Противоопухолевое средство

011617 Область техники Настоящее изобретение относится к терапевтическому средству для лечения опухоли, включающему в качестве активного ингредиента бензоильное соединение, его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль. Предшествующий уровень техники В качестве бензоильного соединения, обладающего противоопухолевой активностью, известно следующее соединение А (ссылка на патентный документ 1). Также известно бензоильное соединение, обладающее связывающей активностью в отношении семейства белков теплового шока 90 (Hsp90) (ссылка на патентный документ 2). Патентный документ 1: WO 2001/81288. Патентный документ 2: WO 2005/000778. Описание изобретения Проблемы для решения с помощью изобретения. Задачей настоящего изобретения является обеспечение терапевтического средства для лечения опухоли, выбранной из опухоли кроветворной ткани и солидной опухоли, включающего в качестве активного ингредиента бензоильное соединение, его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль. Средства для решения проблем. Настоящее изобретение относится к следующему от (1) до (21).(1) Терапевтическое средство для лечения опухоли, выбранной из опухоли кроветворной ткани и солидной опухоли, включающее в качестве активного ингредиента бензоильное соединение общей формулы (I)[где n представляет собой целое число от 1 до 5;R1 представляет собой замещенный или незамещенный низший алкил,замещенный или незамещенный низший алкокси,замещенный или незамещенный циклоалкил,замещенный или незамещенный низший алкоксикарбонил,замещенный или незамещенный гетероциклический алкил,замещенный или незамещенный арил,CONR7R8 (где R7 и R8 могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил,замещенный или незамещенный низший алканоил, замещенный или незамещенный арил, замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный гетероциклический алкил или замещенный или незамещенный ароил, или R7 и R8 вместе с соседним с ними атомом азота образуют замещенную или незамещенную гетероциклическую группу), илиNR9R10 (где R9 и R10 имеют такие же значения, как вышеуказанные R7 и R8 соответственно);R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу;R3 и R5 могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода,замещенный или незамещенный низший алкил,замещенный или незамещенный низший алкенил,замещенный или незамещенный низший алканоил,замещенный или незамещенный циклоалкил,замещенный или незамещенный аралкил или замещенный или незамещенный ароил;R4 представляет собой атом водорода, гидрокси или галоген; иR6 представляет собой атом водорода, галоген, циано, нитро,-1 011617 замещенный или незамещенный низший алкил,замещенный или незамещенный низший алкенил,замещенный или незамещенный низший алкинил,замещенный или незамещенный низший алкокси,замещенный или незамещенный циклоалкил,амино,низший алкиламино,ди(низший алкил)амино,карбокси,замещенный или незамещенный низший алкоксикарбонил,замещенный или незамещенный низший алканоил,замещенный или незамещенный арилокси,замещенный или незамещенный арил,замещенную или незамещенную гетероциклическую группу,замещенный или незамещенный аралкил или замещенный или незамещенный гетероциклический алкил; с условием, что(i) когда R3 и R5 представляют собой метил, и R4 и R6 представляют собой атомы водорода, и(c) когда -(СН 2)nR1 представляет собой N,N-диметиламинометил, R2 не является фенилом,(ii) когда R3, R4, R5 и R6 представляют собой атомы водорода, и(с) когда -(CH2)nR1 представляет собой н-пропил, R2 не является 2,4-дигидрокси-6-[(4-гидрокси-2 оксопиран-6-ил)метил]фенилом,(iii) когда R3 и R4 представляют собой атомы водорода, R5 представляет собой метил, R6 представляет собой метоксикарбонил и -(CH2)nR1 представляет собой пентил, R2 не является группой, выбранной из 6-[2-(ацетоксиметил)гептил]-2,4-дигидроксифенила,2,4-дигидрокси-6-пентилфенила и 2,4 дигидрокси-6-(3-оксопентил)фенила,(iv) когда R3 и R5 представляют собой бензил, R4 и R6 представляют собой атомы водорода и-(CH2)nR1 представляет собой 3-оксопентил, R2 не является группой, выбранной из 6-бензилокси-4 метокси-3-метоксикарбонил-2-пентилфенила и 6-бензилокси-3-бензилоксикарбонил-4-метокси-2 пентилфенила,(v) когда R3 представляет собой бензил, R4 представляет собой атом водорода, R5 представляет собой метил, -(CH2)nR1 представляет собой пентил, и R6 представляет собой метоксикарбонил или бензилоксикарбонил, R2 не является 2,4-бис(бензилокси)-6-(3-оксопентил)фенилом,(vi) когда R3 и R4 представляют собой атомы водорода, R5 представляет собой метил, -(CH2)nR1 представляет собой пентил и R6 представляет собой карбокси или бензилоксикарбонил, R2 не является 2,4-дигидрокси-6-(3-оксопентил)фенилом, и(vii) когда R3, R4 и R6 представляют собой атомы водорода, R5 представляет собой н-пропил и-(CH2)nR1 представляет собой 5-(1,1-диметилпропил)-4-(2-гидробензотриазол-2-ил)-2-гидроксифенилметил, R2 не является фенилом],его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль.(2) Терапевтическое средство для лечения опухоли по вышеуказанному (1), где R2 представляет собой замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу, арил, замещенный 1-3 заместителями, или арил.(3) Терапевтическое средство для лечения опухоли по вышеуказанному (1), где R2 представляет собой арил, замещенный 1-3 заместителями, или арил.(4) Терапевтическое средство для лечения опухоли по вышеуказанному (1), где R2 представляет собой фенил, замещенный 1-3 заместителями, или фенил.(5) Терапевтическое средство для лечения опухоли по вышеуказанному (1), где R2 представляет собой замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу.(6) Терапевтическое средство для лечения опухоли по любому из вышеуказанных (1)-(5), где R3 и 5R могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, замещенный-2 011617 или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алканоил, замещенный или незамещенный ароил или замещенный или незамещенный низший алкенил.(7) Терапевтическое средство для лечения опухоли по любому из вышеуказанного (1)-(5), где R3, R4 5 и R каждый представляет собой атом водорода.(8) Терапевтическое средство для лечения опухоли по любому из вышеуказанных (1)-(7), где R1 является CONR7R8 (где R7 и R8 имеют одинаковые значения, как определено выше, соответственно).(9) Терапевтическое средство для лечения опухоли по любому из вышеуказанных (1)-(7), где R1 представляет собой CONR7AR8A (где R7A и R8A могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил или замещенный или незамещенный гетероциклический алкил).(10) Терапевтическое средство для лечения опухоли по любому из вышеуказанных (1)-(7), где R1 представляет собой CONR7BR8B (где R7B и R8B вместе с соседним с ними атомом азота образуют замещенную или незамещенную гетероциклическую группу).(11) Терапевтическое средство для лечения опухоли по любому из вышеуказанных (1)-(7), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный низший алкокси.(12) Терапевтическое средство для лечения опухоли по любому из вышеуказанных (1)-(11), где R6 представляет собой атом водорода, низший алкил, галоген или арил.(13) Терапевтическое средство для лечения опухоли по любому из вышеуказанных (1)-(11), где R6 представляет собой низший алкил.(14) Терапевтическое средство для лечения опухоли по любому из вышеуказанных (1)-(11), где R6 представляет собой этил.(15) Терапевтическое средство для лечения опухоли по любому из вышеуказанных (1)-(14), где опухолью является опухоль кроветворной ткани.(16) Терапевтическое средство для лечения опухоли по вышеуказанному (15), где опухолью кроветворной ткани является опухоль, выбранная из лейкемии, множественной миеломы и лимфомы.(17) Терапевтическое средство для лечения опухоли по любому из вышеуказанных (1)-(14), где опухолью является солидная опухоль.(18) Терапевтическое средство для лечения опухоли по вышеуказанному (17), где солидной опухолью является опухоль, выбранная из рака толстой кишки, рака пищевода, рака желудка, рака печени, рака поджелудочной железы, рака желчных путей, рака мочевого пузыря, рака почки, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака шейки матки, рака тела матки, рака яичника, рака головы и шеи,рака легких, остеосаркомы, меланомы и опухоли головного мозга.(19) Способ лечения опухоли, выбранной из опухоли кроветворной ткани и солидной опухоли,включающий введение эффективного количества бензоильного соединения, представленного общей формулой (I), описанной в вышеуказанном (1), его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли.