Производные 3-циано-4-(4-тетрагидропиранфенил)пиридин-2-она

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, в частности новым производным пиридинона формулы (I) Сид-Нуньес Хосе Мария, ТрабанкоСуарес Андрес Авелино (ES),Макдональд Грегор Джеймс (BE),Дювей Гийом Альбер Жак (FR) включая любую их стереохимически изомерную форму, или их фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где все радикалы определены в заявке и формуле изобретения. Соединения по изобретению являются положительными аллостерическими модуляторами метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 2 ("mGluR2"), которые полезны для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств, связанных с глутаматной дисфункцией, и заболеваний, в которые вовлечен mGluR2 подтип метаботропных рецепторов. В частности, такие заболевания представляют собой расстройства центральной нервной системы, выбранные из группы, состоящей из тревоги, шизофрении, мигрени, депрессии и эпилепсии. Изобретение также направлено на фармацевтические композиции и способы получения таких соединений и таких композиций, а также на применение таких соединений для предупреждения и лечения таких заболеваний, в которые вовлечен mGluR2. 017294 Область изобретения Настоящее изобретение относится к новым производным пиридин-2-она, которые являются положительными аллостерическими модуляторами метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 2("mGluR2") и которые полезны для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств, связанных с глутаматной дисфункцией, и заболеваний, в которые вовлечен mGluR2 подтип метаботропных рецепторов. Изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, на способы получения таких соединений и таких композиций и на применение таких соединений для предупреждения или лечения неврологических и психиатрических расстройств и заболеваний, в которые вовлечен mGluR2. Предшествующий уровень техники Глутамат представляет собой основной аминокислотный нейромедиатор в центральной нервной системе млекопитающих. Глутамат играет главную роль в многочисленных физиологических функциях,таких как обучение и память, а также чувственное восприятие, развитие синаптической пластичности,регуляция моторики, дыхание и регуляция сердечно-сосудистой функции. Более того, глутамату отводится центральное место при некоторых различных неврологических и психиатрических заболеваниях,при которых существует дисбаланс в глутаматергической нейропередаче. Глутамат опосредует синаптическую нейропередачу через активацию каналов ионотропных глутаматных рецепторов (iGluRs) и NMDA (N-метил-D-аспартат), АМРА (-амино-3-гидроксил-5-метил-4 изоксазолпропионат) и каинатных рецепторов, которые отвечают за быструю передачу возбуждения. Кроме того, глутамат активирует метаботропные глутаматные рецепторы (mGluRs), которые играют более модулирующую роль, которая служит для тонкой настройки синаптической эффективности. Глутамат активирует mGluRs путем связывания с большим внеклеточным аминоконцевым доменом рецептора, называемым в данной заявке ортостерическим сайтом связывания. Это связывание индуцирует конформационное изменение в рецепторе, которое приводит к активации G-белка и внутриклеточных сигнальных путей.mGluR2 подтип отрицательно связан с аденилатциклазой через активацию Gi-белка, и его активация приводит к ингибированию высвобождения глутамата в синапсе. В центральной нервной системе(caudate-putamen) и прилежащем ядре. Как было показано в клинических испытаниях, активация mGluR2 является эффективной для лечения тревожных расстройств. Кроме того, было показано, что активация mGluR2 в различных животных моделях является эффективной, представляя, таким образом, потенциальный новый терапевтический подход к лечению шизофрении, эпилепсии, аддикции/зависимости от веществ, болезни Паркинсона, боли, расстройств сна и болезни Хантингтона. В настоящее время большинство доступных фармакологических средств, нацеленных на mGluRs,представляет собой ортостерические лиганды, которые активируют несколько членов данного семейства,поскольку они являются структурными аналогами глутамата. Новый подход к разработке селективных соединений, действующих на mGluRs, состоит в идентификации соединений, которые действуют через аллостерические механизмы, модулируя рецептор путем связывания с сайтом, отличным от высококонсервативного ортостерического сайта связывания. Положительные аллостерические модуляторы mGluRs появились недавно в качестве новых фармакологических объектов, предлагающих эту привлекательную альтернативу. В качестве положительных аллостерических модуляторов mGluR2 были описаны различные соединения. В WO 2004/092135 (NPSAstra Zeneca), WO 2004/018386, WO 2006/014918 и WO 2006/015158(Merck), WO2001/56990 (Eli Lilly) и WO 2006/030032 (AddexJanssen Pharmaceutica) описаны соответственно фенилсульфонамид, ацетофенон, инданон, пиридилметилсульфонамид и производные пиридинона в качестве положительных аллостерических модуляторов mGluR2. Ни одно из конкретно раскрытых соединений структурно не связано с соединениями по изобретению. В WO 2007/104783 описаны 1,4-дизамещенные производные 3-цианопиридона, которые являются положительными аллостерическими модуляторами метаботропных рецепторов подтипа 2 ("mGluR2"). Было показано, что такие соединения не активируют рецептор сами. Скорее, они позволяют рецептору производить максимальный ответ на концентрацию глутамата, которая сама по себе индуцирует минимальный ответ. Мутационный анализ продемонстрировал, что связывание положительных аллостерических модуляторов mGluR2 происходит не в ортостерическом сайте, а в аллостерическом сайте, расположенном в пределах седьмого трансмембранного участка данного рецептора. Данные на животных позволяют предположить, что положительные аллостерические модуляторыmGluR2 в моделях тревожности и психоза оказывают эффекты, схожие с эффектами, полученными с ортостерическими агонистами. Было показано, что аллостерические модуляторы mGluR2 активны в моделях тревоги: усиленный страхом испуг и стресс-индуцированная гипотермия. Более того, было показано,что такие соединения активны при обращении кетамин- или амфетамин-индуцированной гиперактивно-1 017294 сти и при обращении амфетамин-индуцированного нарушения преимпульсного ингибирования акустического эффекта испуга в моделях шизофрении (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 318, 173-185; Psychopharmacology 2005, 179, 271-283). Последние исследования на животных дополнительно показывают, что селективный положительный аллостерический модулятор метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 2 бифенил-инданон(BINA) блокирует галлюциногенную лекарственную модель психоза, поддерживая стратегию направленного воздействия на mGluR2 рецепторы для лечения глутаматергической дисфункции при шизофрении (Mol. Pharmacol. 2007, 72, 477-484). Положительные аллостерические модуляторы позволяют усиливать глутаматный ответ, но как также было показано, они усиливают ответ на ортостерические агонисты mGluR2, такие как LY379268 илиDCG-IV. Эти данные обеспечивают доказательство для еще одного нового терапевтического подхода к лечению вышеупомянутых неврологических и психиатрических заболеваний, вовлекающих mGluR2, при котором будут использовать комбинацию положительного аллостерического модулятора mGluR2 вместе с ортостерическим агонистом mGluR2. Соединения по настоящему изобретению характеризуются центральной пиридин-2-оновой группировкой, замещенной в положении 3 циано и в положении 4 возможно замещенным фенилом, который, в свою очередь, замещен в положении 4 через линкер, возможно замещенным тетрагидропираном. Соединения по настоящему изобретению представляют собой потенциальные положительные аллостерические модуляторы mGluR2. Описание изобретения Изобретение относится к соединениям, обладающим модуляторной активностью в отношении метаботропных глутаматных рецепторов 2. В настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) включая любую его стереохимически изомерную форму, где R1 представляет собой C4-6 алкил, илиR3 представляет собой водород или C1-4 алкил, замещенный гидроксилом;n представляет собой целое число, имеющее значение 1 или 2; или его фармацевтически приемлемая соль или сольват; при условии, что соединение не представляет собой Воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где R1 представляет собой C4-6 алкил, в частности C1-4 алкил, такой как, например, 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 3-метил-1-бутил; в частности 1-бутил или 3-метил-1-бутил. Воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где R1 представляет собой C1-3 алкил, замещенный С 3-7 циклоалкилом, в частности циклопропилметил или 2-(циклопропил)-1 этил, более конкретно циклопропилметил. Воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или любая их подгруппа,как упомянуто выше в данной заявке в качестве воплощения, где R2 представляет собой водород.-2 017294 Воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или, когда это возможно,любая их подгруппа, как упомянуто выше в данной заявке в качестве воплощения, где R2 представляет собой галогено, в частности фторо или хлоро. Воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или, когда это возможно,любая их подгруппа, как упомянуто выше в данной заявке в качестве воплощения, где R2 представляет собой трифторметил. Воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или, когда это возможно,любая их подгруппа, как упомянуто выше в данной заявке в качестве воплощения, где R3 представляет собой водород. Воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или, когда это возможно,любая их подгруппа, как упомянуто выше в данной заявке в качестве воплощения, где R3 представляет собой C1-4 алкил, замещенный гидроксилом; в частности, где R3 представляет собой СН 2 ОН. Воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или, когда это возможно,любая их подгруппа, как упомянуто выше в данной заявке в качестве воплощения, где X представляет собой О. Воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или, когда это возможно,любая их подгруппа, как упомянуто выше в данной заявке в качестве воплощения, где X представляет собой NH. Воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или, когда это возможно,любая их подгруппа, как упомянуто выше в данной заявке в качестве воплощения, где n равно 1. Воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или, когда это возможно,любая их подгруппа, как упомянуто выше в данной заявке в качестве воплощения, где n равно 2. Воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или, когда это возможно,любая их подгруппа, как упомянуто выше в данной заявке в качестве воплощения, где n равно 1, и R2 не является водородом, и указанный R2 расположен в мета-положении относительно пиридиноновой