Способ получения ловастатина

1 Область техники Данное изобретение относится к способу получения ловастатина, имеющего применение в фармацевтической промышленности. Предшествующий уровень техники Известны способы выделения ловастатина,в которых отфильтрованный культуральный бульон, содержащий ловастатин, экстрагируют с использованием этилацетата, полученный экстракт лактонизуют кипячением в толуоле и выделенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (US 4444784, US 4450171). Известен другой способ, в котором культуральный бульон, содержащий ловастатин,обрабатывают дважды, рН 8,5-9,0, фильтруют,экстрагируют или очищают ультрафильтрацией/обратным осмосом, затем перекристаллизуют в этилацетате, бутилацетате или этаноле (BG 60460 А). Недостатком этих способов является необходимость применения больших объемов экстрагирующих агентов, что приводит к обременительным расходам, в том числе расходам на их рекламацию в связи с защитой элементов окружающей среды. Очистка экстракцией или ультрафильтрацией/обратным осмосом требует использования сложного и дорогостоящего оборудования, процесс является многостадийным, что способствует снижению выхода. В результате окисления побочные продукты образуются в процессе выделения ловастатина и во время хранения конечного продукта, полученного любым из известных способов. Это приводит к снижению чистоты и стабильности продукта. Задачей настоящего изобретения было создание способа получения ловастатина высокой чистоты и стабильности, который является упрощенным, надежным и использует небольшие количества растворителей. Техническая сущность данного изобретения Задача данного изобретения достигается при помощи способа, в котором культуральный бульон, содержащий ловастатин, обрабатывают щелочным основанием в присутствии антиоксиданта, рН 9,5-13,0, мицелий отфильтровывают и промывают разбавленным раствором щелочного основания. Полученный раствор подкисляют минеральной кислотой до рН 2,5-4,0 в присутствии антиоксиданта, инертного наполнителя и 0,1-0,3% не смешивающегося с водой органического растворителя. Полученный осадок фильтруют, дегидратируют, экстрагируют и лактонизуют кипячением в среде хлорсодержащего органического растворителя. Последний отгоняют до высокой концентрации остатка и остаток растворяют в смеси ацетонитрилтретбутилметиловый эфир-бутилхлорид в присутствии антиоксиданта и после охлаждения до(-10)(-30)С кристаллизуется ловастатин, который выделяют и сушат. Отфильтрованный и высушенный неочищенный ловастатин растворяют в нитриле, та 000954 2 ком как ацетонитрил или пропионитрил. Полученный раствор обесцвечивают при помощи смеси активированного угля и оксида алюминия. После добавления воды ловастатин осаждают при комнатной температуре из полученного фильтрата. Фильтрат отделяют и полученный ловастатин перекристаллизуют дважды, последовательно в смеси ацетат низшего спиртаалкан C7-C9 при температуре 0(-20)С и затем в ацетоне при температуре (-10)(-30)С. Полученный кристаллический продукт фильтруют и сушат при температуре 50 С и при пониженном давлении 1 кПа. В качестве антиоксидантов применяют: бутилгидрокситолуол,бутилгидроксианизол,нордигидрогвайаретиновую кислоту, пролиловый эфир галловой кислоты, 2,2-метилен-бис(6 трет-бутил-4-метилфенол), пиросульфит натрия,бисульфит натрия, d,1 токоферилацетат, гидрохинон и т.д. В качестве наполнителей для осаждения ловастатина используют силикагель, активированный уголь, диатомит, кизельгур, перлит,опилки, древесные стружки, цеолит. В качестве не смешивающегося с водой органического растворителя используют эфиры алифатических кислот (амилацетат, этилпропионат, бутилформиат, бутилацетат и т.д.),хлорсодержащие углеводороды (метиленхлорид, хлороформ, трихлорэтилен, трихлорэтан,перхлорэтилен, дихлорэтан и т.