Кристаллографически стабильные аморфные цефалоспориновые композиции и способ их получения

1 Композиция, содержащая кристаллографически стабильный аморфный цефалоспорин,и способы ее получения. Область техники Данное изобретение относится к порошкообразной композиции для перорального введения, состоящей, по существу, из ряда частиц,каждая из которых содержит кристаллографически стабильный и аморфный цефалоспорин. Более конкретно, данное изобретение относится к новой порошкообразной композиции для перорального введения, состоящей, по существу,из частиц, каждая из которых имеет однородную внутреннюю структуру в пределах каждой частицы и каждая из которых образована из гомогенной смеси аморфного и водорастворимого вещества пивалоилоксиметилового сложного эфира 7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо]-3-[(Z)-2-(4-метилтиазол-5-ил) этенил]-3-цефем-4-карбоновой кислоты, т.е. Цефдиторен пивоксил (общее название), вместе с водорастворимой высокомолекулярной добавкой, например водосолюбилизированным производным целлюлозы. Кроме того, данное изобретение относится к способам получения вышеуказанной новой порошкообразной композиции для перорального введения. Предшествующий уровень техники Цефемовое соединение, известное под общим названием Цефдиторен, представляет собой соединение, представленное следующей формулой (А): и первоначально данное соединение было названо как 7-[2-метоксиимино-2-(2-аминотиазол 4-ил)ацетамидо]-3-[2-(4-метилтиазол-5-ил) винил]-3-цефем-4-карбоновой кислотой (синизомер, цис-изомер) (ссылаясь на публикацию описания патента Японии Hei 3-64503, патент США 4839350 и описание Европейского патента 0175610). Пивалоилоксиметиловый сложный эфир цефдиторена представляет собой пролекарственное средство, известное под общим названием Цефдиторен пивоксил, и является соединением, представленным следующей формулой Цефдиторен пивоксил также известен под названием 2,2-диметилпропионилоксиметиловый сложный эфир (-)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2 аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо]3-[(Z)-2-(4-метилтиазол-5-ил)этенил]-8-оксо-5 тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой 2 кислоты, и он описан на с. 317 справочникаMerck Index, 12-е издание как бледно-желтое порошкообразное вещество, плавящееся при 127129 С. Другим химическим названием соединения Цефдиторен пивоксил является пивалоилоксиметиловый сложный эфир 7-[(Z)-2(2-aминoтиaзoл-4-ил)-2-мeтoкcииминoaцeтaмидo]-3-[(Z)-2-(4-метилтиазол-5-ил)этенил]-3 цефем-4-карбоновой кислоты. Цефдиторен пивоксил при пероральном введении может хорошо всасываться пищеварительным трактом, внутри которого Цефдиторен пивоксил гидролизуется в Цефдиторен. Известно, что Цефдиторен представляет собой антибиотическое вещество, обладающие очень широким антибактериальным спектром, с низкой токсичностью, и Цефдиторен превосходно используется для терапевтического лечения и профилактики заболеваний, вызванных грамположительными и грамотрицательными бактериями. В настоящее время Цефдиторен пивоксил широко используется в качестве перорально вводимого пролекарственного средства для терапии. Авторы настоящего изобретения проводили исследования с целью получения высокочистого продукта Цефдиторен пивоксила, в результате чего им уже удалось получить Цефдиторен пивоксил в виде орторомбического кристаллического вещества (с чистотой 9798%) с температурой плавления 206-215,7 С (с разложением) путем выбора определенного конкретного способа (ссылка на Международную выложенную публикациюWO 98/12200 РСТ заявкиPCT/JP 97/03340, выданной 26 марта 1998 г.). Такое орторомбическое кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил продемонстрировало такие преимущества как высокая чистота, высокая термическая стабильность и высокая стабильность при хранении в условиях высокой влажности, но тем не менее оно обладало тем недостатком, что само по себе было не столь подходящим для целей перорального введения вследствие его низкой растворимости в воде. Раскрытие изобретения Обычно для таких лекарственных соединений, которые умеренно растворимы в воде,хорошо известно, что растворимость или скорость растворения умеренно водорастворимых соединений в воде может оказывать значительное влияние на поглощение in vivo указанных соединений. Таким образом, имеется множество сообщений о том, как улучшить водорастворимость таких лекарственных соединений, которые умеренно растворимы