остатков 36-50 SEQ ID NO: 4; остатков 3650 SEQ ID NO: 6 и остатков 36-50 SEQ ID NO: 14; FR3 легкой цепи, которая отличается инсерцией, делецией или заменой не более чем 3, 2, 1 или 0 аминокислотных остатков из последовательности, выбираемой из группы, состоящей из остатков 58-89 SEQ ID NO: 4; остатков 58-89 SEQ ID NO: 10; и остатков 5889 SEQ ID NO: 12; FR4 легкой цепи, которая отличается инсерцией, делецией или заменой не более чем 3, 2, 1 или 0 аминокислотных остатков из последовательности, выбираемой из группы, состоящей из остатков 100-109 SEQ ID NO: 4; остатков 100-109 SEQ ID NO: 8 и остатков 100-109 SEQ ID NO: 12; FR1 тяжелой цепи, которая отличается инсерцией, делецией или заменой не более чем 3, 2, 1 или 0 аминокислотных остатков из последовательности, выбираемой из группы, состоящей из остатков 1-30 SEQ ID NO: 16 и остатков 1-30 SEQ ID NO: 42; FR2 тяжелой цепи, которая отличается инсерцией, делецией или заменой не более чем 3, 2, 1 или 0 аминокислотных остатков из последовательности остатков 36-49 SEQ IDNO: 16; FR3 тяжелой цепи, которая отличается инсерцией, делецией или заменой не более чем 3, 2, 1 или 0 аминокислотных остатков из последовательности, выбираемой из группы, состоящей из остатков 66-97SEQ ID NO: 16; остатков 66-97 SEQ ID NO: 18 и остатков 66-97 SEQ ID NO: 42; и FR4 тяжелой цепи,которая отличается инсерцией, делецией или заменой не более 3 аминокислотных остатков из последовательности остатков 105-115 SEQ ID NO: 16. В другом варианте антитело включает вариабельную область легкой цепи, которая по меньшей мере на 80, 85, 90, 95 или 100% идентична последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQID NO: 6, 8, 10, 12 и 14, при условии, что вариабельная область легкой цепи не включает последовательность SEQ ID NO: 4. В другом варианте антитело включает вариабельную область тяжелой цепи, которая по меньшей мере на 80, 85, 90, 95 или 100% идентична последовательности, выбираемой из группы, состоящей изSEQ ID NO: 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60 и 62 при условии,что вариабельная область тяжелой цепи не включает последовательность SEQ ID NO: 16. В другом варианте данное изобретение предлагает фрагмент такого антитела, где фрагмент связывается с IL-4 рецептором альфа. В одном варианте отдельные антитела по предлагаемому изобретению выбирают из группы, состоящей из L2H1; антитела, которое является перекрестно-реактивным L2H1; антитела, которое связывается с тем же самым эпитопом, что и L2H1; антитела, которое конкурирует с L2H1 за связывание с клеткой, которая экспрессирует человеческий IL-4R; антитела, которое обладает биологической активностьюL2H1; и антиген-связывающего домена (включая один, полученный из рекомбинантных средств) L2H1. В одном варианте антитело имеет связывающую аффинность (сродство) к человеческому IL-4R, которая,по существу, эквивалентна связывающей аффинности (сродству) L2H1 к человеческому IL-4R. Линии гибридомных клеток, которые продуцируют любые такие антитела, также предлагаются в данном изобретении. Одним примером биологической активности L2H1 является способность функционировать в качестве и IL-4 антагониста, и IL-13 антагониста. В одном варианте антитело, описанное в изобретении, обладает IL-4 блокирующей активностью, практически эквивалентной активности L2H1; и обладает IL-13 блокирующей активностью, практически эквивалентной активности L2H1. Такую активность можно измерить в любом пригодном стандартном анализе (например, как измерено в CD23 экспрессионном анализе, описанном в примере 2). Гипервариабельные участки (complementarity determining regions, CDRs) данного антитела можно идентифицировать, используя систему, описанную Kabat et al. in Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest, 5th Ed., US Dept. of Health and Human Services, PHS, NIH, NIH Publication no. 91-3242, 1991. Отдельные варианты антител, описанных в данном изобретении, включают в пределах вариабельной облас- 20011302 ти их легкой цепи по меньшей мере один из гипервариабельных участков (CDRs) или гипервариабельные участки, имеющиеся в легкой цепи L2H1. CDRs L2H1 обсуждаются в примере 5. Таким образом, среди антител, предлагаемых в данном изобретении, имеются антитела, включающие от одной до всех трех следующих последовательностей в вариабельной области легкой цепи L2H1: аминокислотные остатки 24-35; остатки 51-57 и остатки 90-99 SEQ ID NO: 6. Отдельные антитела, описанные в изобретении,включают в пределах вариабельной области их тяжелой цепи по меньшей мере один из CDRs, имеющийся в тяжелой цепи L2H1. Таким образом, среди антител, предлагаемых в данном изобретении, имеются антитела, включающие от одной до всех трех следующих последовательностей в вариабельной области тяжелой цепи: остатки 31-35; остатки 50-65 и остатки 98-104 SEQ ID NO: 16. ДНК последовательность вариабельной области легкой цепи L2H1 присутствует в SEQ ID NO: 5 и кодируемая аминокислотная последовательность присутствует в SEQ ID NO: 6. ДНК последовательность вариабельной области тяжелой цепи L2H1 присутствует в SEQ ID NO: 15 и кодируемая аминокислотная последовательность присутствует в SEQ ID NO: 16. Антитела, описанные в данном изобретении, включают антитела, которые содержат в их легкой цепи SEQ ID NO: 6; и антитела, которые дополнительно или альтернативно содержат в их тяжелой цепи SEQ ID NO: 16, но выбор этим не ограничивается. В другом варианте отдельные антитела, описанные в изобретении, выбирают из группы, состоящей из L3H1; антитела, которое является перекрестно-реактивным с L3H1; антитела, которое связывается с тем же самым эпитопом, что и L3H1; антитело, которое конкурирует с L3H1 за связывание с клеткой,которая экспрессирует человеческий IL-4R; антитела, которое обладает биологической активностьюL3H1; и антиген-связывающего домена любого из вышеприведенных антител. В одном варианте антитело имеет связывающую аффинность (сродство) к человеческому IL-4R, которая, по существу, эквивалентна связывающей аффинности (сродству) L3H1 к человеческому IL-4R. Линии гибридомных клеток,которые продуцируют любые такие антитела, также предлагаются в данном изобретении. Одним примером биологической активности L3H1 является способность функционировать в качестве и IL-4 антагониста, и IL-13 антагониста. В одном варианте антитело, описанное в изобретении, обладает IL-4 блокирующей активностью, практически эквивалентной активности L3H1; и обладает IL-13 блокирующей активностью, практически эквивалентной активности L3H1. Такую активность можно измерить в любом пригодном стандартном анализе (например, как измерено в CD23 экспрессионном анализе, описанном в примере 2). В данном изобретении предлагаются IgG4 антитела, полученные из L3H1. Другой вариант относится к IgM антителам, полученным из L3H1. В данной области известны методики переключения (изменения) подкласса или изотипа антитела. Такие методики могут включать, например, технологию рекомбинантной ДНК, тем самым ДНК, кодирующая полипептидные цепи антитела, которым присваивается нужный подкласс, заменяется ДНК, кодирующей соответствующую полипептидную цепь исходного антитела. ДНК последовательность вариабельной области легкой цепи L3H1 присутствует в SEQ ID NO: 7 и кодируемая аминокислотная последовательность присутствует в SEQ ID NO: 8. ДНК последовательность вариабельной области тяжелой цепи L3H1 присутствует в виде SEQ ID NO: 15, и кодируемая аминокислотная последовательность присутствует в SEQ ID NO: 16. Антитела, описанные в данном изобретении,включают