Соединения, ингибирующие металлоферменты

Хекстра Уиллиам Дж., Шотцингер Роберт Дж., Рэфферти Стивен Уиллиам (US) Квашнин В.П. (RU) обладающим модулирующей активностью в отношении металлоферментов, и способам лечения кандидоза. Перекрестные ссылки на родственные заявки Настоящая заявка заявляет приоритет патентной заявки США 61/327663, поданной 24 апреля 2010 г., полное описание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. Уровень техники Живые организмы имеют развитые глубоко регулируемые процессы, которые специфически импортируют металлы, переносят их во внутриклеточные сайты хранения и, в результате, переносят их в сайты применения. Одной из наиболее важных функций металлов, таких как цинк и железо, в биологических системах является способность активировать металлоферменты. Металлоферментами являются ферменты, которые включают металлические ионы в активном сайте фермента и используют металл как часть каталитического процесса. Более трети всех охарактеризованных ферментов составляют металлоферменты. Функция металлоферментов сильно зависит от присутствия иона металла в активном сайте фермента. Хорошо известно, что агенты, которые связываются с металлическим ионом активного сайта и инактивируют его, критическим образом понижают активность фермента. В природе действует та же самая стратегия понижения активности определенных металлоферментов в ходе периодов, когда ферментативная активность нежелательна. Например, белок TIMP (тканевый ингибитор металлопротеаз) связывается с ионом цинка в активном сайте различных матриксных ферментов металлопротеаз и, таким образом,затормаживает ферментативную активность. В фармацевтической промышленности применялась та же самая стратегия при создании терапевтических агентов. Например, азольные противогрибковые агенты флуконазол и вориконазол содержат 1-(1,2,4-триазольну) группу, которая связывается с гем-железом,присутствующим в активном сайте целевого фермента ланостерол деметилазы и, таким образом, инактивирует фермент. Другим примером является связывающая цинк группа гидроксаминовой кислоты, которая была включена в наиболее известные ингибиторы матриксных металлопротеиназ и гистондеацетилаз. Другим примером является связывающая цинк группа карбоновой кислоты, которая была включена в наиболее известные ингибиторы ангиотензин-превращающих ферментов. При создании клинически безопасных и эффективных ингибиторов металлоферментов критическое значение имеет применение металлсвязывающей группы, наиболее подходящей для конкретной цели и клинической индикации. Если применяется слабо связывающая металлсвязывающая группа, эффективность может быть субоптимальной. С другой стороны, если применяется очень сильно связывающая металлсвязывающая группа, селективность для целевого фермента по отношению к родственным металлоферментам может быть субоптимальной. Отсутствие оптимальной селективности может быть причиной клинической токсичности из-за непреднамеренного ингибирования этих нецелевых металлоферментов. Одним примером такой клинической токсичности является непреднамеренное ингибирование ферментов человека, метабилизирующих лекарственные средства, таких как CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, доступными в настоящее время азольным противогрибковыми средствами, такими как флуконазол и вориконазол. Предполагают, что такое нецелевое ингибирование вызвано, прежде всего, неселективным связыванием применяемого в настоящее время 1-(1,2,4-триазола) с железом в активном сайте CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Другим примером этого является суставная боль, которая наблюдалась при многих клинических испытаниях ингибиторов матриксных металлопротеиназ. Эта токсичность рассматривается как связанная с ингибированием нецелевых металлоферментов из-за неселективного связывания группы гидроксаминовой кислоты с цинком в нецелевых активных сайтах. Поэтому поиск металлсвязывающих групп, которые могут достигнуть более хорошего баланса между эффективностью и селективностью, остается важной целью и был бы существенным для создания терапевтических средств и способов, для того чтобы удовлетворить неудовлетворенные в настоящее время потребности в лечении и профилактики заболеваний, нарушений и их симптомов. Сущность изобретения Настоящее изобретение направлено на соединения (например, любое из приведенных в настоящей заявке), фармацевтические композиции для ингибирования металлофермета, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, и способ лечения кандидоза у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. Соединение формулы(1), или его фармацевтически приемлемая соль, или гидратR2 представляет собой галоген; каждый R3 независимо представляет собой C1-С 6 алкил, циано, C1-С 6 галоалкил, C1-С 6 алкокси, галоген, C1-С 6 галоалкокси,R4 представляет собой арил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 атомами галогена;n=0, 1, 2 или 3. Другим объектом настоящего изобретения является соединение приведенной здесь формулы, в котором R1 представляет собой фтор. Другим объектом настоящего изобретения является соединение приведенной здесь формулы, в котором R2 представляет собой фтор. Другим объектом настоящего изобретения является соединение приведенной здесь формулы, в котором R1 и R2 представляют собой фтор. Другим объектом настоящего изобретения является соединение приведенной здесь формулы, в котором R4 представляет собой фенил, при необходимости замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми заместителями галогенами. Другим объектом настоящего изобретения является соединение приведенной здесь формулы, в котором R4 представляет собой фенил, при необходимости замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми заместителями атомами фтора. Другим объектом настоящего изобретения является соединение приведенной здесь формулы, в котором R4 представляет собой 2,4-дифторфенил. Другим объектом настоящего изобретения является соединение приведенной здесь формулы, в котором R5 представляет собой Н. Другим объектом настоящего изобретения является соединение приведенной здесь формулы, в котором R5 представляет собой ацил, замещенный амино. Другим объектом настоящего изобретения является соединение приведенной здесь формулы, в которомR5 представляет собой Н. Другим объектом настоящего изобретения является соединение приведенной здесь формулы, в котором каждый R3 независимо представляет собой циано, C1-С 6 галоалкил, C1-С 6 алкокси, галоген, C1 С 6 галоалкокси иn=1 или 2. Другим объектом настоящего изобретения является соединение приведенной здесь формулы, в котором: каждый R3 независимо представляет собой циано, C1-С 6 галоалкил, C1-С 6 алкокси, галоген, C1-С 6 галоалкокси иn=1. Другим объектом настоящего изобретения является соединение приведенной здесь формулы, в котором: каждый R3 независимо представляет собой 4-циано, 4-трифторметил, 3-циано, 4-изопропокси, 4 фтор, 3-трифторметокси, 4-трифторметокси, 3-хлор, 4-хлор, 2-фтор, 5-фтор, 4-(2,2,2-трифторэтокси) или 4-(3,3,3-трифтор, 2,2-дифторпропокси). В одном варианте выполнения настоящего изобретения соединение формулы I представляет собой соединение, которое ингибирует (или идентифицируется как ингибирующее) ланостерол деметилазу(CYP51). В одном варианте выполнения настоящего изобретения соединение формулы I представляет собой соединение, которое идентифицируется как имеющее диапазон активности против целевого фермента и диапазон активности против нецелевого фермента (например, С. albicans MIC0.02 мкг/мл и IC50 16 мкМ для CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4; С. albicans MIC0.10 мкг/мл и IC5010 мкМ для CYP2C9,CYP2C19 и CYP3A4; С. albicans MIC0.5 мкг/мл и IC5015 мкМ для CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4). Соединения согласно настоящему изобретению включают те, которые идентифицируется как достигающее аффинности, по меньшей мере,частично с металлоферментом путем образования одной или более из следующих типов химических взаимодействий или связей с металлом: сигма-связи, ковалентные связи, ковалентно-координационные связи, ионные связи, пи-связи, дельта-связи или взаимодействия обратного связывания. Соединения могут также достигать аффинности посредством более слабого взаимодействия с металлом, как например, Ван-дер-Ваальсовы взаимодействия, пи-катионные взаимодействия, пи-анионные взаимодействия, диполь-дипольные взаимодействия, ион-дипольные взаимодействия. В одном варианте выполнения настоящего изобретения соединение идентифицируется как способное к взаимодействию связыванием с металлом через тетразолильную составляющую, триазолильную составляющую или пиразолильную составляющую соответственно. В одном варианте выполнения настоящего изобретения соединение идентифицируется как способное к взаимодействию связыванием с металлом через 1-тетразолильную составляющую; в другом варианте выполнения настоящего изобретения соединение идентифицируется как способное к взаимодействию связыванием с металлом через N2 атом 1-тетразолильной составляющей; в другом варианте выполнения настоящего изобретения соединение идентифицируется как способное к взаимодействию связыванием с металлом через N3 атом 1 тетразолильной составляющей; в другом варианте выполнения настоящего изобретения соединение идентифицируется как способное к взаимодействию связыванием с металлом через N4 атом 1 тетразолильной составляющей. Способы содействия металл-лиганд связывающим взаимодействиям известны в данной области техник, как приведено в ссылках, включающих, например, "Principles of Bioinorganic Chemistry" by Lippard and Berg, University Science Books, (1994); "Mechanisms of Inorganic Reactions" by Basolo and PearsonJohn WileySons Inc; 2nd edition (September 1967); "Biological Inorganic Chemistry" by Ivano Bertini, Harry Gray, Ed Stiefel, Joan Valentine, University Science Books (2007); Xue et al. "Nature Chemical Biology",vol. 4, no. 2, 107-109 (2008). В конкретных вариантах выполнения настоящего изобретения соединения согласно настоящему изобретению выбираются из следующих соединений формулы (I) (и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов) Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения кандидоза у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I. Способы, описанные в настоящей заявке, включают те, в которых субъект идентифицируется как нуждающийся в конкретно установленном лечении. Идентификация субъекта как нуждающегося в таком лечении может являться оценкой субъекта или профессионального работника в области здравоохранения и может быть субъективной (например, мнение) или объективной (например, определение с помощь способа тестирования или диагностики). Подробное описание изобретения Определения. Для того чтобы можно было более легко понять настоящее изобретение, прежде всего для удобства приводятся определения некоторых терминов. Как применяется в описании настоящего изобретения термин "лечение" заболевания охватывает профилактику, улучшение, смягчение и/или координацию нарушения и/или состояний, которые могут вызывать нарушение. Термины "лечение" и "терапия" относятся к способу облегчения или ослабления заболевания и/или сопровождающих его симптомов. В соответствии с настоящим изобретением термин"лечение" включает профилактику, блокирование, ингибирование, ослабление, защиту, модуляцию, реверсирование эффектов, вызванных нарушением, и уменьшение наличия, например, вредных эффектов,вызванных нарушением. Как применяется в описании настоящего изобретения, термин "ингибирование" охватывает предупреждение, уменьшение и остановку развития. Необходимо отметить, что термин "ингибирование фермента" (например, ингибирование металлофермента) уточняется и описывается ниже. Как применяется в описании настоящего изобретения, термин "модулировать" относится к повышению или уменьшению активности фермента в ответ на воздействие соединения по изобретению. Термины "выделенный", "очищенный" или "биологически чистый" относятся к материалу, который является, по существу, или существенно свободным от компонентов, которые, как правило, сопутствуют ему в его природном состоянии. Чистота и гомогенность, как правило, определяются с применением аналитических химических методик, таких как электрофорез на полиакриламидном геле и высокоэффективная жидкостная хроматография. В частности, в вариантах выполнения настоящего изобретения соединение имеет чистоту по меньшей мере 85%, более предпочтительно по меньшей мере 90%, более предпочтительно по меньшей мере 95% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99%. Термин "ввод" или "введение" включает маршруты введения соединения(ий) субъекту для осуществления предназначенной им функции. Примеры маршрутов введения, которые могут применяться,включают инъекцию (подкожную, внутривенное, парентеральное, интраперитонеальное, интратекальное введение), местное введение, пероральное введение, ингаляцию, ректальное введение и трансдермальное введение. Термин "эффективное количество" включает количество, эффективное при дозах и в течение необходимых периодов времени для достижения желательного результата. Эффективное количество соединения может варьироваться в соответствии с факторами, такими как болезненное состояние, возраст и масса субъекта, и способность