в воде. Одним из таких предложений является способ, в котором лекарственное соединение, умеренно растворимое в воде, превращают в аморфное вещество,увеличивая таким образом растворимость соединения в воде. Известно, что аморфное вещество обычно обладает более высокой растворимостью в воде, чем соответствующее кристал 3 лическое вещество. Таким образом, можно было ожидать, что если орторомбическое кристаллическое соединение Цефдиторен пивоксил, умеренно растворимое в воде, превратить в аморфное вещество, которое обладает более высокой растворимостью в воде, то может быть получен такой водорастворимый и высокочистый продукт Цефдиторен пивоксил, который способен проявлять в полной мере свою терапевтическую эффективность. Авторы настоящего изобретения дополнительно провели глубокое исследование для решения проблемы превращения кристаллического Цефдиторен пивоксила в аморфное вещество,имеющее более высокую растворимость в воде. В результате было установлено, что можно с успехом получить желтоокрашенную порошкообразную композицию для перорального введения, состоящую по существу из таких частиц,каждая из которых имеет однородную внутреннюю структуру (текстуру) или сетку в пределах каждой частицы, и каждая из которых образована из гомогенной смеси аморфного вещества Цефдиторен пивоксила, обладающего высокой водорастворимостью и высокой термической стабильностью, и водорастворимой высокомолекулярной добавки, при использовании такого способа, который включает растворение кристаллического Цефдиторен пивоксила в кислом водном растворе, содержащем водорастворимую высокомолекулярную добавку, например,водосолюбилизированное производное целлюлозы, и растворенную кислоту, получая таким образом кислый водный раствор, содержащий Цефдиторен пивоксил, водорастворимую высокомолекулярную добавку и растворенную кислоту, затем медленное добавление к полученному кислому водному раствору водного раствора неорганического основания для нейтрализации указанного кислого водного раствора до нейтрального или по существу нейтрального значения рН, с одновременным соосаждением Цефдиторен пивоксила и указанной водорастворимой высокомолекулярной добавки из указанного водного раствора во время операции нейтрализации, затем промывание выпавшего осадка водным раствором водорастворимой высокомолекулярной добавки, сушку промытого осадка и выделение высушенного таким образом полученного продукта в виде частиц. Данное изобретение создано на основе указанных выше фактов. Таким образом, согласно первому аспекту данного изобретения, предлагается порошкообразная композиция для перорального введения желтого цвета, состоящая, по существу, из твердых частиц, каждая из которых образована из гомогенной смеси кристаллографически стабильного аморфного и водорастворимого вещества Цефдиторен пивоксила с водорастворимой высокомолекулярной добавкой, и указанные частицы имеют однородную внутреннюю 4 структуру в пределах каждой частицы, отличающаяся тем, что указанная порошкообразная композиция желтого цвета состоит, по существу, из твердых частиц, каждая из которых образована из гомогенной смеси (i) кристаллографически стабильного, аморфного и водорастворимого вещества Цефдиторен пивоксила, т.е. пивалоилоксиметилового сложного эфира 7-[(Z)-2(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо]-3-[(Z)-2-(4-метилтиазол-5-ил)этенил]-3 цефем-4-карбоновой кислоты, с (ii) водорастворимой высокомолекулярной добавкой, которая представляет собой или такое фармацевтически приемлемое водосолюбилизированное производное целлюлозы, как выбранное из гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы и фармацевтически приемлемой соли щелочного металла или соли щелочно-земельного металла карбоксиметилцеллюлозы, или плуран, карраген, поливинилпирролидон или полипропиленгликолевый эфир альгиновой кислоты, так что водорастворимая высокомолекулярная добавка (ii), содержащаяся в вышеуказанных твердых частицах, присутствует в указанных частицах в количестве 0,55% из расчета на массу вещества Цефдиторен пивоксила, при этом указанные частицы плавятся при температуре 120 С или выше, но не проявляют какой-либо определенной точки плавления, при этом аморфное вещество Цефдиторен пивоксил (i), содержащееся в указанных частицах, не проявляет какого-либо пика угла дифракции на диаграмме рентгеновской порошковой дифрактометрии указанных частиц, но проявляет в его инфракрасном спектре поглощения(как измерено