Производные полигидроксифенола, содержащие их лекарственные композиции и применение указанных веществ для профилактики и лечения заболеваний костей и хрящей

1 Данное изобретение относится к новым производным полигидроксифенола, их солям и содержащим их лекарственным препаратам,применяемым для профилактики и лечения остеолитических заболеваний, таких как злокачественная гиперкальциемия, болезнь Паджета и остеопороз, а также болезней, возникающих вследствие дистрофии и некроза хрящей, например остеоартрита, поражающего коленные,плечевые и тазобедренные суставы, некроза головки бедренной кости и ревматоидного артрита. Предпосылки изобретения В настоящее время Япония является страной долгожителей, в связи с чем серьезное социальное значение приобрела проблема распространения таких остеолитических болезней, как остеопороз. Остеолитические заболевания - это заболевания костей, вызываемые ненормально нарастающим разрушением костной ткани, например, злокачественная гиперкальциемия, вызываемая миеломой и лимфомой, болезнь Паджета, вызываемая локальным разрушением костной ткани, и остеопороз, вызываемый разными факторами, в частности, старением организма и менопаузой. В Японии существенно выросли национальные расходы на медицинское обслуживание, и это в значительной степени связано с тем, что многие старики вынуждены вести лежачий образ жизни из-за переломов костей вследствие остеолитических заболеваний. В настоящее время для лечения этих болезней широко применяются препараты витамина D, препараты на основе кальцитонина и иприфлавона. Эти препараты не способны радикально излечивать указанные болезни и являются лишь симптоматическими средствами. Остеоартрит, некроз головки бедренной кости и ревматоидный артрит составляют группу заболеваний, возникающих при ухудшении состояния (эластичности) суставного хряща и его окостенении, что под действием разных факторов,таких как, например, механическая нагрузка,старение и воспаление, в конечном счете, ведет к дегенерации и некрозу костей и хрящей. Подобные дефекты хрящей, вызывают деформацию суставов и сильные боли, что в свою очередь существенно осложняет повседневную жизнь людей, страдающих этими заболеваниями. Хотя для лечения таких болезней в настоящее время применяется гиалуроновая кислота,противовоспалительные средства и анальгетики,все же до сих пор не создано лекарственное средство, способное подавлять вышеуказанные заболевания или эффективно излечивать дефекты хрящей. Таким образом, объектом данного изобретения является усовершенствование существующего метода лечения и создание нового и более эффективного лекарственного средства,предназначенного для профилактики и лечения указанных заболеваний. 2 Авторы настоящего изобретения обнаружили, что хмель содержит вещество, эффективно препятствующее разрушению костной ткани(остеолизису), и что активным компонентом этого вещества является -кислота и изо-кислота общей формулы (XIII) (заявка на патент Японии 07-330594)(в которой R1 обозначает 2-метилпропильную группу, 2-пропильную группу или 2-бутильную группу). Однако при этом отмечалось, что поскольку вещество (XIII), эффективно препятствующее разрушению костной ткани, является натуральным продуктом, его применение связано с рядом проблем, которые находятся в зависимости от погодных условий, влияющих на урожай хмеля и его заготовку. Авторы данного изобретения предположили, что соединения, близкие по своему составу к вышеуказанному веществу(XIII), обладают такой же активностью. В связи с этим они внесли структурные изменения в активное вещество формулы (XIII), синтезировали целый ряд соединений и провели испытания их активности. В результате выполненной работы было установлено, что производные полигидроксифенола общих формул (I)-(XII) обладают высокой активностью против вышеуказанных болезней. Это открытие легло в основу настоящего изобретения. Изложение существа изобретения Данное изобретение относится к соединению общей формулы (I)(в которой R1 обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 115 атомов углерода, замещенную или незамещенную бензильную группу либо замещенную или незамещенную арильную группу;R2 обозначает атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 1-15 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 2-15 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу;R3 обозначает атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 1-15 атомов углерода, алкенильную 3 группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 2-15 атомов углерода, замещенную или незамещенную бензильную группу, гидроксильную группу, алкоксильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1-15 атомов углерода, алкенилоксигруппу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-15 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензилоксигруппу;R4 обозначает атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 1-15 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 2-15 атомов углерода, замещенную или незамещенную бензильную группу или гидроксильную группу;R5 и R6 независимо друг от друга обозначают атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1-15 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-15 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу; при условии, что исключаются соединения, где каждый из R2 и R3 является атомом водорода или 3-метил-2-бутенильной группой, и когда R4 обозначает гидроксильную группу, а каждый из R5 и R6 обозначают атом водорода иR1 обозначает 2-пропильную группу или 2 бутильную группу,и/или каждый из R2 и R3 является атомом водорода, 3-метил-2-бутенильной группой или 3-метил-н-бутильной группой, и когда R4 обозначает гидроксильную группу, а каждый из R5 и R6 обозначает атом водорода и R1 обозначает 2-метилпропильную группу),или к производному ацилфторглюцинола,которое является его солью. Конкретнее данное изобретение относится,в частности, к соединению общей формулы (II)R3 независимо друг от друга обозначают атом водорода, 3-метил-2-бутенильную группу, 3,7 диметил-2,6-октадиенильную группу либо замещенную или незамещенную бензильную группу; при условии, что исключается соединение, в котором R1 обозначает 2-метилпропильную группу, R2 и R3 независимо друг от друга обозначают атом водорода или 3-метил-2 бутенильную группу),или к производному ацилфторглюцинола,которое является его солью. Данное изобретение относится также к соединению общей формулы (III)(в которой R1 обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 115 атомов углерода, замещенную или незамещенную бензильную группу либо замещенную или незамещенную арильную группу; R2 и R4 независимо друг от друга обозначают атом водорода, алкильную или алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 115 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу; иR5, R6 и R7 независимо друг от друга обозначают атом водорода, алкильную или алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1-15 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу), или к производному ацилгидроксигидрохинона, которое является его солью. Данное изобретение далее относится к соединению общей формулы (IV)(в которой R1 обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 115 атомов углерода, замещенную или незамещенную бензильную группу либо замещенную или незамещенную арильную группу;R2 обозначает атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 1-15 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 2-15 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу;R3 обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1-15 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-15 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу; иR8 обозначает гидроксильную группу, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1-15 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-15 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу; при условии, что исключается соединение, в котором каждый из R2 и R3 является 3 метил-2-бутенильной группой, когда R1 обозначает метильную группу и R8 обозначает гидроксильную группу, и соединение, в котором, по крайней мере, две или три группы из R2, R3 и R8 являются 3-метил-2-бутенильной группой, каж 5 дая оставшаяся группа является атомом водорода или гидрофильной группой, когда R1 обозначает 2-пропильную группу или 2 метилпропильную группу), или к производному ацилдигидроксициклогексадиенона,которое является его солью. Данное изобретение относится, в частности, к соединению общей формулы (V)R2 обозначает атом водорода, 3-метил-2 бутенильную группу,3,7-диметил-2,6 октадиенильную группу либо замещенную или незамещенную бензильную группу; иR3 обозначает 3-метил-2-бутенильную группу, 3,7-диметил-2,6-октадиенильную группу либо замещенную или незамещенную бензильную группу; при условии, что исключается соединение, в котором R1 обозначает 2 метилпропильную группу или 2-пропильную группу, R2 обозначает атом водорода или 3 метил-2-бутенильную группу и R3 обозначает 3 метил-2-бутенильную группу), или к производному ацилдигидроксициклогексадиенона, которое является его солью. Это изобретение относится также и к соединению общей формулы (VI)(в которой R1 обозначает 2-метилпропильную группу либо замещенную или незамещенную арильную группу; и каждый из R2 и R3 обозначает 3-метил-2 бутенильную группу либо замещенную или незамещенную бензильную группу; при условии,что исключается соединение, в котором R1 обозначает 2-метилпропильную группу и каждый из R2 и R3 обозначает 3-метил-2 бутенильную группу), или к производному ацилтригидроксициклогексадиенона,которое является его солью. Кроме того, данное изобретение относится к лекарственной композиции, содержащей соединение общей формулы (VII)(в которой R1 обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 115 атомов углерода, замещенную или незамещенную бензильную группу либо замещенную или незамещенную арильную группу;R2 обозначает атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 1-15 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 2-15 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу;R3 обозначает атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 1-15 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 2-15 атомов углерода, замещенную или незамещенную бензильную группу, гидроксильную группу, алкоксильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1-15 атомов углерода, алкенилоксигруппу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-15 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензилоксигруппу;R4 обозначает атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 1-15 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 2-15 атомов углерода, бензильную группу с разветвленной или прямой цепью или гидроксильную группу;R5 и R6 независимо друг от друга обозначают атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1-15 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-15 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу), либо одну или несколько его фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемый носитель. Это изобретение относится, в частности, к лекарственной композиции, содержащей производное ацилфторглюцинола, которое является соединением общей формулы (VIII)R2 и R3 независимо друг от друга обозначают атом водорода, 3-метил-2-бутенильную группу, 3,7-диметил-2,6-октадиенильную группу либо замещенную или незамещенную бензильную группу), или его фармацевтически приемлемую соль; а также производное ацилгидроксигидрохинона, которое является соединением общей формулы (IX) 8 Данное изобретение, в частности, относится к лекарственной композиции, содержащей производное ацилдигидроксициклогексадиенона, которое является соединением общей формулы (XI)(в которой R1 обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 115 атомов углерода, замещенную или незамещенную бензильную группу либо замещенную или незамещенную арильную группу;R2 и R4 независимо друг от друга обозначают атом водорода, алкильную или алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 1-15 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу;R5, R6 и R7 независимо друг от друга обозначают атом водорода, алкильную или алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1-15 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу), либо одну или несколько его фармацевтически приемлемых солей вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Данное изобретение относится далее к лекарственной композиции, содержащей производное ацилдигидроксициклогексадиенона, которое является соединением общей формулы(в которой R1 обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 115 атомов углерода, замещенную или незамещенную бензильную группу, либо замещенную или незамещенную арильную группу;R2 обозначает атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 1-15 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 2-15 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу;R3 обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1-15 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-15 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу; иR8 обозначает гидроксильную группу, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1-15 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-15 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу), либо одну или несколько его фармацевтически приемлемых солей вместе с фармацевтически приемлемым носителем.R2 обозначает 3-метил-2-бутенильную группу, 3,7-диметил-2,6-октадиенильную группу либо замещенную или незамещенную бензильную группу; иR3 обозначает 3-метил-2-бутенильную группу, 3,7-диметил-2,6-октадиенильную группу либо замещенную или незамещенную бензильную группу), или его фармацевтически приемлемую соль, а также производное ацилтригидроксициклогексадиенона, которое является соединением общей формулы (XII)(в которой R1 обозначает 2-метилпропильную группу либо замещенную или незамещенную арильную группу; и каждый из R2 и R3 обозначает 3-метил-2 бутенильную группу либо замещенную или незамещенную бензильную группу), либо одну или несколько его фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемый носитель. Кроме того, данное изобретение относится к способу профилактики и лечения болезней,поражающих кости и хрящи, который заключается в том, что нуждающемуся субъекту вводят одно или несколько соединений общих формул(I), (IV), (VII) и (X) в количестве, достаточном для профилактики или лечения указанных заболеваний. Это изобретение далее относится к использованию соединений общих формул (I),(IV), (VII) и (X) для получения лекарственных композиций, предназначенных для профилактики или лечения болезней, поражающих кости и хрящи. Лекарственные композиции по настоящему изобретению эффективно препятствуют разрушению костной ткани, поэтому они полезны для профилактики и лечения заболеваний костей и хрящей. Предпочтительный вариант осуществления изобретения Алкильная группа в соединениях по настоящему изобретению является алкильной группой с разветвленной или прямой цепью, 9 имеющей 1-15 атомов углерода, предпочтительно 1-10 атомов углерода. В качестве примеров алкильной группы можно привести метильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, втор-бутильную группу, изобутильную группу, разные пентильные группы, разные гексильные группы и разные гептильные группы. Предпочтительными конкретными примерами алкильной группы,обозначенной заместителем R1, являются 2 пропильная группа, 2-метилпропильная группа,2,6-диметилгептильная группа и 2,6,10 триметилундеканильная группа. Алкенильная группа в соединениях по настоящему изобретению является алкенильной группой с разветвленной или прямой цепью,которая имеет 2-15 атомов углерода, предпочтительно 2-10 атомов углерода, и одну или несколько ненасыщенных углерод-углеродных связей. В качестве примеров алкенильной группы можно привести винильную группу, аллильную группу, бутенильную группу, пентенильную группу и октадиенильную группу. Другими предпочтительными примерами являются 3 метил-2-бутенильная группа, 3,7-диметил-2,6 октадиенильная группа и 3,7,11-триметил 2,6,10-додекатриенильная группа. В качестве примеров арильной группы в соединениях по настоящему изобретению помимо групп, имеющих шестичленное ароматическое кольцо, можно привести гетероциклические ароматические заместители, такие как пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиррольное кольцо, имидазольное кольцу и тиофеновое кольцо. Предпочтительными примерами являются фенильная группа, нафтильная группа и тому подобные. Наиболее предпочтительной является фенильная группа. Арильная группа и бензильная группа могут быть замещены разными заместителями,если это замещение не ухудшает физиологическую активность соединения по настоящему изобретению. Примерами указанных заместителей могут служить атомы галогенов, такие как хлор, фтор и бром, гидроксильные группы, алкоксильные группы с 1-15 атомами углерода,алкенилоксигруппы с 2-15 атомами углерода и ацильные группы, такие как ацетильная группа и пропионильная группа. Предпочтительными примерами соединений общей формулы (I) по настоящему изобретению являются:(соединение 43); 3-(3,7-диметил-2,6-октадиенил)-2,4,6 тригидроксифенил(фенилметил)кетон (соединение 46); 2-гидрокси-6-метил-4-(3-метил-2-бутенилокси)фенил(2-метилпропил)кетон (соединение 48); 2,4-дигидрокси-6-метил-3-(3-метил-2 бутенил)фенил(2-метилпропил)кетон (соединение 49); 4,6-дигидрокси-2-метил-3-(3-метил-2 бутенил)фенил(3-метилпропил)кетон (соединение 50); 3,5-бис(3-метил-2-бутенил)-2-гидрокси-6 метил-4-(3-метил-2-бутенилокси)фенил(2 метилпропил)кетон (соединение 51); 2-гидрокси-4-(3-метил-2-бутенилокси) фенил(2-метилпропил)кетон (соединение 53); 2,4-дигидрокси-3-(3-метил-2-бутенил) фенил(2-метилпропил)кетон (соединение 54) и 2,4-дигидрокси-5-(3-метил-2-бутенил) фенил(2-метилпропил)кетон (соединение 55). Примерами соединений общей формулы(IV) по настоящему изобретению являются: 2,2-бис(3,7-диметил-2,6-октадиенил)-3,5 дигидрокси-6-(3-метил-1-оксобутил)циклогекса 3,5-диенон (соединение 21); 3,5-дигидрокси-6-(3-метил-1-оксобутил)2,2,4-трис(3,7-диметил-2,6-октадиенил)циклогекса-3,5-диенон (соединение 20); 2,2-бисбензил-3,5-дигидрокси-6-(3-метил 1-оксобутил)циклогекса-3,5-диенон (соединение 35); 3,5-дигидрокси-6-(3-метил-1-оксобутил)2,2,4-трисбензилциклогекса-3,5-диенон (соединение 36); 2,2-бис(3-метил-2-бутенил)-3,5-дигидрокси-6-(3,7-диметил-1-оксооктил)-циклогекса-3,5 диенон (соединение 24);(соединение 40); 3,5-дигидрокси-6-(фенилацетил)-2,2-бис(3 метил-2-бутенил)циклогекса-3,5-диенон (соединение 41); 3,5-дигидрокси-6-(фенилацетил)-2,2,4 трис(3,7-диметил-2,6-октадиенил)-циклогекса 3,5-диенон (соединение 44) и 3,5-дигидрокси-6-(фенилацетил)-2,2 бис(3,7-диметил-2,6-октадиенил)-циклогекса 3,5-диенон (соединение 45). Соединения по данному изобретению могут образовывать соль с таким неорганическим основанием, как гидроксид щелочного металла,или с таким органическим основанием, как органический амин. Кроме того, они могут образовывать продукт сольватации с таким растворителем, как вода. Соединения общей формулы (I), в которойR1 обозначает 2-пропильную группу, 2 метилпропильную группу или 2-бутильную группу и каждый из R2 и R3 обозначает 3-метил 2-бутенильную группу, присутствуют в хмеле в качестве предшественника -кислоты, которая известна как вещество (XIII), препятствующее разрушению костной ткани (R. Stevens, Chemical Reviews, 1967, 19). Установлено, что соединения общей формулы (I) или (IV), в которых R1 обозначает 2 пропильную группу, 2-метилпропильную группу или 2-бутильную группу и каждый из R2 и R3 обозначает 3-метил-2-бутенильную группу или 3-метилбутильную группу, имеют активность,аналогичную соединению, родственному содержащемуся в хмеле (S. Mizobuchi and Y. Sato,Agric. Biol., Chem., 49, 399 (1985. Однако до сих пор не было известно, что ряд соединений общих формул (I)-(XII) по настоящему изобретению эффективно подавляют остеолизис (разрушение костной ткани). Это открытие впервые сделали авторы настоящего изобретения. Таким образом, данное изобретение относится к лекарственным композициям, содержащим в качестве активного ингредиента вышеуказанные соединения общих формул (VII)(XII) или одну или несколько их фармацевтически приемлемых солей. Лекарственные композиции по данному изобретению могут содер 001172 12 жать разные фармацевтически приемлемые носители. Лекарственные композиции по данному изобретению эффективно препятствуют разрушению костной ткани, поэтому их можно успешно применять для профилактики и лечения заболеваний, поражающих кости и хрящи. Термин "заболевание костей и хрящей" означает остеолитические заболевания, например,такие как злокачественная гиперкальциемия,болезнь Паджета и остеопороз, а также болезни,сопровождающиеся дегенерацией и некрозом хрящей, например остеоартрит, поражающий коленные, плечевые и тазобедренные суставы,некроз головки бедренной кости и ревматоидный артрит. Производные полигидроксифенола общих формул (I)-(VI) по настоящему изобретению и лекарственные композиции, содержащие соединения общих формул (VII)-(XII) по настоящему изобретению, можно получить в соответствии со схемой реакций, приведенной в нижеследующей табл. 1. Далее дано подробное описание способа получения, представленного в табл. 1. Первая стадия Эта стадия состоит из ацилирования полигидроксибензола в условиях реакции ФриделяКрафтса. Полигидроксибензолы (а) и (b) можно легко приобрести коммерческим путем и полигидроксибензол (с) можно получить из пикриновой кислоты по методу Охара и др. (JunichiOnodera and Heitaro Ohara, Journal of the Chemical Society of Japan, 1973, 1808). Примерами ацилирующих агентов (RCOX), используемых на этой стадии, являются ацетилхлорид, ацетилбромид, уксусный ангидрид, бутирилхлорид,бутирилбромид, масляный альдегид, изобутирилхлорид, изобутирилбромид, изомасляный ангидрид, 2-бутирилхлорид, 2-бутирилбромид,2-масляный ангидрид, изовалерилхлорид, изовалерилбромид, изовалериановый ангидрид, 3,7 диметилоктаноилхлорид, 3,7-диметилоктаноилбромид, 3,7-диметилоктановый ангидрид, фенилацетилхлорид, фенилацетилбромид, фенилуксусный ангидрид, бензоилхлорид, бензоилбромид и бензойный ангидрид. Примерами кислотного катализатора, используемого при осуществлении этой реакции, являются реагенты,которые обычно применяют в реакции ФриделяКрафтса, такие как бромид алюминия, хлорид алюминия, хлорид сурьмы, хлорид железа, хлорид титана, хлорид олова, хлорид висмута, хлорид цинка, фторид бора, фтороводород, серная кислота и полифосфорная кислота. Из вышеуказанных реагентов наиболее предпочтительным является хлорид алюминия. Кислотный катализатор используют в количестве, примерно равном 1-3 молям. Эту реакцию осуществляют в растворителе. Примерами таких растворителей являются нитрометан, нитробензол, сероуглерод, дихлорметан, тетрахлорметан и 1,2 13 дихлорэтан. С точки зрения растворимости наиболее предпочтительными являются, например,нитробензол и смесь нитробензола с сероуглеродом. Таблица 1 Температура реакции находится в интервале от 0 до 150 С, хотя эту реакцию можно успешно выполнять при комнатной температуре. Полученные на этой стадии соединения (d),(е) и (f) используют на следующей стадии. Вторая стадия На этой стадии в ацилированный полигидроксибензол (d), (е) или (f) вводят алкильную или алкенильную группу. Эту реакцию можно осуществлять в щелочных или кислотных условиях.(i) Реакция, выполняемая в щелочных условиях. В этих условиях ацилированный полигидроксибензол (d), (е) или (f) превращают в соответствующую соль под действием основания,после чего полученную соль подвергают дальнейшему взаимодействию с алкилирующим или алкенилирующим агентом. Примерами используемого на этой стадии основания являются гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия, алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия,метоксид калия, этоксид натрия, этоксид калия,трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия,гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и гидрид лития, соединения алкиллития, такие как метиллитий, нбутиллитий и фениллитий, и соединения ариллития. Эту реакцию осуществляют в растворителе. Примерами растворителей являются вода,спирты, такие как метанол, этанол и третбутанол, простые эфиры, такие как этиловый 14 эфир, изопропиловый эфир, тетрагидрофуран, а также 1,4-диоксан, диметилсульфоксид, N,Nдиметилформамид и N-метилпирролидон и ароматические соединения, такие как бензол и толуол. Растворитель обычно выбирают в зависимости от используемого основания. Примерами вышеуказанного алкилирующего агента являются метилиодид, бромэтан, 1- или 2-бромпропан, 1- или 2-хлорпропан, 1- или 2 бромбутан, 2-метил-1-бромпропан, 1-бромпентан, 2-хлорпентан, 3-метил-1-бромбутан, 1 бромоктан, 1-хлороктан, бензилбромид, бензилхлорид и бромметилтиофен. Примерами вышеуказанного алкенилирующего агента являются аллилбромид, аллилхлорид, 1-бром-2-бутен, 1 хлор-2-бутен, 3-метил-1-бром-2-бутен, 3-метил 1-хлор-2-бутен, 3,7-диметил-1-бром-2,6-октадиен и 3,7-диметил-1-хлор-2,6-октадиен.