Стабильная композиция с наночастицами ацетаминофена

Номер патента: 15336

Опубликовано: 30.06.2011

Авторы: Ливерсидж Гэри Г., Дженкинс Скотт

Есть еще 18 страниц.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Стабильная композиция с наночастицами ацетаминофена, включающая:

(а) частицы ацетаминофена или его фармацевтически приемлемой соли либо его производного, обладающие D50 менее 2000 нм, и

(б) по меньшей мере один стабилизатор поверхности.

2. Композиция по п.1, где наночастицы ацетаминофена или его соли либо его производного выбирают из группы, состоящей из кристаллической фазы, аморфной фазы, полукристаллической фазы, полуаморфной фазы и их смеси.

3. Композиция по п.1 или 2, где D50 у наночастиц ацетаминофена или его соли либо его производного выбирают из группы, состоящей из размера менее приблизительно 1900 нм, менее приблизительно 1800 нм, менее приблизительно 1700 нм, менее приблизительно 1600 нм, менее приблизительно 1500 нм, менее приблизительно 1400 нм, менее приблизительно 1300 нм, менее приблизительно 1200 нм, менее приблизительно 1100 нм, менее приблизительно 1000 нм, менее приблизительно 900 нм, менее приблизительно 800 нм, менее приблизительно 700 нм, менее приблизительно 600 нм, менее приблизительно 500 нм, менее приблизительно 400 нм, менее приблизительно 300 нм, менее приблизительно 250 нм, менее приблизительно 200 нм, менее приблизительно 100 нм, менее приблизительно 75 нм или менее приблизительно 50 нм.

4. Стабильная композиция с наночастицами ацетаминофена, включающая:

(а) частицы ацетаминофена или его фармацевтически приемлемой соли либо его производного, обладающие D50 менее 2000 нм, и

(б) по меньшей мере один стабилизатор поверхности,

для применения, выбранного из группы, включающей парентеральную инъекцию, оральное введение в твердой, жидкой или аэрозольной форме, вагинальное, назальное, ректальное, ушное, глазное, местное, защечное, интрацистернальное, внутрибрюшинное и топикальное введение.

5. Стабильная композиция с наночастицами ацетаминофена, включающая:

(а) частицы ацетаминофена или его фармацевтически приемлемой соли либо его производного, обладающие D50 менее 2000 нм, и

(б) по меньшей мере один стабилизатор поверхности,

в дозированной форме, выбранной из группы, состоящей из жидких дисперсий, гелей, пакетиков, растворов, аэрозолей, мазей, таблеток, капсул, кремов и их смеси.

6. Стабильная композиция с наночастицами ацетаминофена, включающая:

(а) частицы ацетаминофена или его фармацевтически приемлемой соли либо его производного, обладающие D50 менее 2000 нм, и

(б) по меньшей мере один стабилизатор поверхности,

в дозированной форме, выбранной из группы, состоящей из формы с контролируемым высвобождением, формы с быстрым растворением, лиофилизованной формы, формы с замедленным высвобождением, формы с усиленным высвобождением, формы с периодическим высвобождением и смешанных композиций с немедленным высвобождением и с контролируемым высвобождением.

7. Композиция по пп.1-6, где композиция дополнительно включает один или более фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель или их комбинацию.

8. Композиция по пп.1-7, где:

(а) ацетаминофен присутствует в количестве, составляющем от приблизительно 99,5% до приблизительно 0,001 вес.%, от приблизительно 95% до приблизительно 0,1 вес.% и от приблизительно 90% до приблизительно 0,5 вес.% относительно общего суммарного веса ацетаминофена и по меньшей мере одного стабилизатора поверхности без учета других наполнителей;

(б) хотя бы один стабилизатор поверхности присутствует в количестве от приблизительно 0,5% до приблизительно 99,999 вес.%, от приблизительно 5,0% до приблизительно 99,9 вес.% и от приблизительно 10% до приблизительно 99,5 вес.% относительно общего суммарного сухого веса ацетаминофена и по меньшей мере одного стабилизатора поверхности без учета других наполнителей или

(в) комбинация вышеперечисленных.

9. Композиция по пп.1-8, где стабилизатор поверхности выбирают из группы, состоящей из неионного стабилизатора поверхности, анионного стабилизатора поверхности, катионного стабилизатора поверхности, цвиттерионного стабилизатора поверхности и ионного стабилизатора поверхности.

10. Композиция по пп.1-9, где стабилизатор поверхности выбирают из группы, включающей цетилпиридиний хлорид, желатин, казеин, фосфатиды, декстран, глицерин, смолу акации, холестерин, трагакант, стеариновую кислоту, хлорид бензалкония, стеарат кальция, глицерин-моностеарат, цетостеариловый спирт, цетомагроколовый эмульгирующий воск, сорбитановые эфиры, полиоксиэтиленалкильные эфиры, полиоксиэтиленовые производные касторового масла, полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот, полиэтиленгликоли, додецилтриметиламмоний бромид, полиоксиэтиленстеараты, коллоидную двуокись кремния, фосфаты, додецилсульфат натрия, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозу, гипромеллозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, фталат гипромеллозы, некристаллическую целлюлозу, магнийалюминиевый силикат, триэтаноламин, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полимер 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенола с окисью этилена и формальдегидом, полоксамеры, полоксамины, заряженные фосфолипиды, диоктилсульфосукцинат, диалкиловые эфиры натриевой соли сульфоянтарной кислоты, лаурилсульфат натрия, алкиларил-полиэфир сульфонаты, смесь стеарата сахарозы и дистеарата сахарозы, р-изононилфеноксиполи(глицидол), деканоил-N-метилглюкамид, n-децил-b-D-глюкопиранозид, n-децил-b-D-мальтопиранозид, n-додецил-b-D-глюкопиранозид, n-додецил-b-D-мальтозид, гептаноил-N-метилглюкамид, n-гептил-b-D-глюкопиранозид, n-гептил-b-D-тиоглюкозид, n-гексил-b-D-глюкопиранозид, нонаноил-N-метилглюкамид, n-ноил-b-D-глюкопиранозид, октиноил-N-метилглюкамид, n-октил-b-D-глюкопиранозид, октил-b-D-тиоглюкопиранозид, лизоцим, ПЭГ-фосфолипид, ПЭГ-холестерин, производное ПЭГ-холестерина, ПЭГ-витамин А, ПЭГ-витамин Е, лизоцим, случайные сополимеры винилацетата и винилпирролидона, катионный полимер, катионный биополимер, катионный полисахарид, катионную целлюлозу, катионный алгинат, катионное неполимерное соединение, катионный фосфолипид, катионные липиды, полиметилметакрилат триметиламмоний бромид, соединения сульфония, поливинилпирролидон-2-диметиламиноэтилметакрилат диметилсульфат, гексадецилтриметиламмоний бромид, соединения фосфония, соединения четвертичного амина, бензилди(2-хлорэтил)этиламмоний бромид, кокосовый триметиламмоний хлорид, кокосовый триметиламмоний бромид, кокосовый метилдигидроксиэтиламмоний хлорид, кокосовый метилдигидроксиэтиламмоний бромид, децилтриэтиламмоний хлорид, десилдиметилгидроксиэтиламмоний хлорид, десилдиметилгидроксиэтиламмоний хлорид бромид, С12-15диметилгидроксиэтиламмоний хлорид, С12-15диметилгидроксиэтиламмоний хлорид бромид, кокосовый диметилгидроксиэтиламмоний хлорид, кокосовый диметилгидроксиэтиламмоний бромид, миристилтриметиламмоний метилсульфат, лаурилдиметилбензиламмоний хлорид, лаурилдиметилбензиламмоний бромид, лаурилдиметил(этенокси)4аммоний хлорид, лаурилдиметил(этенокси)4аммоний бромид, N-алкил(С12-18)даметилбензиламмоний хлорид, N-алкил(С14-18) диметилбензиламмоний хлорид, N-тетрадецилдиметилбензиламмоний хлорид моногидрат, диметилдидециламмоний хлорид, N-алкил- и (С12-14)диметил-1-нафтилметиламмоний хлорид, триметиламмоний галид, соли алкилтриметиламмония, соли диалкилдиметиламмония, лаурилтриметиламмоний хлорид, соль этоксилированного алкиламидоалкилдиалкиламмония, соль этоксилированного триалкиламмония, диалкилбензендиалкиламмоний хлорид, N-дидецилдиметиламмоний хлорид, N-тетрадецилдиметилбензиламмоний хлорид моногидрат, N-алкил(С12-14)диметил-1-нафтилметиламмоний хлорид, додецилдиметилбензиламмоний хлорид, диалкилбензеналкиламмоний хлорид, лаурилтриметиламмоний хлорид, алкилбензилметиламмоний хлорид, алкилбензилдиметиламмоний бромид, С12-триметиламмоний бромиды, С15-триметиламмоний бромиды, С17-триметиламмоний бромиды, додецилбензилтриэтиламмоний хлорид, полидиаллилдиметиламмоний хлорид (DADMAC), диметиламмоний хлориды, алкилдиметиламмоний галогениды, трицетилметиламмоний хлорид, децилтриметиламмоний бромид, додецилтриэтиламмоний бромид, тетрадецилтриметиламмоний бромид, метилтриоктиламмоний хлорид, POLYQUAT10Ô, тетрабутиламмоний бромид, бензилтриметиламмоний бромид, холиновые эфиры, бензалконий хлорид, соединения стеаралконий хлорида, цетилпиридиний бромид, цетилпиридиний хлорид, галиды четвертичных полиоксиэтилалкиламинов, MIRAPOLÔ, ALKAQUATÔ, соли алкилпиридиния, амины, соли аминов, окиси аминов, соли имидазолия, протонированные четвертичные акриламиды, метилированные четвертичные полимеры и катионные гуары.

11. Композиция по пп.1-10, дополнительно включающая один или более активный агент, полезный для лечения боли и снижения высокой температуры и сходных состояний.

12. Композиция по п.11, где один или более активный агент выбирают из группы, включающей наркотический анальгетик, выбранный из группы, состоящей из морфина, кодеина, гидрокодона, оксикодона и их комбинации.

13. Композиция по п.12, где один или более активный агент включает гидрокодон.

14. Композиция по пп.1-13, где:

(а) при применении к млекопитающему частицы ацетаминофена или его соли либо его производного редиспергируются так, что частицы обладают D50, выбранным из группы, состоящей из размеров менее приблизительно 2 мкм, менее приблизительно 1900 нм, менее приблизительно 1800 нм, менее приблизительно 1700 нм, менее приблизительно 1600 нм, менее приблизительно 1500 нм, менее приблизительно 1400 нм, менее приблизительно 1300 нм, менее приблизительно 1200 нм, менее приблизительно 1100 нм, менее приблизительно 1000 нм, менее приблизительно 900 нм, менее приблизительно 800 нм, менее приблизительно 700 нм, менее приблизительно 600 нм, менее приблизительно 500 нм, менее приблизительно 400 нм, менее приблизительно 300 нм, менее приблизительно 250 нм, менее приблизительно 200 нм, менее приблизительно 150 нм, менее приблизительно 100 нм, менее приблизительно 75 нм и менее приблизительно 50 нм;

(б) частицы ацетаминофена или его соли либо его производного редиспергируются в биологически релевантной среде так, что частицы обладают D50, выбранным из группы, состоящей из размеров менее приблизительно 2 мкм, менее приблизительно 1900 нм, менее приблизительно 1800 нм, менее приблизительно 1700 нм, менее приблизительно 1600 нм, менее приблизительно 1500 нм, менее приблизительно 1400 нм, менее приблизительно 1300 нм, менее приблизительно 1200 нм, менее приблизительно 1100 нм, менее приблизительно 1000 нм, менее приблизительно 900 нм, менее приблизительно 800 нм, менее приблизительно 700 нм, менее приблизительно 600 нм, менее приблизительно 500 нм, менее приблизительно 400 нм, менее приблизительно 300 нм, менее приблизительно 250 нм, менее приблизительно 200 нм, менее приблизительно 150 нм, менее приблизительно 100 нм, менее приблизительно 75 нм и менее приблизительно 50 нм; или

(в) комбинация по пп.(а) и (б).

15. Композиция по п.14, где биологически релевантная среда выбрана из группы, включающей воду, водные растворы электролитов, водные растворы солей, водные растворы кислот, водные растворы оснований или их комбинацию.

16. Композиция по пп.1-15, где:

(а) значение Tmax для ацетаминофена или его соли либо его производного при измерении в плазме млекопитающего субъекта после применения ниже значения Tmax для композиции того же ацетаминофена, не содержащей наночастиц, применяемой в той же дозировке,

(б) значение Cmax для ацетаминофена или его соли либо его производного при измерении в плазме млекопитающего субъекта после применения выше значения Cmax для композиции того же ацетаминофена, не содержащей наночастиц, применяемой в той же дозировке,

(в) значение AUC для ацетаминофена или его соли либо его производного при измерении в плазме млекопитающего субъекта после применения выше значения AUC для композиции того же ацетаминофена, не содержащей наночастиц, применяемой в той же дозировке, или

(г) их комбинация.