(20) Применение бензоильного соединения, представленного общей формулой (I), описанной в вышеуказанном (1), его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли для получения терапевтического средства для лечения опухоли, выбранной из опухоли кроветворной ткани и солидной опухоли.(21) Терапевтическое средство для лечения опухоли, выбранной из опухоли кроветворной ткани и солидной опухоли, включающее в качестве активного ингредиента бензоильное соединение общей формулы (IA)[где nA представляет собой целое число от 0 до 10;R1A представляет собой атом водорода, гидрокси, циано, карбокси, нитро, галоген, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенный или незамещенный низший алкинил, замещенный или незамещенный низший алкокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный низший алкоксикарбонил, замещенный или незамещенный низший алканоилокси, замещенный или незамещенный гетероциклический алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилсульфонил, замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, CONR7R8 (где R7 и R8 могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный низший алканоил, замещенный или незамещенный арил, замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный гетероциклический алкил или замещенный или не-3 011617 замещенный ароил, или R7 и R8 вместе с соседним с ними атомом азота образуют замещенную или незамещенную гетероциклическую группу), или NR9R10 (где R9 и R10 имеют одинаковые значения, как вышеуказанные R7 и R8 соответственно);R2A представляет собой замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенный или незамещенный низший алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу;R3 и R5A могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода,замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенный или незамещенный низший алканоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный аралкил или замещенный или незамещенный ароил; иR4A и R6A могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода,гидрокси, галоген, циано, нитро, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенный или незамещенный низший алкинил, замещенный или незамещенный низший алкокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, амино, низший алкиламино,ди(низший алкил)амино, карбокси, замещенный или незамещенный низший алкоксикарбонил, замещенный или незамещенный низший алканоил, замещенный или незамещенный арилокси, замещенный или незамещенный арил, замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный аралкил, или замещенный или незамещенный гетероциклический алкил)],его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль. Эффект изобретения Настоящее изобретение обеспечивает терапевтическое средство для лечения опухоли, выбранной из опухоли кроветворной ткани и солидной опухоли, включающее в качестве активного ингредиента бензоильное соединение, его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль. Краткое описание чертежей На фиг. 1 показан противоопухолевый эффект соединения 33 у мышей, которым трансплантировали клетки человеческой хронической миелоцитарной лейкемии K562. Ось абсцисс представляет собой число дней после начала теста введения, и ось ординат представляет собой объем опухоли (мм 3). Результаты выражены средними значениями и стандартными отклонениями пяти мышей для каждой группы. На фиг. 2 показан противоопухолевый эффект соединения 33 у мышей с трансплантированными клетками человеческого рака легких NCI-H596. Ось абсцисс представляет собой число дней после начала теста введения, и ось ординат представляет собой объем опухоли (мм 3). Результаты выражены в средних значениях и стандартных отклонениях пяти мышей для каждой группы. На фиг. 3 показан противоопухолевый эффект соединения 33 у мышей с трансплантированными клетками человеческого рака предстательной железы 22Rv1. Ось абсцисс представляет собой число дней после начала теста введения, и ось ординат представляет собой объем опухоли (мм 3). Результаты выражены в средних значениях и стандартных отклонениях пяти мышей для каждой группы. Условные обозначения: группа, которой вводили соединение 33.: группа, которой не вводили лекарственное средство. Наилучший способ осуществления изобретения В определениях каждой группы в общей формуле (I) и (IA). Примеры низшего алкила и низшей алкильной составляющей низшего алкокси, низшего алкоксикарбонила, низшего алкиламино и ди(низший алкил)амино включают алкильные группы с линейной или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 8 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил,бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил и октил. Две низших алкильных составляющих ди-низшего алкиламино могут быть одинаковыми или различными. Примеры низшего алкенила включают алкенильные группы с линейной или разветвленной цепью,имеющие от 2 до 8 атомов углерода, такие как винил, аллил, 1-пропенил, метакрил, кротил, 1-бутенил, 3 бутенил, 2-пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 5-гексенил, 2-гептенил и 2-октенил. Примеры низшего алкинила включают алкинильные группы с линейной или разветвленной цепью,имеющие от 2 до 8 атомов углерода, такие как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил и октинил. Примеры низшего алканоила и низшей алканоильной составляющей низшего алканоилокси включают алканоильные группы с линейной или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 7 атомов углерода,такие как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил и гептаноил. Примеры циклоалкила включают циклоалкильные группы, имеющие от 3 до 8 атомов углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Примеры арила и арильной составляющей арилсульфонила, арилокси и ароила включают моноциклические, бициклические или трициклические арильные группы, имеющие от 6 до 14 атомов углерода,такие как фенил, инденил, нафтил и антрил.-4 011617 Примеры аралкила включают аралкильные группы, имеющие от 7 до 15 атомов углерода, такие как бензил, фенэтил, бензгидрил и нафтилметил. Примеры ароматической гетероциклической группы включают 5- или 6-членные моноциклические ароматические гетероциклические группы, содержащие по меньшей мере один атом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы, и бициклические или трициклические с конденсированными циклами ароматические гетероциклические группы, содержащие по меньшей мере один атом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы, в которых конденсированы 3-8-членные циклы, такие как пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, циннолинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, фурил, тиазолил, оксазолил, индолил, индазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, пуринил и бензодиоксоланил. Примеры гетероциклической группы и гетероциклической составляющей гетероциклического алкила включают группы, описанные в вышеуказанном определении ароматических гетероциклических групп и также алициклических гетероциклических групп. Примеры алициклических гетероциклических групп включают 5- или 6-членные моноциклические алициклические гетероциклические группы, содержащие по меньшей мере один атом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы, и бициклические или трициклические с конденсированными циклами алициклические гетероциклические группы, содержащие по меньшей мере один атом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы, в которых конденсированы 3-8-членные циклы, такие как пирролидинил, пиперидино, пиперидил, пиперазинил, морфолино, морфолинил, тиоморфолино, тиоморфолинил, гомопиперидино, гомопиперазинил, тетрагидропиридинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, дигидробензофуранил, оксопиперазинил и 2-оксопирролидинил. Примеры гетероциклической группы, образованной вместе с соседним атомом азота, включают 5 или 6-членные моноциклические гетероциклические группы, содержащие по меньшей мере один атом азота (моноциклические гетероциклические группы также могут содержать другой атом азота, атом кислорода или атом серы), и бициклические или трициклические гетероциклические группы с конденсированными циклами, содержащие по меньшей мере один атом азота, в которых конденсированы 3-8 членные циклы (гетероциклические группы с конденсированными циклами также могут содержать другой атом азота, атом кислорода или атом серы), такие как пирролидинил, пиперидино, пиперазинил,морфолино, тиоморфолино, гомопиперидино, гомопиперазинил, тетрагидропиридинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, оксопиперазинил