(ii) Реакция, выполняемая в кислотных условиях. Хотя эту реакцию можно выполнять в стандартных условиях реакции ФриделяКрафтса, описанных на первой стадии, ее предпочтительно осуществляют в этиловом эфире,1,4-диоксане или метиленхлориде, используя соединение фтористого бора с эфиром (BF3-Et2)(E. Collins and P.V.R. Shannon, J. Chem. Soc.,Perkin Trans., 1, 1973, 419). Примерами используемого на этой стадии алкилирующего агента являются насыщенные спирты, такие как метанол, этанол, бутанол, 3-метилбутанол, пентанол и деканол, и аллиловые спирты, такие как аллиловый спирт, 2-бутенол, 3-метил-2-бутенол и 3,7-диметил-2,6-октадиенол. На этой стадии из соединения (d) получают производное ацилфторглюцинола и производное ацилдигидроксициклогексадиенона по данному изобретению, из соединения (е) получают производное ацилгидроксигидрохинона по данному изобретению и из соединения (f) получают производное ацилдигидроксициклогексадиенона по данному изобретению. Третья стадия На этой стадии восстанавливают двойную связь аллильного производного (1-3), полученного на второй стадии, и получают алкильное производное (1-4). Хотя на этой стадии можно использовать стандартный метод восстановления двойной связи, предпочтение отдается методу на основе каталитической гидрогенизации. Для каталитической гидрогенизации используют, например, такие катализаторы, как оксид платины, палладий на угле и родий на угле. Примерами предпочтительных растворителей,используемых на этой стадии, являются спирты,такие как метанол и этанол, и сложные эфиры,такие как этилацетат и бутилацетат. Температура реакции находится в интервале 0-100 С, хотя эту реакцию можно успешно выполнять при комнатной температуре. Полученное, как описано выше, производное полигидроксифенола испытывали в тесте 15 точечного разрушения кости с целью выявления его способности подавлять разрушение костной ткани. Установлено, что это соединение подавляет разрушение костной ткани при концентрации 110-5 моль (см. приводимые ниже пример 26 и табл. 2 и 3). Хотя клиническая доза соединения по данному изобретению зависит от таких факторов,как способ введения, тяжесть заболевания и состояние пациента, обычно она составляет 0,1-2 г в день для взрослого субъекта (примерно 1,5-30 мг/кг/день). Это соединение можно вводить внутривенно, внутримышечно, перорально и через прямую кишку. Помимо обычных внутривенных инъекций это соединения можно вводить путем капельного внутривенного вливания. Лекарственное средство, содержащее соединение по данному изобретению, можно получить стандартным методом, используя обычные наполнители и добавки. Лекарственное средство для инъекций можно получить, например, в виде порошка,пригодного для инъекций. Для этого требуемое соединение растворяют в воде, содержащей один или несколько пригодных водорастворимых наполнителей, которые выбирают из маннита, сахарозы, лактозы, мальтозы, глюкозы и фруктозы, разливают полученный раствор по флаконам или ампулам, сушат раствор вымораживанием и герметично закупоривают флаконы или ампулы. Лекарственное средство для перорального введения можно получить в виде таблеток, капсул, гранул, тонкоизмельченных частиц и порошка, а также в виде растворимого в кишечнике препарата. Растворимый в кишечнике препарат получают путем формования из требуемого соединения таблеток, гранул, тонкоизмельченных частиц и т.д. при необходимости в сочетании с добавками, такими как смазывающее вещество,например, маннит, сахароза, лактоза, мальтоза,крахмал, кремневый ангидрид или фосфат кальция; связывающее вещество, например, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, желатин или аравийская камедь, и дезинтегратор, например, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, после чего на сформованные частицы наносят одно или несколько растворимых в кишечнике покрытий, выбираемых из ацетофталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы,ацетилсукцитана гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата поливинилового спирта, сополимера стирола и малеинового ангидрида, сополимера стирола и малеиновой кислоты, сополимера метилметакрилата и метакриловой кислоты и сополимера метилакрилата и метакриловой кислоты, при необходимости в сочетании с красителем, таким как оксид титана. Растворимые в кишечнике гранулы или тонкоизмельченные частицы можно поместить в капсулы и использовать в виде капсулированных лекарственных средств. Чтобы капсулированные лекарствен 001172 16 ные средства, изготовленные стандартным методом, растворялись именно в кишечнике, на них можно нанести вышеуказанное растворимое в кишечнике покрытие. Растворимое в кишечнике капсулированное лекарственное средство можно также получить, используя капсулы, которые изготовлены только из растворимой в кишечнике основы или из смеси указанной основы с желатином. Суппозитории можно изготовить путем однородного смешивания указанного соединения с олеофильной основой, например, с полусинтетической основой, полученной путем смешивания в разных пропорциях масла какао или триглицерида жирной кислоты с моноглицеридом жирной кислоты или диглицеридом жирной кислоты, и с гидрофильной основой,например, с полиэтиленгликолем или глицерожелатином, и формования полученной смеси в форме. Производные полигидроксифенола по данному изобретению эффективно препятствуют разрушению костной ткани, поэтому их можно успешно использовать для профилактики и лечения болезней, поражающих кости и хрящи. Примеры Это изобретение более подробно описывается с использованием нижеследующих справочных примеров, примеров и испытательных примеров, которые носят иллюстративный характер и никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения. Обозначения, принятые в примерах: 1isomer - основной изомер, minor isomer - второстепенный изомер. Ссылочный пример 1. Синтез (2 пропил)(2,4,6-тригидроксифенил)кетона (4). В сосуде, снабженном хлоркальциевой трубкой, 12,61 г (100,0 ммоль) 1,3,5 тригидроксибензола (1) суспендируют в смеси 35 мл нитробензола и 45 мл сероуглерода и полученную суспензию перемешивают. При комнатной температуре к реакционной смеси порциями добавляют 40,0 г (300 ммоль, 3,00 эквивалента) гранулированного хлорида алюминия. Смесь перемешивают в течение одного часа и по каплям медленно добавляют раствор 10,66 г(100,0 ммоль, 1,000 эквивалент) изобутирилхлорида в нитробензоле (10,0 мл.). Примерно через 5 ч реакционную смесь выливают в холодный 2 М раствор хлористо-водородной кислоты (500 мл), в результате чего происходит разложение соли алюминия. Смесь экстрагируют эфиром, 17 органический слой промывают водой и отгоняют эфир при пониженном давлении. Добавляют большое количество воды, затем отгоняют воду при пониженном давлении и перегонкой с водяным паром удаляют нитробензол. Остаток растворяют в простом эфире, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и перегонкой при пониженном давлении удаляют растворитель, что дает 21,7 г сырого продукта реакции. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси петролейного эфира и метиленхлорида (1:1) с получением 17,1 г (выход 87,2%) продукта (4) в виде светло-желтого кристаллического порошка. 1HNMR(TMS): 1.10 (6 Н, d, J = 7.0 Hz),3.92 (1 Н, sept, J = 7.0 Hz), 5.83 (2H, s), 9.93 (1H,bs), 12.1 (2H, bs). Ссылочный пример 2. Синтез (2 метилпропил)(2,4,6-тригидроксифенил)кетона(5) Сырой продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в ссылочном примере 1,используя 12,06 г (100,0 ммоль) изовалерилхлорида. Сырой продукт перекристаллизовывают из петролейного эфира с получением 16,7 г (выход 76,9%) соединения (5) в виде слегка окрашенного мелкокристаллического порошка. 1HNMR(TMS): 0.95 (6 Н, d, J = 6.6 Hz),2.21 (1H, sept, J = 6.6), 2.90 (2H, d, J = 6.6 Hz),5.86 (2H, s), 9.86 (1H, s), 12.01 (2H, s). Пример 1. Синтез (2,6-диметилгептил)(2,4,6-тригидроксифенил)кетона (6). К 6,613 г (52,4 ммоль) 1,3,5-тригидроксибензола (1) в атмосфере азота добавляют смесь 27 мл нитробензола и 23 мл сероуглерода. К охлаждаемой льдом смеси добавляют 21 г (157,2 ммоль, 3 эквивалента) гранулированного хлорида алюминия. Смесь перемешивают в течение 2 ч, по каплям добавляют раствор 10,87 г (57,0 ммоль, 1,09 эквивалента) 3,7-диметилоктаноилхлорида в нитробензоле (8 мл) и продолжают перемешивать при комнатной температуре еще 21 ч. Реакционную смесь выливают в холодный разбавленный раствор хлористо-водородной кислоты, который получают, добавляя 5 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты к 200 мл льда, перемешивают и экстрагируют эфиром. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и перегонкой при пониженном давлении удаляют растворитель. К остатку, полученному в результате перегонки, добавляют большое количество воды и перегонкой с водяным паром при пониженном давлении удаляют нитробензол. Остаток экстрагируют эфиром,промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и перегонкой при пониженном давлении удаляют растворитель, что дает сырой продукт реакции. Сырой продукт хроматографируют на колонках из силикагеля 18 элюируют смесью гексана и этилацетата, 7:3) с получением 9,25 г (2,4,6-тригидроксифенил)(100,0 ммоль) гидроксигидрохинона (2) суспендируют в 110 мл нитробензола и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре. К реакционной смеси по частям добавляют 40,0 г (300 ммоль, 3,00 эквивалента) гранулированного хлорида алюминия и продолжают перемешивать смесь в течение одного часа, после чего по каплям медленно добавляют 12,06 г (100,0 ммоль, 1,00 эквивалент) изовалерилхлорида. Через 10 ч реакционная смесь превращается в красновато-фиолетовое аморфное твердое вещество, которое мелко измельчают механическим путем. Мелкие частицы вводят в 500 мл холодного 2 М раствора хлористоводородной кислоты, перемешивают в течение 30 мин и экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают водой и перегонкой удаляют растворитель. Полученное вещество смешивают с большим количеством воды, которую отгоняют при пониженном давлении, и перегонкой с водяным паром удаляют нитробензол. Остаток,полученный в результате перегонки, растворяют в эфире, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и перегонкой при пониженном давлении удаляют эфир, что дает сырой продукт реакции. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси гексана и петролейного эфира (2:1) с получением 18,3 г (выход 86,6%) продукта (7) в виде красноватофиолетовых кристаллов, имеющих форму тонких игл. 1HNMR(TMS): 0.96 (6 Н, d, J = 6.6 Hz),2.18 (1 Н, sept, J = 6.6 Hz), 2.69 (2H, d, J = 6.9 Hz),6.50 (1H, s), 7.17 (1H, s), 8.6 (2H, bs), 10.1 (1H,bs). Ссылочный пример 3. Синтез (2-пропил)(7,04 ммоль) 1,2,3,5-тетрагидроксибензола (3) растворяют в 20 мл нитробензола и полученный раствор перемешивают. В перемешанную смесь по частям добавляют 2,82 г (21,1 ммоль, 3,00 эквивалента) гранулированного хлорида алюминия и полученную смесь снова перемешивают. Через один час по каплям добавляют раствор 0,750 г (7,04 ммоль, 1,00 эквивалент) изобутирилхлорида в нитробензоле (5,0 мл). Через 10 ч реакционный раствор выливают, в 100 мл холодного 2 М раствора хлористо-водородной кислоты, перемешивают в течение 30 мин и экс 19 трагируют эфиром. Эфирный слой промывают водой и перегонкой удаляют эфир. Полученное вещество смешивают с большим количеством воды, затем отгоняют воду при пониженном давлении и перегонкой с водяным паром удаляют нитробензол. Остаток экстрагируют эфиром,промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и перегонкой при пониженном давлении удаляют растворитель, что дает 1,38 г сырого продукта. Сырой продукт очищают хроматографией на колонках (SiO2, 20 г Wako Gel C-300, который элюируют смесью гексана и простого эфира, 1:1), что дает 441 мг(выход 65,9%) продукта (8) в виде желтого кристаллического порошка. 