17. Композиция по п.16, где:

(а) значение Tmax выбирают из группы, состоящей из значений не выше приблизительно 90%, не выше приблизительно 80%, не выше приблизительно 70%, не выше приблизительно 60%, не выше приблизительно 50%, не выше приблизительно 30%, не выше приблизительно 25%, не выше приблизительно 20%, не выше приблизительно 15%, не выше приблизительно 10%, не выше приблизительно 5% значения Tmax для формуляции того же ацетаминофена, не содержащей наночастиц, применяемой в той же дозировке,

(б) значение Cmax выбирают из группы, состоящей из значений по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 100%, по меньшей мере приблизительно на 200%, по меньшей мере приблизительно на 300%, по меньшей мере приблизительно на 400%, по меньшей мере приблизительно на 500%, по меньшей мере приблизительно на 600%, по меньшей мере приблизительно на 700%, по меньшей мере приблизительно на 800%, по меньшей мере приблизительно на 900%, по меньшей мере приблизительно на 1000%, по меньшей мере приблизительно на 1100%, по меньшей мере приблизительно на 1200%, по меньшей мере приблизительно на 1300%, по меньшей мере приблизительно на 1400%, по меньшей мере приблизительно на 1500%, по меньшей мере приблизительно на 1600%, по меньшей мере приблизительно на 1700%, по меньшей мере приблизительно на 1800%, по меньшей мере приблизительно на 1900% выше значения Cmax для формуляции того же ацетаминофена, не содержащей наночастиц, применяемой в той же дозировке,

(в) значение AUC выбирают из группы, состоящей из значений по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 75%, по меньшей мере приблизительно на 100%, по меньшей мере приблизительно на 125%, по меньшей мере приблизительно на 150%, по меньшей мере приблизительно на 175%, по меньшей мере приблизительно на 200%, по меньшей мере приблизительно на 225%, по меньшей мере приблизительно на 250%, по меньшей мере приблизительно на 275%, по меньшей мере приблизительно на 300%, по меньшей мере приблизительно на 350%, по меньшей мере приблизительно на 400%, по меньшей мере приблизительно на 450%, по меньшей мере приблизительно на 500%, по меньшей мере приблизительно на 550%, по меньшей мере приблизительно на 600%, по меньшей мере приблизительно на 650%, по меньшей мере приблизительно на 700%, по меньшей мере приблизительно на 750%, по меньшей мере приблизительно на 800%, по меньшей мере приблизительно на 850%, по меньшей мере приблизительно на 900%, по меньшей мере приблизительно на 950%, по меньшей мере приблизительно на 1000%, по меньшей мере приблизительно на 1050%, по меньшей мере приблизительно на 1100%, по меньшей мере приблизительно на 1150%, по меньшей мере приблизительно на 1200% выше значения AUC для формуляции того же ацетаминофена, не содержащей наночастиц, применяемой в той же дозировке, или

(г) любая комбинация вышеперечисленных.

18. Композиция по пп.1-17, где композиция не вызывает в значительной степени различающиеся ответы при применении на сытый желудок по сравнению с применением натощак.

19. Композиция по п.18, где разница в абсорбции ацетаминофена при применении на сытый желудок по сравнению с применением натощак составляет менее приблизительно 100%, менее приблизительно 90%, менее приблизительно 80%, менее приблизительно 70%, менее приблизительно 60%, менее приблизительно 50%, менее приблизительно 40%, менее приблизительно 30%, менее приблизительно 25%, менее приблизительно 20%, менее приблизительно 15%, менее приблизительно 10%, менее приблизительно 5% и менее приблизительно 3%.

20. Композиция по пп.1-19, где на фармакокинетические профили композиции не оказывает существенного влияния то обстоятельство, принимает ли субъект композицию на сытый желудок или натощак.

21. Композиция по пп.1-20, где введение композиции человеку натощак является биологически эквивалентным приему композиции субъектом на сытый желудок.

22. Композиция по п.21, где "биологическая эквивалентность" устанавливается при:

(а) 90% доверительном интервале между 0,80 и 1,25 как для Cmax, так и для AUC, или

(б) 90% доверительном интервале между 0,80 и 1,25 для AUC и 90% доверительном интервале между 0,70 и 1,43 для Cmax.

23. Применение композиции по пп.1-22 для изготовления лекарства.

24. Применение по п.23, где лекарство дополнительно включает один или более активный агент, выбранный из группы, состоящей из наркотического анальгетика, выбранного из группы, состоящей из морфина, кодеина, гидрокодона, оксикодона и их комбинации.

25. Способ получения композиции наночастиц ацетаминофена или его фармацевтически приемлемой соли либо его производного, включающий приведение в контакт частиц ацетаминофена или его фармацевтически приемлемой соли либо его производного по меньшей мере с одним стабилизатором поверхности в течение времени и в условиях, достаточных для получения композиции с наночастицами ацетаминофена, обладающими D50 менее 2000 нм.

26. Способ по п.25, где приведение в контакт включает измельчение, влажное измельчение, гомогенизацию, матричную эмульсию, преципитацию, замораживание или их комбинацию.

27. Способ по п.25 или 26, где D50 наночастиц ацетаминофена выбирают из группы, состоящей из размера менее приблизительно 1900 нм, менее приблизительно 1800 нм, менее приблизительно 1700 нм, менее приблизительно 1600 нм, менее приблизительно 1500 нм, менее приблизительно 1400 нм, менее приблизительно 1300 нм, менее приблизительно 1200 нм, менее приблизительно 1100 нм, менее приблизительно 1000 нм, менее приблизительно 900 нм, менее приблизительно 800 нм, менее приблизительно 700 нм, менее приблизительно 600 нм, менее приблизительно 500 нм, менее приблизительно 400 нм, менее приблизительно 300 нм, менее приблизительно 250 нм, менее приблизительно 200 нм, менее приблизительно 150 нм, менее приблизительно 100 нм, менее приблизительно 75 нм или менее приблизительно 50 нм.