антитела, которые содержат в их легкой цепи остатки 1-109 SEQ ID NO: 8; и антитела, которые дополнительно или альтернативно содержат в их тяжелой цепи остатки 1-115 SEQ ID NO: 16, но выбор этим не ограничивается. Отдельные варианты антител, описанных в изобретении, включают в пределах вариабельной области их легкой цепи по меньшей мере один из гипервариабельных участков (CDRs) или гипервариабельные участки, имеющиеся в легкой цепи L3H1. CDRs L3H1 обсуждаются в примере 5. Таким образом, среди антител, приведенных в данном изобретении, имеются антитела, включающие от одной до всех трех следующих последовательностей в вариабельной области легкой цепи: аминокислотные остатки 24-35; остатки 51-57 и остатки 90-99 SEQ ID NO: 8. Отдельные антитела, описанные в изобретении, включают в пределах вариабельной области их тяжелой цепи по меньшей мере один из CDRs, имеющийся в тяжелой цепи L3H1. Таким образом, среди антител, предлагаемых в данном изобретении, имеются антитела,включающие от одной до всех трех следующих последовательностей в вариабельной области тяжелой цепи: остатки 31-35; остатки 50-65 и остатки 98-104 SEQ ID NO: 16. В другом варианте отдельные антитела, описанные в изобретении, выбирают из группы, состоящей из L4H1; антитела, которое является перекрестно-реактивным с L4H1; антитела, которое связывается с тем же самым эпитопом, что и L4H1; антитела, которое конкурирует с L4H1 за связывание с клеткой,которая экспрессирует человеческий IL-4R; антитела, которое обладает биологической активностьюL4H1; и антиген-связывающего домена любого из вышеприведенных антител. В одном варианте антитело имеет связывающую аффинность (сродство) к человеческому IL-4R, которая, по существу, эквивалентна связывающей аффинности (сродству) L4H1 к человеческому IL-4R. Линии гибридомных клеток,которые продуцируют любые такие антитела, также предлагаются в данном изобретении. Одним примером биологической активности L4H1 является способность функционировать в качестве и IL-4 антагониста и IL-13 антагониста. В одном варианте антитело, описанное в изобретении, обла- 21011302 дает IL-4 блокирующей активностью, практически эквивалентной активности L4H1; и обладает IL-13 блокирующей активностью, практически эквивалентной активности L4H1. Такую активность можно измерить в любом пригодном стандартном анализе (например, как измерено в CD23 экспрессионном анализе, описанном в примере 2). ДНК последовательность вариабельной области легкой цепи L4H1 присутствует в SEQ ID NO: 9 и кодируемая аминокислотная последовательность присутствует в SEQ ID NO: 10. ДНК последовательность вариабельной области тяжелой цепи L4H1 присутствует в виде SEQ ID NO: 15, и кодируемая аминокислотная последовательность присутствует в SEQ ID NO: 16. Антитела, описанные в данном изобретении, включают антитела, которые содержат в их легкой цепи остатки 1-109 SEQ ID NO: 10; и антитела,которые дополнительно или альтернативно содержат в их тяжелой цепи остатки 1-115 SEQ ID NO: 16, но выбор этим не ограничивается. Отдельные варианты антител, описанных в изобретении, включают в пределах вариабельной области их легкой цепи по меньшей мере один из гипервариабельных участков (CDRs) или гипервариабельные участки, имеющиеся в легкой цепи L4H1. CDRs L4H1 обсуждаются в примере 5. Таким образом, среди антител, предлагаемых в данном изобретении, имеются антитела, включающие от одной до всех трех следующих последовательностей в вариабельной области легкой цепи: аминокислотные остатки 24-35; остатки 51-57 и остатки 90-99 SEQ ID NO: 10. Отдельные антитела, предлагаемые в изобретении, включают в пределах вариабельной области их тяжелой цепи по меньшей мере один из CDRs, имеющихся в тяжелой цепи L4H1. Таким образом, среди антител, предлагаемых в данном изобретении, имеются антитела, включающие от одной до всех трех следующих последовательностей в вариабельной области тяжелой цепи: остатки 31-35; остатки 50-65 и остатки 99-104 SEQ ID NO: 16. В другом варианте отдельные антитела, описанные в изобретении, выбирают из группы, состоящей из L5H1; антитела, которое является перекрестно-реактивным с L5H1; антитела, которое связывается с тем же самым эпитопом, что и L5H1; антитела, которое конкурирует с L5H1 за связывание с клеткой,которая экспрессирует человеческий IL-4R; антитела, которое обладает биологической активностьюL5H1; и антиген-связывающего домена любого из вышеприведенных антител. В одном варианте антитело имеет связывающую аффинность (сродство) к человеческому IL-4R, которая, по существу, эквивалентна связывающей аффинности (сродству) L5H1 к человеческому IL-4R. Линии гибридомных клеток,которые продуцируют любые такие антитела, также предлагаются в данном изобретении. Одним примером биологической активности L5H1 является способность функционировать в качестве и IL-4 антагониста и IL-13 антагониста. В одном варианте антитело, описанное в изобретении, обладает IL-4 блокирующей активностью, практически эквивалентной активности L5H1; и обладает IL-13 блокирующей активностью, практически эквивалентной активности L5H1. Такую активность можно измерить в любом пригодном стандартном анализе (например, как измерено в CD23 экспрессионном анализе, описанном в примере 2). ДНК последовательность вариабельной области легкой цепи L5H1 присутствует в SEQ ID NO: 11 и кодируемая аминокислотная последовательность присутствует в SEQ ID NO: 12. ДНК последовательность вариабельной области тяжелой цепи L5H1 присутствует в виде SEQ ID NO: 15, и кодируемая аминокислотная последовательность присутствует в SEQ ID NO: 16. Антитела, описанные в данном изобретении, включают антитела, которые содержат в их легкой цепи остатки 1-109 SEQ ID NO: 12; и антитела,которые дополнительно или альтернативно содержат в их тяжелой цепи остатки 1-115 SEQ ID NO: 16, но выбор этим не ограничивается. Отдельные варианты антител, описанных в изобретении, включают в пределах вариабельной области их легкой цепи по меньшей мере один из гипервариабельных участков (CDRs) или гипервариабельные участки, имеющиеся в легкой цепи L5H1. CDRs L5H1 обсуждаются в примере 5. Таким образом, среди антител, предлагаемых в данном изобретении, имеются антитела, включающие от одной до всех трех следующих последовательностей в вариабельной области легкой цепи: аминокислотные остатки 24-35; остатки 51-57 и остатки 90-99 SEQ ID NO: 12. Отдельные антитела, предлагаемые в изобретении, включают в пределах вариабельной области их тяжелой цепи по меньшей мере один из CDRs, имеющихся в тяжелой цепи L5H1. Таким образом, среди антител, предлагаемых в данном изобретении, имеются антитела, включающие от одной до всех трех следующих последовательностей в вариабельной области тяжелой цепи: остатки 31-35; остатки 50-65 и остатки 98-104 SEQ ID NO: 16. В другом варианте отдельные антитела, описанные в изобретении, выбирают из группы, состоящей из L1H2; антитела, которое является перекрестно-реактивным с L1H2; антитела, которое связывается с тем же самым эпитопом, что и L1H2; антитела, которое конкурирует с L1H2 за связывание с клеткой,которая экспрессирует человеческий IL-4R; антитела, которое обладает биологической активностьюL1H2; и антиген-связывающего домена любого из вышеприведенных антител. В одном варианте антитело имеет связывающую аффинность (сродство) к человеческому IL-4R, которая, по существу, эквивалентна связывающей аффинности (сродству) L1H2 к человеческому IL-4R. Линии гибридомных клеток,которые продуцируют любые такие антитела, также предлагаются в