группировки. Воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или, когда это возможно,любая их подгруппа, как упомянуто выше в данной заявке в качестве воплощения, где n равно 1, и R2 не является водородом, и указанный R2 расположен в орто-положении относительно пиридиноновой группировки. Воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где R1 представляет собой C4-6 алкил, в частности 1-бутил или 3-метил-1-бутил; или C1-3 алкил, замещенный C3-7 циклоалкилом, в частности циклопропилметил или 2-(циклопропил)-1-этил;n равно 1. Воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I), выбранные из или их фармацевтически приемлемая соль или их сольват. В настоящем изобретении также предложено применение соединения формулы (I) в качестве лекарственного средства. В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапев-3 017294 тически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. В настоящем изобретении также предложено применение соединения формулы (I) для лечения или предупреждения состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под влиянием или облегчается нейромодуляторным эффектом положительного аллостерического модулятора mGluR2. В настоящем изобретении также предложено применение фармацевтической композиции для лечения или предупреждения состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под влиянием или облегчается нейромодуляторным эффектом положительного аллостерического модулятора mGluR2. В настоящем изобретении также предложено применение соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под влиянием или облегчается нейромодуляторным эффектом положительного аллостерического модулятора mGluR2. В настоящем изобретении также предложено применение соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы, состоящей из тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, расстройств, связанных с веществами, расстройств питания, расстройств настроения,мигрени, эпилепсии или судорожных расстройств, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии. В одном воплощении изобретения расстройство центральной нервной системы представляет собой тревожное расстройство, выбранное из группы, состоящей из агорафобии, генерализованного тревожного расстройства (GAD), обсессивно-компульсивного расстройства (OCD), панического расстройства,посттравматического стрессового расстройства (PTSD), социофобии и других фобий; или расстройство центральной нервной системы представляет собой психотическое расстройство, выбранное из группы, состоящей из шизофрении, бредового расстройства, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства и психотического расстройства, индуцированного веществами; или расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство личности, выбранное из группы, состоящей из обсессивно-компульсивного расстройства личности и шизоидного, шизотипического расстройства; или расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство, связанное с веществами, выбранное из группы, состоящей из злоупотребления алкоголем, алкогольной зависимости, алкогольной абстиненции, бреда при алкогольной абстиненции, психотического расстройства, индуцированного алкоголем, амфетаминовой зависимости, амфетаминовой абстиненции, кокаиновой зависимости,кокаиновой абстиненции, никотиновой зависимости, никотиновой абстиненции, опиоидной зависимости и опиоидной абстиненции; или расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство питания, выбранное из группы, состоящей из нервной анорексии и нервной булимии; или расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство настроения, выбранное из группы, состоящей из биполярных расстройств (I и II), циклотимического расстройства, депрессии, дистимического расстройства, глубокого депрессивного расстройства и расстройства настроения,индуцированного веществами; или расстройство центральной нервной системы представляет собой мигрень; или расстройство центральной нервной системы представляет собой эпилепсию или судорожное расстройство, выбранное из группы, состоящей из генерализованной бессудорожной эпилепсии, генерализованной судорожной эпилепсии, малого эпилептического припадка, большого эпилептического припадка, парциальной эпилепсии с нарушением сознания или без нарушения сознания, младенческих судорог,хронической прогрессирующей парциальной эпилепсии (epilepsy partialis continua) и других форм эпилепсии; или расстройство центральной нервной системы представляет собой детское расстройство, например расстройство дефицита внимания/гиперактивности; или расстройство центральной нервной системы представляет собой когнитивное расстройство, выбранное из группы, состоящей из делирия, персистирующего делирия, индуцированного веществами,деменции, деменции вследствие ВИЧ-заболевания, деменции вследствие болезни Хантингтона, деменции вследствие болезни Паркинсона, деменции альцгеймеровского типа, персистирующей деменции,индуцированной веществами, и умеренного когнитивного нарушения; или расстройство центральной нервной системы выбрано из группы, состоящей из тревоги, шизофрении, мигрени, депрессии и эпилепсии. В настоящем изобретении также предложено применение соединения формулы (I) в комбинации с ортостерическим агонистом mGluR2 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения состояния, указанного выше, у млекопитающего, включая человека.-4 017294 В настоящем изобретении также предложен способ получения соединения формулы (I), отличающийся стадиями: а) взаимодействия промежуточного соединения формулы (II), где Y представляет собой группу, подходящую для Pd-опосредованного сочетания с бороновыми кислотами или бороновыми сложными эфирами, с промежуточным соединением формулы (III), где R4 и R5 представляют собой водород или C1-4 алкил, или где R4 и R5 могут быть взяты вместе с образованием двухвалентного радикала формулы -СН 2 СН 2-, -СН 2 СН 2 СН 2- или С(CH3)2 С(СН 3)2-, при нагревании, в подходящем реакционно-инертном растворителе, в присутствии подходящего основания и подходящего катализатора где R1, R2, R3, X и n являются такими, как определено выше; и, возможно, дополнительного превращения соединений формулы (I) друг в друга после превращений, известных из уровня техники; или дополнительного превращения соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную соль присоединения кислоты путем обработки кислотой, или превращения формы соли присоединения кислоты в свободное основание путем обработки щелочью; или,возможно, получения его стереохимически изомерных форм. Как использовано в данной заявке выше или ниже, обозначение C1-3 алкил в качестве группы или части группы определяет насыщенный, прямой или разветвленный, углеводородный радикал, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, такой как метил, этил, 1-пропил и 1-метил-1-этил. Предпочтительно C1-3 алкил представляет собой метил. Как использовано в данной заявке выше или ниже, обозначение C1-4 алкил в качестве группы или части группы определяет насыщенный, прямой или разветвленный, углеводородный радикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, 1-метил-1-этил, 1-бутил, 2-метил-1-пропил. Предпочтительно C1-4 алкил представляет собой метил. Как использовано в данной заявке выше или ниже, обозначение С 4-6 алкил в качестве группы или части группы определяет насыщенный, прямой или разветвленный, углеводородный радикал, имеющий от 4 до 6 атомов углерода, такой как 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 1-пентил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1 бутил, 1-гексил и тому подобное. Предпочтительно C4-6 алкил представляет собой 1-бутил. Как использовано в данной заявке выше или ниже, обозначение С 4-5 алкил в качестве группы или части группы определяет насыщенный, прямой или разветвленный, углеводородный радикал, имеющий 4 или 5 атомов углерода, такой как 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 1-пентил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1 бутил и тому подобное. Как использовано в данной заявке выше или ниже, обозначение С 3-7 циклоалкил определяет насыщенный, циклический углеводородный радикал, имеющий от 3 до 7 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Предпочтительно C3-7 циклоалкил представляет собой циклопропил. Как использовано в данной заявке выше или ниже, обозначение галогено является общим для фторо, хлоро, бромо и йодо. Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) представляют собой соли, где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения. Фармацевтически приемлемые соли определяют как включающие терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения кислот, которые способны образовывать соединения формулы (I). Указанные соли могут быть получены путем обработки основной формы соединений формулы (I) подходящими кислотами, например неорганическими кислотами, например галогеноводородной кислотой, в частности соляной кислотой, бромисто-водородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой; органическими кислотами, например уксусной кислотой, гидроксиуксусной кислотой,пропановой кислотой, молочная кислотой, пировиноградной кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, пара-толуолсульфоновой кислотой, цикламовой кислотой, салициловой кислотой, парааминосалициловой кислотой и памовой кислотой.-5 017294 С другой стороны, указанные формы солей кислот могут быть превращены в форму свободного основания путем обработки подходящим основанием. Соединения формулы (I), содержащие кислотные протоны, также могут быть превращены в их терапевтически активные нетоксичные формы солей оснований путем обработки подходящими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие формы солей оснований включают, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, в частности соли лития, натрия, калия,магния и кальция, соли с органическими основаниями, например бензатиновые, N-метил-Dглюкаминовые, гибраминовые соли и соли с аминокислотами, например аргинином и лизином. Напротив, указанные формы солей оснований могут быть превращены в формы свободных кислот путем обработки подходящей кислотой. Фармацевтически приемлемые формы солей присоединения кислот соединений формулы (I) являются предпочтительными фармацевтически приемлемыми формами солей соединений формулы (I). Термин "сольват" включает формы присоединения растворителей, а также их фармацевтически приемлемые соли, которые способны образовывать соединения формулы (I). Примеры таких форм присоединения растворителей представляют собой, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное. Следует понимать, что некоторые соединения формулы (I) и их соли и сольваты могут содержать один или более центров хиральности и существовать в виде стереохимически изомерных форм. Термин "стереохимически изомерные формы", как использовано в данной заявке выше, определяет все возможные изомерные формы, которыми могут обладать соединения формулы (I). Если не упомянуто или не указано иное, то химическое название соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Но изобретение также охватывает каждую из индивидуальных изомерных форм формулы (I) и их солей или сольватов, по существу, свободных, т.