Текст

Смотреть все

(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЭЛАН ФАРМА ИНТЕРНЭШНЛ ЛТД. (IE) Изобретение направлено на композиции, включающие композицию с наноразмерными частицами ацетаминофена, или его соли, или его производного, обладающие улучшенной биологической доступностью. Наночастицы ацетаминофена в композиции обладают эффективным средним размером менее приблизительно 2000 нм и применяются для лечения боли, понижения высокой температуры и сходных состояний. 015336 Перекрестные ссылки на родственные заявки Эта заявка заявляет преимущества согласно 35 U.S.C. 119(e) предварительной US заявки 60/687114, зарегистрированной 3 июня 2005 г., все содержание которой включено сюда посредством ссылки. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится в основном к соединениям и композициям, применимым для лечения болей, понижения высокой температуры (лихорадки) и лечения сходных состояний. Более конкретно, изобретение относится к композициям с наночастицами ацетаминофена. Композиции с наночастицами ацетаминофена обладают эффективным средним размером частиц менее приблизительно 2000 нм. Уровень техники А. Уровень техники по отношению к ацетаминофену. Ацетаминофен, известный в химии как 4'-гидроксиацетанилид, имеет эмпирическую формулуC8H9NO2 и молекулярный вес 151,16. Ацетаминофен имеет химическую структуру, показанную ниже Ацетаминофен, горьковатый, белый, лишенный запаха кристаллический порошок, является болеутоляющим и жаропонижающим средством, не относящимся к опиатным и салицилатным средствам. Он производится многими фирмами, например, под торговым названием TYLENOL Tablet, McNeil Consumer и выпускается с разным количественным составом, например 325, 500 и 650 мг. Представительные неактивные ингредиенты включают целлюлозу, крахмал зерновых, стеарат магния, крахмал-гликолат натрия. Ацетаминофен производит болеутоляющее действие путем повышения порога боли и жаропонижающее действие путем воздействия на терморегулирующий центр гипоталамуса. Он применяется для временного облегчения небольших болей, связанных с головными болями, болями в мышцах, болями в спине, артритом, простудой, зубными болями, менструальными спазмами, и снижения высокой температуры. Соединения ацетаминофена раскрыты, например, в US патентах 4439453, Vogel, "DirectlyHigh Load Acetaminophen Formulations". Все эти патенты включены сюда посредством ссылки. Ацетаминофен имеет большое терапевтическое значение для лечения болей, понижения высокой температуры и сходных состояний. Однако, поскольку ацетаминофен практически нерастворим в воде,растворение общепринятых таблеток ацетаминофена понижено в состоянии натощак по сравнению с состоянием на сытый желудок. Низкая скорость растворения приводит к низкой скорости абсорбции. Изза низкой скорости абсорбции максимальные концентрации ацетаминофена в плазме не достигаются до приблизительно 0,4-1 ч после получения дозы. Улучшение скорости растворения значительно повысило бы скорость абсорбции ацетаминофена, позволяя достигать максимальные концентрации в плазме гораздо быстрее и таким образом терапевтическое действие наступило бы гораздо быстрее. Дополнительно пища замедляет достижение максимальной концентрации ацетаминофена в плазме. Таким образом, ацетаминофен обладает ограниченной биологической доступностью (биодоступностью) натощак по сравнению с состоянием на сытый желудок, что ограничивает терапевтическое проявление во всех случаях лечения с применением ацетаминофена. В данной области техники есть потребность в формуляциях ацетаминофена, преодолевающих эти и другие проблемы, связанные с применением ацетаминофена для лечения болей и понижения высокой температуры и сходных состояний. Настоящее изобретение удовлетворяет этим требованиям. Б. Уровень техники по отношению к композициям с наночастицами активного агента. Композиции с наночастицами активного агента, впервые описанные в US патенте 5145684 (па-1 015336 тент '684), являются частицами, включающими малорастворимый терапевтический или диагностический агент, несущими на своей поверхности адсорбированный несшитый стабилизатор поверхности. Патент'684 не описывает композиции с наночастицами ацетаминофена. Способы получения композиций с наночастицами активного агента описаны, например, в US патентах 5518187 и 5862999 "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; 5718388 "Continuousstabilizers" и 6976647 "System and Method for Milling Materials" все включены сюда посредством ссылки. Дополнительно, патентные публикации US20020012675 A1, "Controlled Release Nanoparticulatecopolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers"; 20030095928 "Nanoparticulate insulin"; 20030087308 "Method for high through put screening using a small scale mill or microfluidics"; 20030023203 "Drug delivery systemsmethods"; 20020179758 "System and method for milling materials" и 20010053664 "Apparatus for sanitary wet milling", описывают композиции с наночастицами активного агента и специфически включены посредством ссылки. В частности, US патенты 5518738 "Nanoparticulate NSAID Compositions" и 5552160 "SurfaceModified NSAID Nanoparticles" описывают композиции с наночастицами NSAID. Патент '738 описывает композиции, включающие кристаллический NSAID в комбинации с поливинилпирролидоном, гигроскопическим сахаром и лаурилсульфатом натрия. Патент '160 описывает кристаллический NSAID с модификатором поверхности, адсорбированным на его поверхности в количестве, достаточном для поддержания эффективного среднего размера частиц менее приблизительно 400 нм. Эти патенты не раскрывают конкретно наночастицы ацетаминофена. Композиции с аморфными маленькими частицами описаны, например, в US патентах 4783484for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods" и 5776496 "Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter". Опять все вышеупомянутые патенты включены сюда посредством ссылки. В данной области техники есть потребность в улучшенных дозированных формах ацетаминофена. Настоящее изобретение удовлетворяет эту потребность. Раскрытие изобретения Настоящее изобретение относится к композициям с наночастицами, включающими ацетаминофен,или его соль, или его производное. Композиции включают наноразмерные частицы ацетаминофена и по меньшей мере один стабилизатор поверхности. Стабилизатор поверхности может быть адсорбирован на поверхности или связан с поверхностью частиц ацетаминофена. Наночастицы ацетаминофена обладают эффективным средним размером частиц менее приблизительно 2000 нм. Предпочтительной формодозой согласно изобретению является твердая дозированная форма, хотя можно применять любые фармацевтически приемлемые формы. Другой аспект настоящего изобретения направлен на фармацевтические композиции, включающие наночастицы ацетаминофена или его соли либо производного и по меньшей мере один стабилизатор поверхности и фармацевтически приемлемый носитель, а также любой нужный наполнитель. Одно осуществление изобретения охватывает композицию с наночастицами ацетаминофена, где на фармакокинетический профиль наночастиц ацетаминофена не оказывает значительного влияния то обстоятельство, сыт или голоден субъект, принимающий композицию. В другом осуществлении изобретение охватывает композицию с наночастицами ацетаминофена,где прием ее субъектом натощак является биологически эквивалентным приему композиции на сытый желудок.-3 015336 Другое осуществление изобретения направлено на композиции с наночастицами ацетаминофена,включающими одно или более дополнительное соединение, применимое для лечения болей и/или понижения высокой температуры и сходных состояний. Данное изобретение далее раскрывает способ получения композиций с наночастицами ацетаминофена. Такой способ включает приведение в контакт ацетаминофена или его соли либо производного по меньшей мере с одним стабилизатором поверхности в течение периода времени и в условиях, достаточных для получения стабилизированной композиции с наночастицами ацетаминофена, обладающей эффективным средним размером частиц менее 2000 нм. Настоящее изобретение также направлено на способы лечения, включающие, не ограничиваясь этим, лечение боли и/или понижение высокой температуры и сходных состояний с применением новых композиций с наночастицами ацетаминофена, раскрытыми здесь. Такие способы включают назначение субъекту терапевтически эффективного количества композиций с наночастицами ацетаминофена или его соли либо производного. Другие способы лечения с применением композиций с наночастицами ацетаминофена согласно изобретению известны специалисту в данной области техники. Как вышеприведенное краткое описание изобретения и последующее краткое описание чертежей,так и детальное описание изобретения приведены для примера и пояснения и предназначены для предоставления дальнейших деталей изобретения, как заявлено. Другие объекты, преимущества и новые свойства будут легко понятны специалисту в данной области техники из последующего детального описания изобретения. Краткое описание чертежей Фиг. 1 показывает изображение, полученное с помощью фазово-контрастного объектива со 100 увеличением с применением иммерсионного масла, рецептуры с наночастицами, включающей 10%(вес./вес.) ацетаминофен, 2,5% (вес./вес.) пласдон K29/32 и 0,1% (вес./вес.) лаурилсульфат натрия. Осуществление изобретения 1. Композиции с наночастицами ацетаминофена. Настоящее изобретение направлено на композиции с наночастицами, включающими ацетаминофен или его соль либо его производное. Композиции включают ацетаминофен или его соль либо производное и предпочтительно по меньшей мере один стабилизатор поверхности, адсорбированный на поверхности или связанный с поверхностью лекарства. Частицы ацетаминофена или его соли либо производного обладают эффективным средним размером частиц менее приблизительно 2000 нм. Как показано в патенте '684 и приведено в примерах ниже, не каждая комбинация стабилизатора поверхности и активного агента приводит к стабильной композиции с наночастицами. Неожиданным образом обнаружено, что можно получать стабильные композиции с наночастицами ацетаминофена или его соли либо его производного. Преимущества композиций с наночастицами ацетаминофена согласно изобретению по сравнению с ранее существующими композициями, не содержащими наночастиц, или с микрокристаллическим ацетаминофеном включают, не ограничиваясь этим, (1) меньший размер таблеток или других твердых форм,(2) меньшие дозы лекарства, необходимые для получения такого же фармакологического действия, (3) повышенную биологическую доступность, (4) в значительной степени сходные фармакокинетические профили для композиций с ацетаминофеном при применении в сытом состоянии и натощак, (5) биологическую эквивалентность композиций с ацетаминофеном при применении на сытый желудок и натощак,(6) улучшенные профили рК, (7) повышенную скорость растворения (8) композиции ацетаминофена можно применять в сочетании с другими активными агентами, полезными для лечения болей, понижения высокой температуры и связанных состояний. Настоящее изобретение также включает композиции с наночастицами ацетаминофена или его соли либо его производного вместе с одним или более нетоксичным физиологически приемлемым носителем,вспомогательным веществом или средством, которые все вместе называются носителями. Композиции можно составлять для парентеральной инъекции (например, внутривенной, внутримышечной или подкожной), орального применения в твердой, жидкой или аэрозольной форме, вагинального, назального,ректального, глазного, местного (порошки, мази или капли), защечного, интрацистернального, внутрибрюшинного или топикального применения и т.п. Предпочтительная форма согласно изобретению является твердой дозированной формой, хотя любая фармацевтически приемлемая форма может применяться. Примеры твердых форм включают, не ограничиваясь этим, таблетки, капсулы, маленькие пакетики, лепешки, порошки, пилюли или гранулы, и твердая форма может быть, например, формой с быстрым таянием, формой с контролируемым высвобождением, лиофилизованной формой, формой с замедленным высвобождением, формой с усиленным высвобождением, формой с периодическим высвобождением, смешанной формой с немедленным высво-4 015336 бождением и с контролируемым высвобождением или их сочетанием. Твердая форма в виде таблетки предпочтительна. Настоящее изобретение описано здесь с применением нескольких определений, как дано ниже и по всей заявке. Термин "эффективный средний размер частицы", как применяется здесь, означает, что по меньшей мере приблизительно 50% наноразмерных частиц (наночастиц) ацетаминофена по весу или другому измеряемому параметру (объему, числу и т.д.) имеют размер менее приблизительно 2000 нм при измерении, например, с помощью седиментационного фракционирования, фотонной корреляционной спектроскопии, светорассеяния, центрифугирования в тарельчатой центрифуге и других подходов, известных специалисту в данной области. Как применяется здесь, "приблизительно" понятно рядовому специалисту в данной области и варьирует в некоторой степени согласно контексту, в котором применяется. Если попадаются случаи применения этого термина, непонятные рядовому специалисту в данной области в контексте применения, то"приблизительно" означает отклонение до плюс или минус 10% от величины конкретного значения. Как применяется здесь со ссылкой на стабильные наночастицы ацетаминофена, "стабильный" означает, что частицы не склонны к флоккуляции или агломерации из-за сил притяжения между частицами или к другому увеличению размера частиц. "Стабильный" подразумевает, не ограничиваясь этим, один или более из следующих параметров: (1) частицы не склонны заметной флоккуляции или агломерации из-за сил притяжения между частицами или к иному значительному увеличению размера частиц с течением времени, (2) физическая структура частиц не изменяется с течением времени, например, путем перехода из аморфного состояния в кристаллическое, (3) частицы химически стабильны и/или (4) ацетаминофен или его соль либо производное не подвергались этапу нагревания до или выше точки плавления ацетаминофена в препарате с наночастицами согласно настоящему изобретению. Термин "общепринятый" или "активный агент, не содержащий наночастиц" означает активный агент, который солюбилизирован или характеризуется эффективным средним размером частиц более 2000 нм. Активный агент в виде наночастиц, как определено здесь, обладает эффективным средним размером частиц менее приблизительно 2000 нм. Фраза "малорастворимые в воде лекарства", как применяется здесь, относится к тем лекарствам, у которых растворимость в воде менее приблизительно 30 мг/мл, менее приблизительно 20 мг/мл, менее приблизительно 10 мг/мл или менее приблизительно 1 мг/мл. Как применяется здесь, выражение "терапевтически эффективное количество" означает такую дозировку лекарства, которая вызывает специфический фармакологический ответ, для получения которого лекарство и применяется, у значительного количества субъектов, нуждающихся в таком лечении. Подчеркивается, что терапевтически эффективное количество лекарства, которое применяется для конкретного субъекта в конкретном случае, не всегда будет эффективно для лечения состояний/заболеваний,описанных здесь, даже если такая дозировка считается терапевтически эффективным количеством специалистами в данной области. А. Предпочтительные характеристики композиций с наночастицами ацетаминофена согласно изобретению. 