данном изобретении. Одним примером биологической активности L1H2 является способность функционировать в качестве и IL-4 антагониста, и IL-13 антагониста. В одном варианте антитело, описанное в изобретении, об- 22011302 ладает IL-4 блокирующей активностью, практически эквивалентной активности L1H2; и обладает IL-13 блокирующей активностью, практически эквивалентной активности L1H2. Такую активность можно измерить в любом пригодном стандартном анализе (например, как измерено в CD23 экспрессионном анализе, описанном в примере 2). ДНК последовательность вариабельной области легкой цепи L1H2 присутствует в SEQ ID NO: 3, и кодируемая аминокислотная последовательность присутствует в SEQ ID NO: 4. ДНК последовательность вариабельной области тяжелой цепи L1H2 присутствует в виде SEQ ID NO: 17, и кодируемая аминокислотная последовательность присутствует в SEQ ID NO: 18. Антитела, описанные в данном изобретении,включают антитела, которые содержат в их легкой цепи остатки 1-109 SEQ ID NO: 4; и антитела, которые дополнительно или альтернативно содержат в их тяжелой цепи остатки 1-115 SEQ ID NO: 18, но выбор этим не ограничивается. Отдельные варианты антител, описанных в изобретении, включают в пределах вариабельной области их легкой цепи по меньшей мере один из гипервариабельных участков (CDRs) или гипервариабельные участки, имеющиеся в легкой цепи L1H2. CDRs L1H2 обсуждаются в примере 5. Таким образом, среди антител, предлагаемых в данном изобретении, имеются антитела, включающие от одной до всех трех следующих последовательностей в вариабельной области легкой цепи: аминокислотные остатки 24-35; остатки 51-57 и остатки 90-99 SEQ ID NO: 4. Отдельные антитела, описанные в изобретении, включают в пределах вариабельной области их тяжелой цепи по меньшей мере один из CDRs, имеющихся в тяжелой цепи L1H2. Таким образом, среди антител, предлагаемых в данном изобретении, имеются антитела,включающие от одной до всех трех следующих последовательностей в вариабельной области тяжелой цепи: остатки 31-35; остатки 50-65 и остатки 98-104 SEQ ID NO: 18. В другом варианте отдельные антитела, описанные в изобретении, выбирают из группы, состоящей из L1H3; антитела, которое является перекрестно-реактивным с L1H3; антитела, которое связывается с тем же самым эпитопом, что и L1H3; антитела, которое конкурирует с L1H3 за связывание с клеткой,которая экспрессирует человеческий IL-4R; антитела, которое обладает биологической активностьюL1H3; и антиген-связывающего домена любого из вышеприведенных антител. В одном варианте антитело имеет связывающую аффинность (сродство) к человеческому IL-4R, которая, по существу, эквивалентна связывающей аффинности (сродству) L1H3 к человеческому IL-4R. Линии гибридомных клеток,которые продуцируют любые такие антитела, также предлагаются в данном изобретении. Одним примером биологической активности L1H3 является способность функционировать в качестве и IL-4 антагониста, и IL-13 антагониста. В одном варианте антитело, описанное в изобретении, обладает IL-4 блокирующей активностью, практически эквивалентной активности L1H3; и обладает IL-13 блокирующей активностью, практически эквивалентной активности L1H3. Такую активность можно измерить в любом пригодном стандартном анализе (например, как измерено в CD23 экспрессионном анализе, описанном в примере 2). ДНК последовательность вариабельной области легкой цепи L1H3 присутствует в SEQ ID NO: 3, и кодируемая аминокислотная последовательность присутствует в SEQ ID NO: 4. ДНК последовательность вариабельной области тяжелой цепи L1H3 присутствует в виде SEQ ID NO: 19, и кодируемая аминокислотная последовательность присутствует в SEQ ID NO: 20. Антитела, описанные в данном изобретении,включают антитела, которые содержат в их легкой цепи остатки 1-109 SEQ ID NO: 4; и антитела, которые дополнительно или альтернативно содержат в их тяжелой цепи остатки 1-115 SEQ ID NO: 20, но выбор этим не ограничивается. Отдельные варианты антител, описанных в изобретении, включают в пределах вариабельной области их легкой цепи по меньшей мере один из гипервариабельных участков (CDRs) или гипервариабельные участки, имеющиеся в легкой цепи L1H3. CDRs L1 Н 3 обсуждаются в примере 5. Таким образом, среди антител, предлагаемых в данном изобретении, имеются антитела, включающие от одной до всех трех следующих последовательностей в вариабельной области легкой цепи: аминокислотные остатки 24-35; остатки 51-57 и остатки 90-99 SEQ ID NO:4. Отдельные антитела, предлагаемые в данном изобретении,включают в пределах вариабельной области их тяжелой цепи по меньшей мере один из CDRs, имеющихся в тяжелой цепи L1H3. Таким образом, среди антител, предлагаемых в данном изобретении, имеются антитела, включающие от одной до всех трех следующих последовательностей в вариабельной области тяжелой цепи: остатки 31-35; остатки 50-65 и остатки 98-104 SEQ ID NO: 20. В другом варианте отдельные антитела, описанные в изобретении, выбирают из группы, состоящей из L1H4; антитела, которое является перекрестно-реактивным с L1H4; антитела, которое связывается с тем же самым эпитопом, что и L1H4; антитела, которое конкурирует с L1H4 за связывание с клеткой,которая экспрессирует человеческий IL-4R; антитела, которое обладает биологической активностьюL1H4; и антиген-связывающего домена любого из вышеприведенных антител. В одном варианте антитело имеет связывающую аффинность (сродство) к человеческому IL-4R, которая, по существу, эквивалентна связывающей аффинности (сродству) L1H4 к человеческому IL-4R. Линии гибридомных клеток,которые продуцируют любые такие антитела, также предлагаются в данном изобретении. Одним примером биологической активности L1H4 является способность функционировать в качестве и IL-4 антагониста, и IL-13 антагониста. В одном варианте антитело, описанное в изобретении, об- 23011302 ладает IL-4 блокирующей активностью, практически эквивалентной активности L1H4; и обладает IL-13 блокирующей активностью, практически эквивалентной активности L1H4. Такую активность можно измерить в любом пригодном стандартном анализе (например, как измерено в CD23 экспрессионном анализе, описанном в примере 2). ДНК последовательность вариабельной области легкой цепи L1H4 присутствует в SEQ ID NO: 3, и кодируемая аминокислотная последовательность присутствует в SEQ ID NO: 4. ДНК последовательность вариабельной области тяжелой цепи L1H4 присутствует в виде SEQ ID NO: 21, и кодируемая аминокислотная последовательность присутствует в SEQ ID NO: 22. Антитела, описанные в данном изобретении,включают антитела, которые содержат в их легкой цепи остатки 1-109 SEQ ID NO: 4; и антитела, которые дополнительно или альтернативно содержат в их тяжелой цепи остатки 1-115 SEQ ID NO: 22, но выбор этим не ограничивается. Отдельные варианты антител, описанных в изобретении, включают в пределах вариабельной области их легкой цепи по меньшей мере один из гипервариабельных участков (CDRs) или гипервариабельные участки, имеющиеся в легкой цепи L1H4.CDRs L1H4 обсуждаются в примере 5. Таким образом, среди антител, предлагаемых в данном изобретении, имеются антитела, включающие от одной до всех трех следующих последовательностей в вариабельной области легкой цепи: аминокислотные остатки 24-35; остатки 51-57 и остатки 90-99 SEQ IDNO: 4. Отдельные антитела, предлагаемые в изобретении, включают в пределах вариабельной области их тяжелой цепи по меньшей мере один из CDRs, имеющихся в тяжелой цепи L1H4. Таким образом, среди антител, предлагаемых в данном