е. ассоциированных с менее чем 10%, предпочтительно менее чем 5%, в частности менее чем 2% и наиболее предпочтительно менее чем 1% других изомеров. Таким образом, когда соединение формулы (I) определено, например, как (R),это означает, что указанное соединение является по существу свободным от (S)-изомера. В частности, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители на бивалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию. Согласно условиям номенклатуры CAS, когда в соединении присутствуют два стереогенных центра известной абсолютной конфигурации, дескриптор R или S присваивается (на основании правила последовательности Кана-Ингольда-Прелога) хиральному центру с наименьшим номером, центру отсчета. Конфигурацию второго стереогенного центра указывают с использованием относительных дескрипторов[R,R] или [R,S], где R всегда определяют как центр отсчета, и [R,R] показывает центры с одинаковой хиральностью, а [R,S] показывает центры с разной хиральностью. Например, если хиральный центр с наименьшим номером в соединении имеет S-конфигурацию, а второй центр имеет Rконфигурацию, то стереодескриптор будет определяться как S-[R,S]. Если используют и : положение старшего заместителя на асимметрическом атоме углерода в кольцевой системе, имеющем наименьший номер в кольце, находится произвольно всегда в -положении средней плоскости, определяемой кольцевой системой. Положение старшего заместителя на другом асимметрическом атоме углерода в кольцевой системе (атом водорода в соединениях формулы (I относительно положения старшего заместителя на атоме отсчета обозначают , если он находится на той же стороне средней плоскости,определяемой кольцевой системой, или , если он находится на другой стороне средней плоскости,определяемой кольцевой системой. Как использовано ниже, термин "соединения формулы (I)" или любая их подгруппа, означает, что также включены их стереохимически изомерные формы, их фармацевтически приемлемые соли и их сольваты. Особый интерес представляют такие соединения формулы (I), которые являются стереохимически чистыми. В рамках данной заявки элемент, в частности, когда он упоминается в отношении соединения формулы (I), содержит все изотопы и изотопные смеси этого элемента, либо имеющиеся в природе или полученные синтетическим путем, либо распространенные в природе или в изотопно обогащенной форме. В частности, когда упоминают водород, понятно, что речь идет о 1 Н, 2 Н, 3 Н или их смесях; когда упоминают углерод, понятно, что речь идет о 11 С, 12 С, 13 С, 14 С или их смесях; когда упоминают азот, понятно,что речь идет о 13N, 14N, 15N или их смесях; когда упоминают кислород, понятно, что речь идет о 14 О, 15 О,16 О, 17 О, 18 О или их смесях; когда упоминают фтор, понятно, что речь идет о 18F, 19F или их смесях. Поэтому соединения по изобретению также включают соединения с одним или более изотопами одного или более чем одного элемента, и их смеси, включая радиоактивные соединения, также называемые меченными радиоактивными изотопами соединениями, где один или более нерадиоактивных атомов замещены одним из его радиоактивных изотопов. В частности, радиоактивный атом выбран группы, состоящей из водорода, углерода, азота, серы, кислорода и галогена. Предпочтительно радиоактивный атом выбран из группы, состоящей из водорода, углерода и галогена. В частности, радиоактивный изотоп выбран из группы, состоящей из 3 Н, 11 С, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br и 82Br. Предпочтительно радиоак-6 017294 тивный изотоп выбран группы, состоящей из 3 Н, 11 С и 1SF. При использовании в данной заявке выше или ниже, каждый из заместителей может быть выбран независимо из перечня определений, рассматриваются все возможные комбинации, которые являются химически возможными. Линии, проведенные от заместителей в кольцевые системы, показывают, что связь может быть присоединена к любому из подходящих кольцевых атомов. В общем, соединения формулы (I) могут быть получены согласно приведенной ниже экспериментальной методике 1. Экспериментальная методика 1 Соединения формулы (I) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (II), где Y представляет собой группу, подходящую для Pd-опосредованного сочетания с бороновыми кислотами или бороновыми сложными эфирами, такую как, например, галогено или трифлат, с промежуточным соединением формулы (III), где R4 и R5 представляют собой водород или C1-4 алкил, или где R4 и R5 могут быть взяты вместе с образованием, например, двухвалентного радикала формулы-СН 2 СН 2-, -СН 2 СН 2 СН 2- или -С(CH3)2 С(CH3)2-, согласно реакционной схеме (1). Реакция может быть осуществлена в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан или смеси инертных растворителей, такие как, например, 1,4-диоксан/DMF, в присутствии подходящего основания, такого как, например, водный NaHCO3 или Na2CO3, подходящего катализатора, такого как, например, Pd-комплексный катализатор, такой как, например, Pd(PPh3)4, в термических условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 150 С с использованием микроволнового излучения, в течение, например, 10 мин. На реакционной схеме (1) все переменные определены как в формуле (I) или как определено выше. Реакционная схема (1) Соединения формулы (I) и некоторые промежуточные соединения в настоящем изобретении могут содержать асимметрический атом углерода. Чистые стереохимически изомерные формы указанных соединений и указанные промежуточные соединения могут быть получены с использованием методик, известных в данной области. Например, диастереоизомеры могут быть разделены физическими способами,такими как избирательная кристаллизация, или хроматографическими методами, например противоточным распределением, хиральной жидкостной хроматографией и тому подобными способами. Энантиомеры могут быть получены из рацемических смесей сначала путем превращения указанных рацемических смесей с подходящими разрешающими агентами, такими как, например, хиральные кислоты, в смеси диастереомерных солей или соединений; затем физического разделения указанных смесей диастереомерных солей или соединений, например, избирательной кристаллизацией, или хроматографическими методами, например жидкостной хроматографией и тому подобными способами; и, наконец, превращения указанных разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Чистые стереохимически изомерные формы также могут быть получены из чистых стереохимически изомерных форм подходящих промежуточных соединений и исходных веществ при условии, что промежуточные реакции протекают стереоспецифически. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и промежуточных соединений включает жидкостную хроматографию или SCF (Сверхкритическую флюидную) хроматографию, в частности, с использованием хиральной стационарной фазы. Некоторые промежуточные соединения и исходные вещества представляют собой известные соединения и могут быть коммерчески доступны или могут быть получены согласно методикам, известным в данной области. Промежуточные соединения также могут быть получены согласно приведенным ниже экспериментальным методикам 2-11. Экспериментальная методика 2 Промежуточные соединения формулы (II), где Y представляет собой галогено, причем указанные промежуточные соединения представлены формулой (II-a), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV) с подходящим галогенирующим агентом, таким как, например, Р(=О)Br3. Реакция может быть осуществлена в подходящем реакционно-инертном растворителе,таком как, например, DMF, при умеренно повышенной температуре, такой как, например, 110 С. На реакционной схеме (3) все переменные определены как в формуле (I). Экспериментальная методика 3 Промежуточные соединения формулы (II), где Y представляет собой трифлат, причем указанные промежуточные соединения представлены формулой (II-b), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV) с ангидридом трифторметансульфокислоты (также названным трифторметансульфоновым ангидридом) согласно реакционной схеме (4). Реакция может быть осуществлена в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, в присутствии подходящего основания, такого как, например, пиридин, при низкой температуре, такой как,например, -78 С. На реакционной схеме (3) все переменные определены как в формуле (I). Реакционная схема (3) Экспериментальная методика 4 Промежуточные соединения формулы (IV) могут быть получены известными в данной области методиками путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (V) с подходящим реагентом для расщепления метилового эфира, таким как, например, NaOH, в подходящем растворителе, таком как,например, вода, при умеренно высокой температуре, такой как, например, 100 С. На реакционной схеме(4) все переменные определены как в формуле (I). Реакционная схема (4) Экспериментальная методика 5 Промежуточные соединения формулы (V) могут быть получены известными в данной области методиками путем взаимодействия имеющегося в продаже 4-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 карбонитрила с алкилирующим агентом формулы (VI), таким как, например, циклопропилметилбромид,согласно реакционной схеме (5). Реакция может быть осуществлена в инертном растворителе, таком как,например, ацетонитрил, с использованием подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и, возможно, соли йода, такой как, например, KI, при умеренно высокой температуре, такой как, например,120 С. На реакционной схеме (5) все переменные определены как в формуле (I), и Z представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галогено, например бромо. Реакционная схема (5) Экспериментальная методика 6 Промежуточные соединения формулы (III) могут быть получены известными в данной области методиками путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VII), где галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо, с подходящим источником бора, таким как, например,бис(пинаколато)дибор, в присутствии подходящего катализатора, такого как палладиевый катализатор,такой как, например, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) дихлорид, согласно реакционной схеме (6). Реакция может быть осуществлена в инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, в присутствии подходящей соли, такой как, например, ацетат калия, при умеренно высокой температуре, такой как, например, 110 С, в течение, например, 16 ч. Альтернативно, промежуточные соединения формулы (III) также могут быть получены известными в данной области методиками обмена металла на галоген и последующим взаимодействием с подходящим источником бора из промежуточных соединений формулы (VII). Так, например, взаимодействие промежуточного соединения формулы (VII) с органолитиевым соединением, таким как, например, нбутиллитий, при умеренно низкой температуре, такой как, например, -40 С, в инертном растворителе,таком как, например, THF, затем последующее взаимодействие с подходящим источником бора, таким как, например, триметоксиборан.