и 2-оксопирролидинил. Алкиленовая составляющая гетероциклического алкила имеет такое же значение, как группа, полученная удалением одного атома водорода из вышеуказанного низшего алкила. Галоген обозначает все атомы фтора, хлора, брома и йода. Примеры заместителей (А) в замещенном низшем алкиле, замещенном низшем алкокси, замещенном низшем алкоксикарбониле, замещенном низшем алкениле и замещенном низшем алкиниле включают от 1 до 3 заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными, такие как гидрокси, оксо,циано, нитро, карбокси, амино, галоген, замещенный или незамещенный низший алкокси, циклоалкил,низший алканоил, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино и ди(низший алкил)амино. Положение(я) для замещения заместителем(ями) особым образом не ограничено. Галоген, низший алкокси, циклоалкил, низший алканоил, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино и ди(низший алкил)амино,описанные как примеры заместителей (А), каждый имеют такие же значения, как определено выше. Примеры заместителей в замещенном низшем алкокси, описанном как пример заместителя (А), включают от 1 до 3 заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными, такими как гидрокси и галоген, и галоген имеет такое же значение, как определено выше. Среди примеров заместителей (А) предпочтительные заместители в замещенном низшем алкиле в определениях R7 и R8, описанных выше,включают от 1 до 3 заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными, такие как гидрокси или низший алкокси. Примеры заместителей (В) в замещенном низшем алканоиле, замещенном низшем алканоилокси,замещенном циклоалкиле, замещенном ариле, замещенном фениле, замещенном арилсульфониле, замещенном арилокси, замещенном аралкиле, замещенном ароиле, замещенном гетероциклическом алкиле,замещенной гетероциклической группе, замещенной ароматической гетероциклической группе и замещенной гетероциклической группе, полученной вместе с соседним атомом азота, включают от 1 до 3 заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными, такие как гидрокси, галоген, нитро,циано, амино, карбокси, карбамоил, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алкокси, аралкилокси, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфанил, циклоалкил, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино, ди(низший алкил)амино, низший алканоил, гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероциклический алкилокси и замещенный или незамещенный гетероциклический карбонилалкилокси. Положение(я) для замещения заместителем(ями) особым образом не ограничено. Галоген, низший алкил,низший алкокси, циклоалкил, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино, ди(низший алкил)амино,-5 011617 низший алканоил, гетероциклическая группа и арил, описанные как примеры заместителей (В), каждый имеет такое же значение, как определено выше, низшая алкильная составляющая низшего алкилсульфонила и низшего алкилсульфанила имеет такое же значение, как вышеописанный низший алкил, аралкильная составляющая аралкилокси имеет такое же значение, как вышеописанный аралкил, и гетероциклическая составляющая и алкилен гетероциклического алкилокси и гетероциклического карбонилалкилокси имеют такие же значения, как вышеописанная гетероциклическая группа и группа, полученная удалением атома водорода из вышеописанного низшего алкила, соответственно. Примеры заместителей в замещенном низшем алкиле, замещенном низшем алкокси и замещенном ариле, описанных как примеры заместителей (В), включают от 1 до 3 заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными, такие как гидрокси, галоген, низший алкокси, циано, низший алкиламино и ди(низший алкил)амино. В настоящем описании галоген, низший алкокси, низший алкиламино и ди(низший алкил)амино каждый имеет такое же значение, как определено выше. Примеры заместителей в замещенном гетероциклическом алкилокси и замещенном гетероциклическом карбонилалкилокси, описанных как примеры заместителей (В), включают от 1 до 3 заместителей,которые могут быть одинаковыми или различными, такие как гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси и гетероциклическая группа. В настоящем описании, галоген, низший алкил, низший алкокси и гетероциклическая группа каждый имеют такие же значения, как определено выше. Среди примеров заместителей (В) предпочтительные заместители в замещенном ариле или замещенном фениле в определении R2, описанном выше, включают от 1 до 3 заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными, такие как галоген, низший алкокси, низший алкокси-низший алкокси, или замещенный или незамещенный гетероциклический алкилокси. Кроме того, относительно положения заместителя в замещенном фениле в определении R2, описанного выше, 3 и 4 положения фенила или 3 положение фенила являются особенно предпочтительными. Далее в настоящем описании соединения, представленные общей формулой (I) или (IA), называют как соединение (I) или (IA) соответственно и то же самое применяют к соединениям по другим номерам формул. Соединение (I) или (IA), используемое для терапевтического средства для лечения опухолей по настоящему изобретению, может быть получено согласно способам, описанным в WO 2005/000778, или способу, подобному им. Примеры соединений (I) или (IA), используемых для терапевтического средства для лечения опухолей по настоящему изобретению, показаны в табл. 1 и 2. В таблицах Ph представляет собой фенил, и цифры, предшествующие группам в R2a, R2b и R2c, относятся к положению замещения в фениле. Пролекарства соединений (I) или (IA), используемые для терапевтического средства для лечения опухолей по настоящему изобретению, включают соединения, которые преобразуются in vivo, например,в крови, различными механизмами, такими как гидролиз, с образованием соединения (I) или (IA) по настоящему изобретению и подобные. Такие соединения могут быть определены методиками, хорошо известными в области техники (например, J. Med. Chem., 1997, Vol. 40, p. 2011-2016; Drug Dev. Res., 1995,Vol. 34, p. 220-230; Advances in Drug Res., 1984, Vol. 13, p. 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs, 1985,Elsevier Press и подобные). В частности, когда соединение (I) или (IA) имеет в своей структуре карбоксигруппу, примеры пролекарств соединения (I) или (IA) включают соединения, в которых атом водорода указанной карбоксигруппы замещен группой, выбранной из низшего алкила, низшего алканоилоксиалкила [например, низший алканоилоксиметил, 1-(низший алканоилокси)этил и 1-метил-1-(низший алканоилокси)этил], низшего алкоксикарбонилоксиалкила [например, низший алкоксикарбонилоксиметил, 1-(низший алкоксикарбонилокси)этил и 1-метил-1-(низший алкоксикарбонилокси)этил], N-(низший алкоксикарбонил)аминоалкила например, N-(низший алкоксикарбонил)аминометил и 1-[N-(низший алкоксикарбонил)амино]этил, 3-фталидила, 4-кротонолактонила, -бутиролактон-4-ила, ди(низший алкил)аминоалкила, карбамоилалкила, ди(низший алкил)карбамоилалкила, пиперидиноалкила, пирролидиноалкила,морфолиноалкила и подобных. Также, когда соединение (I) или (IA) имеет в своей структуре спиртовую гидроксигруппу, примеры пролекарств соединения (I) или (IA) включают соединения, в которых атом водорода указанной гидроксигруппы замещен группой, выбранной из низшего алканоилоксиалкила, 1-(низший алканоилокси)этила, 1-метил-1-(низший алканоилокси)этила, низшего алкоксикарбонилоксиалкила, N-(низший алкоксикарбонил)аминоалкила, сукциноила, низшего алканоила, -амино низшего алканоила и подобных. Также, когда соединение (I) или (IA) имеет в своей структуре аминогруппу, примеры пролекарств соединения (I) или (IA) включают соединения, в которых один или два атома водорода указанной аминогруппы замещены группой, выбранной из низшего алкилкарбонила, низшего алкоксикарбонила, низшего алкилкарбамоила, ди-низшего алкилкарбамоила и подобных. Низший алкил и низшая алкильная составляющая вышеописанного низшего алкоксикарбонилоксиалкила, низшего алкоксикарбонилоксиметила, 1-(низший алкоксикарбонилокси)этила, 1-метил-1(низший алкоксикарбонилокси)этила, N-(низший алкоксикарбонил)аминоалкила, N-(низший алкоксикарбонил)аминометила, 1-[N-(низший алкоксикарбонил)амино]этила, ди(низший алкил)аминоалкила,ди(низший алкил)карбамоилалкила, низшего алкоксикарбонилоксиметила, низшего алкилкарбонила,низшего алкоксикарбонила, низшего алкилкарбамоила и ди(низший алкил)карбамоила имеют такие же значения, как вышеописанный низший алкил. Две низших алкильных составляющих ди(низший алкил)аминоалкила, ди(низший алкил)карбамоилалкила и ди(низший алкил)карбамоила могут быть одинаковыми или различными. Также низшая алканоильная составляющая вышеописанного низшего алканоилоксиалкила, низшего- 16011617 алканоилоксиметила, 1-(низший алканоилокси)этила, 1-метил-1-(низший алканоилокси)этила, низшего алканоила и -амино низшего алканоила имеет такое же значение, как вышеописанный низший алканоил. Также алкиленовая составляющая вышеописанного низшего алканоилоксиалкила, низшего алкоксикарбонилоксиалкила, N-(низший алкоксикарбонил)аминоалкила, ди(низший алкил)аминоалкила, карбамоилалкила, ди(низший алкил)карбамоилалкила, пиперидиноалкила, пирролидиноалкила и морфолиноалкила имеет такое же значение, как группа, полученная удалением атома водорода из вышеописанного низшего алкила. Такие пролекарства соединения (I) или (IA) могут быть получены из соединения (I) согласно, например, способам, описанным в T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, JohnWileySons Inc. (1999), или способам, подобным этим. Фармацевтически приемлемые соли соединения (I) или (IA) или их пролекарства включают фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, соли металлов, соли аммония, аддитивные соли органических аминов, аддитивные соли аминокислот и подобные. Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей соединений (I) или (IA) или их пролекарств включают аддитивные соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат,нитрат и фосфат, и аддитивные соли органических кислот, такие как ацетат, малеат, фумарат и цитрат. Примеры фармацевтически приемлемых солей металлов включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия и соль калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соль магния и соль кальция, соль алюминия и соль цинка. Примеры фармацевтически приемлемых солей аммония включают аммоний и тетраметиламмоний. Примеры фармацевтически приемлемых аддитивных солей органических аминов включают аддитивные соли морфолина или пиперидина. Примеры фармацевтически приемлемых аддитивных солей аминокислот включают аддитивные соли глицина, фенилаланина, лизина, аспарагиновой кислоты, глютаминовой кислоты или подобные. Примеры опухолей кроветворной ткани для лечения терапевтическим средством, направленным на опухоли по настоящему изобретению, включают лейкемию, такую как острая миелоцитарная лейкемия(AML), острая лимфоцитарная лейкемия (ALL), острая промиелоцитарная лейкемия (APL), хроническая миелоцитарная лейкемия (CML), хроническая лимфоцитарная лейкемия (CLL), гистиоцитарный ретикулоэндотелиоз (HCL) и Т-клеточная лейкемия взрослых, болезнь Ходжкина, лимфомы, такие как неХоджкинская лимфома (например, В-клеточная лимфома, Т-клеточная лимфома и подобные), множественная миелома и подобные. Примеры солидных опухолей для лечения терапевтическим средством, направленным на опухоль по настоящему изобретению, включают опухоли пищеварительного тракта, такие как рак толстой кишки,рак пищевода, рак желудка, рак печени, рак поджелудочной железы, рак желчных путей, рак или опухоли мочевых путей, такие как рак мочевого пузыря, рак почек, рак предстательной железы, гинекологические опухоли, такие как рак молочной железы, рак шейки матки, рак тела матки, рак яичника, рак головы и шеи, рак легких, остеосаркому, меланому, опухоль головного мозга и подобные. Хотя соединение (I) или (IA), его пролекарства или его фармацевтически приемлемые соли, используемые для терапевтического средства для лечения опухолей по настоящему изобретению, могут быть введены как таковые, обычно предпочтительно представлять их в форме различных фармацевтических препаратов. Такие фармацевтические препараты предназначены для использования у животных и людей. Фармацевтические препараты по настоящему изобретению могут включать соединения (I), (IA), их пролекарства или их фармацевтически приемлемые соли в качестве активного ингредиента отдельно или в комбинации с любыми другими активными ингредиентами для лечения. Такие фармацевтические препараты могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области техники фармацевтики,путем смешивания активного ингредиента с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями. Желательно выбирать путь введения, который является наиболее эффективным для лечения, такими примерами является пероральное введение или парентеральное введение, такое как внутривенное введение. Примеры лекарственных форм включают таблетки, инъекции и подобные. Препараты, подходящие для перорального введения, такие как таблетки, могут быть получены с использованием, например, вспомогательных веществ (например, лактозы и маннита), разрыхляющих веществ (например, крахмала), смазывающих веществ (например, стеарата магния), вяжущих веществ(например, гидроксипропилцеллюлозы), поверхностно-активных веществ (например, сложных эфиров жирных кислот) и пластификаторов (например, глицерина). Препараты, подходящие для парентерального введения, предпочтительно включают стерильные водные препараты, содержащие активное соединение, которое является изотоничным по отношению к крови реципиента. В случае инъекции, например, раствор для инъекций получают с использованием носителя, включающего солевой раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Парентеральные препараты также могут включать один или более дополнительных компонентов,- 17011617 выбранных из вспомогательных веществ, разрыхляющих веществ, смазывающих веществ, вяжущих веществ, поверхностно-активных веществ и пластификаторов, описанных в вышеуказанном описании пероральных препаратов, и разбавителей, антисептиков, ароматизаторов и др. Доза и схема введения соединения (I) или (IA), их пролекарств или их фармацевтически приемлемых солей будут варьироваться в зависимости от пути введения, возраста и массы тела пациента и природы и степени тяжести симптомов, подвергаемых лечению. В общем, в случае перорального введения,активный ингредиент вводят в дозе от 0,01 мг до 1 г, предпочтительно от 0,05 до 50 мг для взрослого от одного до нескольких раз в сутки. В случае парентерального введения, такого как внутривенное введение, активный ингредиент вводят в дозе от 0,001 до 500 мг, предпочтительно от 0,01 до 100 мг для взрослого от одного до нескольких раз в сутки. Однако доза и схема введения могут варьироваться в зависимости от различных условий, как указано выше. Типичные терапевтические эффекты соединения (I) в отношении опухолей проиллюстрированы ниже со ссылкой на примеры исследований. Пример исследования 1. Исследование ингибирования роста клеток человеческой хронической миелоцитарной лейкемии K562. Одну тысячу клеток человеческой хронической миелоцитарной лейкемии K562 вводили в каждую ячейку 96-луночного микропланшета (производимого Nunc Corp.), и с использованием среды RPMI1640(культуральной среды), содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки (FCS), проводили предварительное культивирование в инкубаторе с 5% диоксида углерода при 37 С в течение 24 ч. Диметилсульфоксидный (ДМСО) раствор каждого тестируемого соединения, полученный в концентрации 10 ммоль/л,разводили культуральной средой до конечной концентрации 10 мкмоль/л, и разведенный раствор добавляли к каждой ячейке. Затем отдельные ячейки культивировали в инкубаторе с 5% диоксида углерода при 37 С в течение 72 ч. После завершения культивирования, 10 мкл меченой смеси WST-1 дисульфоната 4-[3-(4-йодфенил)-2-(4-нитрофенил)-2 Н-5-тетразолио]-1,3-бензола (производимой Roche DiagnosticCorp.) добавляли к каждой лунке и проводили культивирование в инкубаторе с 5% диоксида углерода при 37 С в течение 2 ч. С использованием спектрофотометра для микропланшетов (SpectraMax 340PC384; производимого Nihon Molecular Devices), измеряли поглощение каждой лунки при 450 и 655 нм. Для каждой ячейки рассчитывали значения, полученные вычитанием поглощения при 450 нм от поглощения при 655 нм (разница поглощения). Значения для клеток, не смешанных с тестируемым соединением, обозначали как 100%, и значение ячейки, не содержащей клетки, обозначали как 0%. При сравнении таких значений с разницей поглощения, полученной для лунок, в которые добавляли каждое тестируемое соединение, рассчитывали выживаемость клеток (% выживаемости) после обработки тестируемым соединением. Полученные результаты показаны в табл. 3. Как очевидно из табл. 3, группа тестируемых соединений, как характерные примеры соединения (I), проявляет активность ингибирования роста клеток в отношении клеток человеческой хронической миелоцитарной лейкемии K562 в концентрации 10 мкмоль/л. Так что было подтверждено, что