изобретении, имеются антитела, включающие от одной до всех трех следующих последовательностей в вариабельной области тяжелой цепи: остатки 31-35; остатки 50-65 и остатки 98-104 SEQ ID NO: 22. В другом варианте отдельные антитела, описанные в изобретении, выбирают из группы, состоящей из L1H5; антитела, которое является перекрестно-реактивным с L1H5; антитела, которое связывается с тем же самым эпитопом, что и L1H5; антитела, которое конкурирует с L1H5 за связывание с клеткой,которая экспрессирует человеческий IL-4R; антитела, которое обладает биологической активностьюL1H5; и антиген-связывающего домена любого из вышеприведенных антител. В одном варианте антитело имеет связывающую аффинность (сродство) к человеческому IL-4R, которая, по существу, эквивалентна связывающей аффинности (сродству) L1H5 к человеческому IL-4R. Линии гибридомных клеток,которые продуцируют любые такие антитела, также предлагаются в данном изобретении. Одним примером биологической активности L1H5 является способность функционировать в качестве и IL-4 антагониста, и IL-13 антагониста. В одном варианте антитело, описанное в изобретении, обладает IL-4 блокирующей активностью, практически эквивалентной активности L1H5; и обладает IL-13 блокирующей активностью, практически эквивалентной активности L1H5. Такую активность можно измерить в любом пригодном стандартном анализе (например, как измерено в CD23 экспрессионном анализе, описанном в примере 2). ДНК последовательность вариабельной области легкой цепи L1H5 присутствует в SEQ ID NO: 3, и кодируемая аминокислотная последовательность присутствует в SEQ ID NO: 4. ДНК последовательность вариабельной области тяжелой цепи L1H5 присутствует в виде SEQ ID NO: 23, и кодируемая аминокислотная последовательность присутствует в SEQ ID NO: 24. Антитела, описанные в данном изобретении,включают антитела, которые содержат в их легкой цепи остатки 1-109 SEQ ID NO: 4; и антитела, которые дополнительно или альтернативно содержат в их тяжелой цепи остатки 1-115 SEQ ID NO: 24, но выбор этим не ограничивается. Отдельные варианты антител, описанных в изобретении, включают в пределах вариабельной области их легкой цепи по меньшей мере один из гипервариабельных участков (CDRs) или гипервариабельные участки, имеющиеся в легкой цепи L1H5. CDRs L1H5 обсуждаются в примере 5. Таким образом, среди антител, предлагаемых в данном изобретении, имеются антитела, включающие от одной до всех трех следующих последовательностей в вариабельной области легкой цепи: аминокислотные остатки 24-35; остатки 51-57 и остатки 90-99 SEQ ID NO: 4. Отдельные антитела, предлагаемые в изобретении, включают в пределах вариабельной области их тяжелой цепи по меньшей мере один из CDRs, имеющихся в тяжелой цепи L1H5. Таким образом, среди антител, предлагаемых в данном изобретении, имеются антитела, включающие от одной до всех трех следующих последовательностей в вариабельной области тяжелой цепи: остатки 31-35; остатки 50-65 и остатки 98-104 SEQ ID NO: 24. В другом варианте отдельные антитела, описанные в изобретении, выбирают из группы, состоящей из L1H6; антитела, которое является перекрестно-реактивным с L1H6; антитела, которое связывается с тем же самым эпитопом, что и L1H6; антитела, которое конкурирует с L1H6 за связывание с клеткой,которая экспрессирует человеческий IL-4R; антитела, которое обладает биологической активностьюL1H6; и антиген-связывающего домена любого из вышеприведенных антител. В одном варианте антитело имеет связывающую аффинность (сродство) к человеческому IL-4R, которая, по существу, эквивалентна связывающей аффинности (сродству) L1H6 к человеческому IL-4R. Линии гибридомных клеток,которые продуцируют любые такие антитела, также предлагаются в данном изобретении. Одним примером биологической активности L1H6 является способность функционировать в каче- 24011302 стве и IL-4 антагониста, и IL-13 антагониста. В одном варианте антитело, описанное в изобретении, обладает IL-4 блокирующей активностью, практически эквивалентной активности L1H6; и обладает IL-13 блокирующей активностью, практически эквивалентной активности L1H6. Такую активность можно измерить в любом пригодном стандартном анализе (например, как измерено в CD23 экспрессионном анализе, описанном в примере 2). ДНК последовательность вариабельной области легкой цепи L1H6 присутствует в SEQ ID NO: 3, и кодируемая аминокислотная последовательность присутствует в SEQ ID NO: 4. ДНК последовательность вариабельной области тяжелой цепи L1H6 присутствует в виде SEQ ID NO: 25, и кодируемая аминокислотная последовательность присутствует в SEQ ID NO: 26. Антитела, описанные в данном изобретении,включают антитела, которые содержат в их легкой цепи остатки 1-109 SEQ ID NO: 4; и антитела, которые дополнительно или альтернативно содержат в их тяжелой цепи остатки 1-115 SEQ ID NO: 26, но выбор этим не ограничивается. Отдельные варианты антител, описанных в изобретении, включают в пределах вариабельной области их легкой цепи по меньшей мере один из гипервариабельных участков (CDRs) или гипервариабельные участки, имеющиеся в легкой цепи L1H6. CDRs L1H6 обсуждаются в примере 5. Таким образом, среди антител, предлагаемых в данном изобретении, имеются антитела, включающие от одной до всех трех следующих последовательностей в вариабельной области легкой цепи: аминокислотные остатки 24-35; остатки 51-57 и остатки 90-99 SEQ ID NO: 4. Отдельные антитела, предлагаемые в изобретении, включают в пределах вариабельной области их тяжелой цепи по меньшей мере один из CDRs, имеющихся в тяжелой цепи L1H6. Таким образом, среди антител, предлагаемых в данном изобретении, имеются антитела, включающие от одной до всех трех следующих последовательностей в вариабельной области тяжелой цепи: остатки 31-35; остатки 50-65 и остатки 98-104 SEQ ID NO: 26. В другом варианте отдельные антитела, описанные в изобретении, выбирают из группы, состоящей из L1H7; антитела, которое является перекрестно-реактивным с L1H7; антитела, которое связывается с тем же самым эпитопом, что и L1H7; антитела, которое конкурирует с L1H7 за связывание с клеткой,которая экспрессирует человеческий IL-4R; антитела, которое обладает биологической активностьюL1H7; и антиген-связывающего домена любого из вышеприведенных антител. В одном варианте антитело имеет связывающую аффинность (сродство) к человеческому IL-4R, которая, по существу, эквивалентна связывающей аффинности (сродству) L1H7 к человеческому IL-4R. Линии гибридомных клеток,которые продуцируют любые такие антитела, также предлагаются в данном изобретении. Одним примером биологической активности L1H7 является способность функционировать в качестве и IL-4 антагониста, и IL-13 антагониста. В одном варианте антитело, описанное в изобретении, обладает IL-4 блокирующей активностью, практически эквивалентной активности L1H7; и обладает IL-13 блокирующей активностью, практически эквивалентной активности L1H7. Такую активность можно измерить в любом пригодном стандартном анализе (например, как измерено в CD23 экспрессионном анализе, описанном в примере 2). ДНК последовательность вариабельной области легкой цепи L1H7 присутствует в SEQ ID NO: 3, и кодируемая аминокислотная последовательность присутствует в SEQ ID NO: 4. ДНК последовательность вариабельной области тяжелой цепи L1H7 присутствует в виде SEQ ID NO: 27, и кодируемая аминокислотная последовательность присутствует в SEQ ID NO: 28. Антитела, описанные в данном изобретении,включают антитела, которые содержат в их легкой цепи остатки 