соединения вызывать желательный ответ у субъекта. Режимы введения доз могут регулироваться для обеспечения оптимального терапевтического эффекта. Эффективным количество также является количество, при котором терапевтические благоприятные эффекты соединенияингибитора преобладают над токсическими или вредными эффектами (например, побочные эффекты) этого соединения. Фразы "системное введение", "введенный системно", "периферийное введение" и "введенный периферийно", как применяется в описании настоящего изобретения, означают введение соединения(ий),лекарственного средства или другого материала, таким образом, что оно включается в систему пациента и, таким образом, подвергается метаболизму и другим подобным процессам. Термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения, подлежащего введению, достаточному для предупреждения развития или улучшению до некоторой степени одного или более симптомов состояния или нарушения, подлежащих лечению. Терапевтически эффективное количество соединения (то есть эффективная доза) может находиться в интервале от около 0.005 мг/кг до около 200 мг/кг, предпочтительно от около 0.01 мг/кг до около 200 мг/кг, более предпочтительно от около 0.015 мг/кг до около 30 мг/кг массы тела. В других вариантах выполнения настоящего изобретения терапевтически эффективное количество может находиться в интервале от около 1.0 пМ до около 10 мкМ, от около 1.0 пМ до около 50 мкМ и от около 1.0 рМ до около 100 мкМ. Специалисту в данной области техники будет очевидно, что определенные факторы могут влиять на дозу, необходимую для эффективного лечения субъекта, включая, но без ограничения к этому, серьезность заболевания или нарушения, предшествующее лечение, общее состояние здоровья и/или возраст субъекта и другие имеющиеся заболевания. Более того, лечение субъекта с применением терапевтически эффективного количества соединения может включать однократное лечение или предпочтительно может включать серию лечений. В одном примере субъекта лечат с применением соединения в количестве в интервале от около 0.005 мкг/кг до около 200 мг/кг массы тела один раз в день в течение периода времени от 1 до 10 недель, предпочтительно от 2 до 8 недель, более предпочтительно от около 3 до 7 недель и даже более предпочтительно в течение около 4, 5 или 6 недель. В другом примере субъект может подвергаться лечению ежедневно в течение нескольких лет в случае хронического состояния или заболевания. Должно быть оценено по достоинству, что эффективная доза соединения, применяемого для лечения,может повышаться или понижаться в ходе конкретного лечения. Термин "хиральная" относится к молекулам, которые обладаю свойством несовпадения при наложении с партнером зеркального отражения, тогда как термин "ахиральная" относится к молекулам, которые обладают свойством совпадения с их зеркальным отражением. Термин "диастереомеры" относится к стереоизомерам с двумя или более центрами асимметрии, молекулы которых не являются зеркальным отражением друг друга. Термин "энантиомеры" относится к двум стереоизомерам соединения, которые не являются зеркальным отражением друг друга. Эквимолярная смесь двух энантиомеров называется "рацемической смесью" или "рацематом". Термин "изомеры" или "стереоизомеры" относится к соединениям, которые имеют идентичный химический состав, но различаются с точки зрения расположения атомов или групп в пространстве. Термин "субъект" относится к животным, таким как млекопитающие, включая, но без ограничения к этому, приматов (например, людей), коров, овец, козлов, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей и тому подобное. В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения субъектом является человек. Ветеринарные использования или применения относятся к применению, в котором субъектом является млекопитающее, отличное от человека. Формы единственного числа относятся к "одному или более" при применении в описании настоящего изобретения, включая формулу изобретения. Таким образом, например, ссылка на "образец" включает множество образцов, если из контекста ясным образом не следует иное (например, множество образцов), и так далее. В описании изобретения и в формуле изобретения слова "содержат," "содержит" и "содержание" применяются в смысле, обозначающем отсутствие исключения, если из контекста не следует иное. Как применяется в описании настоящего изобретения термин "около," применяемый в отношении значения, означает и охватывает его вариации, в некоторых вариантах выполнения изобретения 20%, в некоторых вариантах выполнения изобретения 10%, в некоторых вариантах выполнения изобретения 5%, в некоторых вариантах выполнения изобретения 1%, в некоторых вариантах выполнения изобретения 0.5% и в некоторых вариантах выполнения изобретения 0.1% от конкретного количества, так как такие вариации подходят для осуществления заявленных способов или применения заявленных композиций. Термин "ингибитор" в описании настоящего изобретения означает молекулу, которая проявляет ингибирующую активность в отношении металлофермента. Термин "ингибировать" при применении в описании настоящего изобретения означает понижение активности металлофермента по сравнению с активностью металлофермента в отсутствии ингибитора. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения термин "ингибирование" означает понижение активности металлофермента на по меньшей мере около 5%, по меньшей мере около 10%, по меньшей мере около 20%, по меньшей мере около 25%, по меньшей мере около 50%, по меньшей мере около 60%, по меньшей мере около 70%, по меньшей мере около 80%, по меньшей мере около 90% или по меньшей мере около 95%. В других вариантах выполнения настоящего изобретения ингибирование означает понижение активности металлофермента на от около 5% до около 25%, от около 25% до около 50%, от около 50% до около 75% или от около 75% до 100%. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения ингибирование означает понижение активности металлофермента на около 95-100%, например понижение активности фермента на 95, 96, 97,98, 99 или 100%. Такие понижения могут быть измерены с применением множества методик, которые известны специалистам в данной области техники. Конкретный анализ измерения индивидуальной активности описывается ниже. Кроме того, соединения по настоящему изобретению включают олефины, имеющие одну из двух геометрий: "Z" относится к геометрии, которая обозначается как "цис" (та же сторона) конфигурация,тогда как "Е" относится к геометрии, которая обозначается как "транс" (противоположная сторона) конфигурация. В отношении номенклатуры хирального центра применяются термины "d" и "I" конфигурация, как определено согласно рекомендациям ИЮПАК. Термины диастереомер, рацемат, эпимер и энантиомер применяются в описании настоящего изобретения в их обычном контексте для описания стереохимии препаратов. Как применяется в описании настоящего изобретения термин "алкил" относится к неразветвленной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 1 до 12 атомов углерода. Термин "низший алкил" относится к С 1-С 6 алкильной цепи. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил,изопропил, трет-бутил и н-пентил. Алкильные группы могут быть при необходимости замещены одним или более заместителями. Термин "алкенил" относится к ненасыщенной углеводородной цепи, которая может быть неразветвленной цепью или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 12 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Алкенильные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями. Термин "алкинил" относится к ненасыщенной углеводородной цепи, которая может быть неразветвленной цепью или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 12 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Алкинильные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями.Sp2 или sp углероды алкенильной группы и алкинильной группы соответственно могут при необходимости быть точкой присоединения алкенильной или алкинильной групп. Термин "алкокси" относится к -О-алкильному радикалу. Как применяется в описании настоящего изобретения термин "галоген", "гал" или "гало" означает F, -Cl, -Br или -I. Термин "галоалкокси" относится к -О-алкильному радикалу, который замещен одним или более галозаместителями. Примеры галоалкокси групп включают трифторметокси и 2,2,2-трифторэтокси. Термин "циклоалкил" относится к углеводородной 3-8 членной моноциклической или 7-14 членной бициклической кольцевой системе, содержащей по меньшей мере одно насыщенное кольцо или содержащей по меньшей мере одно неароматическое кольцо, где неароматическое кольцо может иметь некоторую степень ненасыщенности. Циклоалкильные группы могут быть необязательно замещенными одним или более заместителями. В одном варианте выполнения настоящего изобретения 0, 1, 2, 3 или 4 атома каждого кольца циклоалкильной группы могут быть замещены заместителем. Характерные примеры циклоалкильной группы включают циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклобутил, циклогептил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил, циклогексадиенил и тому подобное. Термин "арил" относится к углеводородной моноциклической, бициклической или трициклической ароматической кольцевой системе. Арильные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями. В одном варианте выполнения настоящего изобретения 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов каждого кольца арильной группы могут быть замещены заместителем. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил, антраценил, фторенил, инденил, азуленил и тому подобное. Термин "гетероарил" относится к ароматической 5-8 членной моноциклической, 8-12 членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе, имеющей 1-4 кольцевых гетероатомов в случае моноциклической, 1-6 гетероатомов в случае бициклической или 1-9 гетероатомов в случае трициклической, причем указанные гетероатомы выбираются из О, N или S, а оставшимися кольцевыми атомами являются атомы углерода (с соответствующим количеством атомов водорода, если иное не указано). Гетероарильные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями. В одном варианте выполнения настоящего изобретения 0, 1, 2, 3 или 4 атома каждого кольца гетероарильной группы могут быть замещены заместителем. Примеры гетероарильных групп включают пиридил,фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, хинолинил,пиразолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, изохинолинил, индазолил и тому подобное. Термин "азотсодержащий гетероарил" относится к гетероарильной группе, имеющей 1-4 кольцевых гетероатомов азота в случае моноцикла, 1-6 кольцевых гетероатомов азота в случае бицикла или 1-9 кольцевых гетероатомов азота в случае трицикла. Термин "гетероциклоалкил" относится к неароматической 3-8 членной моноциклической, 7-12 членной бициклической или 10-14 членной трициклической кольцевой системе, содержащей 1 -3 гетероатома в случае моноцикла, 1-6 гетероатома в случае бицикла или 1-9 гетероатомов в случае трицикла,причем указанные гетероатомы выбираются из О, N, S, В, Р или Si, где неароматическая кольцевая система является полностью насыщенной. Гетероциклоалкильные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями. В одном варианте выполнения настоящего изобретения 0, 1, 2, 3 или 4 атома каждого кольца гетероциклоалкильной группы могут быть замещены заместителем. Примеры гетероциклоалкильных групп включают пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,3-диоксолан, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тииренил и тому подобное. Термин "алкиламино" относится к аминозаместителю, который далее замещается одним или двумя алкильными группами. Термин "аминоалкил" относится к алкильному заместителю, который далее замещается одной или более аминогруппами. Термин "гидроксиалкил" или "гидроксилалкил" относится к алкильному заместителю, который далее замещается одной или более гидроксильными группами. Алкильная или арильная часть алкиламино, аминоалкила, меркаптоалкила, гидроксиалкила, меркаптоалкокси, сульфонилалкила, сульфониларила, алкилкарбонила и алкилкарбонилалкила может быть необязательно замещена одним или более заместителями. Кислоты и основания, полезные в способах согласно настоящему изобретению, известны в данной области техники. Кислотными катализаторами являются любые известные кислотные соединения, которые могут быть неорганическими (например, соляная, серная, азотная кислоты, трихлорид алюминия) или органическими (например, камфорсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, трифлат иттербия) по своей природе. Кислоты полезны либо в каталитическом, либо в стехиометрическом количествах для содействия химическим реакциям. Основаниями являются любые основные химические соединения, которые могут быть неорганическими (например, бикарбонат натрия, гидроксид калия) или органическими (например, триэтиламин, пиридин) по своей природе. Основания полезны либо в каталитическом, либо в стехиометрическом количествах для содействия химическим реакциям. Алкилирующие агенты представляют собой любой реагент, который способен эффективно алкилировать рассматриваемую функциональную группу (например, атом кислорода спирта, атом азота аминогруппы). Алкилирующие агенты известны в данной области техники, включая приведенные ссылочные источники, и включают алкилгалогениды (например, метил иодид, бензилбромид или хлорид), алкилсульфаты (например, метилсульфат) или другие комбинации алкильная группа-уходящая группа, извест-7 024341 ные в данной области техники. Уходящими группами являются любые стабильные группы, которые могут быть отделены от молекулы в ходе реакции (например, реакция элиминирования, реакция замещения) и известны в данной области техники, включая приведенные в описании настоящего изобретения ссылочные источники, и включают галогениды (например, I-, Cl-, Br-, F-), гидрокси, алкокси (например,ОМе, -O-t-Bu), ацилокси анионы (например,-OAc, -OC(O)CF3), сульфонаты (например, мезил, тозил),ацетамиды (например,-NHC(O)Me), карбаматы (например, N(Me)C(O)Ot-Bu), фосфонаты (например,OP(O)(OEt)2), воду или спирты (протонсодержащие условия) и тому подобное. В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения заместители при любой группе(как например, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, циклоалкил, гетероциклоалкил) могут находиться при любом атоме этой группы, где любая группа, которая может быть замещена (как например, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, циклоалкил, гетероциклоалкил), может быть необязательно замещена одним или более заместителями (которые могут быть одинаковыми или различными), причем каждый замещает атом водорода. Примеры подходящих заместителей включают галогены. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены способами органического синтеза, известными в данной области техники. Способы оптимизации условий реакции, если необходимо уменьшить конкурирующие побочные продуты, известны в данной области техники. При оптимизации реакции и масштабировании могут предпочтительно применяться оборудование для высокоскоростного параллельного синтеза и микрореакторы, контролируемые компьютером (например, Design AndOptimization in Organic Synthesis, 2nd Edition, Carlson R, Ed, 2005; Elsevier Science Ltd.; Jahnisch, K et al.,Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004 43: 406; и ссылки приведенные там). Дополнительные реакционные схемы и протоколы могут быть определены специалистами в данной области техники путем применения коммерчески доступного программного обеспечения для поиска структуры по базам данных, например,SciFinder (CAS division of the American Chemical Society) и CrossFire Beilstein (Elsevier MDL), или путем соответствующего поиска по ключевому слову с применением средства для поиска в интернете, такого как Google, или баз данных, допускающих поиск по ключевому слову, как например база данных текстов патентного ведомства США. Соединения согласно настоящему изобретению могут также содержать связи (например, углеродуглеродные связи), где вращение связи ограничено около этой конкретной связи, например ограничение в результате присутствия кольца или двойной связи. Соответственно все цис/транс и E/Z изомеры определенным образом включены в объем настоящего изобретения. Соединения согласно настоящему изобретению могут также быть представлены во множественных таутомерных формах, в таком случае настоящее изобретение определенным образом охватывает все таутомерные формы соединений, описанных в настоящем изобретении, даже если только одна таутомерная форма может быть представлена. Все такие изомерные формы таких соединений согласно настоящему изобретению определенным образом включены в объем настоящего изобретения. Все кристаллические формы и полиморфы соединений, описанных в описании настоящего изобретения, определенным образом включены в объем настоящего изобретения. Также вариантами выполнения настоящего изобретения являются экстракты и фракции, содержащие соединения по настоящему изобретению. Термин "изомеры", как подразумевается, включает диастереоизомеры, энантиомеры, региоизомеры, структурные изомеры, ротационные изомеры, таутомеры и тому подобное. Для соединений, которые содержат один или более стереогенных центров, например хиральных соединений, способы согласно настоящему изобретению могут выполняться с энантиомерно обогащенным соединением, рацематом или смесью диастереомеров. Предпочтительные энанатиомерно обогащенные соединения имеют энантиомерный избыток 50% или более, более предпочтительно соединение имеет энантиомерный избыток 60, 70, 80, 90, 95, 98 или 99% или более. В предпочтительных вариантах выполнения настоящего изобретения только один энантиомер или диастереомер хирального соединения согласно настоящему изобретению вводится в клетки или субъекту. Способы лечения. Одним объектом настоящего изобретения является способ лечения субъекта, страдающего от кандидоза, или подверженного ему, содержащий введение субъекту эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтической композиции, так что субъект лечится от указанного нарушения,или указанное нарушение уменьшается. В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения субъектом является млекопитающее, предпочтительно примат или человек. В другом варианте выполнения настоящего изобретения настоящее изобретение обеспечивает способ, как описано выше, в котором эффективное количество соединения формулы I представляет собой эффективное количество, как описано выше. В другом варианте выполнения настоящего изобретения настоящее изобретение обеспечивает способ, как описано выше, в котором соединение формулы I вводится внутривенно, внутримышечно, подкожно, интрацеребровентрикулярно, перорально или местно. В другом варианте выполнения настоящего изобретения настоящее изобретение обеспечивает спо-8 024341 соб, как описано выше, в котором соединение формулы I демонстрирует селективность для диапазона активности против целевого фермента и диапазона активности против нецелевого фермента (например,С. albicans MIC0.02 мкг/мл и IC5016 мкМ для CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4; С. albicans MIC0.10 мкг/мл и IC5010 мкМ для CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4; С. albicans MIC0.5 мкг/мл и IC5015 мкМ дляCYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4). Фармацевтические композиции. В одном варианте выполнения настоящего изобретения настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Термин "фармацевтически приемлемые соли" или "фармацевтически приемлемый носитель" согласно его значению включает соли активных соединений, которые получают с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей, обнаруживаемых в соединениях, описанных в описании настоящего изобретения. Если соединения согласно настоящему изобретению содержат относительно кислотные функциональные группы, основно-аддитивные соли могут быть получены путем контакта нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желательного основания либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей основного добавления включают соль натрия, калия, кальция, аммония,органическую аминосоль или соль магния или подобную соль. Если соединения согласно настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, кислотно-аддитивные могут быть получены путем контакта нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желательной кислоты либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей кислотного добавления включают соли, полученные из неорганических кислот,таких как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, азотная кислота, угольная кислота, моногидрокарбоновая кислота, фосфорная кислота, моногидрофосфорная кислота, дигидрофосфорная кислота,серная кислота, моногидросерная кислота, иодисто-водородная кислота или фосфорная кислота, и тому подобное, а также соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, как, например,уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота,бензойная кислота, янтарная кислота, пробковая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толилсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота и тому подобное. Сюда также включены соли аминокислот, такие как аргинат и тому подобное, и соли органических кислот, как, например, глюкуроновая или галактуроновая кислот, и тому подобное (смотри, например, Berge et al., Journal of PharmaceuticalScience 66:1-19 (1977. Определенные специфические соединения согласно настоящему изобретению содержат как основную, так и кислотную функциональные группы, что позволяет соединениям превращаться либо в соли основного добавления, либо в соли кислотного добавления. Другие фармацевтически приемлемые носители, известные специалистам в данной области техники, подходят согласно настоящему изобретению. Нейтральные формы соединений могут регенерироваться контактированием соли с основанием или кислотой и выделением исходного соединения удобным образом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но что касается целей настоящего изобретения, то в остальном соли эквивалентны исходной форме соединений согласно настоящему изобретению. Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать как в несольватированных формах, так и в сольватированных формах, включая гидратные формы. Как правило, сольватированные формы эквиваленты несольватированным формам, и подразумевается, что они включены в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать во множестве кристаллических или аморфных форм. Обычно все физические формы эквивалентны для областей применения, предусмотренных настоящим изобретением, и подразумевается, что они включены в объем настоящего изобретения. Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. В варианте выполнения настоящего изобретения соединение вводится субъекту с применением фармацевтически приемлемого состава, например фармацевтически приемлемого состава, который обеспечивает пролонгированную доставку соединения субъекту в течение по меньшей мере 12, 24, 36, 48 ч,одной, двух, трех или четырех недель после введения субъекту фармацевтически приемлемого состава. Точные уровни доз и временной порядок введения активных ингредиентов в фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению может варьироваться таким образом, чтобы получить количество активного ингредиента, которое эффективно для достижения желательного терапевтического ответа для конкретного пациента, композиции и способа введения, без возникновения токсичных эффектов (или неприемлемых токсичных эффектов) в организме пациента. При применении по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению вводится в фармацевтически эффективном количестве субъекту, нуждающемуся в этом, в фармацевтическом носителе путем внутривенной, внутримышечной, подкожной или интрацеребровентрикулярной инъекции,или путем перорального введения, или путем местного введения. Соединение согласно настоящему изобретению может, таким образом, вводиться в течение короткого курса лечения, такого как от около 1 дня до около 1 недели. В другом варианте выполнения настоящего изобретения соединение согласно настоящему изобретению может вводиться в течение более длительного периода лечения для улучшения хронических нарушений, такого как, например, в течение от около одной недели до нескольких месяцев,в зависимости от состояния, которое подлежит лечению. Термин "фармацевтически эффективное количество", как применяется в описании настоящего изобретения, означает количество соединения согласно изобретению, достаточно высокого для существенной положительной модификации состояния, которое подлежит лечению, но достаточно низкого, чтобы избежать серьезных побочных эффектов (при целесообразном соотношении благоприятный эффект/риск), по результатам тщательной медицинской клинической оценки. Фармацевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению будет варьироваться в зависимости от конкретной цели, которая должна быть достигнута, возраста и физического состояния пациента, подлежащего лечению, серьезности излечиваемого заболевания, продолжительности лечения, природы сопутствующей терапии и конкретного применяемого соединения. Например, терапевтически эффективное количество, вводимое ребенку или новорожденному, будет пропорционально уменьшено в соответствии с тщательной медицинской клинической оценкой. Эффективным количеством соединения согласно настоящему изобретению будет, таким образом, минимальное количество, которое будет обеспечивать желательный эффект. Несомненным преимуществом настоящего изобретения при практическом осуществлении является то, что соединение может вводиться обычным образом, например с помощью таких путей введения как внутривенный, внутримышечный, подкожный, пероральный или интрацеребровентрикулярная инъекция,или путем местного введения, например в виде кремов или гелей. В зависимости от маршрута пути активные ингредиенты, которые содержат соединение согласно настоящему изобретению, могут требовать покрытия материалом для защиты соединения от действия ферментов, кислот и других естественных условий, которые могут инактивировать соединение. Для того чтобы ввести соединение согласно изобретению путем введения, отличного от парентерального, соединение может быть покрыто материалом для предотвращения инактивации или вводиться вместе с ним. Соединение может вводиться парентерально или интраперитонеально. Дисперсии могут также быть получены, например, в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях или в маслах. Некоторыми примерами веществ, которые могут служить в качестве фармацевтических носителей,являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и е производные, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетаты целлюлозы; порошкообразная трагакантовая камедь; солод; желатин; тальк; стеариновые кислоты; стеарат магния; сульфат кальция; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и какао-масло; полиолы, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; агар; альгиновые кислоты; апирогенная вода; изотонический солевой раствор; и раствор фосфатного буфера; порошок из сухого молока; а также другие нетоксичные совместимые вещества, применяемые в фармацевтических композициях, такие как витамин С, эстроген и эхинацея, например. Также могут присутствовать смачивающие средства и смазывающие средства, такие как лаурилсульфат натрия, а также окрашивающие агенты, ароматизирующие вещества, лубриканты, эксципиенты, таблетирующие агенты, стабилизаторы, антиоксиданты и консерванты. Солюбилизирующие агенты, включая, например, кремофор и бета-циклодекстрины, также могут применяться в фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению. Фармацевтические композиции, содержащие активные соединения согласно раскрываемому объекту изобретения могут быть получены посредством обычных процессов смешивания, растворения, грануляции, растирания в порошок с получением драже, эмульгирования, инкапсуляции, включения или лиофилизации. Композиции могут быть получены обычным образом с применением одного или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей, эксципиентов или вспомогательных веществ, которые способствуют превращению активных соединений в препараты, которые могут применяться фармацевтическим путем. Фармацевтические композиции согласно раскрываемому объекту изобретения могут иметь форму,подходящую практически для любого пути введения, включая, например, местное введение, окулярное введение, пероральное введение, буккальное введение, системное введение, назальное введение, инъекцию, трансдермальное введение, ректальное введение, вагинальное введение и тому подобное, или форму, подходящую для введения путем ингаляции или вдувания. Для местного введения активное соединение (активные соединения) могут быть получены в виде растворов, гелей, мазей, кремов, суспензий и тому подобного. Системные составы включают составы, разработанные для введения путем инъекции, например подкожной, внутривенной, внутримышечной, интратекальной или интраперитонеальной инъекции, а также составы, разработанные для трансдермального, трансмукозального, перорального или пульмонального введения. Применяемые инъецируемые препараты включают стерильные суспензии, растворы или эмульсии активного соединения (активных соединений) в водной или масляной среде. Композиции могут также содержать вспомогательные агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Составы для инъекции могут быть представлены в стандартной лекарственной форме (например, в ампулах или в контейнерах, содержащих множество доз) и могут содержать добавленные консерванты. Альтернативным образом, инъецируемый состав может быть получен в форме порошка для восстановления подходящей средой, включая, но без ограничения к этому, стерильную апирогенную воду, буфер, раствор декстрозы и тому подобное, перед применением. С этой целью активное соединение (активные соединения) может быть высушено (могут быть высушены) любым известным в данной области техники методом, таким как лиофилизация, и восстановлены перед применением. Для трансмукозального введения в составе применяются пенетранты, подходящие для барьера, через который необходимо проникнуть. Такие пенетранты известны в данной области техники. Для перорального введения фармацевтические композиции могут иметь форму, например, лепешек,таблеток или капсул, полученных обычными средствами с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как связывающие агенты (например, предварительно желатинизированный крахмал маиса,поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); дезинтегрирующие средства (например, картофельный крахмал или натрия крахмал гликолят) или смачивающие агенты (например, натрия лаурилсульфат). Таблетки могу быть покрыты способами, известными в данной области техники, например сахарами или enteric энтеросолюбильными покрытиями. Жидкие препараты для перорального введения могут иметь форму, например, эликсиров, растворов, сиропов или суспензий, или они могут присутствовать в виде сухого продукта для разведения водой или другим подходящим носителем перед применением. Такие жидкие препараты могут быть получены с помощью обычных средств с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие агенты (например, сироп сорбита, производные целлюлозы или гидрогенизированные пищевые жиры); эмульгирующие агенты (например, лецитин или акация); неводные среды (например, миндальное масло,масляные сложные эфиры, этиловый спирт или фракционированные растительные масла) и консерванты(например, метил или пропил п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота). Препараты также могут содержать буферные соли, консерванты, ароматизирующие вещества, окрашивающие и подслащивающие агенты при необходимости. Препараты для перорального введения могут быть подходящим образом получены с обеспечением контролируемого высвобождения активного соединения, как хорошо известно. Для буккального введения композиции могут иметь форму таблеток или лепешек, полученных обычным образом. Для ректального и вагинального путей введения активные соединения могут быть приготовлены в виде растворов (для удерживающих клизм), суппозиториев или мазей, содержащих традиционные основы суппозитория, такие как какао-масло или другие глицериды. Для назального введения или введения путем ингаляции или вдувания активное соединение (активные соединения) могут, как правило, доставляться в форме аэрозольного спрея из контейнера, находящегося под давлением, или распылителя с применением подходящего газа-вытеснителя, как например, дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, фторуглероды, диоксид углерода или другого подходящего газа. В случае сжатого аэрозоля единица дозы может быть определена с помощью обеспечения клапана для доставки отмеренного количества. Капсулы и картриджи для применения в ингаляторах или вдувателях (например, капсулы и картриджи, состоящие из желатина) могут быть получены с содержанием порошкообразной смеси соединения и подходящей порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал. Конкретный пример состава в виде водной суспензии, подходящего для назального введения с применением доступных для приобретения коммерческим путем устройств для распыления в нос, включает следующие ингредиенты: активное соединение (0.5-20 мг/мл); бензалкония хлорид (0.1-0.2 мг/мл); полисорбат 80 (TWEEN 80; 0.5-5 мг/мл); натрий-карбоксиметилцеллюлозу или микрокристаллическую целлюлозу (1-15 мг/мл); фенилэтанол (1-4 мг/мл) и декстрозу (20-50 мг/мл). Значение рН конечной суспензии может быть доведено до интервала от около 5 до 7, причем рН около 5.5 является типичным. Для окулярного введения активное(ые) соединение(ия) получают в виде раствора, эмульсии, суспензии или тому подобного, подходящих для введения в глаза. В данной области техники известно многообразии сред, подходящих для введения соединений в глаза. Конкретные неограничивающие примеры приводятся в патентах США 6261547; 6197934; 6056950; 5800807; 5776445; 5698219; 5521222; 5403841; 5077033; 4882150 и 4738851, каждый из которых включен в настоящий документ в полном объеме путем ссылки. Для пролонгированной доставки активное(ые) соединение(ия) могут быть получены в виде препарата-депо для введения путем имплантации или внутримышечной инъекции. Активный ингредиент может входить в состав вместе с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например,как эмульсия в приемлемом масле) или ион-обменными смолами, или в виде труднорастворимых производных, например в виде труднорастворимой соли. Альтернативным образом, могут применяться трансдермальные системы доставки в виде трансдермального диска или пластыря, который медленно высвобождает активное(ые) соединение(ия) для подкожной абсорбции. С этой целью могут применяться усилители проникновения для облегчения трансдермального проникновения активного(ых) соединения(ий). Подходящие трансдермальные пластыри описываются, например, в патентах США 5407713; 5352456; 5332213; 5336168; 5290561; 5254346; 5164189; 5163899; 5088977; 5087240; 5008110 и 4921475,каждый из которых включен в настоящий документ в полном объеме путем ссылки. Альтернативным образом, для доставки активного(ых) соединения(ий) могут применяться другие фармацевтические системы доставки. Липосомы и эмульсии являются хорошо известными примерами носителей для достввки, которые могут применяться для доставки активного(ых) соединения(ий). Также могут применяться определенные органические растворители, такие как диметилсульфоксид (DMSO). Если желательно, фармацевтические композиции могут присутствовать в виде набора или раздаточного устройства, которые могут содержать одну или более стандартных лекарственных форм, содержащих активное соединение (активные соединения). Набор может, например, содержать металлическую или пластиковую фольгу, как, например, блистерная упаковка. Набор или блистерная упаковка могут сопровождаться инструкциями по применению. Активное соединение (активные соединения) согласно раскрываемому объекту изобретения или их композиции, как правило, будут применятся в количестве, эффективном для достижения желательного результата, например в количестве, эффективном для лечения или профилактики конкретного заболевания, подлежащего лечению. Соединение(ия) может (могут) вводиться терапевтически для достижения терапевтической пользы или профилактически для достижения профилактической пользы. Под терапевтической пользой понимается ликвидация или уменьшение рассматриваемого нарушения, подлежащего лечению, и/или ликвидация или уменьшение одного или более симптомов, связанных с рассматриваемым нарушением, так что улучшается самочувствие или состояние пациента, несмотря на то что пациент может все еще страдать от рассматриваемого нарушения. Например, введение соединения пациенту,страдающему от аллергии, обеспечивает терапевтическую пользу, но только если рассматриваемая аллергическая реакция исключается или уменьшается, а также если у пациента наблюдается уменьшение серьезности или продолжительности симптомов, связанных с аллергией, после воздействия аллергена. Другой пример, терапевтическая польза в контексте астмы включает улучшение дыхания после начала приступа астмы или уменьшение частоты или серьезности астматических приступов. Терапевтическая польза также включает прекращение или замедление развития заболевания, независимо от того происходит ли улучшение. В отношении профилактического введения необходимо отметить, что соединение может вводиться пациенту в случае риска развития одного из ранее описанных заболеваний. Пациент в случае риска развития заболевания может быть пациентом, обладающим характеристиками, приводящими к помещению пациента в обозначенную группу риска, как определено соответствующим профессионалом в области медицины или группой. Пациентом с риском также может быть пациент, который обычно или регулярно находится в среде, где происходит развитие рассматриваемого заболевания, которое можно лечить путем введения ингибитора металлоферментов согласно настоящему изобретению. Другими словами, пациентом с риском является пациент, который обычно или регулярно подвергается воздействию условий, вызывающий болезнь или расстройство, или может быть подвержен в высокой степени в течение ограниченного периода времени. Альтернативным образом, профилактическое введение может применяться,чтобы избежать возникновения у пациентов симптомов, позволяющих диагностировать рассматриваемое заболевание. Количество вводимого соединения будет зависить от множества факторов, включая, например,конкретное показание, подлежащее лечению, путь введения желательно ли достичь профилактики либо лечения, серьезность показания, подлежащего лечению, и возраст и вес пациента, биодоступность конкретного активного соединения и тому подобное. Определение эффективной дозы находится в компетенции специалиста в данной области техники. Эффективные дозы могут быть оценены первоначально на основе анализов in vitro. Например, начальная доза для применения на животных может быть получена для достижения концентрации активного соединения в циркулирующей крови или сыворотке, которая равно или больше IC50 конкретного соединения, как измерено в анализе in vitro, как например in vitro грибковая MIC или MFC и других in vitro анализах, описанных в разделе Примеры. Расчет доз для достижения таких концентраций в циркулирующей крови или сыворотке учитывает биодоступность конкретного соединения, что входит в компетенцию специалиста в данной области техники. Для руководства смотрите FinglWoodbury, "General посредством ссылки. Первоначальные дозы также могут быть оценены на основании in vivo данных, как, например, животные модели. Животные модели, полезные для тестирования эффективности соединений