1HNMR(TMS): 1.10 (6 Н, d, J = 6.7 Hz),3.95 (1 Н, sept, J = 6.7 Hz), 5.90 (1H, s), 8.62 (bs). Ссылочный пример 4. Синтез (2 метилпропил)(2,3,4,6-тетрагидроксифенил) кетона (9). В атмосфере аргона 4,28 г (30,14 ммоль) 1,2,3,5-тетрагидроксибензола (3) растворяют,перемешивая, в 70 мл нитробензола. Полученный раствор охлаждают водой. К холодному раствору по частям добавляют 16,1 г (120,56 ммоль, 4,00 эквивалента) гранулированного хлорида алюминия и полученную смесь перемешивают. К перемешанной смеси по каплям добавляют 3,67 мл (30,1 ммоль, 1,00 эквивалент) изовалерилхлорида. Через 5 ч реакционный раствор выливают в 100 мл холодного 2 М раствора хлористо-водородной кислоты, перемешивают в течение 20 мин и экстрагируют эфиром. Органический слой промывают водой и перегонкой удаляют эфир. Полученное вещество смешивают с большим количеством воды и перегонкой при пониженном давлении удаляют нитробензол. Остаток экстрагируют эфиром, промывают насыщенным, раствором соли, сушат над сульфатом натрия и перегоняют при пониженном давлении с получением сырого продукта реакции. Сырой продукт очищают хроматографией на колонках из силикагеля (300 г Wako Gel С 200, который элюируют смесью гексана и этилацетата, 2:1), что дает 1,85 г (выход 27,2%) продукта (9) в виде желтого кристаллического порошка. 1HNMR(TMS): 0.97 (6 Н, d, J = 6.6 Hz),2.25 (1 Н, m), 2.96 (2 Н, d, J = 7.0 Hz), 6.02 (1H, s),6.9 (1H, brs), 8.5 (1H, brs), 9.79 (1H, brs), 11.76LR-MS (EI, 70V, 300 A) 226 (M+), 211,193, 169 (base), 69. Ссылочный пример 5. Синтез (2,3,4,6 тетрагидроксифенил)фенилкетона (10). В потоке аргона 1,30 г (9,15 ммоль) 1,2,3,5 тетрагидроксифенола (3) суспендируют в 13 мл простого эфира и, перемешивая, добавляют к суспензии 0,935 мл (9,15 ммоль, 1,00 эквивалент) бензонитрила. Полученную смесь охлаждают смесью воды со льдом, добавляют 0,624 г(4,57 ммоль, 0,50 эквивалента) хлорида цинка и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, барботируя через смесь газообразный хлороводород. Аэрацию смеси газом прекращают и оставляют смесь выстаиваться в течение 13 ч при температуре 4 С. С образовавшегося смолистого осадка сливают эфирный слой. Осадок перемешивают на ледяной бане,добавляют 39 мл воды и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Полученный таким образом продукт фильтруют в горячем состоянии и оставляют выстаиваться, в результате чего из фильтрата выпадают в осадок красно-коричневые кристаллы. Кристаллы снова растворяют в простом эфире, отфильтровывают из раствора нерастворимые вещества и концентрируют, что дает 0,97 г (выход 45,9%) продукта (10) в виде оранжевого кристаллического порошка. 1H-NMR(TMS): 6.03 (1 Н, s), 7.33-7.66LR-MS (EI, 70V, 300 A) 246 (M+, base),168, 140, 105, 77, 69. Ссылочный пример 6. Синтез метил(2,3,4,6-тетрагидроксифенил)кетона (11). В потоке аргона 2,00 г (14,08 ммоль) 1,2,3,5-тетрагидроксифенола (3) суспендируют в 20 мл простого эфира и добавляют к суспензии 1,00 г (24,3 ммоль, 1,73 эквивалента) ацетонитрила. Полученную смесь охлаждают смесью воды со льдом, добавляют 0,70 г (5,14 ммоль,0,36 эквивалента) хлорида цинка и, перемешивая смесь при комнатной температуре, барботируют через нее газообразный хлороводород. Аэрацию газом прекращают и аэрированную смесь оставляют выстаиваться в течение 13 ч при температуре 4 С. С образовавшегося смолистого осадка сливают эфирный слой. Осадок перемешивают на ледяной бане, добавляют 60 мл воды и нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. К полученному таким образом продукту добавляют небольшое количество активного углерода и фильтруют в горячем состоянии. Из фильтрата в осадок выпадают желтые кристаллы. Эти кристаллы снова растворяют в простом эфире, отфильтровывают нерастворимые вещества и концентрируют фильтрат,что дает 0,82 г (выход 31,8%) продукта (11) в виде желтых пластинчатых кристаллов. 1H-NMR (90 МHz, d6-DMSO)(TMS): 2.61(14). Из 600 мг (15,0 ммоль, 3,00 эквивалента) дисперсии 60% гидрида натрия в масле удаляют парафин, для чего ее промывают сухим гексаном в атмосфере азота. К полученному раствору добавляют 20 мл диметилсульфоксида и перемешивают смесь при комнатной температуре. В течение 15 мин к этой смеси добавляют раствор 981 мг (5,00 ммоль)(2-пропил)(2,4,6 тригидроксифенил)кетона (4) в диметилсульфоксиде (5,0 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Затем в течение 30 мин по каплям добавляют раствор 1,43 г (10,0 ммоль, 2,00 эквивалента) 1-бром-3-метил-2-бутена в диметилсульфоксиде (5,0 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре еще 14 ч. Смесь выливают в 50 мл холодного 2 М раствора хлористоводородной кислоты и экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и перегонкой удаляют растворитель, что дает 1,580 г сырого продукта в виде красного маслянистого вещества. Сырой продукт в порядке элюирования последовательно разделяют хроматографией на колонках из силикагеля (65 г Wako Gel C200, который элюируют смесью бензола и этилацетата, 9:1) на (а) 239 мг коричневого вязкого маслянистого вещества, (b) 342 мг оранжевого вязкого маслянистого вещества и (с) 206 мг желтого кристаллического вещества, что подтверждают результаты тонкослойной хроматографии. Фракцию (а) далее очищают хроматографией на колонках (15 г Wako Gel C-300, который элюируют смесью петролейного эфира и простого эфира, 9:1) с получением 58 мг 3,5 бис(3-метил-2-бутенил)-2,4,6-тригидроксифенил(2-пропил)кетона (12) в виде желтых кристаллов. 1HNMR(TMS): 1.16 (6 Н, d, J = 6.6 Hz),1.78 (6 Н, s), 1.83 (6 Н, s), 3.38 (4 Н, bd), 3.99 (1 Н,sept, J = 6.6 Hz), 5.22 (2H, m), 6.29 (1H, s), 10.14(2H, s). Фракцию (b) очищают аналогичным образом хроматографией на колонках (18 г Wako GelC-300, который элюируют смесью петролейного эфира и простого эфира, 7:3) с получением 197 мг 2,2-бис(3-метил-2-бутенил)-3,5-дигидрокси 6-(2-метил-1-оксопропил)циклогекса-3,5-диенона (13) в виде желтого вязкого вещества. 1HNMR(TMS): 1.17 (6 Н, d, J = 6.8 Hz),1.58 (12H, bs), 2.62 (4H, bd), 3.98 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 4.85 (2H, m), 5.96 (1H, s). Фракцию (c) хроматографируют на колонках (15 г Wako Gel C-300, который элюируют смесью петролейного эфира и простого эфира,2:1) с получением 110 мг 3-(3-метил-2 бутенил)-2,4,6-тригидроксифенил(2-пропил) кетона (14) в виде желтых кристаллов.(2,4,6-тригидроксифенил)(2-пропил)кетона (4) растворяют в 10,0 мл диоксана, охлаждают холодной водой при температуре около 10 С и перемешивают. К перемешанному раствору микрошприцем добавляют 554 мл (639 мг, 4,50 ммоль, 0,900 эквивалента) комплекса трехфтористого бора с простым эфиром. Полученную смесь перемешивают еще 15 мин и по каплям медленно добавляют раствор 861 мг 3-метил-2 бутенола в диоксане (9 мл). Через 4 ч реакционный раствор выливают в 100 мл простого эфира. Эфирный слой последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Из полученного раствора перегонкой при пониженном давлении удаляют растворитель, что дает 1,76 г сырого продукта в виде красного вязкого маслянистого вещества. Сырой продукт хроматографируют на колонках из силикагеля (50 г Wako Gel С-300, который последовательно элюируют 200 мл смесями петролейного эфира и простого эфира с соотношением 9:1, 7:3 и 5:5) с получением 417 мг 3-(3-метил-2-бутенил)-2,4,6-тригидроксифенил(2-пропил)кетона (23) и 338 мг 2,2-бис(3 метил-2-бутенил)-3,5-дигидрокси-6-(2-метил-1 оксопропил)циклогекса-3,5-диенона (13). Пример 5. Синтез 3,5-бис(3-метил-2 бутенил)-2,4,6-тригидроксифенил)(2-метилпропил)кетона (15), 3,5-дигидрокси-6-(3-метил-3 оксобутил)-2,2,4-трис-(3-метил-2-бутенил) циклогекса-3,5-диенона (16) и 2,2-бис(3-метил 2-бутенил)-3,5-дигидрокси-6-(3-метил-1-оксобутил)циклогекса-3,5-диенона (17). Из 441 мг (11,1 ммоль, 2,06 эквивалента) дисперсии 60% гидрида натрия в масле удаляют парафин, для чего ее промывают сухим гексаном в атмосфере азота. К охлаждаемой льдом смеси добавляют 6,0 мл сухого метанола и перемешивают. По каплям добавляют раствор 1,135 г (5,400 ммоль) (2-метилпропил)(2,4,6 тригидроксифенил)кетона (5) в метаноле (6,0 мл), после чего по каплям медленно добавляют раствор 1,205 г (11,52 ммоль, 2,130 эквивалента) 1-хлор-3-метил-2-бутена в метаноле (5,0 мл). Смесь перемешивают, охлаждая льдом, в течение 1,5 ч, добавляют 50 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и перегонкой при пониженном давлении удаляют растворитель, что дает 1,752 г сырого продукта в виде красного вязкого маслянистого 23 вещества. Полученный сырой продукт хроматографируют на колонках из силикагеля (40 гWako Gel С-300, который последовательно элюируют 200 мл смесями петролейного эфира и простого эфира с соотношением 19:1, 18:2,17:3 и 16:4). Из элюата колонки последовательно получают разные фракции. Первую фракцию, содержащую 160 мг 3,5-бис(3-метил-2 бутенил)-2,4,6-тригидроксифенил(2-метилпропил)кетона (15), получают в виде светло-желтых кристаллов, имеющих форму мелких игл. 1HNMR(TMS): 0.96 (6 Н, d, J = 6.6 Hz),1.78 (6 Н, s), 1.83 (6 Н, s), 2.26 (1H, sept, J = 6.6(2 Н, d, J = 7.3 Hz), 4.79 (2 Н, m), 5.11 (1H, m). Третью фракцию, содержащую 259 мг 2,2 бис(3-метил-2-бутенил)-3,5-дигидрокси-6-(3 метил-1-оксобутил)циклогекса-3,5-диенона (17),получают в виде желтого вязкого маслянистого вещества. 1HNMR(TMS): 0.99 (6 Н, d, J = 6.6 Hz),1.57 (12 Н, bs), 2.16 (1H, sept, J = 6.6 Hz), 2,62(4 Н, m), 2.95 (2 Н, d, J = 6.9 Hz), 4.84 (2 Н, m),5.65 (1H, s). Пример 6. Синтез 3,5-бис(3-метил-2 бутенил)-2,4,6-тригидроксифенил(2-метилпропил)кетона (15), 3,5-дигидрокси-6-(3-метил-1 оксобутил)-2,2,4-трис-(3-метил-2-бутенил) циклогекса-3,5-диенона (16) и 2,2-бис(3-метил 2-бутенил)-3,5-дигидрокси-6-(3-метил-1-оксобутилциклогекса-3,5-диенона (17). В атмосфере азота 2,244 г (20,00 ммоль,2,000 эквивалента) трет-бутоксида калия растворяют в 20,0 мл сухого метанола. Полученный раствор перемешивают, охлаждая льдом, и по каплям добавляют раствор 2,102 г (10,00 ммоль)(2-метилпропил)(2,4,6-тригидроксифенил)кетона (5) в метаноле (10,0 мл), после чего медленно добавляют раствор 2,861 г (20,00 ммоль, 2,000 эквивалента) 1-бром-3-метил-2-бутена в метаноле (15,0 мл). Охлаждаемую льдом смесь перемешивают в течение одного часа, затем ее продолжают перемешивать при комнатной температуре еще 2 ч и экстрагируют эфиром. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и перегонкой при пониженном давлении удаляют растворитель, что дает 2,932 г сырого продукта в виде красного вязкого маслянистого вещества. Сырой продукт хроматографируют на колонках из силикагеля (100 г Wako) Gel C-300,который последовательно элюируют 400 мл смесями петролейного эфира и простого эфира с(15),153 мг 3,5-дигидрокси-6-(3-метил-1-оксобутил)2,2,4-трис(3-метил-2-бутенил)циклогекса-3,5 диенона (16) и 235 мг 2,2-бис(3-метил-2 бутенил)-3,5-дигидрокси-6-(3-метил-1-оксобутил)циклогекса-3,5-диенона (17). Указанные результаты подтверждены тонкослойной хроматографией. Пример 7. Синтез 2,2-бис(3-метил-2 бутенил)-3,5-дигидрокси-6-(3-метил-1-оксобутил)циклогекса-3,5-диенона (17) и 3-(3-метил 2-бутенил)-2,4,6-тригидроксифенил(2-метилпропил)кетона (18). В атмосфере азота 1,47 г (7,00 ммоль) (2 метилпропил)(2,4,6-тригидроксифенил)кетона(5) растворяют в 14,0 мл сухого диоксана и перемешивают раствор в холодной воде (10 С). Микрошприцем добавляют 690 мл (795 мг, 5,60 ммоль, 0,80 эквивалента) комплекса трехфтористого бора с простым эфиром, после чего в течение около 0,5 ч по каплям добавляют раствор 1,21 г (14,0 ммоль, 2,00 эквивалента) 3-метил-2 бутенола в диоксане (10,0 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч и добавляют 140 мл простого эфира. Органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и перегонкой при пониженной давлении удаляют растворитель, что дает 2,93 г сырого продукта в виде красного вязкого маслянистого вещества. Сырой продукт хроматографируют на колонках из силикагеля (100 г Wako Gel C-300,который последовательно элюируют 200 мл смесями петролейного эфира и простого эфира с соотношением 9:1, 8:2, 7:3, 6:4 и 5:5) с получением в качестве первой фракции 427 мг маслянистого вещества. Указанные результаты подтверждены тонкослойной хроматографией. Это вещество еще раз хроматографируют на колонках из силикагеля (17 г Wako Gel C-300, который элюируют смесью петролейного эфира и простого эфира, 8:2) с получением 311 мг 2,2 бис(3-метил-2-бутенил)-3,5-дигидрокси-6-(3 метил-1-оксобутил)циклогекса-3,5-диенона (17). Следующую фракцию элюата, т.