д.). Метилацетат, этилацетат, пропилацетат или бутилацетат могут быть использованы в качестве ацетатов низших спиртов, например,рекомендуется система пропилацетат-изооктан. Кристаллизацию ловастатина выполняют в смеси растворителей различной полярности в подходящем соотношении, например используют смеси изопропанол-ацетон, ацетонитрилбутилхлорид, ацетонитрил-трет-бутилметиловый эфир-бутилхлорид. Преимуществами способа данного изобретения являются получение ловастатина высокой чистоты и с высоким выходом, стабильного во время хранения, с использованием упрощенной технологической схемы и небольших количеств растворителей. Примеры исполнения изобретения К культуральному бульону, содержащему 792 г ловастатина (рассчитанного как лактона) добавляют 16,3 г бутилгидрокситолуола в 165 мл этилового спирта, смесь подщелачивают 40% гидроксидом натрия до рН 11,5 и перемешивают в течение 3 ч. Мицелий отфильтровывают, промывают 6 раз - каждый раз 100 л 0,05% гидроксида натрия. К полученному раствору добавляют 20 г бутилгидрокситолуола и 10 кг перлита и смесь подкисляют 20% азотной кислотой до рН 2,7. После перемешивания в течение 30 мин добавляют 18 л хлороформа и смесь перемешивают еще в течение 1 ч. Остаток отделяют на фильтр-прессе. Полученный продукт суспендируют в 100 л хлороформа и кипятят для дегидратации с использованием сосуда типа металлической колбы Флоренса, пока ловастатинкислота не лактонизуется до конца. Процесс подвергают мониторингу при помощи ВЭЖХ. Раствор в хлороформе отгоняют до консистенции масла, которое растворяют в смеси 0,5 л ацетонитрила, 0,5 л трет-бутилметилового эфира и 3,0 л бутилхлорида. После охлаждения до-20 С в течение 48 ч продукт кристаллизуется. После фильтрования и высушивания неочищенный ловастатин растворяют в 10 л пропионитрила при 35 С, обесцвечивают при помощи 280 г активированного угля и 280 г оксида алюминия и после фильтрования осаждают при помощи 46 л воды при комнатной температуре в течение 2 ч. Отфильтрованный продукт растворяют при 70 С в 3 л пропилацетата и после добавления 4 л изооктана охлаждают до -20 С в течение 30 ч. Отфильтрованный продукт перекристаллизуют в 2,5 л ацетона при конечной температуре -30 С, фильтруют и сушат при температуре 50 С и при пониженном давлении 1 кПа. Получают 601 г ловастатина с чистотой 99,5% (ВЭЖХ). Выход ловастатина из культурального бульона - 75,5%. Оптическое вращение-330 (с=5,0 мг/мл, СН 3 СN). Спектры ИК и ЯМР продукта идентичны со спектрами LovastatinUSP Reference Standard. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения ловастатина, отличающийся тем, что ловастатин получают из культурального бульона при рН 9,5-13,0, мицелий отфильтровывают, промывают разбавленным щелочным основанием и содержащийся в 4 твердой массе ловастатин осаждают в фильтрате при рН 2,5-4,0 в присутствии инертного наполнителя, антиоксиданта и 0,1-0,3% не смешивающегося с водой органического растворителя,осадок фильтруют, дегидратируют азеотропно и лактонизуют кипячением в среде хлорсодержащего органического растворителя, затем растворитель отгоняют до высокой концентрации остатка, остаток растворяют в смеси растворителей разной полярности, полученный раствор охлаждают до (-10)(-30)С и выпавший в виде кристаллов ловастатин выделяют, сушат и перекристаллизуют последовательно в смеси нитрил-вода с обесцвечиванием оксидом алюминия и активированным углем и в смеси ацетат низшего спирта-алкан С 7-С 9 при температуре 0(-20)С и ацетоне при (-10)(-30)С. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве антиоксидантов используют бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол, нордигидрогвайаретиновую кислоту, пропиловый эфир галловой кислоты, 2,2-метилен-бис-(6-третбутил-4-метил-фенол), пиросульфит натрия,бисульфит натрия, d, 1 токоферилацетат, гидрохинон. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве хлорсодержащего растворителя используют метиленхлорид, хлороформ, трихлорэтилен, трихлорэтан, перхлорэтилен, дихлорэтан. 4. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем,что для растворения и кристаллизации могут быть использованы следующие смеси растворителей: изопропанол-ацетон, ацетонитрил-бутилхлорид,ацетонитрил-трет-бутилметиловый эфир-бутилхлорид,пропилацетат-изооктан,этилацетат-н-гептан.