соединение (I) является применимым в качестве терапевтического средства для лечения хронической миелоцитарной лейкемии. Пример исследования 2. Исследование ингибирования роста клеток человеческой острой миелоцитарной лейкемии MV4;11. Десять тысяч клеток человеческой острой миелоцитарной лейкемии MV4;11 вводили в каждую лунку 96-луночного микропланшета (производимого Nunc Corp.), и с использованием среды IMDM(культуральная среда), содержащей 10% FCS, проводили предварительное культивирование в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37 С в течение 24 ч. ДМСО раствор каждого тестируемого соединения,полученный в концентрации 10 ммоль/л, разводили культуральной средой до конечной концентрации 10 мкмоль/л, и разведенный раствор добавляли к каждой лунке. Затем отдельные лунки культивировали в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37 С в течение 72 ч. После завершения культивирования 10 мкл меченой смеси WST-1 (производимой Roche Diagnostic Corp.) добавляли к каждой лунке и культивирование проводили в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37 С в течение 1 ч. С использованием спектрофотометра для микропланшетов (SpectraMax 340 РС 384; производимого Nihon Molecular Devices),измеряли поглощение каждой ячейки при 450 и 655 нм. Рассчитывали значение, полученное вычитанием поглощения при 450 нм от поглощения при 655 нм (разница поглощения), для каждой ячейки. Значение для клеток, не смешанных с тестируемым соединением, обозначали как 100%, и значение для ячейки, не содержащей клетки, обозначали как 0%. При сравнении таких значений с разницей поглощения, полученной для ячейки, в которую добавляли каждое тестируемое соединение, рассчитывали выживаемость клеток (% выживаемости) после обработки тестируемым соединением. Полученные результаты показаны в табл. 3. Как очевидно из табл. 3, группа соединений, тестируемых как характерные примеры соединения (I), проявляет активность ингибирования роста клеток в отношении клеток человеческой острой миелоцитарной лейкемии MV4;11 в концентрации 10 мкмоль/л. Так что было подтверждено, что соединение (I) является применимым в качестве терапевтического средства для лечения острой миелоцитарной лейкемии.- 18011617 Пример исследования 3. Исследование ингибирования роста клеток человеческой множественной миеломы NCI-H929. Десять тысяч клеток человеческой множественной миеломы NCI-H929 вводили в каждую ячейку 96-луночного микропланшета (производимого Nunc Corp.), и с использованием среды RPMI (культуральной среды), содержащей 10% FCS, проводили предварительное культивирование в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37 С в течение 24 ч. ДМСО раствор каждого тестируемого соединения, полученный в концентрации 10 ммоль/л, разводили культуральной средой до конечной концентрации 10 мкмоль/л и разведенный раствор добавляли к каждой ячейке. Отдельные ячейки затем культивировали в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37 С в течение 72 ч. После завершения культивирования 10 мкл меченой смеси WST-1 (производимой Roche Diagnostic Corp.) добавляли к каждой ячейке и проводили культивирование в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37 С в течение 2 ч. С использованием спектрофотометра для микропланшетов (SpectraMax 340PC384; производимого Nihon Molecular Devices),измеряли поглощение каждой ячейки при 450 и 655 нм. Для каждой ячейки рассчитывали значение, полученное вычитанием поглощения при 450 нм от поглощения при 655 нм (разница поглощения). Значение для клеток, не смешанных с тестируемым соединением, обозначали как 100%, и значение для ячейки, не содержащей клетки, обозначали как 0%. При сравнении таких значений с разницей поглощения,полученной для ячейки, в которую добавляли каждое тестируемое соединение, рассчитывали выживаемость клеток (% выживаемости) после обработки тестируемым соединением. Полученные результаты показаны в табл. 3. Как очевидно из табл. 3, группа тестируемых соединений, как характерных примеров соединения (I), проявляет активность ингибирования роста клеток в отношении клеток человеческой множественной миеломы NCI-H929 в концентрации 10 мкмоль/л. Так что было подтверждено, что соединение (I) является применимым в качестве терапевтического средства для лечения множественной миеломы. Пример исследования 4. Исследование ингибирования роста клеток человеческой Т-клеточной лимфомы Karpas-299. Пять тысяч клеток человеческой Т-клеточной лимфомы Karpas-299 вводили в каждую ячейку 96 луночного микропланшета (производимого Nunc Corp.), и с использованием среды RPMI (культуральной среды), содержащей 10% FCS, проводили предварительное культивирование в инкубаторе с 5% диоксида углерода при 37 С в течение 5 ч. ДМСО раствор каждого тестируемого соединения, полученный в концентрации 10 ммоль/л, разводили культуральной средой до конечной концентрации 10 мкмоль/л, и разведенный раствор добавляли к каждой ячейке. Отдельные ячейки затем культивировали в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37 С в течение 72 ч. После завершения культивирования 10 мкл меченой смеси WST-1 (производимой Roche Diagnostic Corp.) добавляли к каждой ячейке и проводили культивирование в инкубаторе с 5% диоксида углерода при 37 С в течение 2 ч. С использованием спектрофотометра для микропланшетов (SpectraMax 340PC384; производимого Nihon Molecular Devices), измеряли поглощение каждой ячейки при 450 и 655 нм. Для каждой ячейки рассчитывали значение, полученное вычитанием поглощения при 450 нм от поглощения при 655 нм (разница поглощения). Значение для клеток, не смешанных с тестируемым соединением, обозначали как 100%, и значение для ячейки, не содержащей клетки, обозначали как 0%. При сравнении таких значений с разницей поглощения, полученной для ячейки, в которую добавляли каждое тестируемое соединение, рассчитывали выживаемость клеток(% выживаемости) после обработки тестируемым соединением. Полученные результаты показаны в табл. 3. Как очевидно из табл. 3, группа соединений, тестируемых как характерные примеры соединения (I), проявляет активность ингибирования в отношении клеток человеческой Т-клеточной лимфомы Karpas-299 в концентрации 10 мкмоль/л. Так что было подтверждено, что соединение (I) является применимым в качестве терапевтического средства для лечения Тклеточной лимфомы. Пример исследования 5. Исследование ингибирования роста клеток человеческой лимфоцитарной лейкемии МЕС-1. Десять тысяч клеток человеческой хронической лимфоцитарной лейкемии МЕС-1 вводили в каждую ячейку 96-луночного микропланшета (производимого Nunc Corp.), и с использованием средыRPMI1640 (культуральной среды), содержащей 10% FCS, проводили предварительное культивирование в инкубаторе с 5% диоксида углерода при 37 С в течение 1 ч. ДМСО раствор каждого тестируемого соединения, полученного в концентрации 10 ммоль/л, разводили культуральной средой до конечной концентрации 10 мкмоль/л, и разведенный раствор добавляли к каждой ячейке. Отдельные ячейки затем культивировали в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37 С в течение 72 ч. После завершения культивирования 10 мкл меченой смеси WST-1 (производимой Roche Diagnostic Corp.) добавляли к каждой ячейке и проводили культивирование в инкубаторе с 5% диоксида углерода при 37 С в течение 3 ч. С использованием спектрофотометра для микропланшетов (M-SPmax 250; производимого Molecular Devices Corp.), измеряли поглощение каждой ячейки при 450 и 655 нм. Для каждой ячейки рассчитывали значение, полученное вычитанием поглощения при 450 нм от поглощения при 655 нм (разница поглощения). Значение для клеток, не смешанных с тестируемым соединением, обозначали как 100%, и значение- 19011617 для ячейки, не содержащей клетки, обозначали как 0%. При сравнении таких значений с разницей поглощения, полученной для ячейки, в которую добавляли каждое тестируемое соединение, рассчитывали выживаемость клеток (% выживаемости) после обработки тестируемым соединением. Полученные результаты показаны в табл. 3. Как очевидно из табл. 3, группа тестируемых соединений, как характерных примеров соединения (I), проявляет активность ингибирования роста клеток в отношении клеток человеческой хронической лимфоцитарной лейкемии МЕС-1 в концентрации 10 мкмоль/л. Так что было подтверждено, что соединение (I) является применимым в качестве терапевтического средства для лечения хронической лимфоцитарной лейкемии. Таблица 3 Также из результатов примеров исследования 1-5 было подтверждено, что соединение (I) является применимым в качестве терапевтического