1-109 SEQ ID NO: 4; и антитела, которые дополнительно или альтернативно содержат в их тяжелой цепи остатки 1-115 SEQ ID NO: 28, но выбор этим не ограничивается. Отдельные варианты антител, описанных в изобретении, включают в пределах вариабельной области их легкой цепи по меньшей мере один из гипервариабельных участков (CDRs) или гипервариабельные участки, имеющиеся в легкой цепи L1H7. CDRs L1H7 обсуждаются в примере 5. Таким образом, среди антител, предлагаемых в данном изобретении, имеются антитела, включающие от одной до всех трех следующих последовательностей в вариабельной области легкой цепи: аминокислотные остатки 24-35; остатки 51-57 и остатки 90-99 SEQ ID NO: 4. Отдельные антитела, предлагаемые в изобретении, включают в пределах вариабельной области их тяжелой цепи по меньшей мере один из CDRs, имеющихся в тяжелой цепи L1H7. Таким образом, среди антител, предлагаемых в данном изобретении, имеются антитела, включающие от одной до всех трех следующих последовательностей в вариабельной области тяжелой цепи: остатки 31-35; остатки 50-65 и остатки 98-104 SEQ ID NO: 28. В другом варианте отдельные антитела, описанные в изобретении, выбирают из группы, состоящей из L1H8; антитела, которое является перекрестно-реактивным с L1H8; антитела, которое связывается с тем же самым эпитопом, что и L1H8; антитела, которое конкурирует с L1H8 за связывание с клеткой,которая экспрессирует человеческого IL-4R; антитела, которое обладает биологической активностьюL1H8; и антиген-связывающего домена любого из вышеприведенных антител. В одном варианте антитело имеет связывающую аффинность (сродство) к человеческому IL-4R, которая, по существу, эквивалентна связывающей аффинности (сродству) L1H8 к человеческому IL-4R. Линии гибридомных клеток,которые продуцируют любые такие антитела, также предлагаются в данном изобретении. Одним примером биологической активности L1H8 является способность функционировать в каче- 25011302 стве и IL-4 антагониста, и IL-13 антагониста. В одном варианте антитело, описанное в изобретении, обладает IL-4 блокирующей активностью, практически эквивалентной активности L1H8; и обладает IL-13 блокирующей активностью, практически эквивалентной активности L1H8. Такую активность можно измерить в любом пригодном стандартном анализе (например, как измерено в CD23 экспрессионном анализе, описанном в примере 2). ДНК последовательность вариабельной области легкой цепи L1H8 присутствует в SEQ ID NO: 3, и кодируемая аминокислотная последовательность присутствует в SEQ ID NO: 4. ДНК последовательность вариабельной области тяжелой цепи L1H8 присутствует в виде SEQ ID NO: 29, и кодируемая аминокислотная последовательность присутствует в SEQ ID NO: 30. Антитела, описанные в данном изобретении,включают антитела, которые содержат в их легкой цепи остатки 1-109 SEQ ID NO: 4; и антитела, которые дополнительно или альтернативно содержат в их тяжелой цепи остатки 1-115 SEQ ID NO: 30, но выбор этим не ограничивается. Отдельные варианты антител, описанных в изобретении, включают в пределах вариабельной области их легкой цепи по меньшей мере один из гипервариабельных участков (CDRs) или гипервариабельные участки, имеющиеся в легкой цепи L1H8. CDRs L1H8 обсуждаются в примере 5. Таким образом, среди антител, предлагаемых в данном изобретении, имеются антитела, включающие от одной до всех трех следующих последовательностей в вариабельной области легкой цепи: аминокислотные остатки 24-35; остатки 51-57 и остатки 90-99 SEQ ID NO: 4. Отдельные антитела, предлагаемые в изобретении, включают в пределах вариабельной области их тяжелой цепи по меньшей мере один из CDRs, имеющихся в тяжелой цепи L1H8. Таким образом, среди антител, предлагаемых в данном изобретении, имеются антитела, включающие от одной до всех трех следующих последовательностей в вариабельной области тяжелой цепи: остатки 31-35; остатки 50-65 и остатки 98-104 SEQ ID NO: 30. В другом варианте отдельные антитела, описанные в изобретении, выбирают из группы, состоящей из L1H9; антитела, которое является перекрестно-реактивным с L1H9; антитела, которое связывается с тем же самым эпитопом, что и L1H9; антитела, которое конкурирует с L1H9 за связывание с клеткой,которая экспрессирует человеческий IL-4R; антитела, которое обладает биологической активностьюL1H9; и антиген-связывающего домена любого из вышеприведенных антител. В одном способе осуществления изобретения антитело имеет связывающую аффинность (сродство) к человеческому IL-4R, которая, по существу, эквивалентна связывающей аффинности (сродству) L1H9 к человеческому IL-4R. Линии гибридомных клеток, которые продуцируют любые такие антитела, также предлагаются в данном изобретении. Одним примером биологической активности L1H9 является способность функционировать в качестве и IL-4 антагониста, и IL-13 антагониста. В одном варианте антитело, описанное в изобретении, обладает IL-4 блокирующей активностью, практически эквивалентной активности L1H9; и обладает IL-13 блокирующей активностью, практически эквивалентной активности L1H9. Такую активность можно измерить в любом пригодном стандартном анализе (например, как измерено в CD23 экспрессионном анализе, описанном в примере 2). ДНК последовательность вариабельной области легкой цепи L1H9 присутствует в SEQ ID NO: 3, и кодируемая аминокислотная последовательность присутствует в SEQ ID NO: 4. ДНК последовательность вариабельной области тяжелой цепи L1H9 присутствует в виде SEQ ID NO: 31, и кодируемая аминокислотная последовательность присутствует в SEQ ID NO: 32. Антитела, описанные в данном изобретении,включают антитела, которые содержат в их легкой цепи остатки 1-109 SEQ ID NO: 4; и антитела, которые дополнительно или альтернативно содержат в их тяжелой цепи остатки 1-115 SEQ ID NO: 32, но выбор этим не ограничивается. Отдельные варианты антител, описанных в изобретении, включают в пределах вариабельной области их легкой цепи по меньшей мере один из гипервариабельных участков (CDRs) или гипервариабельные участки, имеющиеся в легкой цепи L1H9. CDRs L1H9 обсуждаются в примере 5. Таким образом, среди антител, предлагаемых в данном изобретении, имеются антитела, включающие от одной до всех трех следующих последовательностей в вариабельной области легкой цепи: аминокислотные остатки 24-35; остатки 51-57 и остатки 90-99 SEQ ID NO: 4. Отдельные антитела, предлагаемые в изобретении, включают в пределах вариабельной области их тяжелой цепи по меньшей мере один из CDRs, имеющихся в тяжелой цепи L1H9. Таким образом, среди антител, предлагаемых в данном изобретении, имеются антитела, включающие от одной до всех трех следующих последовательностей в вариабельной области тяжелой цепи: остатки 31-35; остатки 50-65 и остатки 98-104 SEQ ID NO: 32. В другом варианте отдельные антитела, описанные в изобретении, выбирают из группы, состоящей из L1H10; антитела, которое является перекрестно-реактивным с L1H10; антитела, которое связывается с тем же самым эпитопом, что и L1H10; антитела, которое конкурирует с L1H10 за связывание с клеткой,которая экспрессирует человеческий IL-4R; антитела, которое обладает биологической активностьюL1H10; и антиген-связывающего домена любого из вышеприведенных антител. В одном варианте антитело имеет связывающую аффинность (сродство) к человеческому IL-4R, которая, по существу, эквивалентна связывающей аффинности (сродству) L1H10 к человеческому IL-4R. Линии гибридомных клеток,которые продуцируют любые такие антитела, также предлагаются в данном изобретении.