1. Увеличенная биологическая доступность. Утверждается, что рецептуры с наночастицами ацетаминофена или его соли либо его производного согласно изобретению проявляют увеличенную биодоступность и требуют меньших доз по сравнению с ранее известными общепринятыми рецептурами с ацетаминофеном. 2. Улучшенные профили фармакокинетики. Изобретение также предоставляет композиции с наночастицами ацетаминофена, его соли или его производного, обладающие требуемыми фармакокинетическими профилями при применении на млекопитающих субъектах. Требуемый фармакокинетический профиль композиций, включающих ацетаминофен, включает, не ограничиваясь этим: (1) значение Cmax (максимальная концентрация в плазме) для ацетаминофена при анализе в плазме субъекта млекопитающего после применения, которое предпочтительно выше Cmax для рецептуры с тем же ацетаминофеном, не содержащей наночастиц, применяемой в той же дозировке, и/или (2) значение AUC (площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени) для ацетаминофена при анализе в плазме субъекта млекопитающего после применения, которое предпочтительно выше, чем AUC для композиции с тем же ацетаминофеном, не содержащей наночастиц, применяемой в той же дозировке; и/или (3) значение Tmax (время достижения максимальной концентрации в плазме) для ацетаминофена при анализе в плазме субъекта млекопитающего после применения, которое предпочтительно ниже, чем Tmax для рецептуры с тем же ацетаминофеном, не содержащей наночастиц, применяемой в той же дозировке. Требуемым фармакокинетическим профилем, как применяется здесь, является фармакокинетический профиль, измеряемый после начальной дозы ацетаминофена или его соли либо его производного. В одном осуществлении композиция, включающая наноразмерные частицы ацетаминофена, проявляет в сравнительном фармакокинетическом тестировании с рецептурой того же ацетаминофена, не содержащей наночастиц, применяемой в той же дозировке, значение Tmax не выше приблизительно 90%, не-5 015336 выше приблизительно 80%, не выше приблизительно 70%, не выше приблизительно 60%, не выше приблизительно 50%, не выше приблизительно 30%, не выше приблизительно 25%, не выше приблизительно 20%, не выше приблизительно 15%, не выше приблизительно 10%, не выше приблизительно 5% значения Tmax, проявляемого рецептурой ацетаминофена, не содержащей наночастиц. В другом осуществлении композиция, включающая наноразмерные частицы ацетаминофена, проявляет в сравнительном фармакокинетическом тестировании с рецептурой того же ацетаминофена, не содержащей наночастиц, применяемой в той же дозировке, значение Cmax, которое по меньшей мере на приблизительно 50%, по меньшей мере на приблизительно 100%, по меньшей мере на приблизительно 200%, по меньшей мере на приблизительно 300%, по меньшей мере на приблизительно 400%, по меньшей мере на приблизительно 500%, по меньшей мере на приблизительно 600%, по меньшей мере на приблизительно 700%, по меньшей мере на приблизительно 800%, по меньшей мере на приблизительно 900%, по меньшей мере на приблизительно 1000%, по меньшей мере на приблизительно 1100%, по меньшей мере на приблизительно 1200%, по меньшей мере на приблизительно 1300%, по меньшей мере на приблизительно 1400%, по меньшей мере на приблизительно 1500%, по меньшей мере на приблизительно 1600%, по меньшей мере на приблизительно 1700%, по меньшей мере на приблизительно 1800%,по меньшей мере на приблизительно 1900% выше, чем значение Cmax, проявляемое композицией ацетаминофена, не содержащей наночастиц. В еще одном осуществлении композиция, включающая наноразмерные частицы ацетаминофена,проявляет в сравнительном фармакокинетическом тестировании с рецептурой того же ацетаминофена, не содержащей наночастиц, применяемой в той же дозировке, значение AUC, которое по меньшей мере на приблизительно 25%, по меньшей мере на приблизительно 50%, по меньшей мере на приблизительно 75%, по меньшей мере на приблизительно 100%, по меньшей мере на приблизительно 125%, по меньшей мере на приблизительно 150%, по меньшей мере на приблизительно 175%, по меньшей мере на приблизительно 200%, по меньшей мере на приблизительно 225%, по меньшей мере на приблизительно 250%,по меньшей мере на приблизительно 275%, по меньшей мере на приблизительно 300%, по меньшей мере на приблизительно 350%, по меньшей мере на приблизительно 400%, по меньшей мере на приблизительно 450%, по меньшей мере на приблизительно 500%, по меньшей мере на приблизительно 550%, по меньшей мере на приблизительно 600%, по меньшей мере на приблизительно 650%, по меньшей мере, на приблизительно 700%, по меньшей мере, на приблизительно 750%, по меньшей мере, на приблизительно 800%, по меньшей мере, на приблизительно 850%, по меньшей мере, на приблизительно 900%, по меньшей мере, на приблизительно 950%, по меньшей мере, на приблизительно 1000%, по меньшей мере на приблизительно 1050%, по меньшей мере на приблизительно 1100%, по меньшей мере на приблизительно 1150%, по меньшей мере на приблизительно 1200% выше, чем значение AUC, проявляемое композицией ацетаминофена, не содержащей наночастиц. В одном осуществлении изобретения значение Tmax для ацетаминофена при измерении в плазме млекопитающего субъекта составляет менее от приблизительно 6 до приблизительно 8 ч. В других осуществлениях изобретения значение Tmax для ацетаминофена составляет менее приблизительно 6 ч, менее приблизительно 5 ч, менее приблизительно 4 ч, менее приблизительно 3 ч, менее приблизительно 2 ч,менее приблизительно 1 ч или менее приблизительно 30 мин после применения. Требуемый фармакокинетический профиль, как применяется здесь, является фармакокинетическим профилем, измеряемым после начальной дозы ацетаминофена или его соли либо его производного. Композиции можно составлять любым способом, как описано здесь или как известно специалисту в данной области техники. 3. На фармакокинетические профили композиций с ацетаминофеном согласно изобретению не влияет состояние субъекта в том смысле, принимает ли он композицию на сытый желудок или натощак. Изобретение охватывает композиции с ацетаминофеном, где на фармакокинетические профили ацетаминофена не оказывает существенного влияния состояние субъекта в том смысле, принимает ли он композицию на сытый желудок или натощак. Это означает, что нет существенной разницы в количестве абсорбированного лекарства или скорости абсорбции лекарства, когда композиции с наночастицами ацетаминофена принимают на сытый желудок или натощак. Для общепринятых рецептур с ацетаминофеном, например, TYLENOL абсорбция ацетаминофена увеличивается при применении с пищей. Такая разница в абсорбции, наблюдаемая для общепринятых рецептур с ацетаминофеном, является нежелательной. Композиции с ацетаминофеном согласно изобретению преодолевают эту проблему, поскольку они уменьшают или предпочтительно снимают значительные различия уровней абсорбции при назначении на сытый желудок по сравнению с состоянием натощак. Преимущества дозированной формы, которая в значительной степени снимает влияние пищи,включают увеличение удобства для субъекта, что увеличивает подготовленность субъекта, поскольку субъекту не надо обеспечивать прием дозы с едой или без еды. Это важно, поскольку при плохой подготовленности субъекта можно наблюдать усугубление медицинского состояния, при котором лекарство было прописано, например усиление боли или повышение температуры при плохой подготовленности субъекта к приему ацетаминофена.-6 015336 4. Биологическая эквивалентность композиций с ацетаминофеном согласно изобретению при применении на сытый желудок по сравнению с состоянием натощак. Изобретение также предоставляет композиции с наночастицами ацетаминофена, где прием композиции субъектом натощак является биологически эквивалентным приему композиции субъектом на сытый желудок. Разница в абсорбции (AUC) или Cmax для композиций с ацетаминофеном согласно изобретению при применении на сытый желудок по сравнению с состоянием натощак предпочтительно менее приблизительно 60%, менее приблизительно 55%, менее приблизительно 50%, менее приблизительно 45%, менее приблизительно 40%, менее приблизительно 35%, менее приблизительно 30%, менее приблизительно 25%, менее приблизительно 20%, менее приблизительно 15%, менее приблизительно 10%, менее приблизительно 5% или менее приблизительно 3%. В одном осуществлении изобретения изобретение охватывает композиции, включающие наночастицы ацетаминофена, где прием композиции субъектом натощак является биологически эквивалентным приему композиции субъектом на сытый желудок, в частности, как определено согласно требованиям кCmax и AUC, предоставленным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США) (US Food and Drug Administration) и соответствующей Европейской администрацией (European regulatory agency (EMEA. Согласно требованиям Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США) два продукта или способа считаются биологически эквивалентными, если 90% доверительного интервала (ДИ) для AUC и Cmax находятся между 0,80 и 1,25 (измерения Tmax не относятся к биологической эквивалентности с регулятивными целями). Чтобы показать биологическую эквивалентность двух соединений или условий применения согласно требованиям европейской ЕМЕА, 90% ДИ для AUC должно быть между 0,8 и 1,25 и 90% ДИ для Cmax должно лежать между 0,70 и 1,43. 5. Профили растворения композиций с ацетаминофеном согласно изобретению. Утверждается, что композиции с наночастицами ацетаминофена или его соли либо производного согласно изобретению демонстрируют поразительные профили растворения. Быстрое растворение введенного активного агента является предпочтительным, поскольку ускоренное растворение обычно ведет к ускоренному наступлению действия и повышенной биологической доступности. Для улучшения профиля растворения и биодоступности ацетаминофена было бы полезным увеличить растворение лекарства так, чтобы оно достигло уровня, близкого к 100%. Композиции с ацетаминофеном согласно изобретению предпочтительно характеризуются профилем растворения, при котором в течение приблизительно 5 мин растворяется по меньшей мере приблизительно 20% композиции. В других осуществлениях по меньшей мере приблизительно 30% или по меньшей мере приблизительно 40% композиции с ацетаминофеном растворяется в течение приблизительно 5 мин. В других осуществлениях предпочтительно по меньшей мере приблизительно 40%, по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80% композиции с ацетаминофеном растворяется в течение приблизительно 10 мин. В другом осуществлении предпочтительно по меньшей мере приблизительно 70%,по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 100% композиции с ацетаминофеном растворяется в течение 20 мин. Растворение предпочтительно измеряют в среде, которая является дискриминационной. Такая среда растворения даст две сильно различающиеся кривые растворения для двух продуктов, обладающих различными профилями растворения в желудочном соке, т.е. среда растворения является предсказательной относительно растворения композиции in vivo. Примером среды растворения является водная среда, содержащая поверхностно-активное вещество лаурилсульфат натрия в концентрации 0,025 М. Определение растворенного количества можно проводить спектрофотометрически. Способ с вращающимися ножами (the rotating blade method) (European Pharmacopoeia) можно применять для измерения растворения. 6. Способность к повторному диспергированию (редисперсивность) композиций с ацетаминофеном согласно изобретению. Дополнительным свойством композиций с ацетаминофеном или его солью либо его производным согласно изобретению является то, что композиции редиспергируются таким образом, что эффективный средний размер частиц у редиспергированных частиц ацетаминофена меньше приблизительно 2 мкм. Это важно, потому что если при применении композиций с ацетаминофеном согласно изобретению они не редиспергируются в основном до размера наночастиц, то формодоза может утратить преимущества,придаваемые наличием наноразмерных частиц ацетаминофена. Это происходит потому, что композиции с наночастицами активного агента обладают преимуществами из-за такого малого размера частиц активного агента; если активный агент не диспергируется до частиц такого малого размера при применении, то образуются комки или агломераты из частиц активного агента из-за необычайно высокой поверхностной свободной энергии системы наночастиц и термодинамической движущей силы, направленной в сторону понижения общей свободной энергии. В случае рецептуры с такими агломерированными (слипшимися) частицами биодоступность дозы может упасть гораздо ниже наблюдаемой у жидкой диспергированной формы с наночастицами активного агента.