е. 613 мг маслянистого вещества, также хроматографируют на колонках из силикагеля (21 г Wako GelC-300, который элюируют смесью петролейного эфира и простого эфира, 7:3) с получением 459 мг 3-(3-метил-2-бутенил)-2,4,6-тригидроксифенил(2-метилпропил)кетона (18) в виде светло-желтых кристаллов. 1HNMR(TMS): 0.96 (6 Н, d, J = 6.6 Hz),1.71 (3 Н, s), 1.77 (3 Н, s), 2.23 (1H, sept, J = 6.6(1H, m), 5.95 (1H, m). Пример 8. Синтез 3,5-бис(3,7-диметил 2,6-октадиенил)-2,4,6-тригидроксифенил-(2 25 метилпропил)кетона (19), 3,5-дигидрокси-6-(3 метил-1-оксобутил)-2,2,4-трис(3,7-диметил-2,6 октадиенил)циклогекса-3,5-диенона (20) и 2,2 бис(3,7-диметил-2,6-октадиенил)-3,5-дигидрокси-6-(2-метил-1-оксобутил)циклогекса-3,5-диенона (21). 400 мг (10,0 ммоль, 2,00 эквивалента) дисперсии 60% гидрида натрия в парафиновом масле промывают гексаном в атмосфере азота. К охлаждаемой льдом смеси добавляют 10,0 мл сухого метанола и получают раствор метоксида натрия. По каплям добавляют раствор 1,051 г(5,000 моль) (2,4,6-тригидроксифенил)(2-метилпропил)кетона (5) в метаноле (5,0 мл), после чего в течение 0,5 ч по каплям добавляют раствор 1,727 г (10,0 ммоль, 2,000 эквивалента) 1 хлор-3,7-диметил-2,6-октадиена в метаноле (8,0 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа, смешивают с 40 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и перегонкой при пониженном давлении удаляют растворитель, что дает 2,527 г сырого продукта в виде красного вязкого маслянистого вещества. Сырой продукт хроматографируют на колонках из силикагеля(95 г Wako Gel C-300, который элюируют 300 мл смесями гексана и простого эфира с соотношением 9:1, 8:2, 7:3, 6:4 и 5:5). Фракции элюата разделяют и анализируют посредством тонкослойной хроматографии, что дает:(a) 663 мг оранжевого маслянистого вещества,(b) 196 мг оранжевого вязкого маслянистого вещества и(c) 218 мг оранжевого вязкого маслянистого вещества. Фракцию (а) еще раз хроматографируют на колонках из силикагеля (27 г Wako Gel С-300,который элюируют 150 мл смесями гексана и простого эфира с соотношением 29:1, 28:2 и 27:3) с получением 128 мг 3,5-бис(3,7-диметил 2,6-октадиенил)-2,4,6-тригидроксифенил(2 метилпропил)кетона (19). 1HNMR(TMS): 0.96 (6 Н, d, J = 6.6 Hz),1.60 (9H, s), 1.67 (9H, s), 2.07 (9H, m), 2.95 (2 Н,d, J = 7.2 Hz), 3.39 (4H, d, J = 9.0 Hz), 5.08 (2 Н,m), 5.34 (2 Н, m). Из фракции (b) получают 3,5-дигидрокси 6-(3-метил-1-оксобутил)-2,2,4-трис(3,7-диметил 2,6-октадиенил)циклогекса-3,5-диенон (20). 1HNMR(TMS): 0.98 (6 Н, d, J = 6.6 Hz),1.56 (12H, s), 1.64 (6H, s), 1.91 (12H, bs), 2.24 26 2.58 (4H, m), 2.96 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.99 (4H,m), 5.94 (1H. s). Пример 9. Синтез 3,5-дигидрокси-6-(3,7 диметил-1-оксооктил)-2,2,4-трис(3-метил-2 бутенил)циклогекса-3,5-диенона (22) и 3-(3 метил-2-бутенил)-2,4,6-тригидроксифенил(2,6 диметилгептил)кетона (23). К 0,432 г (6,16 ммоль, 2,00 эквивалента) охлаждаемого льдом метоксида калия добавляют 1 мл сухого метанола и перемешивают смесь в течение 15 мин. К полученному раствору по каплям добавляют раствор 0,864 г (3,08 ммоль)(2,4,6-тригидроксифенил)(2,6-диметилгептил) кетона (6) в метаноле (4 мл) и продолжают перемешивать, охлаждая льдом, в течение 30 мин. К смеси по каплям добавляют 728 мл (6,47 ммоль, 2,10 эквивалента) 1-хлор-3-метил-2 бутена и перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Полученную смесь смешивают с 20 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, экстрагируют эфиром, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и перегонкой при пониженном давлении удаляют растворитель, что дает сырой продукт. Этот сырой продукт хроматографируют на колонках из силикагеля (50 гWako Gel C-300, который элюируют смесью гексана и простого эфира, 7:3) с получением 0,181 г 3,5-дигидрокси-6-(3,7-диметил-1-оксооктил)-2,2,4-трис(3-метил-2-бутенил)-циклогекса 3,5-диенона (22) в виде маслянистого вещества. 1HNMR(TMS): 0.86 (6 Н, d, J = 6.3 Hz),0.94 (3 Н, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (7H, m), 1.57 (12H,s), 2.00 (1H, m), 2.67 (4H, d, J = 6.9 Hz). 3.00 (2H,m), 4.84 (2H, 6. J = 6.9 Hz).MS (EI) m/z 416 (M)+ Производя элюирование смесью гексана и простого эфира (6:4), из элюата получают 0,311 г 3-(3-метил-2-бутенил-2,4,6-тригидроксифенил(2,6-диметилгептил)кетона (23) в виде маслянистого вещества. 1HNMR(TMS): 0.84 (6 Н, d, J = 6.3 Hz),0.92 (3 Н, d, J = 7.3 Hz), 1.23 (7H, m), 1.76 (bs),1.81 (bs), (total 6H), 2.10 (1H, m), 2.80 (2H, m),3.13 (2H, m), 3.34 (2H, d, J = 7.3 Hz), 5.24 (1H,m), 5.90 (1H. m).MS (EI) m/z 348 (M)+ Пример 10. Синтез 2,2-бис(3-метил-2 бутенил)-3,5-дигидрокси-6-(3,7-диметил-1-оксооктил)циклогекса-3,5-диенона (24). К 0,619 г (8,82 ммоль, 2 эквивалента) охлаждаемого льдом метоксида калия добавляют 5 мл сухого метанола и перемешивают смесь в течение 15 мин. К полученной смеси по каплям добавляют раствор 1,536 г (4,41 ммоль) (2,4,6 тригидроксифенил)(2,6-диметилгептил)кетона(6) в метаноле (5 мл) и продолжают перемешивать, охлаждая льдом, в течение 30 мин. Затем по каплям добавляют 1,093 мл (9,702 ммоль,2,20 эквивалента) 1-хлор-3-метил-2-бутена и 27 перемешивают при комнатной температуре еще 4 ч. Реакционную смесь смешивают с 80 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, экстрагируют эфиром, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и перегонкой при пониженном давлении удаляют растворитель, что дает сырой продукт. Сырой продукт хроматографируют на колонках из силикагеля (80 г Wako Gel С-300, который элюируют смесями гексана и простого эфира с соотношением 99:1, 97:3 и 95:5) с получением 0,305 г 2,2-бис(3-метил-2-бутенил)-3,5-дигидрокси-6-(3,7-диметил-1-оксооктил)-циклогекса 3,5-диенона (24) в виде маслянистого вещества. 1HNMR(TMS): 0.86 (6 Н, d, J = 5.9 Hz),0.93 (3 Н, d, J = 6.2 Hz), 1.26 (7 Н, m), 1.57 (bs),1.79 (bs) (total 18H), 2.00 (1H, m), 2.58 (4H, m),2.97 (2 Н, m), 3.19 (2 Н, bd), 4.81 (2 Н, bt), 5.15(26). Охлаждаемый льдом раствор 2,102 г (10,0 ммоль) (2,4,5-тригидроксифенил)-(2-метилпропил)кетона (7) в диоксане (20,0 мл) перемешивают в атмосфере азота. К полученному раствору добавляют 1230 мл (1,420 г, 10,00 ммоль,1,000 эквивалент) комплекса трехфтористого бора с простым эфиром, после чего медленно добавляют раствор 2,584 г (30,0 ммоль) 3-метил 2-бутенола в диоксане (16,0 мл). Охлаждаемую льдом смесь перемешивают в течение трех часов и оставляют выстаиваться на 14 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь смешивают с 200 мл простого эфира. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и перегонкой при пониженном давлении удаляют растворитель, что дает 4,018 г сырого продукта в виде темно-красного маслянистого вещества. Сырой продукт хроматографируют на колонках из силикагеля (80 г Wako Gel C-300, который элюируют 300 мл смесями гексана и простого эфира с соотношением 9:1, 8:2, 7:3, 6:4 и 5:5) с получением 249 мг 3,6-бис(3-метил-2 бутенил)-2,4,5-тригидроксифенил(2-метилпропил)кетона (25) в виде желтых кристаллов,имеющих форму мелких игл. 1HNMR(TMS): 0.96 (6 Н, d, J = 6.6 Hz),1.74 (bs), 1.80 (bs) (total 12H), 2.25 (1H, sept, J = 6.6 Hz), 2.72 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.41 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.48 (2H. d, J = 7.0 Hz), 5.03 (1H, s), 5.03(1H. m), 5.29 (1H, m), 6.30 (1H, s). В качестве фракции с более высокой полярностью выделяют 231 мг 3-(3-метил-2 001172(2,4,5-тригидроксифенил)(2-метилпропил)кетона (28). Из 400 мг (10,0 ммоль, 2,00 эквивалента) дисперсии 60% гидрида натрия в масле удаляют парафин, для чего ее промывают сухим гексаном в атмосфере азота. К охлаждаемой льдом дисперсии добавляют 10,0 мл сухого метанола и получают раствор метоксида натрия. К реакционной смеси добавляют раствор 1,051 г (5,000 ммоль) (2,4,5-тригидроксифенил)(2-метилпропил)кетона (7) в метаноле (6,0 мл), после чего медленно добавляют раствор 1,046 г (10,00 ммоль, 2,000 эквивалента) 1-хлор-3-метил-2 бутена в метаноле (8,0 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов, смешивают с 200 мл простого эфира, нейтрализуют 100 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и перегонкой при пониженном давлении удаляют растворитель, что дает 1,730 г сырого продукта в виде красного вязкого маслянистого вещества. Этот сырой продукт разделяют хроматографией на колонках из силикагеля (50 г Wako Gel С-300, который элюируют 200 мл смесями петролейного эфира и простого эфира с соотношением 9:1, 8:2, 7:3,6:4) с получением 68 мг моно(3-метил-2 бутенилового) эфира 6-(3-метил-2-бутенил)2,4,5-тригидроксифенил(2-метилпропил)кетона(27) в виде желтых кристаллов, имеющих форму мелких игл. 1HNMR(TMS): 0.89 6 Н, d, J = 6.4 Hz),1.74 (s), 1.73 (s) (total 12H), 2.22 (1H, sept, J = 6.4(1H, m), 5.44 (1H. s), 6.37 (1H, s). Из фракции с более высокой полярностью получают 64 мг моно(3-метил-2-бутенилового) эфира 29 масляный компонент, для чего ее промывают гексаном в атмосфере азота. Гидрид натрия суспендируют в 2,0 мл диметилсульфоксида, охлаждаемого холодной водой. К суспензии по каплям добавляют раствор 221 мг (1,04 ммоль)(8) в диметилсульфоксиде (1,5 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин и по каплям медленно добавляют раствор 327 мг (2,29 ммоль,2,20 эквивалента) 1-бром-3-метил-2-бутена в диметилсульфоксиде (1,0 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа, смешивают с 100 мл простого эфира и нейтрализуют насыщенным водным раствором хлорида аммония. Эфирный слой промывают насыщенным раствором соли,сушат над сульфатом натрия и перегонкой при пониженном давлении удаляют растворитель,что дает 318 мг сырого продукта в виде оранжевого аморфного твердого вещества. Сырой продукт очищают хроматографией на колонках из силикагеля (10 г Wako Gel C-300, который элюируют смесью гексана и простого эфира,7:3) с получением 90 мг 2,4-бис(3-метил-2 бутенил)-6-(2-метил-1-оксопропил)-2,3,5-тригидроксициклогекса-3,5-диенона (29) в виде желтого вязкого маслянистого вещества. 1HNMR(TMS): 1.13 (6 Н, d, J = 6.9 Hz),1.52 (s), 1.67 (s), 1.73 (s) (total 12 Н), 2.51 (2 Н, d,J = 7.2 Hz), 3.09 (2 Н, d, J = 7.2 Hz), 3.71 (1 Н, sept,J = 7.2 Hz), 5.00 (1 Н, m), 5.14 (1 Н, m). Пример 14. Синтез 2,4-бис(3-метил-2 бутенил)-6-(1-оксоэтил)-2,3,5-тригидроксициклогекса-3,5-диенона (30). Из 200 мг (4,89 ммоль, 3,00 эквивалента) дисперсии 60% гидрида натрия в масле удаляют масляный компонент, для чего ее промывают гексаном в потоке аргона. К дисперсии добавляют 8,0 мл сухого диметилсульфоксида и перемешивают охлаждаемую водой смесь. Затем добавляют 300 мг (1,63 ммоль) 2-метилпропил(2,3,4,6-тетрагидроксифенил)кетона (9) и продолжают перемешивать в течение 40 мин. К полученной смеси по каплям добавляют 0,367 мл (3,26 ммоль, 2,00 эквивалента) 1-хлор-3 метил-2-бутена и перемешивают еще 4 ч. Реакционную смесь смешивают с 4 мл 2 М раствора хлористо-водородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и хроматографируют на силикагеле(100 г Wako Gel C-200, который элюируют смесью бензола, этилацетата и уксусной кислоты,8:1:0,1), что дает 242,6 мг (выход 46,5%) продукта (30) в виде желтого кристаллического порошка. 1H-NMR (90 MHz, СDСl3)(TMS): 1.531.73 (12 Н, m), 2.51 (5 Н, m), 3.08 (2 Н, d, J = 7.5),5.07 (2 Н, m), 18.65 (1H, s).(base), 69 Пример 15. Синтез 2,4-димeтил-6-(3 метил-1-оксобутил)-2,3,5-тригидроксициклогекса-3,5-диенона (31). Из 372 мг (9,30 ммоль, 3,00 эквивалента) дисперсии 60% гидрида натрия в масле удаляют масляный компонент, для чего ее промывают гексаном в потоке аргона. Суспензию охлаждают водой, добавляют 7,0 мл сухого диметилсульфоксида и перемешивают. К суспензии добавляют 700 мг (3,10 ммоль) 2-метилпропил(2,3,4,6-тетрагидроксифенил)кетона (9) и перемешивают в течение 30 мин. Затем по каплям добавляют 0,579 мл (9,30 ммоль, эквивалент) метилиодида и перемешивают в течение 4 ч. Полученную смесь смешивают с 3 мл 2 М раствора хлористо-водородной кислоты и 1 мл водного раствора 10% тиосульфата натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и хроматографируют на силикагеле (75 г Wako Gel C-200, который элюируют смесью тетрахлорметана, этилацетата и уксусной кислоты, 400:200:5), что дает 224 мг(выход 28,4%) продукта (31) в виде желтого кристаллического порошка. 