- 26011302 Одним примером биологической активности L1H10 является способность функционировать в качестве и IL-4 антагониста, и IL-13 антагониста. В одном варианте антитело, описанное в изобретении, обладает IL-4 блокирующей активностью, практически эквивалентной активности L1H10; и обладает IL-13 блокирующей активностью, практически эквивалентной активности L1H10. Такую активность можно измерить в любом пригодном стандартном анализе (например, как измерено в CD23 экспрессионном анализе, описанном в примере 2). ДНК последовательность вариабельной области легкой цепи L1H10 присутствует в SEQ ID NO: 3, и кодируемая аминокислотная последовательность присутствует в SEQ ID NO: 4. ДНК последовательность вариабельной области тяжелой цепи L1H10 присутствует в виде SEQ ID NO: 33, и кодируемая аминокислотная последовательность присутствует в SEQ ID NO: 34. Антитела, описанные в данном изобретении, включают антитела, которые содержат в их легкой цепи остатки 1-109 SEQ ID NO: 4; и антитела,которые дополнительно или альтернативно содержат в их тяжелой цепи остатки 1-115 SEQ ID NO: 34, но выбор этим не ограничивается. Отдельные варианты антител, описанных в изобретении, включают в пределах вариабельной области их легкой цепи по меньшей мере один из гипервариабельных участков (CDRs) или гипервариабельные участки, имеющиеся в легкой цепи L1H10. CDRs L1H10 обсуждаются в примере 5. Таким образом, среди антител, предлагаемых в данном изобретении, имеются антитела, включающие от одной до всех трех следующих последовательностей в вариабельной области легкой цепи: аминокислотные остатки 24-35; остатки 51-57 и остатки 90-99 SEQ ID NO: 4. Отдельные антитела, предлагаемые в изобретении, включают в пределах вариабельной области их тяжелой цепи по меньшей мере один из CDRs, имеющихся в тяжелой цепи L1H10. Таким образом, среди антител, предлагаемых в данном изобретении, имеются антитела, включающие от одной до всех трех следующих последовательностей в вариабельной области тяжелой цепи: остатки 31-35; остатки 50-65 и остатки 98-104 SEQ ID NO: 34. В другом варианте отдельные антитела, описанные в изобретении, выбирают из группы, состоящей из L1H11; антитела, которое является перекрестно-реактивным с L1H11; антитела, которое связывается с тем же самым эпитопом, что и L1H11; антитела, которое конкурирует с L1H11 за связывание с клеткой,которая экспрессирует человеческий IL-4R; антитела, которое обладает биологической активностьюL1H11; и антиген-связывающего домена любого из вышеприведенных антител. В одном варианте антитело имеет связывающую аффинность (сродство) к человеческому IL-4R, которая, по существу, эквивалентна связывающей аффинности (сродству) L1H11 к человеческому IL-4R. Линии гибридомных клеток,которые продуцируют любые такие антитела, также предлагаются в данном изобретении. Одним примером биологической активности L1H11 является способность функционировать в качестве и IL-4 антагониста, и IL-13 антагониста. В одном варианте антитело, описанное в изобретении, обладает IL-4 блокирующей активностью, практически эквивалентной активности L1H11; и обладает IL-13 блокирующей активностью, практически эквивалентной активности L1H11. Такую активность можно измерить в любом пригодном стандартном анализе (например, как измерено в CD23 экспрессионном анализе, описанном в примере 2). ДНК последовательность вариабельной области легкой цепи L1H11 присутствует в SEQ ID NO: 3, и кодируемая аминокислотная последовательность присутствует в SEQ ID NO: 4. ДНК последовательность вариабельной области тяжелой цепи L1H11 присутствует в виде SEQ ID NO: 35, и кодируемая аминокислотная последовательность присутствует в SEQ ID NO: 36. Антитела, описанные в данном изобретении, включают антитела, которые содержат в их легкой цепи остатки 1-109 SEQ ID NO: 4; и антитела,которые дополнительно или альтернативно содержат в их тяжелой цепи остатки 1-115 SEQ ID NO: 36, но выбор этим не ограничивается. Отдельные варианты антител, описанных в изобретении, включают в пределах вариабельной области их легкой цепи по меньшей мере один из гипервариабельных участков (CDRs) или гипервариабельные участки, имеющиеся в легкой цепи L1H11. CDRs L1H11 обсуждаются в примере 5. Таким образом, среди антител, предлагаемых в данном изобретении, имеются антитела, включающие от одной до всех трех следующих последовательностей в вариабельной области легкой цепи: аминокислотные остатки 24-35; остатки 51-57 и остатки 90-99 SEQ ID NO: 4. Отдельные антитела, предлагаемые в изобретении, включают в пределах вариабельной области их тяжелой цепи по меньшей мере один из CDRs, имеющихся в тяжелой цепи L1H11. Таким образом, среди антител, предлагаемых в данном изобретении, имеются антитела, включающие от одной до всех трех следующих последовательностей в вариабельной области тяжелой цепи: остатки 31-35; остатки 50-65 и остатки 98-104 SEQ ID NO: 36. В другом варианте отдельные антитела, описанные в изобретении, выбирают из группы, состоящей из L2H4; антитела, которое является перекрестно-реактивным с L2H4; антитела, которое связывается с тем же самым эпитопом, что и L2H4; антитела, которое конкурирует с L2H4 за связывание с клеткой,которая экспрессирует человеческий IL-4R; антитела, которое обладает биологической активностьюL2H4; и антиген-связывающего домена любого из вышеприведенных антител. В одном варианте антитело имеет связывающую аффинность (сродство) к человеческому IL-4R, которая, по существу, эквивалентна связывающей аффинности (сродству) L2H4 к человеческому IL-4R. Линии гибридомных клеток,которые продуцируют любые такие антитела, также предлагаются в данном изобретении.- 27011302 Одним примером биологической активности L2H4 является способность функционировать в качестве и IL-4 антагониста, и IL-13 антагониста. В одном варианте антитело, описанное в изобретении, обладает IL-4 блокирующей активностью, практически эквивалентной активности L2H4; и обладает IL-13 блокирующей активностью, практически эквивалентной активности L2H4. Такую активность можно измерить в любом пригодном стандартном анализе (например, как измерено в CD23 экспрессионном анализе, описанном в примере 2). ДНК последовательность вариабельной области легкой цепи L2H4 присутствует в SEQ ID NO: 5, и кодируемая аминокислотная последовательность присутствует в SEQ ID NO: 6. ДНК последовательность вариабельной области тяжелой цепи L2H4 присутствует в виде SEQ ID NO: 21, и кодируемая аминокислотная последовательность присутствует в SEQ ID NO: 22. Антитела, описанные в данном изобретении,включают антитела, которые содержат в их легкой цепи остатки 1-109 SEQ ID NO: 6; и антитела, которые дополнительно или альтернативно содержат в их тяжелой цепи остатки 1-115 SEQ ID NO: 22, но выбор этим не ограничивается. Отдельные варианты антител, описанных в изобретении, включают в пределах вариабельной области их легкой цепи по меньшей мере один из гипервариабельных участков (CDRs) или гипервариабельные участки, имеющиеся в легкой цепи L2H4. CDRs L2H4 обсуждаются в примере 5. Таким образом, среди антител, предлагаемых в данном изобретении, имеются антитела, включающие от одной до всех трех следующих последовательностей в вариабельной области легкой цепи: аминокислотные остатки 24-35; остатки 51-57 и остатки 90-99 SEQ ID NO: 6. Отдельные антитела, предлагаемые в изобретении, включают в пределах вариабельной области их тяжелой цепи по меньшей мере один из CDRs, имеющихся в тяжелой цепи L2H4. Таким образом, среди антител, предлагаемых в данном