-7 015336 В других осуществлениях изобретения частицы редиспергированного ацетаминофена или его соли либо его производного согласно изобретению обладают эффективным средним размером менее приблизительно 1900 нм, менее приблизительно 1800 нм, менее приблизительно 1700 нм, менее приблизительно 1600 нм, менее приблизительно 1500 нм, менее приблизительно 1400 нм, менее приблизительно 1300 нм,менее приблизительно 1200 нм, менее приблизительно 1100 нм, менее приблизительно 1000 нм, менее приблизительно 900 нм, менее приблизительно 800 нм, менее приблизительно 700 нм, менее приблизительно 600 нм, менее приблизительно 500 нм, менее приблизительно 400 нм, менее приблизительно 300 нм, менее приблизительно 250 нм, менее приблизительно 200 нм, менее приблизительно 150 нм, менее приблизительно 100 нм, менее приблизительно 75 нм или менее приблизительно 50 нм при измерении с помощью светорассеяния, микроскопии или других подходящих способов. Далее, композиции с наночастицами ацетаминофена согласно изобретению проявляют поразительную способность к редиспергированию наночастиц ацетаминофена при приеме млекопитающим, например человеком или животным, как показано по восстановлению влагосодержания/редиспергированию в биологически релевантных водных средах, так что эффективный средний размер частицы у редиспергированных частиц ацетаминофена составляет менее приблизительно 2 мкм. Такой биологически релевантной средой может быть любая водная среда, обладающая требуемой ионной силой и рН, которые образуют основу биологической релевантности среды. Требуемые рН и ионная сила являются такими,которые представляют физиологические условия, обнаруживаемые в организме человека. Такая биологически релевантная водная среда может быть, например, водным раствором электролита или водным раствором любой соли, кислоты или основания или их сочетанием, которое проявляет нужный рН и ионную силу. Биологически релевантный рН хорошо известен в данной области техники. Например, в желудке рН находится в интервале от немного ниже 2 (но обычно выше 1) до 4 или 5. В тонком кишечнике рН находится в интервале от 4 до 6 и в толстом кишечнике он может находиться в интервале от 6 до 8. Биологически релевантная ионная сила тоже хорошо известна в данной области техники. Желудочный сок натощак имеет ионную силу приблизительно 0,1 М, в то время как в кишечной жидкости натощак ионная сила составляет приблизительно 0,14. См., например, Lindahl et al., "Characterization of Fluids from theStomach and Proximal Jejunum in Men and Women," Pharm. Res., 14 (4): 497-502 (1997). Считается, что рН и ионная сила в условиях тестирования являются более критичными, чем конкретный химический состав. Соответственно подходящие значения рН и ионной силы можно получать с помощью различных комбинаций сильных кислот, сильных оснований, солей, одной или многих конъюгированных кислотно-основных пар (например, слабых кислот и соответствующих солей этих кислот),одноосновных (монопротонных) или многоосновных электролитов и т.д. Примерами растворов электролитов могут быть, не ограничиваясь этим, растворы HCl, находящиеся в интервале концентраций от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,1 М, и растворы NaCl, находящиеся в интервале концентраций от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,1 М, и их смеси. Например, растворы электролитов могут быть, не ограничиваясь этим, приблизительно 0,1 М HCl или меньше, приблизительно 0,01 М HCl или меньше, приблизительно 0,001 М HCl или меньше, приблизительно 0,1 М NaCl или меньше, приблизительно 0,01 М NaCl или меньше, приблизительно 0,001 М NaCl или меньше и их смесями. Из этих растворов электролитов 0,01 М HCl и/или 0,1 М NaCl является наиболее представительным для физиологического состояния голодного человека по значениям рН и ионной силы верхней (проксимальной) части желудочно-кишечного тракта. Концентрации электролита 0,001 М HCl, 0,01 М HCl и 0,1 М HCl соответствуют рН 3, 2 и 1 соответственно. Так, раствор 0,01 М HCl моделирует типичные условия кислотности в желудке. Раствор 0,1 МNaCl предоставляет разумное приближение к условиям ионной силы, обнаруженным по всему организму, включая желудочно-кишечные соки, тогда как концентрации выше 0,1 М можно применять для моделирования условий сытого состояния в желудочно-кишечном тракте человека. Примеры растворов солей, кислот, оснований или их комбинаций, которые проявляют требуемые рН и ионную силу, включают, не ограничиваясь этим, фосфорную кислоту/фосфатные соли плюс хлориды натрия, калия и кальция, уксусную кислоту/ацетатные соли плюс хлориды натрия, калия и кальция,угольную кислоту/бикарбонаты плюс хлориды натрия, калия и кальция и лимонную кислоту/цитраты плюс хлориды натрия, калия и кальция. В других осуществлениях изобретения частицы редиспергированного ацетаминофена или его соли либо производного согласно изобретению (редиспергированные в водной, биологически релевантной среде или любой другой подходящей жидкой среде) обладают эффективным средним размером частиц менее приблизительно 1900 нм, менее приблизительно 1800 нм, менее приблизительно 1700 нм, менее приблизительно 1600 нм, менее приблизительно 1500 нм, менее приблизительно 1400 нм, менее приблизительно 1300 нм, менее приблизительно 1200 нм, менее приблизительно 1100 нм, менее приблизительно 1000 нм, менее приблизительно 900 нм, менее приблизительно 800 нм, менее приблизительно 700 нм,менее приблизительно 650 нм, менее приблизительно 600 нм, менее приблизительно 550 нм, менее приблизительно 500 нм, менее приблизительно 450 нм, менее приблизительно 400 нм, менее приблизительно 350 нм, менее приблизительно 300 нм, менее приблизительно 250 нм, менее приблизительно 200 нм, ме-8 015336 нее приблизительно 150 нм, менее приблизительно 100 нм, менее приблизительно 75 нм, менее приблизительно 50 нм при измерении с помощью способов светорассеяния, микроскопии или других подходящих способов. Такие способы, пригодные для измерения эффективного среднего размера частиц, известны рядовому специалисту в данной области техники. Способность к редиспергированию (редисперсивность) можно тестировать с применением любого подходящего способа, известного в данной области техники. См., например, раздел примеров в US патенте 6375986 "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate." 7. Композиции с наночастицами ацетаминофена, применяемые в сочетании с другими активными агентами. Композиции с ацетаминофеном или его солью либо производным согласно изобретению могут дополнительно включать одно или более соединение, применимое для лечения болей и понижения высокой температуры и сходных состояний, или композиции с ацетаминофеном можно применять вместе с таким соединением. Такие соединения включают, не ограничиваясь этим, наркотические анальгетики, например, но не ограничиваясь этим, морфин, кодеин, гидрокодон и оксикодон.B. Композиции с наночастицами ацетаминофена. Изобретение предоставляет композиции, включающие частицы ацетаминофена или его соли либо производного и по меньшей мере один стабилизатор поверхности. Стабилизаторы поверхности предпочтительно адсорбированы на поверхности или связаны с поверхностью частиц ацетаминофена. Стабилизаторы поверхности, особенно применимые здесь, предпочтительно физически прилипают к поверхности или связываются с поверхностью наночастиц ацетаминофена, но не реагируют химически с частицами ацетаминофена или им самим. Отдельные адсорбированные молекулы стабилизатора поверхности в основном свободны от межмолекулярных сшивок. Настоящее изобретение также включает композиции с ацетаминофеном или его солью либо производным вместе с одним или более нетоксичным физиологически приемлемым носителем, вспомогательным веществом или средством доставки, которые все вместе называются носителями. Композиции можно составлять для парентеральной инъекции (например, внутривенной, внутримышечной или подкожной), орального применения в твердой, жидкой или аэрозольной форме, вагинального, назального, ректального, глазного, местного (порошки, мази или капли), защечного, интрацистернального, внутрибрюшинного или топикального применения и т.п. 1. Частицы ацетаминофена. Композиции согласно изобретению включают частицы ацетаминофена или его соли либо его производного. Частицы могут быть в кристаллической фазе, полукристаллической фазе, аморфной фазе, полуаморфной фазе или в их комбинации. 2. Стабилизаторы поверхности. Комбинации одного или более стабилизаторов поверхности можно применять согласно изобретению. Применимые стабилизаторы поверхности, которые можно задействовать согласно изобретению,включают, не ограничиваясь этим, известные органические и неорганические фармацевтические наполнители. Такие наполнители включают разные полимеры, олигомеры с низким молекулярным весом, природные продукты и поверхностно-активные вещества. Примеры стабилизаторов поверхности включают неионные, ионные, анионные, катионные и цвиттерионные поверхностно-активные вещества. Представительные примеры стабилизаторов поверхности включают гидроксипропилметилцеллюлозу (теперь известную как гипромеллоза), гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, лаурилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат, желатин, казеин, лецитин (фосфатиды), декстран, смолу акации, холестерин, трагакант, стеариновую кислоту, хлорид бензалкония, стеарат кальция, глицеринмоностеарат, цетостеариловый спирт, цетомагроколовый эмульгирующий воск, сорбитановые эфиры,полиоксиэтиленалкильные эфиры (например, магроколовые эфиры, например цетомагрокол 1000), полиоксиэтиленовые производные касторового масла, полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот(например, доступные в продаже Tween, например Tween 20 и Tween 80 (ICI Speciality Chemicals; полиэтиленгликоли (например, Carbowaxs 3550 и 934 (Union Carbide, полиоксиэтиленстеараты,коллоидную двуокись кремния, фосфаты, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, фталат гипромеллозы, некристаллическую целлюлозу, магний-алюминиевый силикат, триэтаноламин, поливиниловый спирт (ПВС), полимер 4-(1,1,3,3,-тетраметилбутил)фенола с окисью этилена и формальдегидом (также известный как тилоксапол, суперион и тритон), полоксамеры (например, Pluronics F 68 и F 108, которые являются блок-сополимерами окиси этилена и окиси пропилена), полоксамины (например, Tetronic 908 , также известный как Poloxamine 908, который является тетрафункциональным блок-сополимером, полученным путем последовательного добавления окиси пропилена и окиси этилена к этилендиамину (BASFX-200, который является сульфонатом алкиларильного полиэфира (Rohm and Haas); Crodestas F-110,являющийся смесью стеарата сахарозы и дистеарата сахарозы (Croda Inc.), р-изононилфенокси-9 015336 поли(глицидол), также известный как Olin-IOG или Surfactant 10-G (Olin Chemicals, Stamford, CT);(Eastman Kodak Co.), деканоил-N-метилглюкамид, n-децилD-глюкопиранозид, n-децилDмальтопиранозид, n-додецилD-глюкопиранозид, n-додецилD-мальтозид, гептаноил-N-метилглюкамид, n-гептилD-глюкопиранозид, n-гептилD-тиоглюкозид, n-гексилD-глюкопиранозид, нонаноил-N-метилглюкамид, n-ноилD-глюкопиранозид, октаноил-N-метилглюкамид, n-октилD-глюкопиранозид, октилD-тиоглюкопиранозид, ПЭГ-фосфолипид, ПЭГ-холестерин, производное ПЭГхолестерина, ПЭГ-витамин А, ПЭГ-витамин Е, лизоцим, произвольные сополимеры винилпирролидона и винилацетата и т.п. Примеры применимых катионных стабилизаторов поверхности включают, не ограничиваясь этим,полимеры, биологические полимеры, полисахариды, целлюлозы, алгинаты, фосфолипиды и неполимерные соединения, например цвиттерионные стабилизаторы, поли-н-метилпиридиний, антриулпиридиний хлорид, катионные фосфолипиды, хитозан, полилизин, поливинилимидазол, полибрен, полиметилметакрилат триметиламмоний бромид (PMMTMABr), гексилдецилтриметиламмоний бромид (HDMAB) и поливинилпирролидон-2-диметиламиноэтилметакрилат диметилсульфат. Другие применимые катионные стабилизаторы включают, не ограничиваясь этим, катионные липиды, соединения сульфония, фосфония и четвертичного амина, например стеарилтриметиламмоний хлорид, бензилди(2-хлорэтил)этиламмоний бромид, кокосовый триметиламмоний хлорид или бромид, кокосовый метилдигидроксиэтиламмоний хлорид или бромид, децилтриэтиламмоний хлорид, десилдиметилгидроксиэтиламмоний хлорид или бромид, С 12-15 диметилгидроксиэтиламмоний хлорид или бромид, кокосовый диметилгидроксиэтиламмоний хлорид или бромид, миристилтриметиламмоний метилсульфат,лаурилдиметилбензиламмоний хлорид или бромид, лаурилдиметил(этенокси)4 аммоний хлорид или бромид,N-алкил(С 12-18)диметилбензиламмоний хлорид,диметилдидециламмоний хлорид,Nалкил(С 14-18)диметилбензиламмоний хлорид, N-тетрадецилдиметилбензиламмоний хлорид моногидрат,N-алкил- и (С 12-14)диметил-1-нафтилметиламмоний хлорид, триметиламмоний галид, соли алкилтриметиламмония и соли диалкилдиметиламмония, лаурилтриметиламмоний хлорид, соль этоксилированного алкиламидоалкилдиалкиламмония и/или соль этоксилированного триалкиламмония, диалкилбензендиалкиламмоний хлорид, N-дидецилдиметиламмоний хлорид, N-тетрадецилдиметилбензиламмоний хлорид моногидрат, N-алкил(С 12-14)диметил-1-нафтилметиламмоний хлорид и додецилдиметилбензиламмоний хлорид, диалкилбензеналкиламмоний хлорид, лаурилтриметиламмоний хлорид, алкилбензилметиламмоний хлорид, адкилбензилдиметиламмоний бромид, С 12, С 15, С 17-триметиламмоний бромиды, додецилбензилтриэтиламмоний хлорид, полидиаллилдиметиламмоний хлорид (DADMAC), диметиламмоний хлориды, галогениды алкилдиметиламмония, трицетилметиламмоний хлорид, децилтриметиламмоний бромид,додецилтриэтиламмоний бромид, тетрадецилтриметиламмоний бромид, метилтриоктиламмоний хлорид(ALIQUAT 336), POLYQUAT 10, тетрабутиламмоний бромид, бензилтриметиламмоний бромид, холиновые эфиры (например, холиновые эфиры жирных кислот), бензалконий хлорид, соединения стеаралконий хлорида (например, стеарилтримоний хлорид и дистеарилдимоний хлорид), цетилпиридиний бромид или хлорид, галидные соли четвертичных полиоксиэтилалкиламинов, MIRAPOL иALKAQUAT (Alkaril Chemical Company), алкилпиридиния соли, амины, например алкиламины, диалкиламины, алканоламины, полиэтиленполиамины, N,N-диалкиламиноалкил акрилаты и винилпиридин,аминовые соли, например лауриламин ацетат, стеариламин ацетат, соль алкилпиридиния и соль алкилимидазолия и окиси аминов, соли имидазолиния, протонированные четвертичные акриламиды, метилированные четвертичные полимеры, например поли[диаллилдиметиламмоний хлорид], поли[Nметилвинилпиридиний хлорид] и катионные гуары (гуаровые смолы). Такие приведенные для примера катионные стабилизаторы поверхности и другие применимые катионные стабилизаторы поверхности описаны в J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical andBiological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991) и J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990). Неполимерные стабилизаторы поверхности являются неполимерными соединениями, такими как бензалконий хлорид, соединения карбония, соединения фосфония, соединения оксония, соединения галония, катионные металлоорганические соединения, соединения четвертичного фосфора, соединения пиридиния, соединения анилиния, соединения аммония, соединения