методом таблетирования образца с бромистым калием) по существу уширенный пик поглощения при волновом числе 1750 см-1 при сравнении с четким пиком поглощения,проявляемым орторомбическим кристаллическим веществом Цефдиторен пивоксилом при волновом числе 1750 см-1 в инфракрасном спектре поглощения, и при этом аморфное вещество Цефдиторен пивоксил (i), содержащееся в указанных частицах, может быть растворено в подкисленной воде, содержащей соляную кислоту(рН 1,2), при растворимости, по меньшей мере,4 мг/мл Цефдиторен пивоксила при 37 С и имеет такую кристаллографическую стабильность,что указанное аморфное вещество Цефдиторен пивоксил не подвергается кристаллизации при хранении при 40 С в течение 4 месяцев в герметично закрытом контейнере в сухих условиях. Один предпочтительный пример порошкообразной композиции согласно первому аспекту настоящего изобретения представляет собой такую композицию, состоящую, по существу, из частиц, каждая из которых образована из гомогенной смеси кристаллографически стабильного, аморфного и водорастворимого вещества Цефдиторен пивоксила с водорастворимой вы 5 сокомолекулярной добавкой, которая представляет гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу или поливинилпирролидон, и указанная добавка, когда смешана, присутствует в количестве 13% из расчета на массу Цефдиторен пивоксила. Далее, что касается соответствующих твердых частиц, каждая из которых образована из гомогенной смеси аморфного Цефдиторен пивоксила с водорастворимой высокомолекулярной добавкой и которые присутствуют в порошкообразной композиции в соответствии с первым аспектом данного изобретения, исследовали под поляризационным микроскопом с 400-кратным увеличением или под электронным микроскопом структуру или сетку поверхности указанных твердых частиц, и было установлено,что поверхность каждой частицы имеет простую и однородную структуру или сетку. Не было выявлено какого-либо присутствия независимых и отдельных зерен либо Цефдиторен пивоксила, либо высокомолекулярной добавки на поверхности каждой частицы. В порошкообразной композиции согласно первому аспекту данного изобретения водорастворимая высокомолекулярная добавка, которая должна быть смешана с аморфным Цефдиторен пивоксилом и которая представляет собой водосолюбилизированное производное целлюлозы или плуран, карраген, поливинилпирролидон или полипропиленгликолевый сложный эфир альгиновой кислоты, может быть такого качества, которое обычно используется и вводится в составы (рецептуры) лекарственных средств в качестве связующего или суспендирующего агента. Среди водорастворимых высокомолекулярных добавок для использования в композиции по первому аспекту данного изобретения,особенно предпочтительны водосолюбилизированные производные целлюлозы. В качестве водосолюбилизированных производных целлюлозы могут использоваться гидроксипропилметилцеллюлоза (сокращенно ГПМЦ), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы(сокращенно ГПМЦФ), гидроксипропилцеллюлоза (сокращенно ГПЦ), метилцеллюлоза (сокращенно МЦ), кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы или натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы. Применение гидроксипропилметилцеллюлозы(ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ) или метилцеллюлозы (МЦ) является особенно предпочтительным. В гомогенной смеси, которая составляет твердые частицы, присутствующие в порошкообразной композиции по первому аспекту данного изобретения, и которая состоит из аморфного Цефдиторен пивоксила и водорастворимой высокомолекулярной добавки, количество вводимой водорастворимой высокомолекулярной добавки может находиться в диапазоне 0,55%,предпочтительно в диапазоне 13% из расчета на массу Цефдиторен пивоксила. 6 Кроме того, были предприняты попытки определить температуру плавления твердых частиц, присутствующих в композиции по первому аспекту данного изобретения, путем помещения частиц в устройство для определения температуры плавления. В результате было установлено, что эти твердые частицы плавятся при 120150 С с разложением, но не имеют какой-либо одной определенной температуры плавления. Дополнительно было проведено исследование порошковой рентгенографии твердых частиц, присутствующих в композиции по первому аспекту данного изобретения, путем помещения частиц в рентгеновский порошковый дифрактометр (Rigaku Denki К. К.: Geigerflex 2027). При анализе картины полученной рентгеновской дифракционной