изобретении, имеются антитела, включающие от одной до всех трех следующих последовательностей в вариабельной области тяжелой цепи: остатки 31-35; остатки 50-65 и остатки 98-104 SEQ ID NO: 22. В другом варианте отдельные антитела, описанные в изобретении, выбирают из группы, состоящей из L2H12; антитела, которое является перекрестно-реактивным с L2H12; антитела, которое связывается с тем же самым эпитопом, что и L2H12; антитела, которое конкурирует с L2H12 за связывание с клеткой,которая экспрессирует человеческий IL-4R; антитела, которое обладает биологической активностьюL2H12; и антиген-связывающего домена любого из вышеприведенных антител. В одном варианте антитело имеет связывающую аффинность (сродство) к человеческому IL-4R, которая, по существу, эквивалентна связывающей аффинности (сродству) L2H12 к человеческому IL-4R. Линии гибридомных клеток,которые продуцируют любые такие антитела, также предлагаются в данном изобретении. Одним примером биологической активности L2H12 является способность функционировать в качестве и IL-4 антагониста, и IL-13 антагониста. В одном варианте антитело, описанное в изобретении, обладает IL-4 блокирующей активностью, практически эквивалентной активности L2H12; и обладает IL-13 блокирующей активностью, практически эквивалентной активности L2H12. Такую активность можно измерить в любом пригодном стандартном анализе (например, как измерено в CD23 экспресс ионном анализе, описанном в примере 2). ДНК последовательность вариабельной области легкой цепи L2H12 присутствует в SEQ ID NO: 5, и кодируемая аминокислотная последовательность присутствует в SEQ ID NO: 6. ДНК последовательность вариабельной области тяжелой цепи L2H12 присутствует в виде SEQ ID NO: 37, и кодируемая аминокислотная последовательность присутствует в SEQ ID NO: 38. Антитела, описанные в данном изобретении, включают антитела, которые содержат в их легкой цепи остатки 1-109 SEQ ID NO: 6; и антитела,которые дополнительно или альтернативно содержат в их тяжелой цепи остатки 1-115 SEQ ID NO: 38, но выбор этим не ограничивается. Отдельные варианты антител, описанных в изобретении, включают в пределах вариабельной области их легкой цепи по меньшей мере один из гипервариабельных участков (CDRs) или гипервариабельные участки, имеющиеся в легкой цепи L2H12. CDRs L2H12 обсуждаются в примере 5. Таким образом, среди антител, прелагаемых в данном изобретении, имеются антитела, включающие от одной до всех трех следующих последовательностей в вариабельной области легкой цепи: аминокислотные остатки 24-35; остатки 51-57 и остатки 90-99 SEQ ID NO: 6. Отдельные антитела, предлагаемые в изобретении, включают в пределах вариабельной области их тяжелой цепи по меньшей мере один из CDRs, имеющихся в тяжелой цепи L2H12. Таким образом, среди антител, предлагаемых в данном изобретении, имеются антитела,включающие от одной до всех трех следующих последовательностей в вариабельной области тяжелой цепи: остатки 31-35; остатки 50-65 и остатки 98-104 SEQ ID NO: 38. В другом варианте отдельные антитела, описанные в изобретении, выбирают из группы, состоящей из L2H13; антитела, которое является перекрестно-реактивным с L2H13; антитела, которое связывается с тем же самым эпитопом, что и L2H13; антитела, которое конкурирует с L2H13 за связывание с клеткой,которая экспрессирует человеческий IL-4R; антитела, которое обладает биологической активностьюL2H13; и антиген-связывающего домена любого из вышеприведенных антител. В одном варианте антитело имеет связывающую аффинность (сродство) к человеческому IL-4R, которая, по существу, эквивалентна связывающей аффинности (сродству) L2H13 к человеческому IL-4R. Линии гибридомных клеток,которые продуцируют любые такие антитела, также предлагаются в данном изобретении.- 28011302 Одним примером биологической активности L2H13 является способность функционировать в качестве и IL-4 антагониста, и IL-13 антагониста. В одном варианте антитело, описанное в изобретении, обладает IL-4 блокирующей активностью, практически эквивалентной активности L2H13; и обладает IL-13 блокирующей активностью, практически эквивалентной активности L2H13. Такую активность можно измерить в любом пригодном стандартном анализе (например, как измерено в CD23 экспрессионном анализе, описанном в примере 2). ДНК последовательность вариабельной области легкой цепи L2H13 присутствует в SEQ ID NO: 5, и кодируемая аминокислотная последовательность присутствует в SEQ ID NO: 6. ДНК последовательность вариабельной области тяжелой цепи L2H13 присутствует в виде SEQ ID NO: 39, и кодируемая аминокислотная последовательность присутствует в SEQ ID NO: 40. Антитела, описанные в данном изобретении, включают антитела, которые содержат в их легкой цепи остатки 1-109 SEQ ID NO: 6; и антитела,которые дополнительно или альтернативно содержат в их тяжелой цепи остатки 1-115 SEQ ID NO: 40, но выбор этим не ограничивается. Отдельные варианты антител, описанных в изобретении, включают в пределах вариабельной области их легкой цепи по меньшей мере один из гипервариабельных участков (CDRs) или гипервариабельные участки, имеющиеся в легкой цепи L2H13. CDRs L2H13 обсуждаются в примере 5. Таким образом, среди антител, предлагаемых в данном изобретении, имеются антитела, включающие от одной до всех трех следующих последовательностей в вариабельной области легкой цепи: аминокислотные остатки 24-35; остатки 51-57 и остатки 90-99 SEQ ID NO: 6. Отдельные антитела, предлагаемые в изобретении, включают в пределах вариабельной области их тяжелой цепи по меньшей мере один из CDRs, имеющихся в тяжелой цепи L2H13. Таким образом, среди антител, предлагаемых в данном изобретении, имеются антитела, включающие от одной до всех трех следующих последовательностей в вариабельной области тяжелой цепи: остатки 31-35; остатки 50-65 и остатки 98-104 SEQ ID NO: 40. В другом варианте отдельные антитела, описанные в изобретении, выбирают из группы, состоящей из L2H14; антитела, которое является перекрестно-реактивным с L2H14; антитела, которое связывается с тем же самым эпитопом, что и L2H14; антитела, которое конкурирует с L2H14 за связывание с клеткой,которая экспрессирует человеческий IL-4R; антитела, которое обладает биологической активностьюL2H14; и антиген-связывающего домена любого из вышеприведенных антител. В одном варианте антитело имеет связывающую аффинность (сродство) к человеческому IL-4R, которая, по существу, эквивалентна связывающей аффинности (сродству) L2H14 к человеческому IL-4R. Линии гибридомных клеток,которые продуцируют любые такие антитела, также предлагаются в данном изобретении. Одним примером биологической активности L2H14 является способность функционировать в качестве и IL-4 антагониста, и IL-13 антагониста. В одном варианте антитело, описанное в изобретении, обладает IL-4 блокирующей активностью, практически эквивалентной активности L2H14; и обладает IL-13 блокирующей активностью, практически эквивалентной активности L2H14. Такую активность можно измерить в любом пригодном стандартном анализе (например, как измерено в CD23 экспрессионном анализе, описанном в примере 2). ДНК последовательность вариабельной области легкой цепи L2H14 присутствует в SEQ ID NO: 5, и кодируемая аминокислотная последовательность присутствует в SEQ ID NO: 6. ДНК последовательность вариабельной области тяжелой цепи L2H14 присутствует в виде SEQ ID NO: 41, и кодируемая аминокислотная последовательность присутствует в SEQ ID NO: 42. Антитела, описанные в данном изобретении, включают антитела, которые