средства для лечения опухолей кроветворной ткани, таких как лейкемия, лимфома и множественная миелома. Пример исследования 6. Исследование ингибирования роста клеток человеческого рака молочной железы ВТ-474. Четыре тысячи клеток человеческого рака молочной железы ВТ-474 вводили в каждую ячейку 96 луночного микропланшета (производимого Nunc Corp.) и с использованием среды Dulbecco's ModifiedEagle's Medium (DMEM) (культуральной среды), содержащей 10% FCS, проводили предварительное культивирование в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37 С в течение 24 ч. ДМСО раствор каждого тестируемого соединения, полученный в концентрации 10 ммоль/л, разводили культуральной средой до конечной концентрации 10 мкмоль/л, и разведенный раствор добавляли к каждой ячейке. Отдельные- 20011617 ячейки затем культивировали в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37 С в течение 72 ч. После завершения культивирования 10 мкл меченой смеси WST-1 (производимой Roche Diagnostic Corp.) добавляли к каждой ячейке и проводили культивирование в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37 С в течение 2 ч. С использованием спектрофотометра для микропланшетов (SpectraMax 340PC384; производимого Ninon Molecular Devices), измеряли поглощение каждой ячейки при 450 и 655 нм. Для каждой ячейки рассчитывали значение, полученное вычитанием поглощения при 450 нм из поглощения при 655 нм (разница поглощения). Значение для клеток, не смешанных с тестируемым соединением, обозначали как 100%, и значение для ячейки, не содержащей клетки, обозначали как 0%. При сравнении таких значений с разницей поглощения, полученной для ячейки, в которую добавляли каждое тестируемое соединение, рассчитывали выживаемость клеток (% выживаемости) после обработки тестируемым соединением. Полученные результаты показаны в табл. 4. Как очевидно из табл. 4, группа соединений, тестируемых как характерные примеры соединения (I), проявляет активность ингибирования роста клеток в отношении клеток человеческого рака молочной железы ВТ-474 в концентрации 10 мкмоль/л. Так что было подтверждено, что соединение (I) является применимым в качестве терапевтического средства для лечения рака молочной железы. Пример исследования 7. Исследование ингибирования роста клеток человеческого рака легких NCIH596. Четыре тысячи клеток человеческого рака легких NCI-H596 вводили в каждую ячейку 96 луночного микропланшета (производимого Nunc Corp.), и с использованием среды RPMI1640 (культуральной среды), содержащей 10% FCS, проводили предварительное культивирование в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37 С в течение 24 ч. ДМСО раствор каждого тестируемого соединения, полученный в концентрации 10 ммоль/л, разводили культуральной средой до конечной концентрации 10 мкмоль/л, и разведенный раствор добавляли к каждой ячейке. Отдельные ячейки затем культивировали в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37 С в течение 72 ч. После завершения культивирования 10 мкл меченой смеси WST-1 (производимой Roche Diagnostic Corp.) добавляли к каждой ячейке и проводили культивирование в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37 С в течение 2 ч. С использованием спектрофотометра для микропланшетов (Model 550; производимого Bio-Rad), измеряли поглощение каждой ячейки при 450 и 655 нм. Для каждой ячейки рассчитывали значение, полученное вычитанием поглощения при 450 нм из поглощения при 655 нм (разница поглощения). Значение для клеток, не смешанных с тестируемым соединением, обозначали как 100%, и значение для ячейки, не содержащей клетки,обозначали как 0%. При сравнении таких значений с разницей поглощения, полученной для ячейки, в которую добавляли каждое тестируемое соединение, рассчитывали выживаемость клеток (% выживаемости) после обработки тестируемым соединением. Полученные результаты показаны в табл. 4. Как очевидно из табл. 4, группа соединений, тестируемых как характерные примеры соединения (I), проявляет активность ингибирования роста клеток в отношении клеток человеческого рака легких NCI-Н 596 в концентрации 10 мкмоль/л. Так что было подтверждено, что соединение (I) является применимым в качестве терапевтического средства для лечения рака легких. Пример исследования 8. Исследование ингибирования роста клеток человеческого рака почек OSRC-2. Одну тысячу клеток человеческого рака почек OS-RC-2 вводили в каждую ячейку 96-луночного микропланшета (производимого Nunc Corp.), и с использованием среды RPMI1640 (культуральная среда), содержащей 10% FCS, проводили предварительное культивирование в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37 С в течение 24 ч. ДМСО раствор каждого тестируемого соединения, полученный в концентрации 10 ммоль/л, разводили культуральной средой до конечной концентрации 10 мкмоль/л, и разведенный раствор добавляли к каждой ячейке. Отдельные ячейки затем культивировали в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37 С в течение 72 ч. После завершения культивирования 10 мкл меченой смеси WST-1 (производимой Roche Diagnostic Corp.) добавляли к каждой ячейке и проводили культивирование в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37 С в течение 2 ч. С использованием спектрофотометра для микропланшетов (модель 550; производимая Bio-Rad), измеряли поглощение каждой ячейкой при 450 и 655 нм. Для каждой ячейки рассчитывали значение, полученное вычитанием поглощения при 450 нм от поглощения при 655 нм (разница поглощения). Значение для клеток, не смешанных с тестируемым соединением, обозначали как 100%, и значение для ячейки, не содержащей клетки, обозначали как 0%. При сравнении таких значений с разницей поглощения, полученной для ячейки, в которую добавляли каждое тестируемое соединение, рассчитывали выживаемость клеток (% выживаемости) после обработки тестируемым соединением. Полученные результаты показаны в табл. 4. Как очевидно из табл. 4, группа тестируемых соединений как характерных примеров соединения (I), проявляет активность ингибирования роста клеток в отношении клеток человеческого рака почки OS-RC-2 в концентрации 10 мкмоль/л. Так что было подтверждено, что соединение (I) является применимым в качестве терапевтического средства для лечения рака- 21011617 почки. Пример исследования 9. Исследование ингибирования роста клеток человеческого рака предстательной железы 22Rv1. Пять тысяч клеток человеческого рака предстательной железы 22Rv1 вводили в каждую ячейку 96 луночного микропланшета (производимого Nunc Corp.) и с использованием среды RPMI1640 (культуральной среды), содержащей 10% FCS, проводили предварительное культивирование в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37 С в течение 24 ч. ДМСО раствор каждого тестируемого соединения, полученный в концентрации 10 ммоль/л, разводили культуральной средой до конечной концентрации 10 мкмоль/л, и разведенный раствор добавляли к каждой ячейке. Отдельные ячейки затем культивировали в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37 С в течение 72 ч. После завершения культивирования 10 мкл меченой смеси WST-1 (производимой Roche Diagnostic Corp.) добавляли к каждой ячейке и проводили культивирование в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37 С в течение 2 ч. С использованием спектрофотометра для микропланшетов (модель 550; производимая Bio-Rad), измеряли поглощение каждой ячейки при 450 и 655 нм. Для каждой ячейки рассчитывали значение, полученное вычитанием поглощения при 450 нм от поглощения при 655 нм (разница поглощения). Значение для клеток, не смешанных с тестируемым соединением, обозначали как 100%, и значение для ячейки, не содержащей клетки,обозначали как 0%. При сравнении таких значений с разницей поглощения, полученной для ячейки, в которую добавляли каждое тестируемое соединение, рассчитывали выживаемость клеток (% выживаемости) после обработки тестируемым соединением. Полученные результаты показаны в табл. 4. Как очевидно из табл. 4, группа исследуемых соединений как характерных примеров соединения (I) проявляет активность ингибирования роста клеток в отношении клеток человеческого рака предстательной железы 22Rv1 в концентрации 10 мкмоль/л. Так что было подтверждено, что соединение (I) является применимым в качестве терапевтического средства для лечения рака предстательной железы. Таблица 4 Также из результатов примеров исследования 6-9 было подтверждено, что соединение (I) является применимым в качестве терапевтического средства для солидных опухолей, таких как рак молочной железы, рак легких, рак почки и рак предстательной железы. Пример исследования 10. Противоопухолевый эффект in vivo с использованием модели на мышах с трансплантированными клетками человеческой хронической миелоцитарной лейкемии K562. С использованием экспериментальной системы, в которой клетки человеческой миелоцитарной лейкемии K562 трансплантировали мышам с иммунодефицитом, как модели заболевания опухоли кроветворной ткани, исследовали противоопухолевый эффект соединения 33 in vivo. За день до трансплантации раковых клеток анти-азиало GM1 антитела внутрибрюшинно вводили мышам Fox С.B-17/Icr-scidJc1 (CLEA Japan) в количестве 0,3 мг каждой мыши. Клетки K562 культивировали и выращивали в среде RPMI1640, содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки (FCS), в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37 С, и культивируемые клетки (1107 клеток/мышь) трансплантировали мышам подкожно, на переднюю брюшную стенку. Через десять дней после трансплантации циркулем измеряли большую ось и меньшую ось выросших подкожно опухолей и определяли объем опухоли согласно следующей формуле 1: Объем опухоли V (мм 3) = большая ось (мм)[меньшая ось (мм)]2/2 В то же время измеряли массу тела каждой мыши и мышей делили на две группы, т.