для лечения или профилактики различных заболеваний, описанных выше, хорошо известны в данной области техники. Количества доз будут, как правило, находится в интервале от около 0.0001, или 0.001, или 0.01 мг/кг/день до около 100 мг/кг/день, но могут быть выше или ниже в зависимости от, среди других факторов, активности соединения, его биодоступности, пути введения и различных факторов, обсуждаемых выше. Количество доз и интервал введения может регулироваться индивидуально для обеспечения уровней в плазме соединения(ий), которые достаточны для поддержания терапевтического или профилактического эффекта. В случаях локального введения или селективного поглощения, как, например, локальное местное введение, эффективная локальная концентрация активного соединения (активных соединений) не может быть связана с концентрацией в плазме. Специалисты в данной области техники смогут оптимизировать эффективные локальные дозы без дополнительных экспериментов. Соединение (соединения) может (могут) вводиться один раз в день, немного или несколько раз в день, или даже множество раз в день в зависимости от, среди прочего, показания, подлежащего лечению,и предписания лечащего врача. Предпочтительно соединение(ия) будет (будут) обеспечивать терапевтическую или профилактическую пользу, не вызывая существенной токсичности. Токсичность соединения(ий) может быть определена с применением стандартных фармацевтических методик. Отношение доз между токсическим и терапевтическим (или профилактическим) эффектами представляет собой терапевтический индекс. Предпочтительным (предпочтительными) является (являются) соединение (соединения), которое (которые) проявляет (проявляют) высокий терапевтический индекс. Перечисление списка химических групп в любом определении переменной в описаниии настоящего изобретения включает определения этой переменной как любой одиночной группы или комбинации перечисленных групп. Приведение варианта выполнения изобретения для переменной, указанной в настоящем изобретении, включает этот вариант в виде любого одиночного варианта выполнения или в комбинации с любыми другими вариантами выполнения или их частями. Приведение варианта выполнения изобретения в настоящей заявке включает этот вариант в виде любого одиночного варианта выполнения или в комбинации с любыми другими вариантами выполнения или их частями. Примеры. Настоящее изобретение далее проиллюстрировано с помощью конкретных примеров, которые не являются ограничивающими. Общие экспериментальные методики. Определения переменных в структурах в схемах, приведенных здесь, соответствуют переменным в соответствующих положениях в формулах, приведенных в описании настоящего изобретения. Синтез противогрибковых средств Синтез азольных целевых соединений (I) может быть осуществлен с применением примера синтеза,который показан ниже (схема 1). Широкий ряд аренов и гетероциклов в дополнение к примеру получения 2-пиридина, приведенному ниже, может быть получен исходя из функционализированных галогенароматических исходных веществ (например 1). В целях этого примера R4 представляет собой галогенизированную бензольную составляющую. Пример синтеза целевых соединений (I) начинается с конденсации реагента А с активированным медью этил -бром-дифторацетатом с последующей конденсацией начального продукта сложного этилового эфира с обработанным оксидом лития бромдифторбензолом с получением кетона В (схема 1). Кетон эпоксидируют с применением диазометана с получением соединения С. Бромпиридиновое промежуточное соединение С может быть обработано арилбороновыми кислотами для введения R3-Ph составляющей D. Продукт D получают последующим открытием азола в присутствии основания, такого как карбонат калия. Синтез 2-(5-бромпиридин-2-ил)-1-(2, 4-дифторфенил)-2,2-дифторэтанона (В). К суспензии порошка меди (2.68 г, 42.2 ммоль) в DMSO (35 мл) добавили этилбромдифторацетат(2.70 мл, 21.10 ммоль), и смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. 2,5 дибромпиридин (2.50 г, 10.55 ммоль) затем добавили и непрерывно перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Реакцию погасили водным NH4Cl, и реакционную смесь экстрагировали DCM(325 мл). Объединенные органические слои промыли водой, промыли соляным раствором, высушили над безводным Na2SO4 и сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной смеси продукта, из которой после проведения очистки на колонке с применением EtOAc/гексана получили промежуточный продукт - сложный этиловый эфир (2.40 г, 8.57 ммоль, 81%) в виде масла бледножелтого цвета. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):8.71 (с, 1 Н), 8.00 (д, J=9.0 Гц, 1 Н), 7.64 (д, J=9.0 Гц, 1 Н),4.42-4.35 (м, 2 Н), 1.39-1.31 (м, 3 Н). К перемешенному раствору 2,4-дифтор-бромбензола (1.65 г, 8.57 ммоль) в простом диэтиловом эфире (10 мл) добавили H-BuLi (3.70 мл, 8.57 ммоль) при -70 С, а затем добавили сложный эфир (2.40 г,8.57 ммоль) в простом диэтиловом эфире (5 мл) через 15 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при -70 С и нагрели до комнатной температуре, при которой перемешивали еще 2 ч. Реакцию погасили водным раствором NH4Cl, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (320 мл). Объединенные органические слои промыли водой, промыли соляным раствором, высушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очистили с помощью колоночной хроматографии с получением кетона В (1.30 г, 3.73 ммоль, 43%) в виде жидкости желтого цвета. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):8.62 (с, 1 Н), 8.08-8.04 (м, 2 Н), 7.74-7.70 (м, 1 Н), 7.05-6.95 (м,1 Н), 6.88-6.78 (м, 1 Н). MS (ESI): 347, 349 [(М 1)+2]. 5-Бром-2-2-(2,4-дифторфенил)оксиран-2-ил)дифторметил)пиридин (С). К перемешанному раствору кетона В (1.30 г, 3.73 ммоль) в простом диэтиловом эфире (300 мл) добавили свежеприготовленный диазометан при 0 С с последующим нагреванием до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали в течение двух часов. Летучие вещества удалили при пониженном давлении с получением неочищенной смеси продукта, которую очистили с помощью колоночной хроматографии с применением EtOAc/гексана в качестве элюента с получением оксирана С (800 мг, 2.20 ммоль, 59%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):8.72 (с, 1 Н),7.89 (д, J=9.0 Гц, 1 Н), 7.39-7.35 (м, 2 Н), 6.86-6.83 (м, 1 Н), 6.77-6.74 (м, 1 Н), 3.44 (с, 1 Н), 2.98 (с, 1 Н). MS К перемешанному раствору эпоксида С (0.3 г, 0.82 ммоль) и 4-циано-бензолбороновой кислоты(0.14 г, 0.99 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавили K2CO3 (0.17 г, 1.24 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. После продувки аргоном в течение 30 мин Pd(dppf)2Cl2 (30 мг, 0.041 ммоль) добавили к реакционной смеси в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали в течение 8 ч при 75 С. Развитие реакции контролировали с помощью ТСХ. Растворитель выпарили при пониженном давлении; полученный остаток растворили в воде (20 мл). Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc(350 мл). Объединенные органические фазы промыли водой, соляным раствором, высушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Неочищенное вещество очистили с помощью колоночной хроматографии с получением связанного продукта (0.15 г, 0.39 ммоль, 47%) в виде твердого вещества. 1 Н ЯМРMS (ESI): m/z 385 [М 1]. К перемешанному раствору связанного продукта (150 мг, 0.39 ммоль) в DMF (3 мл) добавили 1 Нтетразол (33 мг, 0.46 ммоль), а затем K2CO3 (27 мг, 0.19 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 70 С. Реакционную смесь охладили до комнатной температуре, разбавили водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (220 мл). Органический слой промыли водой, соляным раствором и высушили над безводным Na2SO4. После отфильтровывания твердого вещества растворитель выпарили при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очистили с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 1 (50 мг, 0.11 ммоль, 28%) в виде твердого вещества белого цвета. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):8.75 (с, 1 Н), 8.71 (с, 1 Н), 8.00 (дд, J=8.0, 2.0 Гц, 1 Н), 7.82 (д,J=7.0 Гц, 2 Н), 7.72 (д, J=8.5 Гц, 1 Н), 7.67 (д, J=7.0 Гц, 2 Н), 7.44-7.39 (м, 1 Н), 7.37 (с, 1 Н), 6.81-6.77 (м,1 Н), 6.72-6.68 (м, 1 Н), 5.53 (д, J=14.5 Гц, 1 Н), 5.20 (д, J=14.5 Гц, 1 Н). ВЭЖХ: 99.6%. MS (ESI): m/z 455 К перемешанному раствору бромэпоксида С (0.25 г, 0.69 ммоль) в ТГФ (TGF) (20 мл) и воде (7 мл) добавили 4-(трифторметил)фенилбороновую кислоту (0.10 г, 0.55 ммоль), Na2CO3 (0.16 г, 1.55 ммоль) иPd(dppf)2Cl2 (0.14 г, 0.17 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере инертного газа. После продувки аргоном в течение 30 мин реакционную смесь нагрели до 75 С и продолжали перемешивать в течение еще 4 ч. Развитие реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении; полученный остаток растворили в EtOAc (30 мл). Органический слой промыли водой, соляным раствором, высушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очистили с помощью колоночной хроматографии с получением связанного продукта (0.21 г, 0.49 ммоль,71%) в виде твердого вещества. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):8.90 (с, 1 Н), 7.95 (дд, J=8.5, 2.5 Гц, 1 Н), 7.77(д, J=8.0 Гц, 2 Н), 7.71 (д, J=8.0 Гц, 2 Н), 7.60 (д, J=8.5 Гц, 1 Н), 7.45-7.40 (м, 1 Н), 6.85 (пр. т, 1 Н), 6.75 (пр. т, 1 Н), 3.48 (д, J=5.0 Гц, 1 Н), 3.00 (пр. с, 1 Н). Масса: m/z 428 [М 1]. К перемешанному раствору связанного продукта (0.42 г, 0.98 ммоль) в DMF (10 мл) добавилиK2CO3(67 мг, 0.49 ммоль), а затем 1 Н-тетразол (68 мг, 0.98 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере инертного газа. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при 80 С. Летучие вещества удалили при пониженном давлении, и полученный остаток растворили в EtOAc (30 мл). Органический слой промыли водой, соляным раствором, высушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очистили с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 2 (0.14 г, 0.28 ммоль, 29 %) в виде твердого вещества белого цвета. 1 Н ЯМР (500 МГц,CDCl3):8.76 (с, 1 Н), 8.73 (с, 1 Н), 8.01 (дд, J=8.0, 2.0 Гц, 1 Н), 7.78 (д, J=8.5 Гц, 2 Н), 7.72-7.67 (м, 3 Н),7.49 (с, 1 Н), 7.44-7.37 (м, 1 Н), 6.81-6.76 (м, 1 Н), 6.71-6.65 (м, 1 Н), 5.57 (д, J=14.0 Гц, 1 Н), 5.19 (д, J=14.0 Гц, 1 Н). ВЭЖХ: 97.3%. Масса: m/z 498 [М 1]. Хиральная препаративная ВЭЖХ энантиомеров: Энантиомеры 2 (150 мг, 0.3 ммоль) разделили с помощью нормально фазной препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (Chiralpak IC, 25021.2 мм, 5 мкм; применяя (А) н-гексан -(В)IPA (А:В : 60:40) в качестве подвижной фазы; скорость потока: 11 мл/мин) с получением 2(+) (40 мг) и 2(-) (40 мг). Аналитические данные для 2 (+). ВЭЖХ: 100%. Хиральная ВЭЖХ: Rt= 22.7 мин (Chiralpak IC, 2504.мм, 5 мкм; подвижная фаза (А) н-гексан (В) Соединение 3 получили с применением условий, применяемых для 1: 0.020 г в виде твердого вещества темно-коричневого цвета. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):8.76 (с, 1 Н), 8.71 (с, 1 Н), 7.99 (дд, J=8.0, 2.0 Гц, 1 Н), 7.84 (с, 1 Н), 7.80-7.76 (м, 2 Н), 7.72 (д, J=8.0 Гц, 1 Н), 7.65 (т, J=7.5 Гц, 1 Н), 7.43-7.38 (м, 2 Н),6.81-6.76 (м, 1 Н), 6.72-6.68 (м, 1 Н), 5.54 (д, J=14.5 Гц, 1 Н), 5.20 (д, J=14.5 Гц, 1 Н). ВЭЖХ: 93.95%. MS Соединение 4 получили с применением условий, применяемых для 1: 0.029 г в виде твердого вещества белого цвета. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):8.76 (с, 1 Н), 8.71 (с, 1 Н), 7.94 (дд, J=8.5, 2.5 Гц, 1 Н), 7.82 Соединение 5 получили с применением условий, применяемых для 1: 0.033 г в виде твердого вещества белого цвета. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):8.76 (с, 1 Н), 8.69 (с, 1 Н), 7.95 (дд, J=8.0, 2.0 Гц, 1 Н), 7.66 Соединение 6 получили с применением условий, применяемых для 1: 0.028 г в виде твердого вещества желтого цвета. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):8.76 (с, 1 Н), 8.73 (с, 1 Н), 7.98 (дд, J=8.0, 2.2 Гц, 1 Н), 7.69 К перемешанному раствору бромэпоксида С (0.5 г, 1.38 ммоль) в ТГФ (30 мл) и воде (14 мл) добавили 4-(трифторметокси) фенилбороновую кислоту (0.22 г, 1.1 ммоль), Na2CO3 (0.32 г, 3.1 ммоль) иPd(dppf)2Cl2 (0.28 г, 0.34 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере инертного газа. После продувки аргоном в течение 30 мин реакционную смесь нагрели до 75 С и продолжали перемешивать в течение 4 ч. Развитие реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении; полученный остаток растворили в этилацетате (30 мл). Органический слой промыли водой, соляным раствором, высушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очистили с помощью колоночной хроматографии с получением связанного продукта (0.45 г,1.0 ммоль, 73%) в виде твердого вещества. 1 Н ЯМР (200 МГц, CDCl3):8.87 (с, 1 Н), 7.90 (дд, J=8.2, 2.2 Гц, 1 Н), 7.66-7.54 (м, 3 Н), 7.49-7.34 (м, 3 Н), 6.90-6.70 (м, 2 Н), 3.49 (д, J=5.0 Гц, 1 Н), 3.02-2.95 (м, 1 Н). Масса: m/z 444 [М 1]. К перемешанному раствору связанного продукта (0.45 г, 1.0 ммоль) в DMF (10 мл) добавилиK2CO3(70 мг, 0.5 ммоль), а затем 1 Н-тетразол (70 мг, 1.0 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере инертного газа. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 80 С. Летучие вещества удалили при пониженном давлении, и полученный остаток растворили в воде (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (220 мл). Объединенные органические слои промыли водой, соляным раствором, высушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очистили с помощью колоночной хроматографии с получением 7 (0.19 г, 0.37 ммоль, 36%) в виде твердого вещества белого цвета. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):8.76 (с, 1 Н), 8.70 (с, 1 Н), 7.97 (дд, J=8.0, 2.0 Гц, 1 Н), 7.68 (д,J=8.5 Гц, 1 Н), 7.60-7.56 (м, 3 Н), 7.43-7.36 (м, 3 Н), 6.80-6.76 (м, 1 Н), 6.70-6.67 (м, 1 Н), 5.57 (д, J=14.5 Гц,1 Н), 5.17 (д, J=14.5 Гц, 1 Н). ВЭЖХ: 98.3%. Масса: m/z 513.9 [М 1]. Хиральная препаративная ВЭЖХ энантиомеров: Энантиомеры 7 (17.8 г, 34.6 ммоль) разделили с помощью нормально фазовой препаративной высо- 16024341 коэффективной жидкостной хроматографии (Chiralpak AD-H, 25021.2 мм, 5 мкм; применяя (А) н-гексан- (В) IPA (А:В : 70:30) в качестве подвижной фазы; скорость потока: 15 мл/мин) с получением 7(+) (6.0 г) и 7(-) (5.8 г). Аналитические данные для 7 (+). ВЭЖХ: 99.8%. Хиральная ВЭЖХ: Rt=9.88 мин (Chiralpak AD-H, 2504.6 мм, 5 мкм; подвижная фаза (А) н-гексан Соединение 37 было получено с применением условий, применяемых для соединения 1: 0.028 г в виде твердого вещества белого цвета. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):8.76 (с, 1 Н), 8.72 (с, 1 Н), 7.97 (дд,J=8.5, 2.2 Гц, 1 Н), 7.67 (д, J=8.0 Гц, 1 Н), 7.56-7.54 (м, 2 Н), 7.46-7.43 (м, 3 Н), 7.40-7.35 (м, 1 Н), 6.80-6.75 Соединение 9 было получено с применением условий, применяемых для соединения 1: 0.027 г в виде твердого вещества белого цвета. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):8.75 (с, 1 Н), 8.70 (с, 1 Н), 7.96 (д, J=8.5 Гц, 1 Н), 7.66 (д, J=8.5 Гц, 1 Н), 7.60 (с, 1 Н), 7.49 (с, 4 Н), 7.42-7.37 (м, 1 Н), 6.79-6.76 (м, 1 Н), 6.70-6.67 (м,1 Н), 5.58 (д, J=14.5 Гц, 1 Н), 5.16 (д, J=14.5 Гц, 1 Н). ВЭЖХ: 99.07%. MS (ESI): m/z 463.9 [М+]. Хиральная препаративная ВЭЖХ энантиомеров: Энантиомеры 9 (200 мг, 0.4 ммоль) разделили с помощью нормально фазовой препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (Chiralpak IC, 25021.1 мм, 5 мкм; применяя (А) н-гексан-(В) этанол (А:В : 75:25) в качестве подвижной фазы; скорость потока: 15 мл/мин) с получением 9(+) (62 мг) и 9(-) (55 мг). Аналитические данные для 9 (+). ВЭЖХ: 100%. Хиральная ВЭЖХ: Rt=15.3 мин (Chiralpak IC, 2504.6 мм, 5 мкм; подвижная ваза (А) н-гексан (В) этанол: А: В (75:25); скорость потока: 1.00 мл/мин) Оптическое вращение []D25: +26.5 (С=0.1% в МеОН). Пример 10. 2-(2,4-Дифторфенил)-1-(5-(2,5-дифторфенил)пиридин-2-ил)-1,1-дифтор-3-(1 Н-тетразол 1-ил)пропан-2-ол (10) Соединение 10 было получено с применением условий, применяемых для соединения 1: 0.022 г в виде твердого вещества желтого цвета. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):8.76 (с, 1 Н), 8.70 (с, 1 Н), 7.98 (д,J=8.0 Гц, 1 Н), 7.69 (д, J=8.0 Гц, 1 Н), 7.49 (с, 1 Н), 7.41-7.36 (м, 1 Н), 7.20-7.11 (м, 3 Н), 6.79-6.75 (м, 1 Н),6.70-6.67 (м, 1 Н), 5.60 (д, J=14.5 Гц, 1 Н), 5.16 (д, J=14.5 Гц, 1 Н). ВЭЖХ: 98.68%. MS (ESI): m/z 466 [M+]. Пример 11. 2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1 Н-тетразол-1-ил)-1-(5-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (11) Соединение 11 было получено с применением условий, применяемых для соединения 1: 0.33 г в виде твердого вещества. Предшественник 1-бром-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензол был получен как описано ниже в одну стадию. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):8.76 (с, 1 Н), 8.70 (с, 1 Н), 7.95 (д, J=8.0 Гц, 1 Н), 7.70 (с, 1 Н), 7.64 (д,J=8.5 Гц, 1 Н), 7.54 (д, J=8.5 Гц, 2 Н), 7.42- 7.37 (м, 1 Н), 7.08 (д, J=8.5 Гц, 2 Н), 6.79- 6.75 (м, 1 Н), 6.69- 6.66(м, 1 Н), 5.58 (д, J=14.0 Гц, 1 Н), 5.14 (д, J=14.0 Гц, 1 Н), 4.44-4.39 (м, 2 Н). ВЭЖХ: 99.1%. MS (ESI): m/z 528 [M1]. Хиральная препаративная ВЭЖХ, характеристики для (+)-11. Колонка: Chiralpak IA, 2504.6 мм, 5 мкм Подвижная фаза: А) н-гексан, В) IPA Изократность: А:В (65:35) Скорость потока: 1.00 мл/мин. Оптическое вращение []D: +24 (С=0.1% в МеОН). 1-Бром-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензол. К перемешанному раствору трифторэтилтозилата (1.5 г, 5.8 ммоль) в DMF (20 мл) добавили K2CO3(4 г, 29.4 ммоль), а затем добавили парабром фенол (1.1 г, 6.46 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере инертного газа. Реакционную смесь перемешивали при 120 С в течение 6 ч. Летучие вещества удалили при пониженном давлении; остаток разбавили водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом(330 мл). Органический слой промыли водой, соляным раствором и высушили над безводным Na2SO4,отфильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенное соединение очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 5% EtOAc/гексаном с получением целевого продукта (0.8 г, 3.13 ммоль, 53.3%) в виде полутвердого вещества. 1 Н ЯМР (200 МГц, CDCl3):7.44-7.38 (м, 2 Н), 6.86-6.80 К перемешанному раствору трифторэтанола (10 г, 0.06 моль) в сухом CH2Cl2 (100 мл) добавили DIPEA (29 мл, 0.16 моль) при комнатной температуре, и реакционную смесь охладили до -78 С. По каплям к реакционной смеси добавили ангидрид трифталевой кислоты (13.5 мл, 0.07 моль) при -78 С. После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь нагрели до -30 С и продолжали перемешивать в течение еще 30 мин. Реакцию погасили водой (200 мл), и реакционную смесь экстрагировали CH2Cl2(2300 мл). Объединенные органические слои промыли 1 Н HCl, водой, высушили над безводным Na2SO4 и отфильтровали. К перемешанному раствору 4-бромфенола (4 г, 0.02 моль), CS2CO3 (15 г, 0.04 моль) вDMF (100 мл) добавили CH2Cl2 слой (Н) при комнатной температуре и перемешивали в течение 16 ч. Развитие реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали CH2Cl2 (2250 мл). Объединенные органические слои высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Объединенный неочищенный материал очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 60-120 меш) с получением соединения F (3.5 г, 11.5 ммоль,50%) в виде жидкости. 1 Н ЯМР (200 МГц, CDCl3):7.46-7.38 (м, 2 Н), 6.87-6.79 (м, 2 Н), 4.45-4.32 (м, 2 Н). К перемешанному раствору H-BuLi (21 мл, 33.13 ммоль, 1.5 М в гексане) в сухом простом эфире(250 мл) добавили раствор соединения С (8 г, 22.09 ммоль) в простом эфире (50 мл) при -78 С. После перемешивания в течение 30 мин к реакционной смеси добавили триметилборат (5 мл, 44.19 ммоль) при-78 С, и перемешивание продолжали еще 10 мин. Реакционной смеси дали нагреться до комнатной тем- 18024341 пературы и перемешивали еще 30 мин. Реакционную смесь погасили уксусной кислотой (40 мл), разбавили водой (120 мл) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь подщелочили до 2 Н рН 12 путем добавления 2 Н NaOH, органический слой отделили, и водный слой подкислили до рН 6, применяя 1 Н HCl. Водный слой экстрагировали с помощью CH2Cl2 (2500 мл). Объединенные органические слои высушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения Е (7 г, 21.4 ммоль, 97%) в виде твердого вещества коричнево-белого цвета. 1 Н ЯМР (500 МГц, CD3OD):8.81 (с, 1 Н), 8.15 (д, J=7.5 Гц, 1 Н), 7.47 (д, J=8 Гц, 1 Н), 7.36-7.35 (м,1 Н), 6.93-6.87 (м, 2 Н), 3.42 (д, J=5.5 Гц, 1 Н), 2.99-2.98 (м, 1 Н). MS (ESI): m/z 328.1 [М 1]. Смесь бороновой кислоты Е (3.5 г, 10.7 ммоль), соединения F (3.3 г, 10.7 моль) и K2CO3 (4.5 г, 32.1 ммоль) в ТГФ/Н 2 О (175 мл, 4: 1) подвергли дегазации в течение 30 мин. Pd (dppf)2 Cl2 (0.7 г, 1.07 ммоль) добавили к реакционной смеси в инертной атмосфере, и полученную смесь перемешивали при 70 С в течение 2 ч. Реакционной смеси дали охладиться до комнатной температуры, и летучие вещества удалили при пониженном давлении. Полученный неочищенный материал очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 60-120 меш) с получением соединения G (2.3 г, 4.53 ммоль, 43%) с получением твердого вещества желтоватого цвета. 1 Н ЯМР (200 МГц, CDCl3):8.83 (д, J=2.2 Гц, 1 Н), 7.90 (дд, J=2.2,8.0 Гц, 1 Н), 7.61-7.48 (м, ЗН), 7.43-7.36 (м, 1 Н), 7.29 (д, J=8.8 Гц, 2 Н), 7.10-7.04 (м, 2 Н), 6.89-6.70 (м, 2 Н),4.48(q, J=12.4 Гц, 2 Н), 3.45 (д, J=5.0 Гц, 1 Н), 3.01-2.98 (м, 1 Н). К перемешанному раствору соединения G (10.5 г, 20.7 ммоль) в DMF (150 мл) добавили K2CO3 (3.4 г, 20.7 ммоль), а затем 1 Н-тетразол (2.6 г, 37.1 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 70 С в течение 16 ч. Развитие реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционной смеси дали охладиться до комнатной температуры и разбавили водой (300 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3300 мл). Органический слой высушили над безводным Na2SO4 и концентрировали invacuo. Неочищенное соединение очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 60-120 меш) с получением соединения 12 (6 г, 10.38 ммоль, 50.4%) в виде твердого вещества белого цвета. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):8.76 (с, 1 Н), 8.70 (с, 1 Н), 7.95 (д, J=8.0 Гц, 1 Н), 7.70 (с, 1 Н), 7.64 (д, J=8.5 Гц, 1 Н), 7.54 (д,J=8.5 Гц, 2 Н), 7.42-7.37 (м, 1 Н), 7.08 (д, J=8.5 Гц, 2 Н), 6.79-6.75 (м, 1 Н), 6.69-6.66 (м, 1 Н), 5.58 (д, J=14.0 Гц, 1 Н), 5.14 (д, J=14.0 Гц, 1 Н), 4.48 (т, J=12.0 Гц, 2 Н). MS (ESI): m/z 578.1 [М 1]. Хиральная препаративная ВЭЖХ энантиомеров: Энантиомеры 12 (6 г, 10.3 ммоль) разделили с помощью нормально фазовой препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (Chiralpak IA, 25021.2 мм, 5 мкм; применяя (А) н-гексан (В) этанол (А:В: 80:20) в качестве подвижной фазы; Скорость потока: 12 мл/мин) с получением 12(+) (2.1 г) и 12(-) (2.0 г). Аналитические данные для 12 (+). 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):8.76 (с, 1 Н), 8.70 (с, 1 Н), 7.95 (д, J=8.0 Гц, 1 Н), 7.70 (с, 1 Н), 7.64 (д,J=8.5 Гц, 1 Н), 7.54 (д, J=8.5 Гц, 2 Н), 7.42-7.37 (м, 1 Н), 7.08 (д, J=8.5 Гц, 2 Н), 6.79-6.75 (м, 1 Н), 6.69-6.66 К смеси N-BocAla-OH (1 г, 5.29 ммоль), N-гидроксисукцинимида (0.9 г, 7.82 ммоль) в DMF (10 мл) добавили HOBt (0.7 г, 5.25 ммоль) и EDCl.HCl (1 г, 5.23 ммоль) при 5 С. Реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Развитие реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакцию погасили водой, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2150 мл). Объединенные органические слои промыли водой (3100 мл), соляным раствором (150 мл), высушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение растерли в порошок вместе с простым эфиром (225 мл) с получением N-BocAla-OSu (1.1 г, неочищенный) в виде твердого вещества белого цвета. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):5.10 (ш. с, 1 Н), 3.52 (кв, J=6.0 Гц, 2 Н),2.85-2.82 (м, 6 Н), 1.31 (с, 9 Н). К суспензии 11-(+) (0.2 г, 0.38 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) добавили NaH (0.02 г, 1.17 ммоль) при 0 С и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. N-BocAla-OSu (0.21 г, 0.70 ммоль) добавили к реакционной смеси, и продолжали перемешивание в течение еще 16 ч при комнатной температуре. Развитие реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакцию погасили охлажденной льдом водой, и реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (250 мл). Объединенные органические слои высушили над безводным Na2SO4, и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, из которого при разделении с помощью препаративной ТСХ получили соединение(м, 2 Н), 3.46 (ш.с, 2 Н), 2.82-2.69 (м, 2 Н), 1.28 (с, 9 Н). MS (ESI): 699.3 [М 1]. К перемешанному раствору соединения I (0.03 г, 0.05 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавили 4 М раствор HCl в 1,4-диоксане (1 мл) при 5 С и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Развитие реакции контролировали с помощью ТСХ. Летучие вещества выпариваются при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество растерли в порошок с простым диэтиловым эфиром (225 мл) с получением 13 (0.018 г, 0.02 ммоль, 55%) в виде твердого вещества белого цвета. 1 Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6):9.67 (с, 1 Н), 9.04 (с, 1 Н), 8.13 (дд, J=1.5, 8.0 Гц, 1 Н), 7.88 (с, 2 Н), 7.78 (д, J=8.5 Гц, 2 Н),7.38-7.36 (м, 1 Н), 7.27-7.24 (м, 1 Н), 7.24 (д, J=8.0 Гц, 1 Н), 7.17 (д, J=8.0 Гц, 1 Н), 6.15 (д, J=15.5 Гц, 1 Н),5.54 (д, J=15.5 Гц, 1 Н), 4.87 (кв, J=8.5 Гц, 2 Н), 3.06 (д, J=5.5 Гц, 2 Н), 2.93-2.83 (м, 2 Н). ВЭЖХ: 93.64%. К суспензии 11-(+) (0.1 г, 0.18 ммоль) в сухом ТГФ (30 мл) добавили NaH (0.01 г, 0.41 ммоль) при 5 С и перемешивали в течение 40 мин при комнатной температуре. N-Boc-Gly-OSu (0.1 г, 0.37 ммоль) добавили реакционной смеси, и продолжали перемешивание еще 16 ч при комнатной температуре. Развитие реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакцию погасили охлажденной льдом водой и экстрагировали с помощью EtOAc (250 мл). Объединенные органические слои высушили над безводнымNa2SO4, и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, из которого при разделении с помощью препаративной ТСХ получили соединение J (29 мг, 0.04 ммоль, 24%). 