1H-NMR (90 MHz, СDСl3)(TMS): 0.97(base), 180, 151, 57. Пример 16. Синтез 2,4-бис(3-метил-2 бутенил)-6-бензоил-2,3,5-тригидроксициклогекса-3,5-диенона (32). Из 440 мг (11,0 ммоль, 3,01 эквивалента) дисперсии 60% гидрида натрия в масле удаляют масляный компонент, для чего ее промывают гексаном в потоке аргона. К дисперсии, охлаждая ее холодной водой, добавляют 18,0 мл сухого диметилсульфоксида и перемешивают. К перемешанной суспензии добавляют 900 мг (3,66 ммоль) фенил-(2,3,4,6-тетрагидроксифенил) кетона (10) и перемешивают в течение 30 мин. Затем по каплям добавляют 0,830 мл (7,32 ммоль, 2,00 эквивалента) 1-хлор-3-метил-2 бутена и перемешивают в течение 2 ч. Полученную смесь смешивают с 15 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и 2 мл 2 М раствора хлористо-водородной кислоты и экстрагируют эфиром. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и хроматографируют на силикагеле (Wako Gel C-200, который элюируют смесью гексана и этилацетата, 4:1), что дает 716 31 мг (выход 51,3%) продукта (32) в виде желтого кристаллического порошка. 1H-NMR (90 HMz, CDCl3)(TMS): 1.571.74 (12 Н, m), 2.63 (2 Н, d, J = 7.5), 3.10 (2 Н, d, JLR-MS (EI, 70V, 300 A) 382 (M+), 314,258, 229, 217, 180, 151, 105 (base), 77, 69. Пример 17. Синтез 2,4-бисбензил-6-(3 метил-1-оксобутил)-2,3,5-тригидроксициклогекса-3,5-диенона (33). Из 212 мг (5,31 ммоль, 2,40 эквивалента) дисперсии 60% гидрида натрия в масле удаляют масляный компонент, для чего ее прорывают гексаном в потоке аргона. Дисперсию охлаждают холодной водой, добавляют 11,0 мл сухого диметилсульфоксида и перемешивают. Затем добавляют 500 мг (2,21 ммоль) 2-метилпропил(2,3,4,6-тетрагидроксифенил)кетона (9) и перемешивают в течение 40 мин. К полученной смеси по каплям добавляют 0,525 мл (4,42 ммоль,2,00 эквивалента) бензилбромида и перемешивают в течение 4 ч. Полученную смесь смешивают с 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагируют эфиром. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и хроматографируют на силикагеле (100 г Wako GelC-200, который элюируют смесью гексана и этилацетата, 3:2), что дает 207 мг (выход 23,1%) продукта (33) в виде желтого кристаллического порошка. 1H-NMR (90MHz, СDСl3)(TMS): 0.94(base), 287, 259, 237, 209, 197, 181, 167, 91 Пример 18. Синтез 3,5-бисбензил-2,4,6 тригидроксифенил(2-метилпропил)кетона (34),2,2-бисбензил-6-(2-метил-1-оксобутил)-3,5 дигидроксициклогекса-3,5-диенона (35) и 2,2,4 трисбензил-6-(3-метил-1-оксобутил)-3,5-дигидроксициклогекса-3,5-диенона (36). В потоке аргона 738 мг (10,0 ммоль, 2,00 эквивалента) метоксида калия растворяют в 25,0 мл сухого метанола, охлаждая льдом, и перемешивают. К смеси добавляют 1,05 г (5,00 ммоль) 2-метилпропил-(2,4,6-тригидроксифенил)кетона(5) и перемешивают в течение одного часа. Затем по каплям добавляют 1,19 мл (10,0 ммоль,2,00 эквивалента) бензилбромида и, охлаждая 32 льдом, перемешивают в течение 4 ч. Полученную смесь смешивают с 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, перегонкой при пониженном давлении удаляют метанол и экстрагируют простым эфиром. Органический слой промывают насыщенным раствором соли,сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и хроматографируют на силикагеле (150 г Wako Gel C-200, который элюируют смесями гексана и диэтилового эфира с соотношением 19:1, 9:1 и 4:1), что при последовательном разделении в порядке элюирования дает 2,2-бисбензил-6-(2-метил-1-оксобутил)-3,5 дигидроксициклогекса-3,5-диенон (35), 2,2,4 трисбензил-6-(3-метил-1-оксобутил)-3,5-дигидроксициклогекса-3,5-диенон (36) и 3,5-бисбензил-2,4,6-тригидроксифенил(2-метилпропил) кетон (34) соответственно в количестве 54,9 мг(выход 7,7%) в виде желтых кристаллических порошков. 2,2-Бисбензил-6-(3-метил-1-оксобутил)3,5-дигидроксициклогекса-3,5-диенон (35). 1H-NMR (90 MHz, CDCl3)(TMS): 0.93(base), 91. Пример 19. Синтез 3,5-бис(3 метилбутил)-2,4,6-тригидроксифенил(2-метилпропил)кетона (37). 1,50 г (4,34 ммоль) 3,5-бис(3-метил-2 бутенил)-2,4,6-тригидроксифенил-(2-метилпропил)кетона (15) растворяют в 22,0 мл этанола. Раствор перемешивают с 924 мг (0,217 ммоль, 5% эквивалент) 5% палладия на угле,используемого в качестве катализатора (содержание воды до 50%), в атмосфере водорода при нормальном давлении и комнатной температуре в течение двух часов. Полученный раствор фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением коричневого масла. Это масло хроматографируют на силикагеле (ис 33 пользуя 100 г Wako Gel C-200, который элюируют смесью гексана и этилацетата, 10:1) с получением 1,32 г (выход 86,6%) продукта (37) в виде бесцветного маслянистого вещества. 1H-NMR (400MHz, CDCl3)(TMS): 0.97(base), 279, 275. Ссылочный пример 7. Синтез (фенилметил)(2,4,6-тригидроксифенил)кетона (38). К растворяющей смеси 45 мл нитробензола и 45 мл сероуглерода добавляют 12,61 г(100,0 ммоль) фторглюцинола и перемешивают,охлаждая смесь холодной водой. Продолжая перемешивать смесь, через хлоркальциевую трубку по частям добавляют 40,0 г (300 ммоль,3,00 эквивалента) хлорида алюминия. К полученной смеси по каплям медленно добавляют 15,46 г (100,0 ммоль, 1,000 эквивалент) фенилацетилхлорида и перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Когда прекращается выделение кислого газа, перемешиваемый раствор выливают в разбавленную хлористо-водородную кислоту (полученную из 100 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты и 400 мл холодной воды) и экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают насыщенным раствором соли и удаляют эфир при пониженном давлении. Остаток смешивают с водой, затем отгоняют воду при пониженном давлении и перегонкой с водяным паром удаляют нитробензол. Остаток снова экстрагируют эфиром, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и перегонкой удаляют растворитель, что дает 26,02 г красного вязкого маслянистого вещества. Маслянистое вещество смешивают с небольшим количеством метиленхлорида и оставляют выстаиваться, после чего кристаллизуют в холодильнике с получением 19,62 г (фенилметил)(2,4,6-тригидроксифенил)кетона (38) в виде светло-желтого кристаллического порошка.(2 Н, s), 7.19-7.34 (5 Н, m). Пример 20. Синтез 3,5-бис(3-метил-2 бутенил)-2,4,6-тригидроксифенил(фенилметил)кетона (39), 3,5-дигидрокси-6-(фенилацетил)-2,2,4-тpиc(3-метил-2-бутенил)-циклогекса 3,5-диенона (40), 3,5-дигидрокси-6-(фенилацетил)-2,2-бис(3-метил-2-бутенил)циклогекса-3,5 диенона (41) и 3-(3-метил-2-бутенил)-2,4,6 тригидроксифенил(фенилметил)кетона (42). К охлаждаемому льдом раствору 324 мг(6,00 ммоль, 2,00 эквивалента) метоксида натрия в сухом метаноле (6,0 мл) добавляют в атмосфере азота раствор 733 мг (3,00 ммоль) (фе 001172 34 нилметил) (2,4,6-тригидроксифенил)кетона (38) в сухом метаноле (3,0 мл) и перемешивают смесь. К раствору медленно добавляют раствор 627 мг (6,00 ммоль, 2,00 эквивалента) 1-хлор-3 метил-2-бутена в метаноле (4,0 мл). Полученную смесь перемешивают в течение трех часов,перегонкой при пониженном давлении и комнатной температуре удаляют метанол и смешивают с простым эфиром. Эфирный слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и перегонкой удаляют растворитель, что дает 1,027 г сырого продукта. Полученный сырой продукт хроматографируют на колонках из силикагеля (46 г Wako Gel C300, который элюируют смесями гексана и простого эфира с соотношением от 19:1 до 1:1), что при последовательном разделении в порядке элюирования дает 13 мг 3,5-бис(3-метил-2 бутенил)-2,4,6-тригидроксифенил(фенилметил) кетона (39) в виде желтого вязкого маслянистого вещества,98 мг 3,5-дигидрокси-6(фенилацетил)-2,2,4-трис(3-метил-2-бутенил) циклогекса-3,5-диенона (40) в виде желтого вязкого маслянистого вещества, 136 мг 3,5 дигидрокси-6-(фенилацетил)-2,2-бис(3-метил-2 бутенил)циклогекса-3,5-диенона (41) в виде желтого твердого вещества и 165 мг 3-(3 метил-2-бутенил)-2,4,6-тригидроксифенил(фенилметил)кетона(1H, s), 7.18-7.33 (5 Н, m). Пример 21. Синтез 3,5-бис(3,7-диметил 2,6-октадиенил)-2,4,6-тригидроксифенил(фенилметил)кетона (43), 3,5-дигидрокси-6-(фенилацетил)-2,2,4-трис(3,7-диметил-2,6-октадиенил) циклогекса-3,5-диенона (44), 3,5-дигидрокси-6(фенилацетил)-2,2-бис(3,7-диметил-2,6-октадиенил)циклогекса-3,5-диенона (45) и 3-(3,7 диметил-2,6-октадиенил)-2,4,6-тригидроксифенил(фенилметил)кетона (46). В атмосфере азота к раствору 324 мг (6,00 ммоль, 2,00 эквивалента) метоксида натрия в сухом метаноле (6,0 мл) добавляют, перемешивая при комнатной температуре, раствор 733 мг(3,00 ммоль) (фенилметил)(2,4,6-тригидроксифенил)кетона (38) в сухом метаноле (3,0 мл). Затем медленно добавляют раствор 1,036 г (6,00 35 ммоль, 2,00 эквивалента) 1-хлор-3,7-диметил 2,6-октадиена в метаноле (5,0 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение трех часов, а затем при температуре 60 С в течение одного часа. Из полученной смеси перегонкой при пониженном давлении и комнатной температуре удаляют метанол, после чего ее смешивают с простым эфиром, эфирный слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель, что дает 1,567 г сырого продукта. Полученный сырой продукт хроматографируют на колонках из силикагеля (50 г Wako Gel C-300, который элюируют смесями гексана и простого эфира с соотношением от 19:1 до 6:1), что при последовательном разделении в порядке элюирования дает 132 мг 3,5-бис(3,7-диметил-2,6-октадиенил)-2,4,6-тригидроксифенил(фенилметил) кетона (43) в виде оранжевого вязкого маслянистого вещества, 166 мг 3,5-дигидрокси-6(фенилацетил)-2,2,4-трис(3,7-диметил-2,6-октадиенил)циклогекса-3,5-диенона (44) в виде желтого вязкого маслянистого вещества, 203 мг 3,5 дигидрокси-6-(фенилацетил)-2,2-бис(3,7-диметил-2,6-октадиенил)-циклогекса-3,5-диенона(45) в виде оранжевого вязкого маслянистого вещества и 222 мг 3-(3,7-диметил-2,6 октадиенил)-2,4,6-тригидроксифенил(фенилметил)кетона (46) в виде желтых кристаллов.(5H, m). Ссылочный пример 8. Синтез (2,4 дигидрокси-6-метилфенил)(2-метилпропил)кетона (47). Смесь 14,20 г (100,0 ммоль) моногидрида орсина с 160 мл бензола нагревают и отгоняют из нее бензол. Эту стадию выполняют дважды, производя дегидратацию. Продукт дегидратации растворяют в 45 мл нитробензола и 45 мл сероуглерода и через хлоркальциевую трубку по частям добавляют 26,7 г (200 ммоль, 2,00 эквивалента) хлорида алюминия, при этом смесь охлаждают холодной водой и перемешивают. Затем по каплям медленно добавляют 12,1 г (100 ммоль, 1,00 эквивалент) изовалерилхлорида и перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. Когда прекращается выделение кислого газа,реакционную смесь выливают в разбавленную 36 хлористо-водородную кислоту (полученную из 100 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 400 мл холодной воды),перемешивают и экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают насыщенным раствором соли и при пониженном давлении удаляют эфир. К остатку по частям добавляют воду, затем отгоняют воду при пониженном давлении и перегонкой с водяным паром удаляют нитробензол. Остаток экстрагируют эфиром, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель, что дает 18,53 г сырого продукта в виде коричневого вязкого маслянистого вещества. Сырой продукт хроматографируют на колонках из силикагеля (220 г Wako Gel C-200, который элюируют смесью гексана и этилацетата, 9:1) с получением 5,681 г (2,4-дигидрокси-6-метилфенил)(2 метилпропил)кетона (47).(50). Из 300 мг (7,50 ммоль, 1,50 эквивалента) дисперсии 60% гидрида натрия в масле удаляют парафин, для чего ее промывают петролейным эфиром в атмосфере азота, и смешивают с 7,5 мл сухого метанола. Добавляют раствор 1,04 г(5,00 ммоль) (2,4-дигидрокси-6-метилфенил)(2 метилпропил)кетона (47) в метаноле (5,0 мл) и перемешивают, охлаждая смесь льдом. Затем по каплям медленно добавляют 784 мг (7,50 ммоль,1,50 эквивалента) 1-хлор-3-метил-2-бутена в метаноле (5,0 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов и смешивают с простым эфиром. Эфирный слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и перегонкой удаляют растворитель, что дает 1,296 г темно-красного маслянистого вещества. Полученное маслянистое вещество смешивают с небольшим количеством гексана, выдерживают в холодильнике и отделяют 277 мг исходного вещества в виде бесцветных игольчатых кристаллов. 