е. группу для введения лекарственных средств и группу не для введения лекарственных средств, так что каждая группа состояла из пяти мышей с различной массой тела и объемом опухоли. Этот день определяли как день 0 теста введения. Введение лекарственного средства начинали следующим образом. Соединение 33 растворяли в растворителе для введения [раствор, в котором N,N-диметилацетамидCo.) и физиологический солевой раствор (производимый Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.), смешивали в объемном соотношении 1:1:8] в концентрации 10 мг/мл. Полученный раствор вводили внутривенно в хвостовую вену каждой мыши в дозе 0,01 мл на 1 г массы тела мыши (100 мг/кг) дважды в сутки в дни 0,1, 2, 7, 8 и 9 после начала введения. Объем опухоли в каждой из группы, которой не вводили лекарственное средство, и группы, которой вводили соединение 33, измеряли в дни 4, 7, 10, 14, 17 и 22 после начала теста введения. Полученные результаты показаны на фиг. 1. В группе, которой вводили соединение 33, наблюдали явное подавление роста опухоли, и было обнаружено, что соединение 33 обладает противоопухолевым эффектом, также in vivo, у мышей, с трансплантированными клетками человеческой хронической миелоцитарной лейкемии K562. В результате было подтверждено, что при введении соединения (I), терапевтический эффект при опухоли кроветворной ткани получали также in vivo. Пример исследования 11. Противоопухолевый эффект in vivo с использованием модели на мышах с трансплантированными клетками человеческого рака легких NCI-H596. С использованием экспериментальной системы, в которой клетки человеческого рака легких NCIH596 трансплантировали мышам с иммунодефицитом, как модели заболевания солидной опухоли, оценивали противоопухолевый эффект соединения 33 in vivo. Клетки NCI-H596 культивировали и выращивали в среде RPMI1640, содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки (FCS), в инкубаторе с 5% диоксида углерода при 37 С, и культивируемые клетки(1107 клеток/мышь) трансплантировали подкожно в переднюю брюшную стенку мышам BALB/cAJc1nu (CLEA Japan). У мышей, у которых образовывались опухоли, опухоли удаляли. Ткань опухоли разрезали на мелкие кусочки около 8 мм 3, которые трансплантировали подкожно в переднюю брюшную стенку с использованием иглы троакара мышам BALB/cAJc1-nu (CLEA Japan), которых использовали для эксперимента. Через 17 дней после трансплантации с помощью циркуля измеряли большую ось и меньшую ось опухолей, выросших подкожно, и определяли объем опухоли в соответствии со следующей формулой 2:- 23011617 Объем опухоли V (мм 3) = большая ось (мм)[меньшая ось (мм)]2/2 В то же время измеряли массу тела каждой мыши, и мышей делили на две группы, т.е. группу для введения лекарственных средств, и группу, которой не будут вводить лекарственные средства, так что каждая группа состояла из пяти мышей с различной массой тела и объемом опухоли. Этот день определяли как день 0 теста введения. Введение лекарственного средства начинали следующим образом. Соединение 33 растворяли в растворителе для введения [растворитель, в котором N,Nдиметилацетамид (производимый Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), CREMOPHOR EL (производимыйSigma-Aldrich Co.) и физиологический солевой раствор (производимый Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) смешивали в объемном соотношении 1:1:8] в концентрации 5 мг/мл. Полученный раствор вводили внутривенно через хвостовую вену каждой мыши в дозе 0,01 мл на 1 г массы тела мыши (50 мг/кг) два раза в сутки в дни 0-4 последовательно после начала введения. Объем опухоли в каждой из группы, которой не вводили лекарственное средство, и группы, которой вводили соединение 33, измеряли в дни 4, 7, 10, 14 и 17 после начала теста введения. Полученные результаты показаны на фиг. 2. В группе, которой вводили соединение 33, наблюдали очевидное подавление роста опухоли, и было обнаружено, что соединение 33 обладает противоопухолевым эффектом, также in vivo, у мышей с трансплантированными клетками человеческого рака легкихNCI-Н 596. В результате, было подтверждено, что при введении соединения (I), терапевтический эффект на солидные опухоли также получают in vivo. Пример исследования 12. Противоопухолевый эффект in vivo с использованием модели на мышах с трансплантированными клетками человеческого рака предстательной железы 22Rv1. С использованием экспериментальной системы, в которой клетки человеческого рака предстательной железы 22Rv1 трансплантировали мышам с иммунодефицитом, как модели заболевания солидными опухолями, оценивали противоопухолевый эффект соединения 33 in vivo. Клетки 22Rv1 культивировали и выращивали в среде RPMI1640, содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки (FCS) в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37 С, и культивируемые клетки(1107 клеток/мышь) трансплантировали подкожно в переднюю брюшную стенку мышам BALB/cAJc1nu (CLEA Japan). Через 17 дней после трансплантации с помощью циркуля измеряли большую ось и меньшую ось выросших подкожно опухолей, и объем опухоли определяли в соответствии со следующей формулой 3: Объем опухоли V(мм 3) = большая ось (мм)[меньшая ось (мм)]2/2 В то же время измеряли массу тела каждой мыши и мышей делили на две группы, т.е. группу, которой вводили лекарственные средства, и группу, которой не вводили лекарственные средства, так что каждая группа состояла из пяти мышей с различной массой тела и объемом опухоли. Этот день определяли как день 0 теста введения. Введение лекарственного средства начинали следующим образом. Соединение 33 растворяли в растворителе для введения [раствор, в котором N,N-диметилацетамидCo.) и физиологический солевой раствор (производимый Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) смешивали в объемном соотношении 1:1:8] в концентрации 10 мг/мл. Полученный раствор вводили внутривенно в хвостовую вену каждой мыши в дозе 0,01 мл на 1 г массы тела мыши (100 мг/кг) два раза в сутки в дни 04 последовательно после начала введения. Объем опухоли в каждой из группы, которой не вводили лекарственное средство, и группы, которой вводили соединение 33, измеряли на 4, 7, 10, 14 и 17 дни после начала теста введения. Полученные результаты показаны на фиг. 3. В группе, которой вводили соединение 33, наблюдали явное подавление роста опухоли, и было обнаружено, что соединение 33 обладает противоопухолевым эффектом, также in vivo, у мышей с трансплантированными клетками человеческого рака предстательной железы 22Rv1. В результате было подтверждено, что при введении соединения (I) терапевтический эффект на солидные опухоли также получали in vivo. Пример 1. Таблетку, содержащую следующую композицию, получали обычным способом. Соединение 4 (40 г), лактозу (286,8 г) и кукурузный крахмал (60 г) смешивали с последующим добавлением к ним 10% водного раствора гидроксипропилцеллюлозы (120 г). После того как полученную смесь замешивали,гранулировали и сушили в соответствии с обычным способом, получали объем гранул для прессования таблеток. Гранулы смешивали со стеаратом магния (1,2 г) и затем прессовали для получения таблеток(каждая таблетка содержит 20 мг активного ингредиента) с помощью машины для получения таблеток,обладающей шаблоном 8 мм в диаметре (Clean Press Correct 12, Kikusui Co.). Пример 2. Таблетку, содержащую