1 Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6):9.34 (с, 1 Н), 8.92 (с, 1 Н), 7.80 (д, J=7.0 Гц, 1 Н), 7.59-7.54 (м, 2 Н), 7.44-7.42(м, 1 Н), 7.10-7.03 (м, 3 Н), 6.94-6.91 (м, 1 Н), 6.64 (T, J=10.0 Гц, 1 Н), 6.12 (дд, J=2.5, 15.0 Гц, 1 Н), 5.69 (дд,J=3.5, 15.0 Гц, 1 Н), 5.10 (д, J=6.0 Гц, 1 Н), 4.43 (кв, J=8.5 Гц, 2 Н), 4.21-4.16 (м, 1 Н), 3.95 (дд, J=5.0, 18.0 Гц,1 Н), 1.45 (с, 9 Н). MS (ESI): 685.3 [М 1]. К перемешанному раствору соединения J (0.02 г, 0.04 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) по каплям добавляли 4 М раствор HCl в 1,4-диоксане (1 мл) при 5 С и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Развитие реакции контролировали с помощью ТСХ. Летучие вещества удалили при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество растерли в порошок вместе с простым диэтиловым эфиром (325 мл) с получением соединения 14 (14 мг, 0.02 ммоль, 60%) в виде твердого вещества белого цвета. 1 Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6):9.68 (с, 1 Н), 9.04 (с, 1 Н), 8.45-8.43 (м, 2 Н), 8.14 (д, J=8.5 Гц,2 Н), 7.79 (д, J=9.0 Гц, 2 Н), 7.45-7.44 (м, 1 Н), 7.29-7.27 (м, 1 Н), 7.24-7.23 (м, ЗН), 7.14-7.10 (м, 1 Н), 6.18 (д,J=16.0 Гц, 1 Н), 5.57(д, J=15.0 Гц, 1 Н), 4.87 (кв, J=8.5 Гц, 2 Н), 4.16(д, J=18.0 Гц, 1 Н), 3.94 (д, J=18.5 Гц,1 Н). ВЭЖХ: 93.54%. MS (ESI): 585[М 1]. Пример 15. 2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1 Н-пиразол-3-ил)-1-(5-(4-(трифторметокси)фенил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (15) К суспензии порошка меди (27 г, 0.42 моль) в DMSO (300 мл) добавили этилбромдифторацетат (27 мл, 0.21 моль) и перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. Затем добавили 2,5 дибромпиридин (25 г, 0.10 моль) и продолжали перемешивать еще 15 ч при комнатной температуре. Развитие реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакцию погасили насыщенным раствором NH4Cl (200 мл), и реакционную смесь экстрагировали с помощью DCM (3250 мл). Объединенные органические слои промыли водой, соляным раствором, высушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, из которого при дистилляции при пониженном давлении получили соединение K (19 г, 67.8 ммоль, 64%) в виде масла бледно-желтого цвета. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):8.71 (с, 1 Н), 8.00 (д, J=9.0 Гц, 1 Н), 7.62 (д, J=9.0 Гц, 1 Н), 4.42-4.35 (м,2 Н),1.391.31 (м, 3 Н). К перемешанному раствору 2,4-дифторбромбензола (7.6 мл, 67.8 ммоль) в простом диэтиловом эфире (100 мл) добавили H-BuLi (42 мл, 67.85 ммоль, 1.6 М в гексане) при -78 С. После перемешивания в течение 45 мин при-78 С к реакционной смеси добавили раствор сложного эфира К (19 г, 67.8 ммоль) в простом диэтиловом эфире (100 мл) добавили и продолжали перемешивать еще 1 ч при -78 С в инертной атмосфере. Реакционную смесь нагрели до комнатной температуре, при которой перемешивали еще 3 ч. Развитие реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакцию погасили насыщенным раствором NH4Cl(200 мл), и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3200 мл). Объединенные органические слои промыли водой, соляным раствором, высушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2,100-200 меш), элюируя 2% EtOAc/гексаном, с получением кетона L (13 г, 37.3 ммоль, 55%) в виде жидкости желтого цвета. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):8.62 (с, 1 Н), 8.08-8.04 (м, 2 Н), 7.72 (д, J=8.5 Гц, 1 Н),7.05-6.95 (м, 1 Н), 6.88-6.78 (м, 1 Н). MS (ESI): 347[M1], 349 [(М 2]. К перемешанному раствору кетона L (1.0 г, 2.87 ммоль) в ТГФ (30 мл) и воде (10 мл) добавили (4(трифторметокси)фенилбороновую кислоту (591 мг, 2.87 ммоль), NaHCO3 (782 мг, 7.18 ммоль) иPd(dppf)2Cl2 (586 мг, 0.718 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере инертного газа. После продувки аргоном в течение 30 мин реакционную смесь нагрели до 65 С и продолжали перемешивать еще 2 ч. Развитие реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении; полученный остаток растворили в этилацетате (250 мл). Органический слой промыли водой, соляным раствором, высушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш) с получением соединения М (980 мг, 2.28 ммоль, 79%) в виде липкого твердого вещества светло-желтого цвета. 1 Н ЯМР(200 МГц, CDCl3):8.77 (с, 1 Н), 8.12-8.03 (м, 2 Н), 7.90 (д, J=8.4 Гц, 1 Н), 7.63-7.57 (м, 2 Н), 7.35 (д, J=8.2 Гц, 2 Н), 7.05-6.96 (м, 1 Н), 6.83-6.79 (м, 1 Н). Масса: m/z 430 [М 1]. К смеси Mg (50 мг, 2.08 ммоль) и HgCl2 (47 мг, 0.17 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) добавили пропаргилбромид (0.05 мл, 0.34 ммоль) при комнатной температуре, в инертной атмосфере и перемешивали в течение 20 мин. Затем реакционную смесь охладили до -20 С, добавили кетон М (150 мг, 0.348 ммоль) и оставшуюся часть пропаргилбромида (0.05 мл, 0.34 ммоль) в ТГФ (5 мл) и продолжали перемешивать в течение 2 ч при -20 С. Развитие реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакцию погасили насыщенным раствором NH4Cl, и реакционную смесь экстрагировали CH2Cl2 (350 мл). Объединенные органические слои промыли водой, соляным раствором, высушили над безводным Na2SO4 и концентрировали invacua Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш) с получением N (110 мг, 0.23 ммоль, 67%) в виде твердого вещества. 1 Н ЯМР (200 МГц, CDCl3):8.86 (с,1 Н), 7.96 (дд, J=8.4, 2.2 Гц, 1 Н), 7.65-7.57 (м, 4 Н), 7.41 (д, J=8.2 Гц, 2 Н), 6.88-6.73 (м, 2 Н), 6.36 (ш. с, 1 Н),3.46 (дд, J=16.8, 2.2 Гц, 1 Н), 2.98 (дт, J=16.8, 2.6 Гц, 1 Н), 1.85 (т, J=2.6 Гц, 1 Н). MS (ESI): m/z 470 [М 1 ]. Раствор соединения N (110 мг, 0.23 ммоль) в TMSCHN2 (1 мл, 1.15 ммоль) перемешивали при 120 С в течение 15 ч. Летучие вещества выпарили при пониженном давлении, и полученный неочищенный материал очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш) с получением соединения 15 (35 мг, 0.06 ммоль, 29%) в виде желтоватого твердого вещества. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):8.80(С) (1.0 г, 2.7 ммоль) в ТГФ: Н 2 О (20 мл, смесь 4:1) добавили (4-фторфенил)бороновую кислоту (378 мг,2.7 ммоль), а затем K2CO3 (1.1 г, 8.1 ммоль) при комнатной температуре и дегазировали продуванием инертного газа в течение 45 мин. К полученной реакционной смеси добавили Pd(dppf)2Cl2 (197 мг, 0.27 ммоль) и затем дегазировали в течение 20 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь затем нагрели до 60 С и перемешивали в течение 4 ч. Развитие реакции контролировали с помощью ТСХ; ре- 21024341 акционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой, и отделили органический слой; водный слой экстрагировали EtOAc (220 мл). Объединенные органические экстракты высушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала. Неочищенный материал очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 20% EtOAc/гексан) с получением соединения О (0.9 г, 2.38 ммоль, 86%) в виде бесцветного полутвердого вещества. 1 Н ЯМР (200 МГц, CDCl3):8.85 (д, J=2.0 Гц, 1 Н), 7.89 (дд, J=8.2, 2.4 Гц, 1 Н), 7.62-7.36 (м,4 Н), 7.24-7.19 (м, 2 Н), 6.90-6.70 (м, 2 Н), 3.48 (д, J=4.8 Гц, 1 Н), 3.02-2.98 (м, 1 Н). К перемешанному раствору соединения О (0.3 г, 0.79 ммоль) в DMF (3 мл) добавили K2CO3 (109 мг,0.79 ммоль), а затем 1,2,4-триазол (81 мг, 1.18 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере инертного газа. Затем реакционную смесь нагрели до 60 С и перемешивали в течение еще 16 ч. После того как исходный материал был полностью израсходован (определили с помощью ТСХ) реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (315 мл). Объединенные органические экстракты высушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала. Неочищенный материал очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 40% EtOAc/гексан) с получением соединения 16 (250 мг,0.56 ммоль, 72.6%) в виде желтоватого твердого вещества. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):8.72 (с, 1 Н), 8.16 К перемешанному раствору эпоксибромида (С) (190 мг, 0.52 ммоль) в ТГФ: Н 2 О (40 мл, смесь 4:1) добавили (4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)бороновую кислоту (174 мг, 0.57 ммоль), а затем K2CO3 (215 мг,1.56 ммоль) при комнатной температуре и дегазировали продуванием инертного газа в течение 30 мин. К полученной реакционной смеси добавили Pd(dppf)2Cl2 (20 мг, 0.027 ммоль) и затем дегазировали в течение 20 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь затем нагрели до 70 С и перемешивали в течение 2 ч. Развитие реакции контролировали с помощью ТСХ; реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили EtOAc (20 мл) и отфильтровали через слой целита. Собранный фильтрат промыли водой (250 мл). Отделенный органический слой высушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала. Неочищенный материал очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 15% EtOAc/гексан) с получением соединения Р (0.2 г, 0.43 ммоль, 84%) в виде желтоватого твердого вещества. 1 Н ЯМР (200 МГц,CDCl3):8.85 (д, J=2.2 Гц, 1 Н), 7.89 (дд, J=8.2, 2.2 Гц, 1 Н), 7.59-7.51 (м, 3 Н), 7.48-7.36 (м, 1 Н), 7.08 (дд,J=7.0, 2.2 Гц, 2 Н), 6.89-6.70 (м, 2 Н), 4.42 (кв, J=8.2 Гц, 2 Н), 3.48 (д, J=5.0 Гц, 1 Н), 3.01-2.98 (м, 1 Н). MS(ESI): m/z 458 [M1]. К перемешанному раствору соединения Р (0.2 г, 0.43 ммоль) в DMF (20 мл) добавили K2CO3 (91 мг,0.65 ммоль), а затем 1,2,4-триазол (61 мг, 0.87 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере инертного газа. Затем реакционную смесь нагрели до 75 С и перемешивали в течение 7 ч. После того как исходный материал был полностью израсходован (определили с помощью ТСХ) реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (375 мл). Объединенные органические экстракты высушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала. Неочищенный материал очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 40% EtOAc/гексан) с получением соединения 17 (160 мг, 0.303 ммоль,70%) в виде желтоватого твердого вещества. Хиральная препаративная ВЭЖХ энантиомеров. Энантиомеры 17 (100 мг, 0.18 ммоль) разделили с помощью нормально фазовой препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (Chiralpak IC, 25019 мм, 5 мкм; применяя (А) н-гексан (В) IPA (А:В : 60:40) в качестве подвижной фазы; скорость потока: 15 мл/мин, WL 265 нм) с получением целевого (+)-17 (28 мг) (фракция-II) и (-)-17 (28 мг) (фракция-1). К перемешанному раствору эпоксибромида (С) (0.7 г, 1.93 ммоль) в ТГФ: Н 2 О (24 мл, смесь 7:5) добавили 4-(трифторметокси)фенилбороновую кислоту (398 мг, 1.93 ммоль), а затем Pd(dppf)2Cl2 (394 мг, 0.48 ммоль) и Na2CO3 (526 мг, 4.83 ммоль) при комнатной температуре и дегазировали аргоном в течение 45 мин. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре флегмы. После того как исходный материал был полностью израсходован (определили с помощью ТСХ) реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили EtOAc (20 мл) и отфильтровали через слой целита. Собранный фильтрат промыли водой, соляным раствором, высушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала. Неочищенный материал очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 5% EtOAc/гексан) с получением соединения Q (0.65 г, 1.46 ммоль, 76%) в виде твердого вещества желтоватого цвета. 1 Н ЯМР(500 МГц, CDCl3):8.86 (с, 1 Н), 7.91 (дд, J=7.5, 2.0 Гц, 1 Н), 7.62 (д, J=8.5 Гц, 2 Н), 7.57 (д, J=7.5 Гц, 1 Н),7.44-7.40 (м, 1 Н), 7.36 (д, J=8.5 Гц, 2 Н), 6.86-6.83 (м, 1 Н), 6.77-6.73 (м, 1 Н), 3.49 (д, J=5.0 Гц, 1 Н), 3.00 (д,J=5.5 Гц, 1 Н). MS (ESI): m/z 444 [М 1 ]. К перемешанному раствору соединения Q (0.2 г, 0.45 ммоль) в DMF (5 мл) добавили K2CO3 (62 мг,0.45 ммоль), а затем 1,2,4-триазол (46 мг, 0.67 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере инертного газа. Реакционную смесь затем нагрели до 70 С и перемешивали в течение 3 ч. После того как исходный материал был полностью израсходован (определили с помощью ТСХ) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавили EtOAc (20 мл), промыли водой и соляным раствором. Органический слой высушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала. Неочищенный материал очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 3% EtOAc/гексан) с получением соединения 18 (0.15 г, 0.29 ммоль,64.9%) в виде желтоватого твердого вещества. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):8.74 (с, 1 Н), 8.16 (с, 1 Н), 7.94 К перемешанному раствору соединения Q (0.2 г, 0.45 ммоль) в DMF (5 мл) добавили K2CO3 (62 мг,0.45 ммоль), а затем 1,2,3-триазол (46 мг, 0.67 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере инертного газа. Реакционную смесь затем нагрели до 70 С и перемешивали в течение 3 ч. После того как исходный материал израсходовался (определили с помощью ТСХ) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавили с EtOAc (20 мл), промыли водой и соляным раствором. Органический слой высушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала. Неочищенный материал очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 30% EtOAc/гексан) с получением соединения 19 (0.1 г, 0.19 ммоль, 43%) в виде твердого вещества желтоватого цвета. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):8.71 (с, 1 Н), 7.95 (д, J=8.0 Гц, 1 Н), 7.68 (с, 1 Н),7.67 (д, J=6.0 Гц, 1 Н) 7.59 (д, J=8.5 Гц, 2 Н), 7.51 (с, 1 Н), 7.49-7.45 (м, 1 Н), 7.36 (д, J=8.5 Гц, 2 Н), 6.77-6.69 Соединение 20 было получено с применением тех же условий, что и для соединения 1, из Р и тетразола (0.020 г): 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):8.74 (с, 1 Н), 8.31 (с, 1 Н), 7.95 (дд, J=8.0, 2.0 Гц, 1 Н), 7.66 (д,J=8.0 Гц, 1 Н), 7.55 (д, J=9.0 Гц, 2 Н), 7.48-7.43 (м, 1 Н), 7.08 (д, J=9.0 Гц, 2 Н), 7.00 (с, 1 Н), 6.84-6.69 (м, 2 Н),5.83 (д, J=14.0 Гц, 1 Н), 5.41 (д, J=14.0 Гц, 1 Н), 4.42 (кв, J=8.5 Гц, 2 Н). MS (ESI): m/z 528 [М 1]. ВЭЖХ: 94.47%. Соединение 21 было получено с применением тех же условий, что и для соединения 1 (0.017 г): 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):8.76 (с, 1 Н), 8.32 (с, 1 Н), 7.98 (д, J=8.0 Гц, 1 Н), 7.68 (дд, J=8.5, 4.0 Гц, 1 Н), 7.517.42 (м, 2 Н), 7.36 (д, J=8.0 Гц, 1 Н), 7.29-7.28 (м, 1 Н), 7.18-7.15 (м, 1 Н), 6.84-6.79 (м, 2 Н), 6.73-6.69 (м, 1 Н),5.84 (д, J=14.0 Гц, 1 Н), 5.42 (д, J=14.0 Гц, 1 Н). MS (ESI): m/z 448.1 [М 1]. ВЭЖХ: 98.60%. Пример 22. 2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(2H-тетразол-1-ил)-1-(5-(4-(трифторметилфенил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (22) Соединение 22 было получено с применением тех же условий, что и для соединения 1 (0.020 г): 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):8.78 (с, 1 Н), 8.32 (с, 1 Н), 8.02 (дд, J=8.0, 2.0 Гц, 1 Н), 7.78 (д, J=8.5 Гц, 2 Н), 7.727.68 (м, 3 Н), 7.48-7.43 (м, 1 Н), 6.84-6.79 (м, 1 Н), 6.73-6.71 (м, 1 Н), 6.69 (с, 1 Н), 5.85 (д, J=14.0 Гц, 1 Н),5.42 (д, J=14.0 Гц, 1 Н). MS (ESI): m/z 498.0 [М 1]. ВЭЖХ: 97.72%. Пример 23. 2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1 Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1-(5-(4-(трифторметилфенил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (23) Соединение 23 было получено с применением тех же условий, что и для соединения 1 (0.037 г): 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):8.71 (с, 1 Н), 7.95 (д, J=8.0 Гц, 1 Н), 7.68-7.67 (м, 2 Н), 7.59 (д, J=8.5 Гц, 2 Н), 7.517.435 (м, 2 Н), 7.36 (д, J=8.5 Гц, 2 Н), 6.77-6.69 (м, 3 Н), 5.54 (д, J=14.5 Гц, 1 Н), 5.11 (д, J=14.5 Гц, 1 Н). MS Соединение 24 было получено с применением тех же условий, что и для соединения 1 (0.0109 г): 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):8.76 (с, 1 Н), 8.69 (с, 1 Н), 7.94 (дд, J=8.5, 2.5 Гц, 1 Н), 7.80 (с, 1 Н), 7.62 (д, J=8.0 Гц, 1 Н), 7.45 (д, J=8.5 Гц, 2 Н), 7.41-7.36 (м, 1 Н), 6.96 (д, J=8.5 Гц, 2 Н), 6.79-6.75 (м, 1 Н), 6.69-6.65 (м, 1 Н),5.60 (д, J=14.0 Гц, 1 Н), 5.17 (ш. с, 1 Н), 5.13 (д, J=14.0 Гц, 1 Н). Соединение 25 было получено с применением тех же условий, что и для соединения 1 (0.020 г): 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):8.76 (с, 1 Н), 8.75 (с, 1 Н), 7.99 (д, J=8.0 Гц, 1 Н), 7.79 (с, 1 Н), 7.65 (д, J=8.0 Гц,1 Н), 7.45-7.33 (м, 5 Н), 6.79-6.75 (м, 1 Н), 6.68-6.65 (м, 1 Н), 5.62 (д, J=14.5 Гц, 1 Н), 5.12 (д, J=14.5 Гц, 1 Н),3.02-2.96 (м, 1 Н), 1.30 (д, J=7.0 Гц, 6 Н). MS (ESI): m/z 472.1 [М 1]. ВЭЖХ: 99.50%. Пример 26. 2-(2,4-Дифторфенил)-1-(5-(3,4-дифторфенил)пиридин-2-ил)-1,1-дифтор-3-(1 Н-тетразол 1-ил)пропан-2-ол (26) Соединение 26 было получено с применением тех же условий, что и для соединения 1 (0.029 г): 1 Н Соединение 27 было получено с применением тех же условий, что и для соединения 1 (0.022 г): 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):8.79 (с, 1 Н), 8.77 (с, 1 Н), 7.98 (д, J=8.0 Гц, 1 Н), 7.67 (д, J=8.0 Гц, 1 Н), 7.57 (с,1 Н), 7.51 (дд, J=8.0, 2.0 Гц, 1 Н), 7.41-7.35 (м, 2 Н), 7.31 (с, 1 Н), 7.25-7.22 (м, 1 Н), 6.79-6.74 (м, 1 Н), 6.696.62 (м, 1 Н), 6.59 (т, J=74.0 Гц, 1 Н), 5.58 (д, J=14.0 Гц, 1 Н), 5.17 (д, J=14.0 Гц, 1 Н). MS (ESI): m/z 496.0 Соединение 28 было получено с применением тех же условий, что и для соединения 1 (0.031 г): 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):8.76 (с, 1 Н), 8.73 (с, 1 Н), 8.01 (д, J=8.0 Гц, 1 Н), 7.80 (д, J=8.5 Гц, 2 Н), 7.70 (д,J=8.0 Гц, 1 Н), 7.61 (д, J=8.5 Гц, 2 Н), 7.50 (ш. с, 1 Н), 7.42-7.37 (м, 1 Н), 6.80-6.76 (м, 1 Н), 6.70-6.67 (м, 1 Н),5.56 (д, J=14.5 Гц, 1 Н), 5.18 (д, J=14.5 Гц, 1 Н). MS (ESI): m/z 530.0 [М 1]. ВЭЖХ: 96.42%. Пример 29: Активность металлофермента. А. Минимальная ингибирующая концентрация (MIC). Соединения оценили по их способности ингибировать рост обычных штаммов грибов, С. albicans, с применением стандартной методики (CLSI М 27-А 2). Сток растворы тестируемых соединений и стандарты были получены в DMSO при концентрации 1.600 мкг/мл (С. albicans). Одиннадцать серийных разбавлений на половину соединений были получены в 96-луночных планшетах RPMI+MOPS. Анализируемый интервал концентрации составлял 6-0.016 мкг/мл (С. albicans). Клеточные суспензии С. albicans были получены и добавлены в каждую лунку при концентрациях около 3.7103 колониеобразующих единиц на миллилитр (cfu/мл). Все тесты проводили дважды. Инокулированные планшеты инкубировали в течение 48 ч при 351 С. По завершению инкубации лунки каждого планшета оценили визуально на наличие грибкового роста. Для флуконазола и тестируемых соединений MIC была концентрация, при которой рост значительно уменьшался (около 50% уменьшения). Для вориконазола MIC была концентрация, при которой рост С. albicans уменьшался на 50% (на CLSI, M27-A2). Для QC целей С. krusei изолят АТСС 6258 (4.0103cfu/мл) включили в VOR анализ. Этот изолят не проявлял замедление роста по сравнению с вориконазолом, поэтому MIC была концентрация, при которой рост полностью ингибировался. Пример 30. Селективность в отношении металлофермента. А. Ингибирование цитохрома Р 450 ферментов печени. Растворы каждого из тестируемых соединений были отдельно получены с концентрациями 20000,6000, 2000, 600, 200 и 60 мкМ путем серийного разведения DMSO:MeCN (50:50 об./об.). Отдельные растворы тестируемых соединений были затем 20- кратно разбавлены DMSO:MeCN:деионизированная вода(5:5:180 об./об./об.) до концентраций 1000, 300, 100, 30, 10 и 3 мкМ. Были получены смеси ингибиторов изоферментов (сульфафеназол, транилципромин и кетоконазол в качестве конкретных ингибиторов изоферментов 2 С 9, 2 С 19 и 3 А 4 соответственно), содержащие каждый ингибитор, в концентрациях 6000,2000, 600, 200, 60, 20, 6 и 2 мкМ путем серийного разведения DMSO: ACN (50:50 об./об.). Растворы смешанных ингибиторов затем 20-кратно разбавили DMSO:MeCN:деионизированная вода (5:5:180 об./об./об.) до концентраций 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0.3 и 0.1 мкМ. Процент органического растворителя,присутствующий вместе с соединением или смесью ингибиторов в конечной реакционной смеси, составлял 2% об./об. Объединенную суспензию микроорганизмов печени человека (20 мг/мл) разбавили фосфатным буфером с получением суспензии 5 мг/мл. Раствор NADPH получили в фосфатном буфере с концентрацией 5 мМ. Отдельные сток-растворы каждого субстрата получили в DMSO:MeCN (50:50 об./об.), смешали и разбавили фосфатным буфером с получением одного раствора, содержащего каждый субстрат в его 5 кратной экспериментально определенной Km концентрации. Процент органического растворителя, присутствующий вместе со смесью в конечной реакционной смеси, составлял 1% об./об. Раствор субстрата и суспензию микросомы объединили при объемном соотношении 1:1, смешали и распределили по реакционным лункам ПЦР планшета. Отдельные растворы тестируемых соединений или объединенных ингибиторов в каждой концентрации добавили в лунки и перемешали с помощью периодических циклов всасывание-выпуск. Для контролей активности пустой раствор фосфатного буфера добавили вместо раствора тестируемого соединения. Реакционным смесям позволили уравновеситься при 37 С в течение около двух минут перед добавлением раствора NADPH для инициации реакции с последующим смешиванием реакционной смеси с помощью пипетки. Через 10 мин после добавленияNADPH реакционные смеси погасили холодным ацетонитрилом. Образцы перемешали с помощью орбитального встряхивания в течение около 1 мин и центрифугировали при 2900 RCF в течение 10 мин. Часть супернатанта проанализировали с помощью градиентной обращенно-фазной ВЭЖХ при обнаружении с помощью тройного квадрупольного масс-спектрометра с ионизацией электрораспылением при режиме определения положительных ионов. Данные, соответствующие сигмоидальным кривым доза-ответ, приведены, и ингибирующий потенциал для каждого из тестируемых соединений определяли как значение IC50. Результаты. Соединения примеров 3-15 и 19-28 показывают концентрации MIC для Candida в интервале 0.0164.0 мк/мл. Включение посредством ссылки. Содержания всех ссылочных источников (включая литературные источники, выданные патенты,опубликованные заявки на выдачу патента и совместно рассматриваемые патентные заявки), процитированные в настоящей заявке, таким образом, определенно включены в настоящую заявку в их полном объеме посредством ссылки. Эквиваленты. Специалистам в данной области техники очевидны или они могут установить, без проведения дополнительных рутинных экспериментов, множество эквивалентов конкретных вариантов выполнения описанного в настоящей заявке изобретения. Такие эквиваленты, как подразумевается, охватываются приложенной формулой изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, или гидратR2 представляет собой галоген; каждый R3 независимо представляет собой C1-С 6 алкил, циано, C1-С 6 галоалкил, С 1-С 6 алкокси, галоген, C1-С 6 галоалкокси,R4 представляет собой фенил, замещенный 0, 1, 2 или 3 атомами галогена;R5 представляет собой Н. 10. Соединение по п.1, в котором каждый R3 независимо представляет собой циано, C1-С 6 галоалкил,C1-С 6 алкокси, галоген, C1-С 6 галоалкокси и n равно 1 или 2. 11. Соединение по п.9, в котором каждый R3 независимо представляет собой циано, C1-C6 галоалкил, C1-C6 алкокси, галоген или C1-С 6 галоалкокси и n равно 1. 12. Соединение, которое представляет собой одно из 4-(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1H-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)бензонитрил (1); 2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1H-тетразол-1-ил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)пиридин-2 ил)пропан-2-ол (2); 3-(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1H-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)бензонитрил (3); 2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-(4-изопропоксифенил)пиридин-2-ил)-3-(1H-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (4); 2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-(4-фторфенил)пиридин-2-ил)-3-(1 Н-тетразол-1-ил)пропан-2 ол (5); 2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1H-тетразол-1-ил)-1-(5-(3-(трифторметокси)фенил)пиридин-2 ил)пропан-2-ол (6); 2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1H-тетразол-1-ил)-1-(5-(4-(трифторметокси)фенил)пиридин-2 ил)пропан-2-ол (7); 1-(5-(3-хлорфенил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1 Н-тетразол-1-ил)пропан-2 ол (8); 1-(5-(4-хлорфенил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1 Н-тетразол-1-ил)пропан-2 ол (9); 2-(2,4-дифторфенил)-1-(5-(2,5-дифторфенил)пиридин-2-ил)-1,1-дифтор-3-(1H-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (10); 2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1 Н-тетразол-1-ил)-1-(5-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)пиридин 2-ил)пропан-2-ол (11); 2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-(4-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)фенил)пиридин-2-ил)-3-(1 Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (12); 2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1 Н-тетразол-1-ил)-1-(5-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)пиридин 2-ил)пропан-2-ил 3-аминопропаноат (13); 2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1 Н-тетразол-1-ил)-1-(5-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)пиридин 2-ил)пропан-2-ил 2-аминоацетат гидрохлорид (14); 2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1 Н-пиразол-3-ил)-1-(5-(4-(трифторметокси)фенил)пиридин-2 ил)пропан-2-ол (15); 2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-(4-фторфенил)пиридин-2-ил)-3-(1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол (16); 2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1-(5-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (17); 2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1-(5-(4-(трифторметокси)фенил)пиридин-2-ил) пропан-2-ол (18); 2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1 Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1-(5-(4-(трифторметокси)фенил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (19); 2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(2H-тетразол-1-ил)-1-(5-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)пиридин 2-ил)пропан-2-ол (20); 2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(2H-тетразол-1-ил)-1-(5-(3-фторфенил)пиридин-2-ил)пропан-2 ол (21); 2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(2H-тетразол-1-ил)-1-(5-(4-трифторметилфенил)пиридин-2 ил)пропан-2-ол (22); 2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1 Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1-(5-(4-трифторметилфенил)пиридин-2 ил)пропан-2-ол (23); 4-(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)фенол ил)пропан-2-ол (27); 2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1 Н-тетразол-1-ил)-1-(5-(4-трифторметил)тио)фенил)пиридин 2-ил)пропан-2-ол (28). 13. Фармацевтическая композиция для ингибирования металлофермента, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель. 14. Способ лечения кандидоза у субъекта, включающий введение указанному субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по п.1.