диаграммы указанной порошковой рентгенографии, было показано,что не имеется пика при угле дифракции, что указывает на то, что вещество Цефдиторен пивоксил, существующее в указанных твердых частицах, является аморфным по своей природе. Дополнительно было осуществлено измерение инфракрасного спектра поглощения твердых частиц, присутствующих в композиции согласно первому аспекту данного изобретения,путем смешивания твердых частиц с некоторым количеством бромида калия, прессования полученной смеси для ее таблетирования, и затем помещения полученной таблетки в спектрометр инфракрасного поглощения. На полученной таким образом диаграмме спектра в инфракрасном спектре поглощения вещества Цефдиторен пивоксила, присутствующего в указанном порошке, имелся пик поглощения при волновом числе 1750 см-1, который был значительно шире,чем такой четкий пик такого поглощения, который проявляет орторомбическое кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксила, при волновом числе 1750 см-1 в его инфракрасном спектре поглощения. Также было проведено измерение порошковой рентгенографии предварительно хранившихся твердых частиц, присутствующих в композиции по первому аспекту данного изобретения, путем помещения и хранения указанных твердых частиц в герметично закрытом контейнере в атмосфере сухого воздуха при 40 С в течение 4 месяцев с последующим измерением порошковой рентгенографии хранившихся частиц в рентгеновском порошковом дифрактометре, как использовано ранее. Анализ картины полученной диаграммы порошковой рентгенографии не выявил какого-либо пика угла дифракции на диаграмме. Таким образом, показано, что Цефдиторен пивоксил, присутствующий в частицах, хранившихся, как указано выше,остается в аморфном состоянии, и что он является кристаллографически стабильным и может сохранять аморфное состояние даже после его 7 хранения в течение продолжительного периода времени. Авторы настоящего изобертения предполагают, что в композиции по данному изобретению, водорастворимая высокомолекулярная добавка, сосуществующая в смеси с Цефдиторен пивоксилом в твердых частицах, может проявлять функцию ингибирования кристаллизации молекул Цефдиторен пивоксила. Твердые частицы, присутствующие в композиции по данному изобретению, имеют средний диаметр частиц в интервале 0,5100 мкм. Было проведено испытание присутствующих в композиции по данному изобретению твердых частиц для определения их водорастворимости, как показано в приведенном далее примере испытаний. Таким образом, было установлено, что аморфный Цефдиторен пивоксил,содержащийся в указанных частицах, растворим в подкисленной воде с рН 1,2, содержащей примерно 0,1 н. соляную кислоту (соответствует искусственному желудочному соку, как определено в Справочнике по Фармакопее Японии) и имеет растворимость, по меньшей мере, 4 мг/мл в подкисленной воде при 37 С. Кроме того, были проведены дополнительные исследования. Так, с целью получения частиц порошкообразной композиции по первому аспекту изобретения при осуществлении способа, который включает стадии полного растворения кристаллического Цефдиторен пивоксила в кислом водном растворе, содержащем и имеющем растворенные в нем водорастворимую высокомолекулярную добавку и кислоту, с получением, таким образом, кислого водного раствора, содержащего растворенные в нем Цефдиторен пивоксил, водорастворимую высокомолекулярную добавку и кислоту, затем медленного добавления к полученному таким образом кислому водному раствору водного раствора неорганического основания для нейтрализации таким образом кислого водного раствора до нейтрального значения рН или, по существу,нейтрального значения рН, давая возможность в процессе операции нейтрализации одновременного соосаждения из указанного кислого водного раствора Цефдиторен пивоксила и первоначально указанной водорастворимой высокомолекулярной добавки, отделения и затем промывки выпавшего осадка водным раствором первоначально указанной водорастворимой высокомолекулярной добавки и последующей сушки промытого осадка, было установлено,что вышеуказанный способ может быть осуществлен таким модифицированным образом, что первоначально указанная водорастворимая высокомолекулярная добавка, которая содержалась в указанном кислом водном растворе водорастворимой высокомолекулярной добавки и кислоты, использованном для растворения Цефдиторен пивоксила, и которая должна содержаться в промывочном водном растворе высо 002881 8 комолекулярной