-8 017294 На реакционной схеме (6) все переменные определены как в формуле (I), и R4 и R5 являются такими, как определено выше. Реакционная схема (6) Экспериментальная методика 7 Промежуточные соединения формулы (VII), где X представляет собой NH, и R3 представляет собой водород, причем указанные промежуточные соединения представлены формулой (VII-a), могут быть получены известными в данной области методиками путем взаимодействия анилинового промежуточного соединения формулы (VIII-a) с тетрагидро-4H-пиран-4-оном согласно реакционной схеме (7). Реакция может быть осуществлена в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как, например, гидрид натрия, в инертном растворителе, таком как, например, 1,2-дихлорэтан, при умеренно низкой температуре, такой как, например, 25 С, в течение, например, 3 суток. На реакционной схеме (7) все переменные определены как в формуле (I), и галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо. Реакционная схема (7) Экспериментальная методика 8 Промежуточные соединения формулы (VII), где X представляет собой О, и R3 представляет собой водород, причем указанные промежуточные соединения представлены формулой (VII-b), могут быть получены известными в данной области методиками путем взаимодействия фенольного промежуточного соединения формулы (VIII-b) с тетрагидро-4-пиранолом согласно реакционной схеме (8). Реакция может быть осуществлена в присутствии фосфина, такого как, например, трифенилфосфин, и подходящего агента сочетания для Мицунобу-подобных реакций сочетания, такого как, например, ди-третбутилазодикарбоксилат, в инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, при умеренно низкой температуре, такой как, например, 25 С, в течение, например, 2 ч. На реакционной схеме (8) все переменные определены как в формуле (I), и галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо. Реакционная схема (8) Экспериментальная методика 9 Промежуточные соединения формулы (VII) также могут быть получены известными в данной области методиками из анилиноподобного промежуточного соединения формулы (IX) посредством реакции Зандмейера согласно реакционной схеме (9). На реакционной схеме (9) все переменные определены как в формуле (I), и галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо. Реакционная схема (9) Экспериментальная методика 10 Промежуточные соединения формулы (IX) могут быть получены известными в данной области методиками из нитросодержащего промежуточного соединения формулы (X) посредством восстановления нитрогруппы до аминогруппы известными в данной области методиками, такими как каталитическое гидрирование или использование дигидрата хлорида олова(II) в качестве восстанавливающего агента,согласно реакционной схеме (10). На реакционной схеме (10) все переменные определены как в формуле(I), и галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо. Экспериментальная методика 11 Промежуточные соединения формулы (X) могут быть получены известными в данной области методиками путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XI) с подходящим тетрагидропиранильным промежуточным соединением формулы (XII), таким как, например, тетрагидро-4-пиранол,согласно реакционной схеме (11). Реакция может быть осуществлена в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, в инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, при умеренно высокой температуре, такой как, например, 140 С, в течение, например, 16 ч. На реакционной схеме (11) все переменные определены как в формуле (I), и галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо. Реакционная схема (11) Фармакология Соединения, предложенные в данном изобретении, являются положительными аллостерическими модуляторами метаботропных глутаматных рецепторов, в частности, они являются положительными аллостерическими модуляторами mGluR2. Соединения по настоящему изобретению, по-видимому, не связываются с сайтом распознавания глутамата, ортостерическим сайтом лиганда, но напротив, с аллостерическим сайтом в седьмом трансмембранном участке данного рецептора. В присутствии глутамата или агониста mGluR2, соединения по данному изобретению усиливают ответ mGluR2. Соединения,предложенные в данном изобретении, как ожидают, оказывают свой эффект на mGluR2 благодаря их способности увеличивать ответ таких рецепторов на глутамат или агонисты mGluR2, усиливая ответ данного рецептора. Поэтому настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного средства, а также к применению соединения по изобретению или фармацевтической композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения, в частности для лечения, состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под влиянием или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов mGluR2, в частности его положительных аллостерических модуляторов. Настоящее изобретение также относится к соединению по настоящему изобретению или фармацевтической композиции по изобретению для применения в изготовлении лекарственного средства для лечения или предупреждения, в частности для лечения, состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под влиянием или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов mGluR2, в частности его положительных аллостерических модуляторов. Настоящее изобретение также относится к соединению по настоящему изобретению или фармацевтической композиции по изобретению для лечения или предупреждения, в частности для лечения, состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под влиянием или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов mGluR2, в частности его положительных аллостерических модуляторов. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения по изобретению или фармацевтической композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения,предупреждения, облегчения, контролирования или снижения риска различных неврологических и психиатрических расстройств, связанных с глутаматной дисфункцией у млекопитающего, включая человека,лечение или предупреждение которых находится под влиянием или облегчается нейромодуляторным эффектом положительных аллостерических модуляторов mGluR2. Когда изобретение, как считают, относится к применению соединения или композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства, например, для лечения млекопитающего, тогда понимают, что такое применение следует интерпретировать в некоторых практиках как способ, например,лечения млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком, например,лечении, эффективного количества соединения или композиции по изобретению. В частности, неврологические и психиатрические расстройства, связанные с глутаматной дисфункцией, включают одно или более из следующих состояний или заболеваний: острые неврологические и психиатрические расстройства, такие как, например, церебральные дефициты после операции шунтирования сердца и трансплантации, инсульт, ишемия головного мозга, травма спинного мозга, травма голо- 10017294 вы, перинатальная гипоксия, остановка сердца, гипогликемическое повреждение нейронов, деменция(включая СПИД-индуцированную деменцию), болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона, амиотрофический боковой склероз, поражение глаз, ретинопатия, когнитивные расстройства, идиопатическая и индуцированная лекарственными средствами болезнь Паркинсона, мышечные спазмы и расстройства, ассоциированные с мышечной спастичностью, включающие треморы, эпилепсию, судороги, мигрень (включая мигренозную головную боль), недержание мочи, устойчивость к веществам, отмена веществ (включая такие вещества, как, например, опиаты, никотин, табачные изделия, алкоголь, бензодиазепины, кокаин, седативные средства, снотворные средства и т.д.), психоз, шизофрения, тревога (включая генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство),расстройства настроения (включая депрессию, манию, биполярные расстройства), невралгия тройничного нерва, тугоухость, звон в ушах, дегенерация желтого пятна глаза, рвота, отек мозга, боль (включая острые и хронические состояния, тяжелую боль, неустранимую боль, невропатическую боль и посттравматическую боль), поздняя дискинезия, расстройства сна (включая нарколепсию), расстройство дефицита внимания/гиперактивности и расстройство поведения. В частности, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения, в частности для лечения, расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы, состоящей из тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, расстройств, связанных с веществами, расстройств питания,расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных расстройств, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии. Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой тревожное расстройство, выбранное из группы, состоящей из агорафобии, генерализованного тревожного расстройства(GAD), обсессивно-компульсивного расстройства (OCD), панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства (PTSD), социофобии и других фобий. Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой психотическое расстройство, выбранное из группы, состоящей из шизофрении, бредового расстройства, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства и психотического расстройства, индуцированного веществами. Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство личности, выбранное из группы, состоящей из обсессивно-компульсивного расстройства личности и шизоидного, шизотипического расстройства. Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство,связанное с веществами, выбранное из группы, состоящей из злоупотребления алкоголем, алкогольной зависимости, алкогольной абстиненции, бреда при алкогольной абстиненции, психотического расстройства, индуцированного алкоголем, амфетаминовой зависимости, амфетаминовой абстиненции, кокаиновой зависимости, кокаиновой абстиненции, никотиновой зависимости, никотиновой абстиненции, опиоидной зависимости и опиоидной абстиненции. Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство питания, выбранное из группы, состоящей из нервной анорексии и нервной булимии. Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство настроения, выбранное из группы, состоящей из биполярных расстройств (I и II), циклотимического расстройства, депрессии, дистимического расстройства, глубокого депрессивного расстройства и расстройства настроения, индуцированного веществами. Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой мигрень. Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой эпилепсию или судорожное расстройство, выбранное из группы, состоящей из генерализованной бессудорожной эпилепсии, генерализованной судорожной эпилепсии, малого эпилептического припадка, большого эпилептического припадка, парциальной эпилепсии с нарушением сознания или без нарушения сознания, младенческих судорог, хронической прогрессирующей парциальной эпилепсии (epilepsy partialis continua) и других форм эпилепсии. Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство дефицита внимания/гиперактивности. Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой когнитивное расстройство, выбранное из группы, состоящей из делирия, персистирующего делирия, индуцированного веществами, деменции, деменции вследствие ВИЧ-заболевания, деменции вследствие болезни Хантингтона, деменции вследствие болезни Паркинсона, деменции альцгеймеровского типа, персистирующей деменции, индуцированной веществами, и умеренного когнитивного нарушения. Из расстройств, упомянутых выше, лечение тревоги, шизофрении, мигрени, депрессии и эпилепсии имеет особое значение. В настоящее время четвертое издание Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-IV) Американской психиатрической ассоциации обеспечивает диагностический инструмент для идентификации расстройств, описанных в данной заявке. Специалисту в данной- 11017294 области будет понятно, что существуют альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации для неврологических и психиатрических расстройств, описанных в данной заявке, и что они меняются с развитием медицины и науки. Поскольку такие положительные аллостерические модуляторы mGluR2, включая соединения формулы (I), усиливают ответ mGluR2 на глутамат, предпочтительно, чтобы в настоящих способах использовали эндогенный глутамат. Поскольку положительные аллостерические модуляторы mGluR2, включая соединения формулы(I), усиливают ответ mGluR2 на агонисты, понятно, что настоящее изобретение охватывает лечение неврологических и психиатрических расстройств, связанных с глутаматной дисфункцией, путем введения эффективного количества положительного аллостерического модулятора mGluR2, включая соединения формулы (I), в комбинации с агонистом mGluR2. Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в комбинации с одним или более другими лекарственными средствами в лечении, предупреждении, контролировании, уменьшении симптомов или снижении риска заболеваний или состояний, для которых соединения формулы (I) или другие лекарственные средства могут быть полезными, где комбинации лекарственных средств вместе являются более безопасными или более эффективными, чем любое лекарственное средство в отдельности. Фармацевтические композиции Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения по изобретению, в частности соединения формулы (I), включая его стереохимически изомерную форму, или его фармацевтически приемлемую соль или его сольват. Соединения по изобретению, в частности соединения формулы (I), включая их стереохимически изомерную форму, или их фармацевтически приемлемую соль или их сольват, или любую их подгруппу или комбинацию, могут быть приготовлены в различных фармацевтических формах для целей введения. В качестве подходящих композиций могут быть упомянуты все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций по данному изобретению эффективное количество конкретного соединения, возможно в форме соли, в качестве активного ингредиента объединяют в однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, которые могут принимать различные формы в зависимости от формы препарата, желательной для введения. Эти фармацевтические композиции являются желательными в однократной лекарственной форме, подходящей, в частности, для перорального, ректального, подкожного введения, введения посредством парентеральной инъекции или посредством ингаляции. Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме могут быть использованы любые обычные фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли,масла, спирты и тому подобное в случае пероральных жидких препаратов, таких как, например, суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как, например, крахмалы,сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связующие, разрыхлители и тому подобное в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за легкости введения пероральное введение является предпочтительным, и таблетки, и капсулы являются наиболее предпочтительными пероральными лекарственными формами, в которых, конечно, используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель будет обычно включать стерильную воду, по меньшей мере, в значительной степени, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Могут быть получены, например, инъецируемые растворы, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также могут быть получены инъецируемые суспензии, в которых могут быть использованы подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и тому подобное. Также включены препараты в твердой форме,которые предназначены для превращения, непосредственно перед применением, в препараты в жидкой форме. В композициях, подходящих для подкожного введения, носитель возможно содержит агент для усиления проникновения и/или подходящий увлажняющий агент, возможно объединенный с подходящими добавками любой природы в незначительных количествах, которые не оказывают существенного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными для получения желательных композиций. Эти композиции можно вводить различными путями, например, в виде трансдермального пластыря, локально, в виде мази. Особенно предпочтительно приготавливать вышеупомянутые фармацевтические композиции в стандартной лекарственной форме для удобного введения и однородности дозировки. Стандартная лекарственная форма, используемая в данной заявке, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве однократных дозировок, причем каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желательного терапевтического эффекта, вместе с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечкой или таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, пакеты для порошков, облатки, суппозитории, инъецируемые растворы или суспензии и тому подобное, и их обо- 12017294 собленные кратные части. Точная дозировка и частота введения зависит от конкретного используемого соединения формулы(I), конкретного состояния, которое лечат, тяжести состояния, которое лечат, возраста, массы, пола, степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также другой лекарственной терапии, которую может принимать индивидуум, как хорошо известно специалистам в данной области. Более того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть снижено или увеличено в зависимости от реакции субъекта, которого лечат, и/или в зависимости от оценки лечащего врача, назначающего соединения по настоящему изобретению. В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет содержать от 0,05 до 99 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 70 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 50 мас.% активного ингредиента и от 1 до 99,95 мас.%, предпочтительно от 30 до 99,9 мас.%, более предпочтительно от 50 до 99,9 мас.% фармацевтически приемлемого носителя, все проценты основаны на общей массе композиции. Как уже упомянуто, изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения по изобретению и одно или более других лекарственных средств, в лечении, предупреждении, контролировании, уменьшении симптомов или снижении риска заболеваний или состояний, для которых соединения формулы (I) или другие лекарственные средства могут быть полезными, а также к применению такой композиции для изготовления лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по настоящему изобретению и ортостерического агонистаmGluR2. Настоящее изобретение также относится к такой комбинации для применения в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему: (а) соединение по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват и (б) ортостерический агонист mGluR2, в виде объединенного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или предупреждении состояния у млекопитающего, включая человека,лечение или предупреждение которого находится под влиянием или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов mGluR2, в частности положительных аллостерических модуляторов mGluR2. Различные лекарственные средства такой комбинации или продукта могут быть объединены в одном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, или каждый из них может присутствовать в отдельном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями. Следующие примеры предназначены для иллюстрации, но не для ограничения объема настоящего изобретения. Экспериментальная часть Некоторые способы получения соединений по данному изобретению проиллюстрированы в следующих примерах. Если не указано иное, то все исходные вещества получали от коммерческих поставщиков и использовали без дополнительной очистки. Конкретно, в примерах и во всем описании могут быть использованы следующие аббревиатуры: Все ссылки на рассол относятся к насыщенному водному раствору NaCl. Если не указано иное, то все температуры выражены в С (градусы Цельсия). Все реакции проводили не в инертной атмосфере при комнатной температуре, если не указано иное. Реакции с использованием микроволнового излучения осуществляли в одномодовом реакторе: микроволновом реакторе Emrys Optimizer (Personal Chemistry А.В., в настоящее время Biotage) или в мультимодовом реакторе: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.).- 13017294 А. Получение промежуточных соединений Пример А.1 Метансульфоновой кислоты 2-циклопропилэтиловый эфир (промежуточное соединение 1) К раствору 2-циклопропилэтанола (15,1 г, 175,3 ммоль) и триэтиламина (48,6 мл, 350,6 ммоль) в дихлорметане (300 мл), при 0 С, добавляли по каплям метансульфонилхлорид (20,35 мл, 262,9 ммоль) и смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду и слои разделяли. Органическую фазу сушили (Na2SO4) и упаривали в вакууме с получением неочищенного промежуточного соединения 1 (100%), используемого без дополнительной очистки. Пример А.2 1-Циклопропилметил-4-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил (промежуточное соединение 2) К раствору 4-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила (12,2 г, 81,48 ммоль) в ацетонитриле (250 мл) добавляли бромметилциклопропан (11 г, 81,48 ммоль) и карбонат калия (22,48 г, 162,9 ммоль) и смесь нагревали при 110 С в течение 24 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат упаривали досуха и полученный неочищенный остаток затем растирали с диэтиловым эфиром с получением чистого промежуточного соединения 2 (15,72 г, 94%) в виде белого твердого вещества. Пример А.3 1-(2-Циклопропилэтил)-4-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил (промежуточное соединение 3) К раствору 4-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила (19,81 г, 131,98 ммоль) в ацетонитриле (520 мл) добавляли промежуточное соединение 1 (34,36 г, 171,57 ммоль) и карбонат калия (56,73 г, 410,3 ммоль) и смесь нагревали при 105 С в течение 12 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; от DCM до DCM/EtOAc вплоть до 20% в качестве элюента). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения 3 (13,18 г, 46%). Пример А.4 1-Бутил-4-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил (промежуточное соединение 4)(800 мл) добавляли 1-бромбутан (15,8 мл, 146 ммоль) и карбонат калия (36,7 г, 266 ммоль) и смесь нагревали при 110 С в течение 24 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат упаривали досуха, и полученный неочищенный остаток затем растирали с диэтиловым эфиром с получением чистого промежуточного соединения 4 (27,39 г, 99%) в виде белого твердого вещества. Пример А.5 1-Циклопропилметил-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил (промежуточное соединение 5) Промежуточное соединение 2 (15,7 г, 76,8 ммоль) добавляли при комнатной температуре к 1 н. водному раствору гидроксида натрия (300 мл) и THF (50 мл). Реакционную смесь нагревали при 140 С (температура масляной бани) в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и большую частьTHF выпаривали в вакууме. Водный слой охлаждали до 0 С и подкисляли путем добавления водной 2 н.HCl, корректируя рН до примерно 3, при котором осаждалось белое твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывали, промывали Et2O и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 5 в виде белого твердого вещества (10,44 г, 71%), которое использовали без дополнительной очистки. Промежуточное соединение 3 (13,18 г, 60,4 ммоль) добавляли при комнатной температуре к 0,5 н. водному раствору гидроксида натрия (221 мл). Реакционную смесь нагревали при 110 С (температура масляной бани) в течение 12 ч. Смесь охлаждали до 0 С и подкисляли путем добавления водной 2 н. HCl,корректируя рН до примерно 3, при котором осаждалось белое твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывали, промывали Et2O и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 6 в виде белого твердого вещества (11,24 г, 91%), которое использовали без дополнительной очистки. Пример А.7 1-Бутил-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил (промежуточное соединение 7) Промежуточное соединение 4 (27,39 г, 133 ммоль) добавляли при комнатной температуре к 1 н. водному раствору гидроксида натрия (500 мл) и THF (100 мл). Реакционную смесь нагревали при 110 С(температура масляной бани) в течение 24 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали в вакууме до тех пор, пока объем не уменьшался до приблизительно 250 мл. Водный слой затем охлаждали до 0 С и подкисляли путем добавления водной 2 н. HCl, корректируя рН до примерно 3, при котором осаждалось белое твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывали, промывали Et2O и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 7 в виде белого твердого вещества (25 г, 98%), которое использовали без дополнительной очистки. Пример А.8 4-Бром-1-циклопропилметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил (промежуточное соединение 8) К раствору промежуточного соединения 5 (10,4 г, 54,67 ммоль) в DMF (250 мл) добавляли оксибромид фосфора(III) (31,3 г, 109,3 ммоль), и смесь нагревали при 110 С в течение 1,5 ч. После охлаждения в ледяной бане раствор распределяли между водой и EtOAc. После трех экстракций EtOAc объединенные органические фракции промывали рассолом, сушили над MgSO4, и растворитель упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; DCM в качестве элюента). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения 8 К раствору промежуточного соединения 6 (6,0 г, 29,37 ммоль) в DMF (150 мл) добавляли оксибромид фосфора(III) (16,84 г, 58,75 ммоль), и смесь нагревали при 110 С в течение 3 ч. После охлаждения в ледяной бане раствор распределяли между водой и EtOAc. После трех экстракций EtOAc объединенные органические фракции промывали рассолом, сушили над Na2SO4, и растворитель упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; DCM в качестве элюента). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения 9 (7,0 г, 89%). Пример А.10 4-Бром-1-бутил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил (промежуточное соединение 10) К раствору промежуточного соединения 7 (39 г, 203 ммоль) в DMF (600 мл) добавляли оксибромид фосфора(III) (116 г, 406 ммоль) и смесь нагревали при 110 С в течение 1,5 ч. После охлаждения в ледяной бане раствор распределяли между водой и EtOAc. После трех экстракций EtOAc объединенные ор- 15017294 ганические фракции промывали рассолом, сушили над Na2SO4, и растворитель упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; DCM в качестве элюента). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения 10 Смесь 4-бром-2-фторфениламина (1 г, 5,26 ммоль), тетрагидро-4H-пиран-4-она (0,73 мл, 7,89 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (1,66 г, 7,89 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Смесь фильтровали через слой диатомовой земли. Слой диатомовой земли промывали дихлорметаном. Объединенные фильтраты промывали NaHCO3 (водный насыщенный раствор), сушили над Na2SO4 и упаривали досуха. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; от DCM до DСМ/МеОН(NH3) вплоть до 5%). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения 11 в виде желтого масла (1,44 г, 100%). Пример А.12 Смесь 4-бром-2-хлорфениламина (4 г, 19,37 ммоль), тетрагидро-4 Н-пиран-4-она (2,69 мл, 29,05 ммоль), высушенные в сушильном шкафу молекулярные сита 4 (2 г) и триацетоксиборгидрид натрия(6,12 г, 29,05 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Смесь фильтровали через слой диатомовой земли. Слой диатомовой земли промывали дихлорметаном. Объединенные фильтраты промывали NaHCO3 (водный насыщенный раствор), сушили над Na2SO4 и упаривали досуха. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; от DCM до DСМ/МеОН(NH3) вплоть до 5%). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения 12 в виде коричневого масла (4,83 г,86%). Пример А.13 Смесь 4-бром-2-трифторметилфениламина (0,88 г, 3,66 ммоль), тетрагидро-4 Н-пиран-4-она (0,5 мл,5,49 ммоль), высушенные в сушильном шкафу молекулярные сита 4(1 г) и триацетоксиборгидрид натрия (1,15 г, 5,49 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Смесь фильтровали через слой диатомовой земли. Слой диатомовой земли промывали дихлорметаном. Объединенные фильтраты промывали NaHCO3 (водный насыщенный раствор), сушили над Na2SO4 и упаривали досуха. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; от DCM до DСМ/МеОН(NH3) вплоть до 5%). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения 13 в виде желтого масла (1,11 г, 99%). Пример А.14 4-(4-Бром-2-хлорфенокси)тетрагидропиран (промежуточное соединение 14) Смесь 4-бром-2-хлор-фенола (4 г, 19,28 ммоль), тетрагидро-4-пиранола (2,20 мл, 23,13 ммоль) и трифенилфосфина на полимерной подложке (17,29 г, 39,29 ммоль; приобретенного от Argonaut, нагрузка 2,23 ммоль/г) суспендировали в дихлорметане (250 мл) и затем охлаждали до 0 С. Добавляли порциями ди-трет-бутилазадикарбоксилат (6,65 г, 28,92 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и встряхивали в течение 2 ч. Смолу отфильтровывали и промывали дихлорметаном. Объединенные фильтраты упаривали досуха. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; от DCM до DCM/MeOH(NH3) вплоть до 2%). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения 14 в виде бесцветного масла (5,38 г, 95%). Пример А.15 К раствору промежуточного соединения 11 (0,7 г, 2,55 ммоль) в 1,4-диоксане (4,5 мл) и DMF (0,5 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (0,77 г, 3,06 ммоль) и ацетат калия (0,75 г, 7,65 ммоль). Смесь дегазировали и затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II); комплекс с DCM(1:1) (0,062 г, 0,07 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150 С в течение 10 мин с использованием микроволнового излучения. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через слой диатомовой земли. Диатомовую землю промывали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над Na2SO4, и растворитель упаривали в вакууме с получением желательного боронатного промежуточного соединения 15 (100%) в виде неочищенного твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. Пример А.16 К раствору промежуточного соединения 12 (2 г, 6,88 ммоль) в 1,4-диоксане (10,8 мл) и DMF (1,2 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (2,09 г, 8,25 ммоль) и ацетат калия (2,02 г, 20,64 ммоль). Смесь дегазировали и затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II); комплекс сDCM (1:1) (0,16 г, 0,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150 С в течение 10 мин с использованием микроволнового излучения. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через слой диатомовой земли. Диатомовую землю промывали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над Na2SO4, и растворитель упаривали в вакууме с получением желательного боронатного промежуточного соединения 16 (100%) в виде неочищенного твердого вещества,которое использовали без дополнительной очистки. Пример А.17 К раствору промежуточного соединения 13 (1,11 г, 3,42 ммоль) в 1,4-диоксане (4,5 мл) и DMF (0,5 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (1,04 г, 4,1 ммоль) и ацетат калия (1,00 г, 10,26 ммоль). Смесь дегазировали и затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II); комплекс с DCM(1:1) (0,083 г, 0,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150 С в течение 10 мин с использованием микроволнового излучения. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через слой диатомовой земли. Диатомовую землю промывали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над Na2SO4, и растворитель упаривали в вакууме с получением желательного боронатного промежуточного соединения 17 (100%) в виде неочищенного твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. Пример А.18 4-[2-Хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]тетрагидропиран К раствору промежуточного соединения 14 (2 г, 6,85 ммоль) в 1,4-диоксане (10,8 мл) и DMF (1,2 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (2,01 г, 8,23 ммоль) и ацетат калия (2,01 г, 20,55 ммоль). Смесь дегазировали и затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II); комплекс сDCM (1:1) (0,16 г, 0,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150 С в течение 10 мин с использованием микроволнового излучения. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через слой диатомовой земли. Диатомовую землю промывали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и растворитель упаривали в вакууме с получением желательного боронатного промежуточного соединения 18 (100%) в виде неочищенного твердого вещества,- 17017294 которое использовали без дополнительной очистки. В. Получение конечных соединений Пример В.1 1-Циклопропилметил-4-[3-фтор-4-(тетрагидропиран-4-иламино)фенил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил (соединение 1) К раствору промежуточного соединения 15 (0,8 г, 2,55 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и насыщенного раствора Na2CO3 (3 мл) добавляли промежуточное соединение 8 (0,58 г, 2,31 ммоль). Полученный раствор дегазировали, используя поток азота, и к этому добавляли Pd(PPh3)4 (0,26 мг, 0,23 ммоль). Реакцию затем нагревали в микроволновой печи в запаянной трубке при 150 С в течение 10 мин. Полученную охлажденную реакционную смесь затем разбавляли EtOAc и фильтровали через слой диатомовой земли. Фильтрат промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенную реакционную смесь затем очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; от DCM доDCM/EtOAc вплоть до 30% в качестве элюента). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме с получением соединения 1 (0,241 г, 30%). Пример В.2 1-Циклопропилметил-4-[3-хлор-4-(тетрагидропиран-4-иламино)фенил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин 3-карбонитрил (соединение 2) К раствору промежуточного соединения 16 (0,57 г, 1,7 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и насыщенного раствора Na2CO3 (2 мл) добавляли промежуточное соединение 8 (0,43 г, 1,7 ммоль). Полученный раствор дегазировали, используя поток азота, и к этому добавляли Pd(PPh3)4 (0,19 мг, 0,17 ммоль). Реакцию затем нагревали в микроволновой печи в запаянной трубке при 150 С в течение 10 мин. Полученную охлажденную реакционную смесь затем разбавляли EtOAc и фильтровали через слой диатомовой земли. Фильтрат промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенную реакционную смесь затем очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; от DCM доDCM/EtOAc вплоть до 30% в качестве элюента). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме с получением соединения 2 (0,103 г, 16%). Пример В.3 1-Циклопропилметил-2-оксо-4-[4-(тетрагидропиран-4-иламино)-3-трифторметилфенил]-1,2 дигидропиридин-3-карбонитрил (соединение 3) К раствору промежуточного соединения 17 (0,63 г, 1,69 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и насыщенного раствора Na2CO3 (3 мл) добавляли промежуточное соединение 8 (0,42 г, 1,69 ммоль). Полученный раствор дегазировали, используя поток азота, и к этому добавляли Pd(PPh3)4 (0,19 мг, 0,17 ммоль). Реакцию затем нагревали в микроволновой печи в запаянной трубке при 150 С в течение 10 мин. Полученную охлажденную реакционную смесь затем разбавляли EtOAc и фильтровали через слой диатомовой земли. Фильтрат промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенную реакционную смесь затем очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; от DCM доDCM/EtOAc вплоть до 30% в качестве элюента). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме с получением соединения 3 (0,59 г, 9%),Пример В.4 4-[3-Хлор-4-(тетрагидропиран-4-илокси)фенил]-1-(2-циклопропил-этил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил (соединение 4) К раствору промежуточного соединения 18 (0,57 г, 1,7 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и насыщенного раствора Na2CO3 (2 мл) добавляли промежуточное соединение 9 (0,45 г, 1,7 ммоль). Полученный раствор дегазировали, используя поток азота, и к этому добавляли Pd(PPh3)4 (0,19 мг, 0,17 ммоль). Реакцию затем нагревали в микроволновой печи в запаянной трубке при 150 С в течение 10 мин. Полученную охлажденную реакционную смесь затем разбавляли EtOAc и фильтровали через слой диатомовой земли. Фильтрат промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенную реакционную смесь затем очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; от DCM доDCM/EtOAc вплоть до 30% в качестве элюента). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме с получением соединения 4 (0,108 г, 17%). В табл. 1 перечислены соединения формулы (I), которые получали согласно одному из вышеприведенных примеров ( Пр.). Таблица 1 С. Аналитическая часть Для LCMS-характеристики соединений по настоящему изобретению использовали следующий способ.HPLC измерение осуществляли с использованием HP 1100 от Agilent Technologies, включающего насос (четвертичный или бинарный) с дегазатором, автодозатор, колоночный термостат, диодноматричный детектор (DAD) и колонку, как определено в соответствующих способах ниже. Поток из колонки ответвляется в MS-детектор. MS-детектор оснащен источником ионизации электраспылением. Азот использовали в качестве газа для небулайзера. Температуру источника поддерживали при 140 С. Сбор данных осуществляли с помощью программного обеспечения MassLynx-Openlynx.- 19017294 Способ 1. В дополнение к общей методике: HPLC с обращенной фазой осуществляли на картридже XDB-C18(1,8 мкм, 2,130 мм) от Agilent, со скоростью потока 1 мл/мин, при 60 С. Используемые градиентные условия: 90% А (0,5 г/л раствора ацетата аммония), 5% В (ацетонитрил), 5% С (метанол) до 50% В и 50% С через 6,5 мин, до 100% В в течение 7 мин и уравновешивали до первоначальных условий от 7,5 до 9,0 мин. Объем инжекции 2 мкл. Масс-спектры высокого разрешения (время пролета от англ. Time of Flight,TOF) получали только в режиме ионизации положительными ионами путем сканирования от 100 до 750 через 0,5 с с использованием времени выдержки 0,1 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 2,5 кВ, а напряжение на конусе составляло 20 В. Лейцин-энкефалин был стандартным веществом, используемым для калибровки фиксированных масс. Способ 2. В дополнение к общей методике: HPLC с обращенной фазой осуществляли на колонке АСЕ-С 18(3,0 мкм, 4,630 мм) от Advanced Chromatography Technologies, со скоростью потока 1,5 мл/мин, при 40 С. Используемые градиентные условия: 80% А (0,5 г/л раствора ацетата аммония), 10% В (ацетонитрил), 10% С (метанол) до 50% В и 50% С через 6,5 мин, до 100% В в течение 7 мин и уравновешивали до первоначальных условий от 7,5 до 9,0 мин. Объем инжекции 5 мкл. Масс-спектры высокого разрешения(время пролета, TOF) получали только в режиме ионизации положительными ионами путем сканирования от 100 до 750 через 0,5 с с использованием времени выдержки 0,1 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 2,5 кВ для режима ионизации положительными ионами, а напряжение на конусе составляло 20 В. Лейцин-энкефалин был стандартным веществом, используемым для калибровки фиксированных масс. Определение точки плавления Определения точек плавления осуществляли на аппарате Mettler FP62. Таблица 2. Аналитические данные (Rt означает время удерживания в минутах; (МН)+ означает протонированную массу соединения (свободное основание)D. Фармакологические примеры Соединения, предложенные в настоящем изобретении, являются положительными аллостерическими модуляторами mGluR2. Эти соединения, по-видимому, потенцируют глутаматные ответы путем связывания с аллостерическим сайтом, а не с сайтом связывания глутамата. Ответ mGluR2 на концентрацию глутамата увеличивается, когда присутствуют соединения формулы (I). Соединения формулы (I), как ожидают, будут оказывать свой эффект, по существу, на mGluR2 благодаря их способности усиливать функцию данного рецептора. Поведение положительных аллостерических модуляторов, тестируемых наmGluR2 с использованием способа определения связывания [35S]GTPS, описанного ниже, и который подходит для идентификации таких соединений, и более конкретно соединений формулы (I), показано в табл. 3. Анализ связывания [35S]GTP S 35 Анализ связывания [ S]GTPS представляет собой функциональный анализ на основе мембран, используемый для исследования функции G-белок-сопряженного рецептора (GPCR), где измеряют включение негидролизуемой формы GTP, [35S]GTP S (гуанозин-5'-трифосфат, меченный гамма-излучающим 35(GTP) и при активации GPCR агонистом, [35S]GTPS, встраивается и не может расщепляться для продолжения цикла обмена (Harper (1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John WileySons,Inc.). Количество включения радиоактивного [35S]GTPS является прямым показателем активности Gбелка, и, следовательно, можно определить активность данного агониста. mGluR2 рецепторы, как показано, предпочтительно связываются с Gi-белком, предпочтительным агентом сочетания для этого спо- 20017294 соба, и поэтому его широко используют для исследования рецепторной активации mGluR2 рецепторов как в рекомбинантных клеточных линиях, так и в тканях (Schaffhauser et al. 2003, Pinkerton et al., 2004,Mutel et al. (1998) Journal of Neurochemistry. 71:2558-64; Schaffhauser et al. (1998) Molecular Pharmacology 53:228-33). Здесь авторы изобретения описывают применение анализа связывания [35S]GTPS с использованием мембран из клеток, трансфицированных человеческим mGluR2 рецептором и адаптированных из Schaffhauser и др. 2003) Molecular Pharmacology 4:798-810), для детекции свойств соединений по данному изобретению в отношении положительной аллостерической модуляции (РАМ). Получение мембран Клетки СНО культивировали до достижения почти монослоя и стимулировали 5 мМ бутирата в течение 24 ч, затем промывали в PBS и затем собирали путем соскабливания в буфере для гомогенизации(50 мМ Трис-HCl буфер, рН 7,4, 4 С). Клеточные лизаты гомогенизировали в течение короткого периода времени (15 с) с использованием гомогенизатора ultra-turrax. Гомогенат центрифугировали при 23500 g в течение 10 мин и супернатант отбрасывали. Осадок ресуспендировали в 5 мМ Трис-HCl, рН 7,4 и снова центрифугировали (30000 g, 20 мин, 4 С). Конечный осадок ресуспендировали в 50 мМ HEPES, рН 7,4 и хранили при -80 С в подходящих аликвотах до применения. Концентрацию белка определяли по методу Бредфорда (Bio-Rad, США) с бычьим сывороточным альбумином в качестве стандарта. Анализ связывания [35S]GTPS Измерение положительной аллостерической модуляторной активности тестируемых соединений в отношении mGluR2 в мембранах, содержащих человеческий mGluR2, осуществляли с использованием замороженных мембран, которые оттаивали и гомогенизировали в течение короткого периода времени перед предварительной инкубацией в 96-луночных микропланшетах (15 мкг/лунку для образца, 30 мин,30 С) в буфере для анализа (50 мМ HEPES рН 7,4, 100 мМ NaCl, 3 мМ MgCl2, 50 мкМ GDP, 10 мкг/мл сапонина) с увеличивающимися концентрациями положительного аллостерического модулятора (от 0,3 нМ до 50 мкМ) и либо минимальной заданной концентрацией глутамата (РАМ анализ), либо без добавления глутамата. Для РАМ анализа, мембраны предварительно инкубировали с глутаматом при ЕС 25 концентрации, т.