гидроксиламмония, соединения первичного аммония, соединения вторичного аммония, соединения третичного аммония и соединения четвертичного аммония с формулой NR1R2R3R4(+). Для соединений с формулой NR1R2R3R4(+):(1) ни один из R1-R4 не является СН 3;(5) два из R1-R4 являются СН 3, один из R1-R4 является С 6 Н 5 СН 2 и один из R1-R4 является алкильной цепочкой из семи атомов углерода или менее;- 10015336 цепочкой из девятнадцати атомов углерода или более;(8) два из R1-R4 являются СН 3, один из R1-R4 является С 6 Н 5 СН 2 и один из R1-R4 включает по меньшей мере один гетероатом;(9) два из R1-R4 являются СН 3, один из R1-R4 является С 6 Н 5 СН 2 и один из R1-R4 включает по меньшей мере один галоген;(10) два из R1-R4 являются СН 3, один из R1-R4 является С 6 Н 5 СН 2 и один из R1-R4 включает по меньшей мере один циклический фрагмент;(11) два из R1-R4 являются СН 3 и один из R1-R4 является фенильным кольцом или(12) два из R1-R4 являются СН 3 и два из R1-R4 являются чисто алифатическими фрагментами. Такие соединения включают, не ограничиваясь этим, бехеналконий хлорид, бензетоний хлорид, цетилпиридиний хлорид, бехентримоний хлорид, лауралконий хлорид, цеталконий хлорид, цетримоний бромид, цетримоний бромид, цетиламин гидрофторид, хлораллилметенамин хлорид (Quaternium-15),дистеарилдимоний хлорид (Quaternium-5), додецилдиметилэтилбензиламмоний хлорид (Quaternium-14),Quaternium-22, Quaternium-26, Quaternium-18, гекторид, диметиламиноэтилхлорид гидрохлорид, цистеин гидрохлорид, диэтаноламмоний РОЕ(10) олетиловый эфир фосфат, диэтаноламмоний РОЕ(3) олеиловый эфир фосфат, жировой (tallow) алконий хлорид, диметилдиоктадециламмоний бентонит, стеаралконий хлорид, домифен бромид, денатоний бензоат, миристилалконий хлорид, лауртримоний хлорид, этилендиамин дигидрохлорид, гуанидин гидрохлорид, пиридоксин гидрохлорид, иофетамин гидрохлорид, меглюмин гидрохлорид, метилбензетоний хлорид, миртримоний бромид, олеилтримоний хлорид, поликватерниум-1, прокаин гидрохлорид, кокобетаин, стеаралконий бентонит, стеаралконий гектонит, стеарилтригидроксиэтилпропилендиамин дигидрофторид, жировой тримоний хлорид и гексадецилтриметиламмоний бромид. Стабилизаторы поверхности можно купить и/или получить по способам, известным в данной области техники. Большинство таких стабилизаторов поверхности являются известными фармацевтическими наполнителями и детально описаны в Handbook of Pharmaceutical Excipients, published jointly by thePress, 2000), вставленной сюда посредством ссылки. 3. Другие фармацевтические наполнители. Фармацевтические композиции согласно изобретению могут также включать один или более связующий компонент, наполнитель, лубрикант, суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы,консерванты, буферы, увлажняющие агенты, дезинтегрирующие агенты, шипучие агенты и другие наполнители. Такие наполнители известны в данной области техники. Примерами наполнителей являются моногидрат лактозы, безводная лактоза и разные крахмалы; примерами связующих агентов являются различные целлюлозы и сшитый поливинилпирролидон, микрокристаллическая целлюлоза, например Avicel РН 101 и Avicel РН 102, микрокристаллическая целлюлоза и силиконизированная микрокристаллическая целлюлоза (ProSolvSMCC). Подходящими лубрикантами, включая агенты, действующие на текучесть порошка, который надо спрессовать, являются коллоидная двуокись кремния, например Aerosil 200, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция и силикагель. Примерами подсластителей являются любые природные или искусственные подсластители, например сахароза, ксилит, сахарин натрия, цикламат, аспартам и аксульфам. Примерами ароматизаторов являются Magnasweet (торговое название MAFCO), ароматизаторы жевательной резинки и фруктовые ароматизаторы и т.п. Примерами консервантов являются сорбат калия, метилпарабен, пропилпарабен, бензойная кислота и ее соли, другие эфиры парагидроксибензойной кислоты, такие как бутилпарабен, спирты, такие как бензиловый спирт, фенольные соединения, такие как фенол, или четвертичные соединения, например бензалконий хлорид. Подходящие разжижители включают фармацевтически приемлемые инертные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, двуосновный фосфат кальция, сахариды и/или смеси любых вышеперечисленных. Примеры разжижителей включают микрокристаллическую целлюлозу, например Avicel РН 101 и Avicel РН 102, лактозу, например моногидрат лактозы, безводную лактозу и Pharmatose DCL21; двуосновный фосфат кальция, например Emcompress, маннит, крахмал, сорбит, сахарозу и глюкозу. Подходящие дезинтеграторы включают слегка сшитый поливинилпирролидон, крахмал зерновых,картофельный крахмал, кукурузный крахмал и модифицированные крахмалы, кроскармеллозу натрия,кросповидон, крахмал-глюконат натрия и их смеси. Примерами шипучих агентов являются шипучие пары, например органические кислоты и карбонаты или бикарбонаты. Подходящие органические кислоты включают, например, лимонную, виннокаменную, яблочную, фумаровую, адипиновую, янтарную и алгиновую кислоты и ангидриды и соли кислот. Подходящие карбонаты и бикарбонаты включают, например, карбонат натрия, бикарбонат натрия,- 11015336 карбонат калия, бикарбонат калия, карбонат магния, глицин-карбонат натрия, карбонат L-лизина и карбонат аргинина. Альтернативно, может присутствовать только один компонент шипучей пары, бикарбонат натрия. 4. Размер наночастиц ацетаминофена. Композиции согласно изобретению содержат наночастицы ацетаминофена или его соли либо производного, где частицы обладают эффективным средним размером менее приблизительно 2000 нм (т.е. 2 мкм), менее приблизительно 1900 нм, менее приблизительно 1800 нм, менее приблизительно 1700 нм,менее приблизительно 1600 нм, менее приблизительно 1500 нм, менее приблизительно 1400 нм, менее приблизительно 1300 нм, менее приблизительно 1200 нм, менее приблизительно 1100 нм, менее приблизительно 1000 нм, менее приблизительно 900 нм, менее приблизительно 800 нм, менее приблизительно 700 нм, менее приблизительно 600 нм, менее приблизительно 500 нм, менее приблизительно 400 нм, менее приблизительно 300 нм, менее приблизительно 250 нм, менее приблизительно 200 нм, менее приблизительно 150 нм, менее приблизительно 100 нм, менее приблизительно 75 нм или менее приблизительно 50 нм при измерении с помощью светорассеяния, микроскопии или других подходящих способов."Эффективный средний размер частиц менее приблизительно 2000 нм" означает, что по меньшей мере у 50% частиц ацетаминофена по весу (или по любому поддающемуся измерению значению, например объему, числу и т.д.) размер частицы меньше среднего эффективного размера, например, меньше приблизительно 2000 нм, 1900 нм, 1800 нм и т.д. при измерении с помощью вышеперечисленных способов. В других осуществлениях изобретения по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95% или по меньшей мере приблизительно 99% частиц ацетаминофена обладает размером частицы меньше эффективного среднего размера, т.е. меньше приблизительно 2000 нм, 1900 нм, 1800 нм, 1700 нм и т.д. В настоящем изобретении значение Д 50 композиции с наночастицами ацетаминофена является размером частиц, меньше которого находится размер 50% частиц ацетаминофена по весу. Сходным образом, Д 90 является размером частиц, меньше которого находится размер 90% частиц ацетаминофена по весу. 5. Концентрация ацетаминофена и стабилизаторов поверхности. Относительное количество ацетаминофена или его соли либо производного и одного или более стабилизатора поверхности может варьировать в широком интервале. Оптимальное количество отдельных компонентов может зависеть, например, от конкретного выбранного ацетаминофена и/или стабилизатора поверхности, гидрофильно-гидрофобного равновесия (ГГР), точки плавления и поверхностного натяжения водного раствора стабилизатора и т.д. Концентрации ацетаминофена могут варьировать от приблизительно 99,5% до приблизительно 0,001 вес.%, от приблизительно 95% до приблизительно 0,1 вес.%, от приблизительно 90% до приблизительно 0,5 вес.% относительно общего суммарного веса ацетаминофена и по меньшей мере одного стабилизатора поверхности без учета других наполнителей. Концентрация по меньшей мере одного стабилизатора поверхности может варьировать от приблизительно 0,5% до приблизительно 99,999 вес.%, от приблизительно 5 до приблизительно 99,9 вес.% или от приблизительно 10 до приблизительно 99,5 вес.% относительно общего суммарного сухого веса ацетаминофена и по меньшей мере одного стабилизатора поверхности без учета других наполнителей. 6. Примеры рецептур таблеток с наночастицами ацетаминофена. Несколько примеров рецептур таблеток ацетаминофена приведено ниже. Эти примеры не должны ограничивать область притязаний никоим образом, а только предоставят примеры таблеток с композициями ацетаминофена, которые можно применять по способам согласно изобретению. Такие примеры таблеток также могут включать агент оболочки. В. Способы получения композиций с наночастицами ацетаминофена. Композиции с наночастицами ацетаминофена или его соли либо производного можно получать с применением, например, измельчения (перемалывания), гомогенизации, преципитации, замораживания или техники матричной эмульсии. Примеры способов получения композиций с наночастицами активного агента описаны в патенте '684. Примеры способов получения композиций с наночастицами также описаны в US патентах 5518187 "Method of Grinding Pharmaceutical Substances", 5718388 "ContinuousPreparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation", которые включены сюда посредством ссылки. Получившиеся композиции или дисперсии с наночастицами ацетаминофена можно применять в составе твердых или жидких дозированных формах, таких как жидкие дисперсии, гели, аэрозоли, мази,кремы, формы с контролируемым высвобождением, быстроплавящиеся формы, лиофилизованные формы, таблетки, капсулы, формы с замедленным высвобождением, формы с усиленным высвобождением,формы с периодическим высвобождением, смешанные формы с немедленным высвобождением и контролируемым высвобождением и т.д. 1. Измельчение для получения дисперсий с наночастицами ацетаминофена. Измельчение ацетаминофена или его соли либо производного для получения дисперсии с наночастицами ацетаминофена включает диспергирование частиц ацетаминофена в жидкой среде для диспергирования, в которой ацетаминофен малорастворим, с последующим применением механического способа в присутствии среды измельчения для уменьшения размера частиц ацетаминофена до нужного эффективного среднего размера частиц. Средой для диспергирования может быть, например, вода, сафлоровое масло, этанол, t-бутанол, глицерин, полиэтиленгликоль (ПЭГ), гексан или гликоль. Предпочтительной средой для диспергирования является вода. Размер частиц ацетаминофена можно уменьшать в присутствии по меньшей мере одного стабилизатора поверхности. Альтернативно, частицы ацетаминофена можно привести в контакт с одним или более стабилизатором поверхности после измельчения (перетирания). Другие соединения, такие как растворитель, можно добавлять к композиции ацетаминофен/стабилизатор поверхности во время процесса уменьшения размера частиц. Дисперсии можно получать по непрерывному способу или в закрытом объеме. 2. Преципитация (осаждение) для получения композиций с наночастицами ацетаминофена. Другим способом получения требуемых композиций с наночастицами ацетаминофена или его соли либо производного является микропреципитация. Это способ получения стабильных дисперсий малорастворимых активных агентов в присутствии получения стабильных дисперсий малорастворимых активных агентов в присутствии одного или более стабилизатора поверхности и одного или более поверхностно-активного агента, усиливающего стабильность коллоидов, свободного от любых следов загрязнения токсичными растворителями или солюбилизированными тяжелыми металлами. Такой способ включает,например, (1) растворение ацетаминофена в подходящем растворителе, (2) добавление композиции по п.(1) к раствору, включающему по меньшей мере один стабилизатор поверхности, и (3) преципитацию композиции по п.(2) с применением подходящего агента, не являющегося растворителем. Далее по способу может следовать удаление любой образованной соли, если такая есть, путем диализа или диафильтрации и концентрирование дисперсии с помощью общепринятых способов. 3. Гомогенизация для получения композиций с наночастицами ацетаминофена. Примеры способов получения композиций с наночастицами активного агента описаны в US патенте 5510118 "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles". Такой способ включает диспергирование частиц ацетаминофена или его соли либо его производного в жидкой среде диспергирования с последующей гомогенизацией суспензии для уменьшения размера частиц ацетаминофена до требуемого эффективного среднего размера частиц. Размер частиц ацетаминофена можно уменьшать в присутствии одного или более стабилизатора поверхности. Альтернативно, частицы ацетаминофена можно приводить в контакт с одним или более стабилизатором поверхности до или после измельчения. Другие соединения, например, растворитель можно добавлять к композиции с ацетаминофеном/стабилизатором поверхности до, во время или после процесса уменьшения размера. Дисперсии можно производить по непрерывному способу или в закрытом объеме. 4. Криогенные подходы для получения композиций с наночастицами ацетаминофена. Другим способом получения требуемых композиций с наночастицами ацетаминофена или его соли либо производного является замораживание орошением в жидкости (spray freezing into liquid (SFL. Этот способ включает органический или водно-органический раствор ацетаминофена со стабилизаторами,который впрыскивают в криогенную жидкость, например жидкий азот. Капли раствора ацетаминофена замерзают со скоростью, достаточной для минимизации кристаллообразования и роста частиц, что приводит к образованию наноразмерных частиц ацетаминофена. В зависимости от выбора системы растворителя и условий обработки наночастицы ацетаминофена могут обладать различной морфологией. На этапе изоляции азот и растворитель удаляют в условиях, предотвращающих агломерацию или вызревание (укрупнение) частиц ацетаминофена. В качестве дополнительной по отношению к SFL технологии можно также применять сверхбыстрое замораживание (URF) для получения эквивалентных наночастиц ацетаминофена со значительно увеличенной площадью поверхности. URF включает органические или водно-органические растворы ацетаминофена со стабилизаторами в криогенном субстрате.