добавки для промывки выпавшего осадка, замещается такой второй водорастворимой высокомолекулярной добавкой, которая получена из соединения, отличного от указанной первоначально упомянутой высокомолекулярной добавки, когда она предназначается для получения промывочного водного раствора водорастворимой высокомолекулярной добавки,используемого на стадии промывки указанного выпавшего осадка, и таким образом, по крайней мере часть второй водорастворимой высокомолекулярной добавки, присутствующая в полученном таким образом промывочном водном растворе второй добавки, когда используется для вышеуказанной стадии промывки, имеет возможность переходить в поверхность частиц осадка в процессе указанной стадии промывки. Дополнительно было установлено, что когда указанную стадию промывки проводят с помощью указанного водного раствора второй указанной добавки с последующим проведением стадий выделения и сушки частиц осадка, поверхность которых содержит вторую водорастворимую высокомолекулярную добавку, перенесенную из промывочного водного раствора,используемого на указанной стадии промывки,могут быть получены такие высушенные частицы осадка, в которых поверхностный слой каждой из собранных указанных твердых частиц образован из гомогенной смеси аморфного Цефдиторен пивоксила с первой водорастворимой высокомолекулярной добавкой и второй водорастворимой высокомолекулярной добавкой, но в которых центральная часть или часть ядра каждой из твердых частиц, лежащая под поверхностным слоем твердых частиц, образована из гомогенной смеси аморфного Цефдиторен пивоксила с первой водорастворимой высокомолекулярной добавкой. Следовательно, согласно второму аспекту данного изобретения предлагается порошкообразная композиция для перорального введения желтого цвета, состоящая, по существу, из частиц, каждая из которых, по существу, содержит смеси кристаллографически стабильного,аморфного и водорастворимого вещества Цефдиторен пивоксила с водорастворимой высокомолекулярной добавкой или добавками, и указанные частицы имеют однородную внутреннюю структуру в пределах каждой частицы,отличающаяся тем, что указанная желтоокрашенная порошкообразная композиция состоит,по существу, из частиц, каждая из которых, по существу, содержит смесь (i) кристаллографически стабильного, аморфного и водорастворимого вещества Цефдиторен пивоксила, т.е. пивалоилоксиметилового сложного эфира 7-[(Z)-2(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо]-3-[(Z)-2-(4-метилтиазол-5-ил)этенил]-3 цефем-4-карбоновой кислоты с (ii) первой водорастворимой высокомолекулярной добавкой,которая представляет собой или такое фарма 9 цевтически приемлемое водосолюбилизированное производное целлюлозы, как выбранное из гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы,гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы и фармацевтически приемлемой соли щелочного металла или соли щелочно-земельного металла карбоксиметилцеллюлозы, или плуран, карраген, поливинилпирролидон или полипропиленгликолевый эфир альгиновой кислоты, так что центральная часть или часть ядра соответствующих частиц,лежашая под поверхностным слоем указанных соответствующих частиц, образована только из гомогенной смеси (i) аморфного вещества Цефдиторен пивоксила с (ii) вышеуказанной первой водорастворимой высокомолекулярной добавкой, а поверхностный слой указанных частиц образован из гомогенной смеси (i) аморфного вещества Цефдиторен пивоксила с (ii) первой водорастворимой высокомолекулярной добавкой и также с (iii) такой второй водорастворимой высокомолекулярной добавкой, которая введена дополнительно, и данная вторая добавка получена из вещества, отличного от вышеуказанной первой водорастворимой высокомолекулярной добавки, присутствующей именно в центральной части или части ядра указанных частиц, лежащей под указанным поверхностным слоем частицы, и данную вторую водорастворимую высокомолекулярную добавку выбирают из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы и поливинилпирролидона, так что как первая водорастворимая высокомолекулярная добавка (ii), так и вторая водорастворимая высокомолекулярная добавка (iii) присутствуют в их общем количестве 0,55% из расчета на массу вещества Цефдиторен пивоксила, содержащегося в указанных частицах, при этом указанные частицы плавятся при температуре 120 С или выше, но не проявляют какой-либо определенной температуры плавления, при этом аморфное вещество Цефдиторен