965 мг фильтрата (в весовом отношении) хроматографируют на колонках из силикагеля (49 г Wako Gel C-300, который элюируют смесями гексана и этилацетата с соотношением от 29:1 до 7:3), что при последовательном разделении в порядке элюирования дает 108 мг 2-гидрокси-6-метил-4-(3-метил-2 бутенилокси)фенил(2-метилпропил)кетона (48) в виде желтого маслянистого вещества, 78 мг 2,4-дигидрокси-6-метил-3-(3-метил-2-бутенил) фенил(2-метилпропил)кетона (49) в виде бес 37 цветных мелких кристаллов и 260 мг желтоватокоричневого маслянистого вещества, которое повторно очищают хроматографией на колонках(6,0 г Wako Gel С-300, который элюируют смесью гексана и этилацетата, 19:1), с получением 162 мг 4,6-дигидрокси-2-метил-3-(3-метил-2 бутенил)фенил(3-метилпропил)кетона (50) в виде желтого вязкого маслянистого вещества.(1H. m), 6.26 (1H, s). Пример 23. Синтез 3,5-бис(3-метил-2 бутенил)-2-гидрокси-6-метил-4-(3-метил-2 бутенилокси)фенил(2-метилпропил)кетона (51) и 2,4-дигидрокси-6-метил-3-(3-метил-2-бутенил)фенил(2-метилпропил)кетона (49). К раствору 1,04 г (5,00 ммоль) (2,4 дигидрокси-6-метилфенил)(2-метилпропил) кетона (47) в сухом 1,4-диоксане (10,0 мл) в атмосфере азота при температуре 10 С добавляют,перемешивая, 710 мг (5,00 ммоль, 1,00 эквивалент) комплекса трехфтористого бора с простым эфиром в диоксане (5,0 мл). Затем медленно добавляют 861 мг (10,0 ммоль, 2,00 эквивалента) 3-метил-2-бутенола в диоксане (5,0 мл), позволяя смеси нагреться до комнатной температуры, и перемешивают в течение пяти часов. К реакционной смеси добавляют простой эфир. Эфирный слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат, над сульфатом натрия и удаляют растворитель с получением сырого продукта в виде оранжевого маслянистого вещества. Хроматографическое разделение на колонках из силикагеля (65 г Wako Gel С-300,который элюируют смесями гексана и этилацетата с соотношением от 19:1 до 7:3) дает в порядке элюирования 246 мг 3,5-бис-(3-метил-2 бутенил)-2-гидрокси-6-метил-4-(3-метил-2 бутенилокси)фенил-(2-метилпропил)кетона(2 Н, m). Ссылочный пример 9. Синтез (2,4 дигидроксифенил)(2-метилпропил)кетона (52). К 45 мл нитробензола добавляют 5,506 г 38 лаждая смесь холодной водой. Через хлоркальциевую трубку по частям добавляют 13,3 г (100 ммоль, 2,00 эквивалента) хлорида алюминия и перемешивают смесь. Затем по каплям медленно добавляют 6,03 г (50,0 ммоль, 1,00 эквивалент) изовалерилхлорида, перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа и,продолжая перемешивать, нагревают при температуре 90 С в течение шести часов. Когда прекращается выделение кислого газа, полученную смесь выливают, перемешивая, в разбавленную хлористо-водородную кислоту (полученную из 40 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 160 мл холодной воды) и экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают насыщенным раствором соли и перегоняют при пониженном давлении. К остатку по частям добавляют воду, полученную смесь перегоняют при пониженном давлении и отгоняют нитробензол методом перегонки с водяным паром. Остаток еще раз экстрагируют эфиром,промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и перегонкой удаляют растворитель, что дает 8,952 г красного вязкого маслянистого вещества. Полученное маслянистое вещество очищают хроматографией на колонках из силикагеля (20 г Wako Gel C-200, который элюируют смесями гексана и простого эфира с соотношением 8:2 и 7:3) с получением 4,37 г (2,4-дигидроксифенил)(2-метилпропил) кетона (52) в виде светло-желтых кристаллов. Пример 24. Синтез 2-гидрокси-4-(3 метил-2-бутенилокси)фенил 2-метилпропил)кетона (53) и 2,4-дигидрокси-3-(3-метил-2 бутенил)фенил(2-метилпропил)кетона (54). В атмосфере азота 486 мг (2,50 ммоль)(52) и 784 мг (7,50 ммоль, 3,00 эквивалента) 1 хлор-3-метил-2-бутена растворяют в 7,0 мл сухого метанола. К раствору, перемешиваемому при комнатной температуре, по каплям медленно добавляют раствор 405 мг (7,50 ммоль, 3,00 эквивалента) метоксида натрия в метаноле (7,5 мл). Полученную смесь перемешивают в течение трех часов при комнатной температуре и в течение одного часа при температуре 50 С, отгоняют метанол при комнатной температуре и пониженном давлении и смешивают с простым эфиром. Эфирный слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель с получением 661 мг красного маслянистого вещества. Сырой продукт хроматографируют на колонках из силикагеля (20 г Wako Gel C-300, который элюируют смесями гексана и простого эфира с соотношением от 50:1 до 4:1), что при последовательном разделении в порядке элюирования дает 139 мг 2-гидрокси-4-(3-метил-2-бутенилокси)фенил(2-метилпропил)кетона (53) в виде бесцветного маслянистого вещества и 41 мг 2,4-дигидрокси-3-(3-метил-2-бутенил)фенил(55). К раствору 486 мг (2,50 ммоль) (2,4 дигидроксифенил)(2-метилпропил)кетона (52) в сухом 1,4-диоксане (5,0 мл) в атмосфере азота при температуре 10 С добавляют 355 мг (2,50 ммоль, 1,00 эквивалент) комплекса трехфтористого бора в простом эфире. Затем по каплям медленно добавляют раствор 431 мг (5,00 ммоль, 2,00 эквивалента) 3-метил-2-бутенола в диоксане (2,0 мл) и перемешивают в течение 22 ч при комнатной температуре и в течение трех часов при температуре 50 С. Реакционную смесь смешивают с простым эфиром. Эфирный слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Из реакционной смеси отгоняют растворитель с получением 864 мг бесцветного маслянистого вещества. Сырой продукт хроматографируют на колонках из силикагеля (25 г Wako Gel С-300, который элюируют смесями гексана и простого эфира с соотношением от 19:1 до 4:1), что дает 136 мг 2,4-дигидрокси-5-(3-метил-2-бутенил) фенил(2-метилпропил)кетона (55).(закупленных у фирмы Charles River Japan) безболезненно умерщвляли, анестезируя эфиром, и сразу же погружали в 70% этанол для дезинфекции. При помощи офтальмологических ножниц и пинцета, предварительно стерилизованных этанолом, у умерщвленных мышей удаляли бедренную и большеберцовую кости и измельчали в -МЕМ (минимально поддерживающей) культуральной среде (фирмы Flow Laboratories(FBS) (фирмы Irvine Scientific Corp.), 100 ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. Образовавшийся супернатант удаляли пипеткой; очищали культуральным бульоном и суспендировали в -МЕМ культуральной жидкости, содержащей 5% FBS, с получением костных кле 001172 40 ток, содержащих остеокласт. После трехминутного отстаивания костных клеток был получен супернатант, состоящий из жидкости, флотирующей костные клетки. Указанный супернатант удаляли и пропускали через сито (клеточный фильтр, 70 мкм, фирмы Falcon Corp.) . Концентрацию клеток в фильтрате доводили до 1107/мл и использовали для выполнения теста на точечное разрушение костной ткани.(2) Тест на точечное разрушение костной ткани. При помощи прецизионного медленнодействующего режущего устройства (фирмыBuehler Corp.) делали срезы слоновой кости толщиной 150 мкм. В полученных срезах однодырочным пуансоном пробивали цилиндрические отверстия диаметром 6 мм. Срезы слоновой кости погружали в 70% этанол, подвергали ультразвуковой очистке два раза по пять минут,трижды промывали стерилизованным физиологическим раствором с фосфатным буфером и дважды культуральной средой. Срезы слоновой кости помещали на 96-луночный культуральный планшет (фирмы Falcon Corp.). В каждое отверстие перфорированного среза слоновой кости вводили культуральный бульон (содержащий указанное соединение по настоящему изобретению в количестве 210-5 моль, которое добавляли в постоянном объеме, равном 100 мкл, так,что конечная концентрация лекарственного средства равна 110-5 моль), и культуральный бульон, содержащий полученные костные клетки в концентрации 1107/мл, и культивировали в течение трех дней в 10% СО 2-инкубаторе при температуре 37 С. Затем срезы слоновой кости помещали в 2 н водный раствор гидроксида натрия и резиновой лопаточкой удаляли клетки со срезов. Срезы слоновой кости промывали водой и метанолом. Точечные разрушения, образовавшиеся в срезах слоновой кости, окрашивали кумасси бриллиантовым голубым и считали под микроскопом. Хотя количество обнаруженных точечных разрушений отличалось в отдельных сериях испытуемых срезов в зависимости от соотношения разных типов клеток в суспензиях костных клеток и от групп используемых животных, в одной и той же испытуемой серии были получены достаточно однородные результаты. Величину ингибирования разрушения костной ткани высчитывали по 100% шкале, на которой 0% соответствует количеству точечных разрушений, обнаруженных в культуральном бульоне в присутствии rРТН (110-8 моль) и в отсутствие лекарственного средства, и 100% соответствует полному отсутствию точечных разрушений. В соответствии с вышеописанным тестом было выполнено в общей сложности десять экспериментов, испытания 1-10. Результаты приведены в табл. 2 и 3. Из полученных результатов видно, что для соединений по настоящему изо 41 бретению характерны высокие значения соотношения ингибирования и разрушения костной ткани (остеолизиса), и поэтому они способны эффективно подавлять вышеуказанное разрушение. 42 В столбцах табл. 2 и 3, озаглавленныхдобавляемого соединения, символ (-) означает контрольное испытание, выполняемое без добавления лекарственного средства, а цифровое значение являетсявышеуказанного соединения. добавляемого соединения Испытание 1 добавляемого соединения Испытание 6 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение общей формулы (I) или его соль, где R1 обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 1-15 атомов углерода (при условии,что метильная группа исключается), замещенную или незамещенную бензильную группу либо замещенную или незамещенную арильную группу; R2 обозначает атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 1-15 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 2-15 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу;R3 обозначает атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 1-15 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 2-15 атомов углерода, замещенную или незамещенную бензильную группу, гидроксильную группу, алкоксильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1-15 атомов углерода, алкенилоксигруппу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-15 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензилоксигруппу;R4 обозначает атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 1-15 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 2-15 атомов углерода замещенную или незамещенную бензильную группу или гидроксильную группу;R5 и R6 независимо друг от друга обозначают атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1-15 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-15 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу; при условии, что исключаются соединения, где каждый из R2 и R3 является атомом водорода, 3-метил-2-бутенильной группой либо алкоксильной группой с разветвленной или прямой цепью, имеющей 1-15 атомов углерода,когда R1 обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1-15 атомов углерода, R4 обозначает гидроксильную группу и каждый из R5 и R6 обозначает атом водорода или алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1-15 атомов углерода; где R2 является атомом водорода, когда R1 обозначает алкильную группу с разветвленной 44 или прямой цепью, имеющую 1-15 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную арильную группу, каждый из R4 и R5 обозначает атом водорода, и R6 обозначает атом водорода или алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1-15 атомов углерода; и где каждый из R2 и R3 является атомом водорода, 3-метил-2-бутенильной группой или 3 метил-н-бутильной группой, когда R1 обозначает 2-метилпропильную группу. 