- 14015336 5. Подходы с применением эмульсий для получения композиций с наночастицами ацетаминофена. Другим способом получения требуемых композиций с наночастицами ацетаминофена или его соли либо производного является матричная эмульсия. Матричная эмульсия создает наноразмерные частицы ацетаминофена с контролируемым распределением по размеру частиц и с быстрым растворением. Способ включает эмульсию масло-в-воде, которую получают и затем подвергают набуханию в присутствии неводного раствора, включающего ацетаминофен и стабилизаторы. Распределение частиц по размерам у частиц ацетаминофена является прямым результатом размера капель эмульсии перед загрузкой ацетаминофена, свойством, которое можно контролировать и оптимизировать согласно этому способу. Далее, с помощью выборочного применения растворителей и стабилизаторов достигается стабилизация суспензии с уменьшенным вызреванием по Оствальду или вовсе без него. Далее, растворитель и воду удаляют и получают стабилизированные наноразмерные частицы ацетаминофена. Можно получать морфологически разные частицы путем правильного контроля условий обработки. Д. Способы применения композиций с наночастицами ацетаминофена согласно изобретению. Изобретение предоставляет способ повышения биодоступности ацетаминофена или его соли либо производного для субъекта. Такой способ включает оральный прием субъектом эффективного количества композиции, включающей наночастицы ацетаминофена. В одном осуществлении изобретения композиции с ацетаминофеном в соответствии со стандартной фармакокинетической практикой обладают биодоступностью, которая приблизительно на 50% выше, чем у общепринятой формодозы, приблизительно на 40% выше, приблизительно на 30% выше, приблизительно на 20% выше, приблизительно на 10% выше. Композиции согласно изобретению применимы для лечения боли и понижения высокой температуры и сходных состояний. Соединения ацетаминофена или его соли либо его производного согласно изобретению можно давать субъекту любыми общепринятыми способами, включая, но не ограничиваясь этим, оральный, ректальный, глазной, ушной, парентеральный (например, внутривенный, внутримышечный или подкожный), интрацистернальный, легочный, внутривлагалищный, внутрибрюшинный, местный (например,порошки, мази или капли) или защечный, или носовой спрей. Как применяется здесь, термин "субъект" означает животное, предпочтительно млекопитающее, включая человека или отличное от человека. Термин "больной" и термин "субъект" могут применяться взаимозаменяемо. Композиции, пригодные для парентеральной инъекции, могут включать физиологически приемлемые водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки для восстановления влагосодержания с получением стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разжижителей, растворителей или средств доставки включают воду, этанол, многоатомные спирты (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и т.п.), подходящие их смеси, растительные масла (например, оливковое масло) или пригодные для инъекций органические эфиры, например этилолеат. Требуемую текучесть можно поддерживать, например, с помощью покрытия, например, лецитином, с помощью поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсии и с помощью применения поверхностно-активных веществ. Композиции с наночастицами ацетаминофена или его соли либо производного могут также содержать вспомогательные вещества, например консерванты, увлажняющие вещества, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Предотвращение роста микроорганизмов можно обеспечить с помощью различных противобактериальных и противогрибковых агентов, таких как парабены, хлорбутанол, фенол,сорбиновая кислота и т.п. Может быть также необходимо включить изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и т.п. Замедленную абсорбцию фармацевтическим формам для инъекции можно придать с помощью агентов, задерживающих абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин. Твердые формы для орального применения включают, не ограничиваясь этим, капсулы, таблетки,пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых формах активный агент смешивают по меньшей мере с одним из следующих: (а) один или более инертный наполнитель (или носитель), например цитрат натрия или двузамещенный фосфат кальция, (б) увеличители объема, например крахмалы, лактоза, сахароза,глюкоза, маннит и кремниевая кислота, (в) связующие вещества, например карбоксиметилцеллюлоза,алгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и акация, (г) гигроскопическое вещество, например глицерин, (д) дезинтегрирующие агенты, например агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, алгиновая кислота, некоторые сложные силикаты и карбонат натрия, (е) замедлители растворения, например парафин, (ж) ускорители абсорбции, например соединения четвертичного амина,(з) увлажняющие агенты, например цетиловый спирт и глицерин моностеарат, (и) адсорбенты, например каолин и бентонит, и (к) лубриканты, например тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия или их смеси. В случае капсул, таблеток или пилюль формы могут также включать буферные агенты. Жидкие формы для орального применения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к ацетаминофену жидкие формы могут включать инертные разжижители, обычно применяемые в данной области техники, такие как вода или другие рас- 15015336 творители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы. Примерами эмульгаторов являются этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутангликоль, диметилформамид, масла, например хлопковое масло, арахисовое масло, масло зерновых, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли, жирно-кислотные эфиры сорбитана или смеси этих веществ и т.п. Помимо этих инертных разжижителей композиция может также включать вспомогательные вещества, например увлажняющие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки."Терапевтически эффективное количество", как применяется здесь по отношению к дозировке ацетаминофена, означает такую дозу, которая вызывает специфический фармакологический ответ, для получения которого лекарство и применяется, у значительного количества субъектов, нуждающихся в таком лечении. Подчеркивается, что терапевтически эффективное количество лекарства, которое применяется для конкретного субъекта в конкретном случае, не всегда будет эффективно для лечения заболеваний, описанных здесь, если даже такая дозировка считается терапевтически эффективным количеством специалистами в данной области. Далее следует понимать, что дозировки ацетаминофена в конкретных случаях измеряются как оральные дозировки или со ссылкой на уровень лекарства, измеряемый в крови. Рядовой специалист в данной области техники поймет, что эффективные количества ацетаминофена можно определить эмпирически и его можно применять в чистом виде или в случае, если такая форма существует, в виде фармацевтически приемлемой соли, эфира или предшественника лекарства. Реальные уровни дозировок ацетаминофена в композициях с наночастицами согласно изобретению могут варьировать для получения количества ацетаминофена, которое эффективно для достижения требуемого терапевтического ответа для конкретной композиции и способа применения. Поэтому выбранные уровни дозировок зависят от требуемого терапевтического эффекта, пути применения, силы применяемого ацетаминофена, требуемой протяженности лечения и других факторов. Единицы дозировки композиции могут содержать такие количества таких целых единиц, которые можно применять для получения ежедневной дозы. Понятно, однако, что конкретный уровень дозы для конкретного больного зависит от разных факторов: типа и степени требуемого клеточного или физиологического ответа, активности применяемого специфического агента или композиции, применяемых специфических агентов или композиции, возраста, веса тела, основного состояния здоровья, пола и диеты больного, времени приема, пути приема и скорости выделения агента, продолжительности лечения, лекарств, применяемых совместно или одновременно со специфическим агентом, и т.п. факторов, хорошо известных в области медицины. Следующие примеры приведены для иллюстрации настоящего изобретения. Следует понимать, однако, что область притязаний изобретения не ограничивается конкретными условиями или деталями,описанными в примерах, но ограничивается только областью притязаний, определенной в разделе формула изобретения, приведенном далее. Все ссылки, приведенные здесь, включая US патенты, являются включенными посредством ссылки. Пример 1. Целью данного примера является получение композиций с наночастицами ацетаминофена с применением различных комбинаций стабилизаторов поверхности. Водную дисперсию ацетаминофена комбинируют с одним или более стабилизатором поверхности в концентрациях, приведенных в табл. 5 ниже, измельчают в камере на 10 или 50 мл устройства NanoMill 0,01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA; см., например, US патент 6431478) вместе со средой измельчения 500 мкм PolyMill (Dow Chemical) (загрузка средой 89%). Время измельчения и скорость измельчения, применяемые для приготовления каждой композиции, также приведены в табл. 5. Измельченные композиции собирают и анализируют при помощи микроскопии. Микроскопию проводят с помощью Lecia DM5000B и источника света Lecia CTR 5000 (Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Ireland). Наблюдения, полученные с помощью микроскопии, для каждой композиции приведены в табл. 6. Таблица 6 Размер частиц измельченных частиц ацетаминофена измеряют в воде после системы очисткиMilli Q с помощью прибора Horiba LA-910 Particle Sizer (Particular Sciences, Hatton Derbyshire, England). Размер частиц витамина K2 измеряют вначале и еще раз после 60-секундного озвучивания (обработки ультразвуком). Результаты приведены ниже в табл. 10. Таблица 10 Частицы, размер которых изменяется значительно после озвучивания, являются нежелательными,поскольку это указывает на присутствие агрегатов ацетаминофена. Такие агрегаты приводят к композициям с сильно варьирующим размером частиц. Такие частицы с сильно варьирующим размером могут привести к вариации абсорбции между разными дозировками и поэтому являются нежелательными. Данные показывают удачные препараты рецептур с наночастицами ацетаминофена, полученные с применением разных стабилизаторов поверхности, включая разные комбинации стабилизаторов поверхности. Для специалиста в данной области техники очевидно, что можно проводить разные модификации и изменения способов и композиций согласно настоящему изобретению без выхода за пределы области притязаний изобретения. Таким образом, настоящее изобретение должно охватывать предоставленные модификации и вариации изобретения, они попадают в область притязаний приложенной формулы изобретения и ее эквивалентов. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Стабильная композиция с наночастицами ацетаминофена, включающая:(а) частицы ацетаминофена или его фармацевтически приемлемой соли либо его производного, обладающие D50 менее 2000 нм, и(б) по меньшей мере один стабилизатор поверхности. 2. Композиция по п.1, где наночастицы ацетаминофена или его соли либо его производного выбирают из группы, состоящей из кристаллической фазы, аморфной фазы, полукристаллической фазы, полуаморфной фазы и их смеси. 3. Композиция по п.1 или 2, где D50 у наночастиц ацетаминофена или его соли либо его производного выбирают из группы, состоящей из размера менее приблизительно 1900 нм, менее приблизительно 1800 нм, менее приблизительно 1700 нм, менее приблизительно 1600 нм, менее приблизительно 1500 нм,менее приблизительно 1400 нм, менее приблизительно 1300 нм, менее приблизительно 1200 нм, менее приблизительно 1100 нм, менее приблизительно 1000 нм, менее приблизительно 900 нм, менее приблизительно 800 нм, менее приблизительно 700 нм, менее приблизительно 600 нм, менее приблизительно 500 нм, менее приблизительно 400 нм, менее приблизительно 300 нм, менее приблизительно 250 нм, менее приблизительно 200 нм, менее приблизительно 100 нм, менее приблизительно 75 нм или менее приблизительно 50 нм. 4. Стабильная композиция с наночастицами ацетаминофена, включающая:(а) частицы ацетаминофена или его фармацевтически приемлемой соли либо его производного, об- 20015336 ладающие D50 менее 2000 нм, и(б) по меньшей мере один стабилизатор поверхности,для применения, выбранного из группы, включающей парентеральную инъекцию, оральное введение в твердой, жидкой или аэрозольной форме, вагинальное, назальное, ректальное, ушное, глазное, местное, защечное, интрацистернальное, внутрибрюшинное и топикальное введение. 5. Стабильная композиция с наночастицами ацетаминофена, включающая:(а) частицы ацетаминофена или его фармацевтически приемлемой соли либо его производного, обладающие D50 менее 2000 нм, и(б) по меньшей мере один стабилизатор поверхности,в дозированной форме, выбранной из группы, состоящей из жидких дисперсий, гелей, пакетиков,растворов, аэрозолей, мазей, таблеток, капсул, кремов и их смеси. 6. Стабильная композиция с наночастицами ацетаминофена, включающая:(а) частицы ацетаминофена или его фармацевтически приемлемой соли либо его производного, обладающие D50 менее 2000 нм, и(б) по меньшей мере один стабилизатор поверхности,в дозированной форме, выбранной из группы, состоящей из формы с контролируемым высвобождением, формы с быстрым растворением, лиофилизованной формы, формы с замедленным высвобождением, формы с усиленным высвобождением, формы с периодическим высвобождением и смешанных композиций с немедленным высвобождением и с контролируемым высвобождением. 7. Композиция по пп.1-6, где композиция дополнительно включает один или более фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель или их комбинацию. 8. Композиция по пп.1-7, где:(а) ацетаминофен присутствует в количестве, составляющем от приблизительно 99,5% до приблизительно 0,001 вес.%, от приблизительно 95% до приблизительно 0,1 вес.% и от приблизительно 90% до приблизительно 0,5 вес.% относительно общего суммарного веса ацетаминофена и по меньшей мере одного стабилизатора поверхности без учета других наполнителей;(б) хотя бы один стабилизатор поверхности присутствует в количестве от приблизительно 0,5% до приблизительно 99,999 вес.%, от приблизительно 5,0% до приблизительно 99,9 вес.% и от приблизительно 10% до приблизительно 99,5 вес.