пивоксил (i), содержащееся в указанных частицах, не проявляет какого-либо пика для угла дифракции на диаграмме рентгеновской порошковой дифрактометрии указанных частиц, но проявляет в его инфракрасном спектре поглощения (как измерено методом таблетирования образца с бромистым калием) существенно уширенный пик поглощения при волновом числе 1750 см-1, при сравнении с четким пиком поглощения, проявляемым орторомбическим кристаллическим веществом Цефдиторен пивоксилом при волновом числе 1750 см-1 в инфракрасном спектре поглощения, и при этом аморфное вещество Цефдиторен пивоксил (i),содержащееся в указанных частицах, может быть растворено в подкисленной воде, содержащей соляную кислоту (рН 1,2), при растворимости, по меньшей мере, 4 мг/мл Цефдиторен пивоксила при 37 С и имеет такую кристаллографическую стабильность, что указанное 10 аморфное вещество Цефдиторен пивоксил не подвергается кристаллизации при хранении при 40 С в течение 4 месяцев в герметично закрытом контейнере в сухих условиях. Первым предпочтительным примером порошкоообразной композиции согласно второму аспекту данного изобретения является такая композиция, в которой центральная часть или часть ядра составляющих композицию частиц,лежащая под поверхностным слоем частиц, образована из гомогенной смеси аморфного вещества Цефдиторен пивоксила с гидроксипропилметилцеллюлозой, а поверхностный слой указанных частиц образован из гомогенной смеси аморфного вещества Цефдиторен пивоксила с гидроксипропилметилцеллюлозой, а также с гидроксипропилцеллюлозой или метилцеллюлозой. Вторым предпочтительным примером порошкоообразной композиции согласно второму аспекту данного изобретения является такая композиция, в которой центральная часть или часть ядра составляющих композицию частиц,лежащая под поверхностным слоем частиц, образована из гомогенной смеси аморфного вещества Цефдиторен пивоксила с гидроксипропилметилцеллюлозой, а поверхностный слой указанных частиц образован из гомогенной смеси аморфного вещества Цефдиторен пивоксила с гидроксипропилцеллюлозой и также с гидроксипропилметилцеллюлозой или метилцеллюлозой. Третьим предпочтительным примером порошкоообразной композиции согласно второму аспекту данного изобретения является такая композиция, в которой центральная часть или часть ядра частиц, составляющих композицию,лежащая под поверхностным слоем частиц, образована из гомогенной смеси аморфного вещества Цефдиторен пивоксила с метилцеллюлозой, а поверхностный слой указанных частиц образован из гомогенной смеси аморфного вещества Цефдиторен пивоксила с метилцеллюлозой и также с гидроксипропилметилцеллюлозой или гидроксипропилцеллюлозой. Четвертым предпочтительным примером порошкоообразной композиции согласно второму аспекту данного изобретения является такая композиция, в которой центральная часть или часть ядра частиц, составляющих композицию, лежащая под поверхностным слоем частиц, образована из гомогенной смеси аморфного вещества Цефдиторен пивоксила с поливинилпирролидоном, а поверхностный слой указанных частиц образован из гомогенной смеси аморфного вещества Цефдиторен пивоксила с поливинилпирролидоном и также с гидроксипропилметилцеллюлозой или с гидроксипропилцеллюлозой или с метилцеллюлозой. Твердые частицы, присутствующие в композиции согласно второму аспекту данного изобретения, имеют, по существу, такие же физи 11 ческие и физико-химические свойства, как и твердые частицы, присутствующие в композиции согласно первому аспекту данного изобретения. Кроме того, установлено, что твердые частицы, присутствующие в композиции согласно второму аспекту данного изобретения, являются такими, что при исследовании поверхности частиц под поляризационным микроскопом или под электронным микроскопом указанная поверхность имеет простую и однородную внутреннюю структуру в каждой частице и, по существу, не содержит никаких независимо отдельных зерен Цефдиторен пивоксила, никаких независимо отдельных зерен водорастворимых высокомолекулярных добавок в поверхностной структуре или сетке указанных частиц. Как порошкообразная композиция согласно первому аспекту данного изобретения, так и порошкообразная композиция согласно второму аспекту изобретения, обе являются перорально вводимыми, и они могут быть составлены в виде таблеток путем смешивания указанной композиции с эксципиентом(ами), например, крахмалом или тальком и/или связующим веществом(ами), например желатином или гидроксипропилцеллюлозой, и