е. концентрации, которая дает 25% максимального ответа глутамата и соответствует опубликованным данным (Pin et al. (1999) Eur. J. Pharmacol. 375:277-294). После добавления [35S]GTPS(0,1 нМ, f.c.) для достижения общего объема реакции 200 мкл микропланшеты встряхивали в течение короткого периода времени и дополнительно инкубировали для того, чтобы [35S]GTPS мог включиться при активации (30 мин, 30 С). Реакцию останавливали быстрой вакуумной фильтрацией через стекловолоконные фильтр-планшеты (Unifilter 96-луночные GF/B фильтр-планшеты, Perkin-Elmer, DownersGrove, США) с использованием коллектора клеток для 96-луночных планшетов (Filtermate, Perkin-Elmer,США) и затем промывкой три раза 300 мкл ледяного буфера для промывки (Na2PO42H2O 10 мМ,NaH2PO4H2O 10 мМ, рН = 7,4). Фильтры затем сушили на воздухе и в каждую лунку добавляли 40 мкл жидкостного сцинтилляционного коктейля (Microscint-O) и связанный с мембранами [35S]GTPS измеряли в 96-луночном сцинтилляционном планшет-ридере (Top-Count, Perkin-Elmer, США). Неспецифическое связывание [35S]GTPS определяют в присутствии 10 мкМ немеченного GTP. Каждую кривую получали по меньшей мере один раз, используя повторный образец для точки на графике и при 11 концентрациях. Анализ данных Кривые зависимости ответа от концентрации репрезентативных соединений по настоящему изобретению в присутствии добавленной ЕС 25 агониста mGluR2, глутамата, для определения положительной аллостерической модуляции (РАМ) получали с использованием программного обеспечения Prism GraphPad (Graph Pad Inc, San Diego, США). Кривые подгоняли к четырехпараметрическому логистическому уравнению (Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10LogEC50-X)Hill Slope), позволяющему определять значения ЕС 50. ЕС 50 представляет собой концентрацию соединения, которая вызывает полумаксимальное усиление глутаматного ответа. Ее вычисляют путем вычитания максимальных ответов глутамата в присутствии полностью насыщающей концентрации положительного аллостерического модулятора из ответа глутамата в отсутствие положительного аллостерического модулятора. Концентрацию, дающую полумаксимальный эффект, затем рассчитывают как ЕС 50. Таблица 3. Фармакологические данные для соединений по изобретению Соединения тестировали в присутствии агониста mGluR2, глутамата, при заданной концентрации ЕС 25 для определения положительной аллостерической модуляции (GTPS-PAM). Приведенные значения представляют собой средние повторных значений кривых ответа для 11 концентраций по меньшей мере из одного эксперимента. Все тестируемые соединения продемонстрировали значение рЕС 50 (-logEC50) более чем 5,0. Считают, что ошибка определения значения рЕС 50 для одного эксперимента составляет примерно 0,3 log-единиц."Активный ингредиент", как использовано во всех этих примерах, относится к конечному соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемым солям, сольватам и его стереохимически изомерным формам. Типичные примеры составов для препарата по изобретению являются следующими: 1. Таблетки В этом примере активный ингредиент можно заменить таким же количеством любого из соединений по настоящему изобретению, в частности, таким же количеством любого из приведенных в примерах соединений. 2. Суспензия Водную суспензию получают для перорального введения таким образом, что каждый 1 мл содержит от 1 до 5 мг одного из активных соединений, 50 мг натрийкарбоксиметилцеллюлозы, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воду до 1 мл. 3. Для инъекций Парентеральную композицию получают путем смешивания 1,5 мас.% активного ингредиента по изобретению в 10 об.% пропиленгликоля в воде. 4. Мазь В этом примере активный ингредиент можно заменить таким же количеством любого из соединений по настоящему изобретению, в частности, таким же количеством любого из приведенных в примерах соединений. Разумные вариации не следует рассматривать как отклонение от объема изобретения. Очевидно,что описанное таким образом изобретение может изменяться различными путями специалистами в данной области. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы включая любую его стереохимически изомерную форму, где R1 представляет собой C4-6 алкил, илиR3 представляет собой водород или C1-4 алкил, замещенный гидроксилом;n представляет собой целое число, имеющее значение 1 или 2; или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,где указанное соединение не представляет собой 2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой 1-бутил или 3-метил-1-бутил; или где R1 представляет собой циклопропилметил или 2-(циклопропил)-1-этил. 3. Соединение по любому из пп.1, 2, где R3 представляет собой СН 2 ОН. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где n равно 1, и R2 не является водородом, и указанный R2 расположен в мета-положении относительно пиридиноновой группировки. 5. Соединение по п.1, где R1 представляет собой 1-бутил, 3-метил-1-бутил, циклопропилметил или 2-(циклопропил)-1-этил; R2 представляет собой водород, фторо, хлоро или трифторметил; R3 представляет собой водород; n равно 1. 6. Соединение по п.1, выбранное из или его фармацевтически приемлемая соль или его сольват. 7. Применение соединения по любому из пп.1-6 в качестве лекарственного средства. 8. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. 9. Применение соединения по любому из пп.1-6 для лечения или предупреждения состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под влиянием или облегчается нейромодуляторным эффектом положительного аллостерического модулятора mGluR2. 10. Применение фармацевтической композиции по п.8 для лечения или предупреждения состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под влиянием- 23017294 или облегчается нейромодуляторным эффектом положительного аллостерического модулятора mGluR2. 11. Применение соединения по любому из пп.1-6 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под влиянием или облегчается нейромодуляторным эффектом положительного аллостерического модулятора mGluR2. 12. Применение соединения по любому из пп.1-6 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы, состоящей из тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, расстройств, связанных с веществами, расстройств питания, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных расстройств, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии. 13. Применение по п.12, где расстройство центральной нервной системы представляет собой тревожное расстройство, выбранное из группы, состоящей из агорафобии, генерализованного тревожного расстройства (GAD), обсессивно-компульсивного расстройства (OCD), панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства (PTSD), социофобии и других фобий; или где расстройство центральной нервной системы представляет собой психотическое расстройство,выбранное из группы, состоящей из шизофрении, бредового расстройства, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства и психотического расстройства, индуцированного веществами; или где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство личности, выбранное из группы, состоящей из обсессивно-компульсивного расстройства личности и шизоидного, шизотипического расстройства; или где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство, связанное с веществами, выбранное из группы, состоящей из злоупотребления алкоголем, алкогольной зависимости,алкогольной абстиненции, бреда при алкогольной абстиненции, психотического расстройства, индуцированного алкоголем, амфетаминовой зависимости, амфетаминовой абстиненции, кокаиновой зависимости, кокаиновой абстиненции, никотиновой зависимости, никотиновой абстиненции, опиоидной зависимости и опиоидной абстиненции; или где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство питания, выбранное из группы, состоящей из нервной анорексии и нервной булимии; или где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство настроения, выбранное из группы, состоящей из биполярных расстройств (I и II), циклотимического расстройства, депрессии, дистимического расстройства, глубокого депрессивного расстройства и расстройства настроения, индуцированного веществами; или где расстройство центральной нервной системы представляет собой мигрень; или где расстройство центральной нервной системы представляет собой эпилепсию или судорожное расстройство, выбранное из группы, состоящей из генерализованной бессудорожной эпилепсии, генерализованной судорожной эпилепсии, малого эпилептического припадка, большого эпилептического припадка, парциальной эпилепсии с нарушением сознания или без нарушения сознания, младенческих судорог, хронической прогрессирующей парциальной эпилепсии (epilepsy partialis continua) и других форм эпилепсии; или где расстройство центральной нервной системы представляет собой детское расстройство, например расстройство дефицита внимания/гиперактивности; или где расстройство центральной нервной системы представляет собой когнитивное расстройство, выбранное из группы, состоящей из делирия, персистирующего делирия, индуцированного веществами,деменции, деменции вследствие ВИЧ-заболевания, деменции вследствие болезни Хантингтона, деменции вследствие болезни Паркинсона, деменции альцгеймеровского типа, персистирующей деменции,индуцированной веществами, и умеренного когнитивного нарушения; или где расстройство центральной нервной системы выбрано группы, состоящей из тревоги, шизофрении, мигрени, депрессии и эпилепсии. 14. Применение соединения по любому из пп.1-6 в комбинации с ортостерическим агонистомmGluR2 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения состояния, указанного в любом из пп.11-13, у млекопитающего, включая человека. 15. Способ получения соединения по п.1, отличающийся стадиями: а) взаимодействия промежуточного соединения формулы (II), где Y представляет собой группу,подходящую для Pd-опосредованного сочетания с бороновыми кислотами или бороновыми сложными эфирами, с промежуточным соединением формулы (III), где R4 и R5 представляют собой водород или C1-4 алкил, или где R4 и R5 могут быть взяты вместе с образованием двухвалентного радикала формулы -СН 2 СН 2-,-СН 2 СН 2 СН 2- или -С(CH3)2 С(СН 3)2-, при нагревании в подходящем реакционно-инертном растворителе, в присутствии подходящего основания и подходящего катализатора где R1, R2, R3, X и n являются такими, как определено в п.1; и, возможно, дополнительного превращения соединений формулы (I) друг в друга; или дополнительного превращения соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную соль присоединения кислоты путем обработки кислотой, или превращения формы соли присоединения кислоты в свободное основание путем обработки щелочью; или, возможно, получения его стереохимически изомерных форм.