содержат в их легкой цепи остатки 1-109 SEQ ID NO: 6; и антитела,которые дополнительно или альтернативно содержат в их тяжелой цепи остатки 1-115 SEQ ID NO: 42, но выбор этим не ограничивается. Отдельные варианты антител, описанных в изобретении, включают в пределах вариабельной области их легкой цепи по меньшей мере один из гипервариабельных участков (CDRs) или гипервариабельные участки, имеющиеся в легкой цепи L2H14. CDRs L2H14 обсуждаются в примере 5. Таким образом, среди антител, предлагаемых в данном изобретении, имеются антитела, включающие от одной до всех трех следующих последовательностей в вариабельной области легкой цепи: аминокислотные остатки 24-35; остатки 51-57 и остатки 90-99 SEQ ID NO: 6. Отдельные антитела, предлагаемые в изобретении, включают в пределах вариабельной области их тяжелой цепи по меньшей мере один из CDRs, имеющихся в тяжелой цепи L2H14. Таким образом, среди антител, предлагаемых в данном изобретении, имеются антитела, включающие от одной до всех трех следующих последовательностей в вариабельной области тяжелой цепи: остатки 31-35; остатки 50-65 и остатки 98-104 SEQ ID NO: 42. В другом варианте отдельные антитела, описанные в изобретении, выбирают из группы, состоящей из L6H1; антитела, которое является перекрестно-реактивным с L6H1; антитела, которое связывается с тем же самым эпитопом, что и L6H1; антитела, которое конкурирует с L6H1 за связывание с клеткой,которая экспрессирует человеческий IL-4R; антитела, которое обладает биологической активностьюL6H1; и антиген-связывающего домена любого из вышеприведенных антител. В одном варианте антитело имеет связывающую аффинность (сродство) к человеческому IL-4R, которая, по существу, эквивалентна связывающей аффинности (сродству) L6H1 к человеческому IL-4R. Линии гибридомных клеток,которые продуцируют любые такие антитела, также предлагаются в данном изобретении.- 29011302 Одним примером биологической активности L6H1 является способность функционировать в качестве и IL-4 антагониста, и IL-13 антагониста. В одном варианте антитело, описанное в изобретении, обладает IL-4 блокирующей активностью, практически эквивалентной активности L6H1; и обладает IL-13 блокирующей активностью, практически эквивалентной активности L6H1. Такую активность можно измерить в любом пригодном стандартном анализе (например, как измерено в CD23 экспрессионном анализе, описанном в примере 2). ДНК последовательность вариабельной области легкой цепи L6H1 присутствует в SEQ ID NO: 13, и кодируемая аминокислотная последовательность присутствует в SEQ ID NO: 14. ДНК последовательность вариабельной области тяжелой цепи L6H1 присутствует в виде SEQ ID NO: 15, и кодируемая аминокислотная последовательность присутствует в SEQ ID NO: 16. Антитела, описанные в данном изобретении, включают антитела, которые содержат в их легкой цепи остатки 1-109 SEQ ID NO: 14; и антитела,которые дополнительно или альтернативно содержат в их тяжелой цепи, остатки 1-115 SEQ ID NO: 16,но выбор этим не ограничивается. Отдельные варианты антител, описанных в изобретении, включают в пределах вариабельной области их легкой цепи по меньшей мере один из гипервариабельных участков (CDRs) или гипервариабельные участки, имеющиеся в легкой цепи L6H1. CDRs L6H1 обсуждаются в примере 5. Таким образом, среди антител, предлагаемых в данном изобретении, имеются антитела, включающие от одной до всех трех следующих последовательностей в вариабельной области легкой цепи: аминокислотные остатки 24-35; остатки 51-57 и остатки 90-99 SEQ ID NO: 14. Отдельные антитела, предлагаемые в изобретении, включают в пределах вариабельной области их тяжелой цепи по меньшей мере один из CDRs, имеющихся в тяжелой цепи L6H1. Таким образом, среди антител, предлагаемых в данном изобретении, имеются антитела, включающие от одной до всех трех следующих последовательностей в вариабельной области тяжелой цепи: остатки 31-35; остатки 50-65 и остатки 98-104 SEQ ID NO: 16. В другом варианте отдельные антитела, описанные в изобретении, выбирают из группы, состоящей из L2H2; антитела, которое является перекрестно-реактивным с L2H2; антитела, которое связывается с тем же самым эпитопом, что и L2H2; антитела, которое конкурирует с L2H2 за связывание с клеткой,которая экспрессирует человеческий IL-4R; антитела, которое обладает биологической активностьюL2H2; и антиген-связывающего домена любого из вышеприведенных антител. В одном варианте антитело имеет связывающую аффинность (сродство) к человеческому IL-4R, которая, по существу, эквивалентна связывающей аффинности (сродству) L2H2 к человеческому IL-4R. Линии гибридомных клеток,которые продуцируют любые такие антитела, также предлагаются в данном изобретении. Одним примером биологической активности L2H2 является способность функционировать в качестве и IL-4 антагониста, и IL-13 антагониста. В одном варианте антитело, описанное в изобретении, обладает IL-4 блокирующей активностью, практически эквивалентной активности L2H2; и обладает IL-13 блокирующей активностью, практически эквивалентной активности L2H2. Такую активность можно измерить в любом пригодном стандартном анализе (например, как измерено в CD23 эксирессионном анализе, описанном в примере 2). ДНК последовательность вариабельной области легкой цепи L2H2 присутствует в SEQ ID NO: 5, и кодируемая аминокислотная последовательность присутствует в SEQ ID NO: 6. ДНК последовательность вариабельной области тяжелой цепи L2H2 присутствует как SEQ ID NO: 17, и кодируемая аминокислотная последовательность присутствует в SEQ ID NO: 18. Антитела, описанные в данном изобретении,включают антитела, которые содержат в их легкой цепи остатки 1-109 SEQ ID NO: 6; и антитела, которые дополнительно или альтернативно содержат в их тяжелой цепи остатки 1-115 SEQ ID NO: 18, но выбор этим не ограничивается. Отдельные варианты антител, описанных в изобретении, включают в пределах вариабельной области их легкой цепи по меньшей мере один из гипервариабельных участков (CDRs) или гипервариабельные участки, имеющиеся в легкой цепи L2H2. CDRs L2H2 обсуждаются в примере 5. Таким образом, среди антител, предлагаемых в данном изобретении, имеются антитела, включающие от одной до всех трех следующих последовательностей в вариабельной области легкой цепи: аминокислотные остатки 24-35; остатки 51-57 и остатки 90-99 SEQ ID NO: 6. Отдельные антитела, предлагаемые в изобретении, включают в пределах вариабельной области их тяжелой цепи по меньшей мере один из CDRs, имеющихся в тяжелой цепи L2H2. Таким образом, среди антител, предлагаемых в данном изобретении, имеются антитела, включающие от одной до всех трех следующих последовательностей в вариабельной области тяжелой цепи: остатки 31-35; остатки 50-65 и остатки 98-104 SEQ ID NO: 18. В другом варианте отдельные антитела, описанные в изобретении, выбирают из группы, состоящей из L2H3; антитела, которое является перекрестно-реактивным с L2H3; антитела, которое связывается с тем же самым эпитопом, что и L2H3; антитела, которое конкурирует с L2H3 за связывание с клеткой,которая экспрессирует человеческий IL-4R; антитела, которое обладает биологической активностьюL2H3; и антиген-связывающего домена любого из вышеприведенных антител. В одном варианте антитело имеет связывающую аффинность (сродство) к человеческому IL-4R, которая, по существу, эквивалентна связывающей аффинности (сродству) L2H3 к человеческому IL-4R. Линии гибридомных клеток,которые продуцируют любые такие антитела, также предлагаются в данном изобретении.