2. Соединение по п.1, в котором R1 обозначает 2-метилпропильную группу, 2,6-диметилгептильную группу, бензильную группу или фенильную группу; или его соль. 3. Соединение по п.1 или 2, в котором R2 или R3 обозначает атом водорода, 3-метил-2 бутенильную группу,3,7-диметил-2,6 октадиенильную группу или бензильную группу; или его соль. 4. Соединение по п.1 общей формулы (II) в которой R1 обозначает 2-метилпропильную группу или 2,6-диметилгептильную группу,R2 и R3 независимо друг от друга обозначают атом водорода, 3-метил-2-бутенильную группу, 3,7-диметил-2,6-октадиенильную группу либо замещенную или незамещенную бензильную группу, при условии, что исключается соединение, в котором R1 обозначает 2 метилпропильную группу и R2 и R3 независимо друг от друга обозначают атом водорода или 3 метил-2-бутенильную группу; или его соль. 5. Соединение по п.1 общей формулы (III) в которой R1 обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 115 атомов углерода (при условии, что метильная группа исключается), замещенную или незамещенную бензильную группу либо замещенную или незамещенную арильную группу;R2 и R4 независимо друг от друга обозначают атом водорода, алкильную или алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 1-15 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу; иR5, R6 и R7 независимо друг от друга обозначают атом водорода, алкильную или алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1-15 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу; или его соль.(2-метилпропил)кетон; 3,5-бис(3,7-диметил-2,6-октадиенил)2,4,6-тригидроксифенил(2-метилпропил)кетон; 3-(3-метил-2-бутенил)-2,4,5-тригидроксифенил (2-метилпропил)кетон; 3,6-бис(3-метил-2-бутенил)-2,4,5-тригидроксифенил(2-метилпропил)-кетон; моно(3-метил-2-бутениловый)эфир 6-(3 метил-2-бутенил)-2,4,5-тригидроксифенил(2 метилпропил)кетона; моно(3-метил-2-бутениловый)эфир(2,4,5 тригидроксифенил)(2-метилпропил)кетона; 3,5-бис(3-метил-2-бутенил)-2,4,6-тригидроксифенил(фенилметил)кетон; 3-(3-метил-2-бутенил)-2,4,6-тригидроксифенил(фенилметил)кетон; 3,5-бис(3,7-диметил-2,6-октадиенил)2,4,6-тригидроксифенил(фенилметил)кетон; 3-(3,7-диметил-2,6-октадиенил)-2,4,6 тригидроксифенил(фенилметил)кетон; 2-гидрокси-6-метил-4-(3-метил-2-бутенилокси)фенил(2-метилпропил)кетон; 2,4-дигидрокси-6-метил-3-(3-метил-2 бутенил)фенил(2-метилпропил)кетон; 4,6-дигидрокси-2-метил-3-(3-метил-2 бутенил)фенил(3-метилпропил)кетон; 3,5-бис(3-метил-2-бутенил)-2-гидрокси-6 метил-4-(3-метил-2-бутенилокси)фенил(2 метилпропил)кетон; 2-гидрокси-4-(3-метил-2-бутенилокси) фенил(2-метилпропил)кетон; 2,4-дигидрокси-3-(3-метил-2-бутенил) фенил(2-метилпропил)кетон и 2,4-дигидрокси-5-(3-метил-2-бутенил) фенил(2-метилпропил)кетон; или его соль. 7. Соединение общей формулы (IV) или его соль, где R1 обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющий 1-15 атомов углерода, замещенную или незамещенную бензильную группу либо замещенную или незамещенную арильную группу;R2 обозначает атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 1-15 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 2-15 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу;R3 обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1-15 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-15 46 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу; иR8 обозначает гидроксильную группу, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1-15 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-15 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу; при условии, что исключается соединение, в котором каждый из R2 и R3 является 3 метил-2-бутенильной группой, когда R1 обозначает метильную группу и R8 обозначает гидроксильную группу, и соединение, в котором два или три члена из R2, R3 и R8 являются 3-метил-2-бутенильной группой и оставшийся является атомом водорода или гидроксильной группой, когда R1 обозначает 2-пропильную группу, 2-метилпропильную группу или 1-метилпропильную группу. 8. Соединение по п.7, в котором R1 обозначает 2-метилпропильную группу,2,6 диметилгептильную группу или фенильную группу; или его соль. 9. Соединение по п.7 или 8, в котором R2 или R3 обозначает 3-метил-2-бутенильную группу, 3,7-диметил-2,6-октадиенильную группу или бензильную группу; или его соль. 10. Соединение по п.7 общей формулы (V)R2 обозначает атом водорода, 3-метил-2 бутенильную группу, 3,7-диметил-2,6-октадиенильную группу либо замещенную или незамещенную бензильную группу; иR3 обозначает 3-метил-2-бутенильную группу, 3,7-диметил-2,6-октадиенильную группу либо замещенную или незамещенную бензильную группу; при условии, что исключается соединение,в котором R1 обозначает 2-метилпропильную группу или 2-пропильную группу, R2 обозначает атом водорода или 3-метил-2-бутенильную группу и R3 обозначает 3-метил-2-бутенильную группу. 11. Соединение по п.7 общей формулы или его соль, где R1 обозначает 2 метилпропильную группу либо замещенную или незамещенную арильную группу; и 47 каждый из R2 и R3 обозначает 3-метил-2 бутенильную группу либо замещенную или незамещенную бензильную группу; при условии,что исключается соединение, в котором R1 обозначает 2-метилпропильную группу и каждый из R2 и R3 обозначает 3-метил-2-бутенильную группу; или его соль. 12. Соединение по любому из пп.7, 10 и 11,которое представляет собой, по меньшей мере,одно из группы, включающей 2,2-бис(3,7-диметил-2,6-октадиенил)-3,5 дигидрокси-6-(3-метил-1-оксобутил)циклогекса 3,5-диенон; 3,5-дигидрокси-6-(3-метил-1-оксобутил)2,2,4-трис(3,7-диметил-2,6-октадиенил)циклогекса-3,5-диенон; 2,2-бисбензил-3,5-дигидрокси-6-(3-метил 1-оксобутил)циклогекса-3,5-диенон; 3,5-дигидрокси-6-(3-метил-1-оксобутил)2,2,4-трисбензилциклогекса-3,5-диенон; 2,2-бис(3-метил-2-бутенил)-3,5-дигидрокси-6-(3,7-диметил-1-оксооктил)-циклогекса-3,5 диенон; 3,5-дигидрокси-6-(3,7-димeтил-1-oкcooктил)-2,2,4-трис(3-метил-2-бутенил)-циклогекса 3,5-диенон; 2,4-бис(3-метил-2-бутенил)-6-(бензоил)2,3,5-тригидроксициклогекса-3,5-диенон; 2,4-диметил-6-(3-метил-1-оксобутил)-2,3,5 тригидроксициклогекса-3,5-диенон; 2,4-бисбензил-6-(3-метил-1-оксобутил)2,3,5-тригидроксициклогекса-3,5-диенон; 3,5-дигидрокси-6-(фенилацетил)-2,2,4 трис(3-метил-2-бутенил)циклогекса-3,5-диенон; 3,5-дигидрокси-6-(фенилацетил)-2,2-бис(3 метил-2-бутенил) циклогекса-3,5-диенон; 3,5-дигидрокси-6-(фенилацетил)-2,2,4 трис(3,7-диметил-2,6-октадиенил)циклогекса 3,5-диенон и 3,5-дигидрокси-6-(фенилацетил)-2,2-бис(3,7-диметил-2,6-октадиенил)циклогекса-3,5 диенон; или его соль. 13. Лекарственная композиция, содержащая одно или более соединений по пп.1-12 и фармацевтически приемлемый носитель. 14. Лекарственная композиция по п.13, которая предназначена для профилактики и лечения болезней, поражающих кости и хрящи. 15. Способ профилактики или лечения заболеваний костей и хрящей, который заключается во введении одного или нескольких соединений по любому из пп.1-12 в количестве, достаточном для лечения или профилактики указанных заболеваний. 16. Применение одного или нескольких соединений по любому из пп.1-12 для получения лекарственной композиции, предназначенной для профилактики или лечения заболеваний костей и хрящей. 17. Лекарственная композиция, содержащая соединение общей формулы (I) в которой R1 обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 115 атомов углерода (при условии, что метильная группа исключается), замещенную или незамещенную бензильную группу либо замещенную или незамещенную арильную группу;R2 обозначает атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 1-15 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 2-15 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу;R3 обозначает атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 1-15 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 2-15 атомов углерода, замещенную или незамещенную бензильную группу, гидроксильную группу, алкоксильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1-15 атомов углерода, алкенилоксигруппу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-15 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензилоксигруппу;R4 обозначает атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 1-15 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 2-15 атомов углерода, замещенную или незамещенную бензильную группу или гидроксильную группу;R5 и R6 независимо друг от друга обозначают атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1-15 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-15 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу; при условии, что исключаются соединения, где каждый из R2 и R3 является атомом водорода, 3-метил-2-бутенильной группой, когдаR1 обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1-15 атомов углерода, R4 обозначает гидроксильную группу и каждый из R5 и R6 обозначает атом водорода; где R2 является атомом водорода, когда R1 обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1-15 атомов углерода, и каждый из R4, R5 и R6 обозначает атом водорода; где каждый из R2 и R3 является атомом водорода, 3-метил-2-бутенильной группой или 3 метил-н-бутильной группой, когда R1 обозначает 2-метилпропильную группу; либо одну или несколько его солей и фармацевтически приемлемый носитель. 18. Лекарственная композиция, предназначенная для профилактики и лечения болезней,поражающих кости и хрящи, которая содержит соединение общей формулы (VII)(в которой R1 обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 115 атомов углерода, замещенную или незамещенную бензильную группу либо замещенную или незамещенную арильную группу;R2 обозначает атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 1-15 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 2-15 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу;R3 обозначает атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 1-15 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 2-15 атомов углерода, замещенную или незамещенную бензильную группу, гидроксильную группу, алкоксильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1-15 атомов углерода, алкенилоксигруппу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-15 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензилоксигруппу;R4 обозначает атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 1-15 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 2-15 атомов углерода, бензильную группу с разветвленной или прямой цепью или гидроксильную группу;R5 и R6 независимо друг от друга обозначают атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1-15 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-15 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу), либо одну или несколько его фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемый носитель. 19. Лекарственная композиция, содержащая соединение общей формулы (X)(в которой R1 обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 115 атомов углерода, замещенную или незамещенную бензильную группу либо замещенную или незамещенную арильную группу;R2 обозначает атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 1-15 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью,имеющую 2-15 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу;R3 обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1-15 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-15 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу; иR8 обозначает гидроксильную группу, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1-15 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой целью, имеющую 2-15 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу; при условии, что исключаются соединения, где каждый из R2 и R3 является 3-метил-2 бутенильной группой, когда R1 обозначает метильную группу и R8 обозначает гидроксильную группу,и где два или три члена из R2, R3 и R8 являются 3-метил-2-бутенильной группой и оставшийся является атомом водорода или гидроксильной группой, когда R1 обозначает 2 пропильную группу, 2-метилпропильную группу или 1-метилпропильную группу), либо одну или несколько его фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемый носитель. 20. Способ профилактики или лечения заболеваний костей и хрящей, который заключается во введении одного или нескольких соединений по пп.17, 18 или 19 в количестве, достаточном для лечения или профилактики указанных заболеваний,21. Применение одного или нескольких соединений по пп.17, 18 или 19 для получения лекарственной композиции, предназначенной для профилактики или лечения заболеваний костей и хрящей.