% относительно общего суммарного сухого веса ацетаминофена и по меньшей мере одного стабилизатора поверхности без учета других наполнителей или(в) комбинация вышеперечисленных. 9. Композиция по пп.1-8, где стабилизатор поверхности выбирают из группы, состоящей из неионного стабилизатора поверхности, анионного стабилизатора поверхности, катионного стабилизатора поверхности, цвиттерионного стабилизатора поверхности и ионного стабилизатора поверхности. 10. Композиция по пп.1-9, где стабилизатор поверхности выбирают из группы, включающей цетилпиридиний хлорид, желатин, казеин, фосфатиды, декстран, глицерин, смолу акации, холестерин, трагакант, стеариновую кислоту, хлорид бензалкония, стеарат кальция, глицерин-моностеарат, цетостеариловый спирт, цетомагроколовый эмульгирующий воск, сорбитановые эфиры, полиоксиэтиленалкильные эфиры, полиоксиэтиленовые производные касторового масла, полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот, полиэтиленгликоли, додецилтриметиламмоний бромид, полиоксиэтиленстеараты, коллоидную двуокись кремния, фосфаты, додецилсульфат натрия, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы,гидроксипропилцеллюлозу, гипромеллозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу,гидроксиэтилцеллюлозу, фталат гипромеллозы, некристаллическую целлюлозу, магнийалюминиевый силикат, триэтаноламин, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полимер 4-(1,1,3,3 тетраметилбутил)фенола с окисью этилена и формальдегидом, полоксамеры, полоксамины, заряженные фосфолипиды, диоктилсульфосукцинат, диалкиловые эфиры натриевой соли сульфоянтарной кислоты,лаурилсульфат натрия, алкиларил-полиэфир сульфонаты, смесь стеарата сахарозы и дистеарата сахарозы, р-изононилфеноксиполи(глицидол), деканоил-N-метилглюкамид, n-децилD-глюкопиранозид, nдецилD-мальтопиранозид, n-додецилD-глюкопиранозид, n-додецилD-мальтозид, гептаноил-Nметилглюкамид, n-гептилD-глюкопиранозид, n-гептилD-тиоглюкозид, n-гексилD-глюкопиранозид, нонаноил-N-метилглюкамид, n-ноилD-глюкопиранозид, октиноил-N-метилглюкамид, n-октил-D-глюкопиранозид, октилD-тиоглюкопиранозид, лизоцим, ПЭГ-фосфолипид, ПЭГ-холестерин,производное ПЭГ-холестерина, ПЭГ-витамин А, ПЭГ-витамин Е, лизоцим, случайные сополимеры винилацетата и винилпирролидона, катионный полимер, катионный биополимер, катионный полисахарид,катионную целлюлозу, катионный алгинат, катионное неполимерное соединение, катионный фосфолипид, катионные липиды, полиметилметакрилат триметиламмоний бромид, соединения сульфония, поливинилпирролидон-2-диметиламиноэтилметакрилат диметилсульфат, гексадецилтриметиламмоний бромид, соединения фосфония, соединения четвертичного амина, бензилди(2-хлорэтил)этиламмоний бромид, кокосовый триметиламмоний хлорид, кокосовый триметиламмоний бромид, кокосовый метилдигидроксиэтиламмоний хлорид, кокосовый метилдигидроксиэтиламмоний бромид, децилтриэтиламмоний хлорид, десилдиметилгидроксиэтиламмоний хлорид, десилдиметилгидроксиэтиламмоний хлорид бро- 21015336 мид, С 12-15 диметилгидроксиэтиламмоний хлорид, С 12-15 диметилгидроксиэтиламмоний хлорид бромид,кокосовый диметилгидроксиэтиламмоний хлорид, кокосовый диметилгидроксиэтиламмоний бромид,миристилтриметиламмоний метилсульфат, лаурилдиметилбензиламмоний хлорид, лаурилдиметилбензиламмоний бромид, лаурилдиметил(этенокси)4 аммоний хлорид, лаурилдиметил(этенокси)4 аммоний бромид, N-алкил(С 12-18)даметилбензиламмоний хлорид, N-алкил(С 14-18)диметилбензиламмоний хлорид,N-тетрадецилдиметилбензиламмоний хлорид моногидрат, диметилдидециламмоний хлорид, N-алкил- и(С 12-14)диметил-1-нафтилметиламмоний хлорид, триметиламмоний галид, соли алкилтриметиламмония,соли диалкилдиметиламмония, лаурилтриметиламмоний хлорид, соль этоксилированного алкиламидоалкилдиалкиламмония, соль этоксилированного триалкиламмония, диалкилбензендиалкиламмоний хлорид,N-дидецилдиметиламмоний хлорид, N-тетрадецилдиметилбензиламмоний хлорид моногидрат,N-алкил(С 12-14)диметил-1-нафтилметиламмоний хлорид, додецилдиметилбензиламмоний хлорид, диалкилбензеналкиламмоний хлорид, лаурилтриметиламмоний хлорид, алкилбензилметиламмоний хлорид,алкилбензилдиметиламмоний бромид, С 12-триметиламмоний бромиды, С 15-триметиламмоний бромиды,С 17-триметиламмоний бромиды, додецилбензилтриэтиламмоний хлорид, полидиаллилдиметиламмоний хлорид (DADMAC), диметиламмоний хлориды, алкилдиметиламмоний галогениды, трицетилметиламмоний хлорид, децилтриметиламмоний бромид, додецилтриэтиламмоний бромид, тетрадецилтриметиламмоний бромид, метилтриоктиламмоний хлорид, POLYQUAT10, тетрабутиламмоний бромид, бензилтриметиламмоний бромид, холиновые эфиры, бензалконий хлорид, соединения стеаралконий хлорида, цетилпиридиний бромид, цетилпиридиний хлорид, галиды четвертичных полиоксиэтилалкиламинов,MIRAPOL, ALKAQUAT, соли алкилпиридиния, амины, соли аминов, окиси аминов, соли имидазолия, протонированные четвертичные акриламиды, метилированные четвертичные полимеры и катионные гуары. 11. Композиция по пп.1-10, дополнительно включающая один или более активный агент, полезный для лечения боли и снижения высокой температуры и сходных состояний. 12. Композиция по п.11, где один или более активный агент выбирают из группы, включающей наркотический анальгетик, выбранный из группы, состоящей из морфина, кодеина, гидрокодона, оксикодона и их комбинации. 13. Композиция по п.12, где один или более активный агент включает гидрокодон. 14. Композиция по пп.1-13, где:(а) при применении к млекопитающему частицы ацетаминофена или его соли либо его производного редиспергируются так, что частицы обладают D50, выбранным из группы, состоящей из размеров менее приблизительно 2 мкм, менее приблизительно 1900 нм, менее приблизительно 1800 нм, менее приблизительно 1700 нм, менее приблизительно 1600 нм, менее приблизительно 1500 нм, менее приблизительно 1400 нм, менее приблизительно 1300 нм, менее приблизительно 1200 нм, менее приблизительно 1100 нм, менее приблизительно 1000 нм, менее приблизительно 900 нм, менее приблизительно 800 нм,менее приблизительно 700 нм, менее приблизительно 600 нм, менее приблизительно 500 нм, менее приблизительно 400 нм, менее приблизительно 300 нм, менее приблизительно 250 нм, менее приблизительно 200 нм, менее приблизительно 150 нм, менее приблизительно 100 нм, менее приблизительно 75 нм и менее приблизительно 50 нм;(б) частицы ацетаминофена или его соли либо его производного редиспергируются в биологически релевантной среде так, что частицы обладают D50, выбранным из группы, состоящей из размеров менее приблизительно 2 мкм, менее приблизительно 1900 нм, менее приблизительно 1800 нм, менее приблизительно 1700 нм, менее приблизительно 1600 нм, менее приблизительно 1500 нм, менее приблизительно 1400 нм, менее приблизительно 1300 нм, менее приблизительно 1200 нм, менее приблизительно 1100 нм,менее приблизительно 1000 нм, менее приблизительно 900 нм, менее приблизительно 800 нм, менее приблизительно 700 нм, менее приблизительно 600 нм, менее приблизительно 500 нм, менее приблизительно 400 нм, менее приблизительно 300 нм, менее приблизительно 250 нм, менее приблизительно 200 нм, менее приблизительно 150 нм, менее приблизительно 100 нм, менее приблизительно 75 нм и менее приблизительно 50 нм; или(в) комбинация по пп.(а) и (б). 15. Композиция по п.14, где биологически релевантная среда выбрана из группы, включающей воду, водные растворы электролитов, водные растворы солей, водные растворы кислот, водные растворы оснований или их комбинацию. 16. Композиция по пп.1-15, где:(а) значение Tmax для ацетаминофена или его соли либо его производного при измерении в плазме млекопитающего субъекта после применения ниже значения Tmax для композиции того же ацетаминофена, не содержащей наночастиц, применяемой в той же дозировке,(б) значение Cmax для ацетаминофена или его соли либо его производного при измерении в плазме млекопитающего субъекта после применения выше значения Cmax для композиции того же ацетаминофена, не содержащей наночастиц, применяемой в той же дозировке,(в) значение AUC для ацетаминофена или его соли либо его производного при измерении в плазме- 22015336 млекопитающего субъекта после применения выше значения AUC для композиции того же ацетаминофена, не содержащей наночастиц, применяемой в той же дозировке, или(а) значение Tmax выбирают из группы, состоящей из значений не выше приблизительно 90%, не выше приблизительно 80%, не выше приблизительно 70%, не выше приблизительно 60%, не выше приблизительно 50%, не выше приблизительно 30%, не выше приблизительно 25%, не выше приблизительно 20%, не выше приблизительно 15%, не выше приблизительно 10%, не выше приблизительно 5% значения Tmax для формуляции того же ацетаминофена, не содержащей наночастиц, применяемой в той же дозировке,(б) значение Cmax выбирают из группы, состоящей из значений по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 100%, по меньшей мере приблизительно на 200%, по меньшей мере приблизительно на 300%, по меньшей мере приблизительно на 400%, по меньшей мере приблизительно на 500%, по меньшей мере приблизительно на 600%, по меньшей мере приблизительно на 700%,по меньшей мере приблизительно на 800%, по меньшей мере приблизительно на 900%, по меньшей мере приблизительно на 1000%, по меньшей мере приблизительно на 1100%, по меньшей мере приблизительно на 1200%, по меньшей мере приблизительно на 1300%, по меньшей мере приблизительно на 1400%,по меньшей мере приблизительно на 1500%, по меньшей мере приблизительно на 1600%, по меньшей мере приблизительно на 1700%, по меньшей мере приблизительно на 1800%, по меньшей мере приблизительно на 1900% выше значения Cmax для формуляции того же ацетаминофена, не содержащей наночастиц, применяемой в той же дозировке,(в) значение AUC выбирают из группы, состоящей из значений по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 75%, по меньшей мере приблизительно на 100%, по меньшей мере приблизительно на 125%, по меньшей мере приблизительно на 150%, по меньшей мере приблизительно на 175%, по меньшей мере приблизительно на 200%, по меньшей мере приблизительно на 225%, по меньшей мере приблизительно на 250%, по меньшей мере приблизительно на 275%, по меньшей мере приблизительно на 300%, по меньшей мере приблизительно на 350%, по меньшей мере приблизительно на 400%, по меньшей мере приблизительно на 450%, по меньшей мере приблизительно на 500%, по меньшей мере приблизительно на 550%, по меньшей мере приблизительно на 600%, по меньшей мере приблизительно на 650%, по меньшей мере приблизительно на 700%, по меньшей мере приблизительно на 750%, по меньшей мере приблизительно на 800%, по меньшей мере приблизительно на 850%, по меньшей мере приблизительно на 900%, по меньшей мере приблизительно на 950%, по меньшей мере приблизительно на 1000%, по меньшей мере приблизительно на 1050%, по меньшей мере приблизительно на 1100%, по меньшей мере приблизительно на 1150%, по меньшей мере приблизительно на 1200% выше значения AUC для формуляции того же ацетаминофена, не содержащей наночастиц, применяемой в той же дозировке, или(г) любая комбинация вышеперечисленных. 18. Композиция по пп.1-17, где композиция не вызывает в значительной степени различающиеся ответы при применении на сытый желудок по сравнению с применением натощак. 19. Композиция по п.18, где разница в абсорбции ацетаминофена при применении на сытый желудок по сравнению с применением натощак составляет менее приблизительно 100%, менее приблизительно 90%, менее приблизительно 80%, менее приблизительно 70%, менее приблизительно 60%, менее приблизительно 50%, менее приблизительно 40%, менее приблизительно 30%, менее приблизительно 25%,менее приблизительно 20%, менее приблизительно 15%, менее приблизительно 10%, менее приблизительно 5% и менее приблизительно 3%. 20. Композиция по пп.1-19, где на фармакокинетические профили композиции не оказывает существенного влияния то обстоятельство, принимает ли субъект композицию на сытый желудок или натощак. 21. Композиция по пп.1-20, где введение композиции человеку натощак является биологически эквивалентным приему композиции субъектом на сытый желудок. 22. Композиция по п.21, где "биологическая эквивалентность" устанавливается при:(а) 90% доверительном интервале между 0,80 и 1,25 как для Cmax, так и для AUC, или(б) 90% доверительном интервале между 0,80 и 1,25 для AUC и 90% доверительном интервале между 0,70 и 1,43 для Cmax. 23. Применение композиции по пп.1-22 для изготовления лекарства. 24. Применение по п.23, где лекарство дополнительно включает один или более активный агент,выбранный из группы, состоящей из наркотического анальгетика, выбранного из группы, состоящей из морфина, кодеина, гидрокодона, оксикодона и их комбинации. 25. Способ получения композиции наночастиц ацетаминофена или его фармацевтически приемлемой соли либо его производного, включающий приведение в контакт частиц ацетаминофена или его фармацевтически приемлемой соли либо его производного по меньшей мере с одним стабилизатором поверхности в течение времени и в условиях, достаточных для получения композиции с наночастицами- 23015336 ацетаминофена, обладающими D50 менее 2000 нм. 26. Способ по п.25, где приведение в контакт включает измельчение, влажное измельчение, гомогенизацию, матричную эмульсию, преципитацию, замораживание или их комбинацию. 27. Способ по п.25 или 26, где D50 наночастиц ацетаминофена выбирают из группы, состоящей из размера менее приблизительно 1900 нм, менее приблизительно 1800 нм, менее приблизительно 1700 нм,менее приблизительно 1600 нм, менее приблизительно 1500 нм, менее приблизительно 1400 нм, менее приблизительно 1300 нм, менее приблизительно 1200 нм, менее приблизительно 1100 нм, менее приблизительно 1000 нм, менее приблизительно 900 нм, менее приблизительно 800 нм, менее приблизительно 700 нм, менее приблизительно 600 нм, менее приблизительно 500 нм, менее приблизительно 400 нм, менее приблизительно 300 нм, менее приблизительно 250 нм, менее приблизительно 200 нм, менее приблизительно 150 нм, менее приблизительно 100 нм, менее приблизительно 75 нм или менее приблизительно 50 нм.

МПК / Метки

МПК: A61P 29/00, A61K 9/14, A61K 31/167

Метки: ацетаминофена, стабильная, наночастицами, композиция

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/26-15336-stabilnaya-kompoziciya-s-nanochasticami-acetaminofena.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Стабильная композиция с наночастицами ацетаминофена</a>

Похожие патенты