следующую композицию, получали обычным способом. Соединение 6 (40 г), лактозу (286,8 г) и кукурузный крахмал (60 г) смешивали с последующим добавлением к ним 10% водного раствора гидроксипропилцеллюлозы (120 г). После перемешивания, гранулирования и сушки полученной смеси в соответствии с обычным способом получали размер гранул для прессования таблеток. Гранулы смешивали со стеаратом магния (1,2 г) и затем прессовали для получения таблеток (каждая таблетка содержит 20 мг активного ингредиента) с помощью машины для получения таблеток, имеющей шаблон диаметром 8 мм (Clean Press Correct 12, Kikusui Co.). Пример 3. Инъекции, содержащие следующую композицию, получали обычным способом. Соединение 7 (1 г) и хлорид натрия (9 г) растворяли в инъекционной дистиллированной воде для получения общего объема до 1000 мл. Полученный раствор фильтровали с помощью 0,2 мкм сменного мембранного фильтра в стерильных условиях и помещали в стеклянные флаконы в объеме 2 мл на флакон (каждый флакон содержит 2 мг активного ингредиента) в стерильных условиях для получения инъекционных растворов. Промышленная применимость Настоящее изобретение обеспечивает терапевтическое средство для лечения опухоли, выбранной из опухоли кроветворной ткани или солидной опухоли, включающее в качестве активного ингредиента бензоильное соединение, его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Терапевтическое средство для лечения опухоли, выбранной из опухоли кроветворной ткани и солидной опухоли, включающее в качестве активного ингредиента бензоильное соединение общей формулы (I)[где n представляет собой целое число от 1 до 5;R1 представляет собой замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алкокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный низший алкоксикарбонил, замещенный или незамещенный гетероциклический алкил, замещенный или незамещенный арил,CONR7R8 (где R7 и R8 могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный низший алканоил, замещенный или незамещенный арил, замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный гетероциклический алкил или замещенный или незамещенный ароил, или R7- 25011617 и R8 вместе с соседним с ними атомом азота образуют замещенную или незамещенную гетероциклическую группу) или NR9R10 (где R9 и R10 имеют такие же значения, как вышеуказанные R7 и R8 соответственно);R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу;R3 и R5 могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода,замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенный или незамещенный низший алканоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный аралкил или замещенный или незамещенный ароил;R4 представляет собой атом водорода, гидрокси или галоген; иR6 представляет собой атом водорода, галоген, циано, нитро, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенный или незамещенный низший алкинил, замещенный или незамещенный низший алкокси, замещенный или незамещенный циклоалкил,амино, низший алкиламино, динизший алкиламино, карбокси, замещенный или незамещенный низший алкоксикарбонил, замещенный или незамещенный низший алканоил, замещенный или незамещенный арилокси, замещенный или незамещенный арил, замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный аралкил или замещенный или незамещенный гетероциклический алкил; с условием, что(i) когда R3 и R5 представляют собой метил и R4 и R6 представляют собой атомы водорода, и(с) когда -(CH2)nR1 представляет собой N,N-диметиламинометил, R2 не является фенилом,(ii) когда R3, R4, R5 и R6 представляют собой атомы водорода, и(c) когда -(CH2)nR1 представляет собой н-пропил, R2 не является 2,4-дигидрокси-6-[(4-гидрокси-2 оксопиран-6-ил)метил]фенилом,(iii) когда R3 и R4 представляют собой атомы водорода, R5 представляет собой метил, R6 представляет собой метоксикарбонил и -(CH2)nR1 представляет собой пентил,R2 не является группой, выбранной из 6-[2-(ацетоксиметил)гептил]-2,4-дигидроксифенила, 2,4 дигидрокси-6-пентилфенила и 2,4-дигидрокси-6-(3-оксопентил)фенила,(iv) когда R3 и R5 представляют собой бензил, R4 и R6 представляют собой атомы водорода, и-(CH2)nR1 представляет собой 3-оксопентил, R2 не является группой, выбранной из 6-бензилокси-4 метокси-3-метоксикарбонил-2-пентилфенила и 6-бензилокси-3-бензилоксикарбонил-4-метокси-2 пентилфенила,(v) когда R3 представляет собой бензил, R4 представляет собой атом водорода, R5 представляет собой метил, -(CH2)nR1 представляет собой пентил и R6 представляет собой метоксикарбонил или бензилоксикарбонил, R2 не является 2,4-бис(бензилокси)-6-(3-оксопентил)фенилом,(vi) когда R3 и R4 представляют собой атомы водорода, R5 представляет собой метил, -(CH2)nR1 представляет собой пентил и R6 представляет собой карбокси или бензилоксикарбонил, R2 не является 2,4-дигидрокси-6-(3-оксопентил)фенилом, и(vii) когда R3, R4 и R6 представляют собой атомы водорода, R5 представляет собой н-пропил, и-(CH2)nR1 представляет собой 5-(1,1-диметилпропил)-4-(2-гидробензотриазол-2-ил)-2-гидроксифенилметил, R2 не является фенилом],его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль. 2. Терапевтическое средство для лечения опухоли по п.1, где R2 представляет собой замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу, арил, замещенный 1-3 заместителями,или арил. 3. Терапевтическое средство для лечения опухоли по п.1, где R2 представляет собой арил, замещенный 1-3 заместителями, или арил. 4. Терапевтическое средство для лечения опухоли по п.1, где R2 представляет собой фенил, замещенный 1-3 заместителями, или фенил. 5. Терапевтическое средство для лечения опухоли по п.1, где R2 представляет собой замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу.- 26011617 6. Терапевтическое средство для лечения опухоли по любому из пп.1-5, где R3 и R5 могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алканоил, замещенный или незамещенный ароил или замещенный или незамещенный низший алкенил. 7. Терапевтическое средство для лечения опухоли по любому из пп.1-5, где R3, R4 и R5 каждый представляет собой атом водорода. 8. Терапевтическое средство для лечения опухоли по любому из пп.1-7, где R1 представляет собойCONR7R8 (где R7 и R8 имеют такие же значения, как определено выше, соответственно). 9. Терапевтическое средство для лечения опухоли по любому из пп.1-7, где R1 представляет собойCONR7AR8A (где R7A и R8A могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил или замещенный или незамещенный гетероциклический алкил). 10. Терапевтическое средство для лечения опухоли по любому из пп.1-7, где R1 представляет собойCONR7BR8B (где R7B и R8B вместе с соседним с ними атомом азота образуют замещенную или незамещенную гетероциклическую группу). 11. Терапевтическое средство для лечения опухоли по любому из пп.1-7, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный низший алкокси. 12. Терапевтическое средство для лечения опухоли по любому из пп.1-11, где R6 представляет собой атом водорода, низший алкил, галоген или арил. 13. Терапевтическое средство для лечения опухоли по любому из пп.1-11, где R6 представляет собой низший алкил. 14. Терапевтическое средство для лечения опухоли по любому из пп.1-11, где R6 представляет собой этил. 15. Терапевтическое средство для лечения опухоли по любому из пп.1-14, где опухолью является опухоль кроветворной ткани. 16. Терапевтическое средство для лечения опухоли по п.15, где опухоль кроветворной ткани представляет собой опухоль, выбранную из лейкемии, множественной миеломы и лимфомы. 17. Терапевтическое средство для лечения опухоли по любому из пп.1-14, где опухолью является солидная опухоль. 18. Терапевтическое средство для лечения опухоли по п.17, где солидная опухоль представляет собой опухоль, выбранную из рака толстой кишки, рака пищевода, рака желудка, рака печени, рака поджелудочной железы, рака желчных путей, рака мочевого пузыря, рака почки, рака предстательной железы,рака молочной железы, рака шейки матки, рака тела матки, рака яичника, рака головы и шеи, рака легких, остеосаркомы, меланомы и опухоли головного мозга. 19. Способ лечения опухоли, выбранной из опухоли кроветворной ткани и солидной опухоли,включающий введение эффективного количества бензоильного соединения общей формулы (I) по п.1,его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли. 20. Применение бензоильного соединения общей формулой (I) по п.1, его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли для получения терапевтического средства для лечения опухоли, выбранной из опухоли кроветворной ткани и солидной опухоли.