подходящей добавкой и затем прессования полученной смеси в таблетки. Обе порошкообразные композиции по первому и по второму аспектам данного изобретения также могут быть составлены в виде порошкообразных препаратов путем смешивания такой композиции с фармацевтически приемлемым порошкообразным носителем, например,крахмалом или порошком целлюлозы. Для способа получения порошкообразной композиции по первому аспекту данного изобретения предлагается согласно третьему аспекту данного изобретения способ получения желтоокрашенной порошкообразной композиции,состоящей, по существу, из частиц, каждая из которых образована из гомогенной смеси кристаллографически стабильного, аморфного и водорастворимого вещества Цефдиторен пивоксила с водорастворимой высокомолекулярной добавкой, и указанные частицы имеют однородную внутреннюю структуру в пределах каждой частицы, отличающийся тем, что способ включает стадию растворения орторомбического кристаллического вещества Цефдиторен пивоксила, т.е. пивалоилоксиметилового сложного эфира 7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо]-3-[(Z)-2-(4-метилтиазол-5-ил) этенил]-3-цефем-4-карбоновой кислоты в кислом водном растворе, содержащем водорастворимую высокомолекулярную добавку, полученную из либо такого водосолюбилизированного производного целлюлозы, как выбранное из гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы,гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы и фармацевтически приемлемой соли щелочного металла или 12 соли щелочно-земельного металла карбоксиметилцеллюлозы, либо плурана, каррагена, поливинилпирролидона или полипропиленгликолевого эфира альгиновой кислоты, при растворении в концентрации 0,05-1% (мас/мас.общ.), и указанный кислый водный раствор содержит также соляную кислоту, фосфорную кислоту,серную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту или масляную кислоту при концентрации кислоты 0,112 н., так что количество Цефдиторен пивоксила, растворенного в указанном кислом водном растворе, находится в диапазоне от 10- до 130-кратного из расчета на общий вес указанной водорастворимой высокомолекулярной добавки, содержащейся в указанном кислом водном растворе, и так что получают кислый водный раствор, содержащий растворенные в нем Цефдиторен пивоксил, водорастворимую высокомолекулярную добавку и кислоту; стадию последующей нейтрализации полученного таким образом кислого водного раствора путем медленного добавления к нему водного раствора или растворов гидроксида натрия или калия, бикарбоната натрия или калия или карбоната натрия или калия, по отдельности или в сочетании, или водного раствора гидроксида аммония, при поддержании указанного кислого водного раствора при температуре 10 С или ниже при перемешивании и с использованием отрегулированного таким образом количества основного соединения натрия или калия, или гидроксида аммония, добавляемого к указанному кислому водному раствору, что полученный реакционный раствор после нейтрализации имеет значение рН 6,57,1; и стадию продолжающегося во время реакции нейтрализации перемешивания водного раствора, содержащего Цефдиторен пивоксил, при температуре 10 С или ниже, приводящую к одновременному соосаждению Цефдиторен пивоксила и водорастворимой высокомолекулярной добавки из водного раствора; стадию сбора путем фильтрования или центрифугирования осажденного таким образом осадка из полученной нейтрализованной реакционной смеси; стадию промывки собранного осадка водным раствором водорастворимой высокомолекулярной добавки, полученным из того же вещества, что и раствор первоначально указанной водорастворимой высокомолекулярной добавки, и содержащим указанную добавку, растворенную в указанном растворе, в концентрации 0,510% (мас./мас.общ.),при этом, по крайней мере, часть указанной водорастворимой высокомолекулярной добавки,используемой в промывочном водном растворе,имеет возможность переходить во время операции промывки из промывочного водного раствора водорастворимой высокомолекулярной добавки в поверхности частиц указанного осадка; и стадию последующей сушки промытого осадка, с получением порошкообразной композиции желтого цвета, состоящей, по существу, 13 из частиц, каждая из которых образована из гомогенной смеси кристаллографически стабильного, аморфного и водорастворимого вещества Цефдиторен пивоксила с вышеуказанной водорастворимой высокомолекулярной добавкой,присутствующей в количестве 0,55% из расчета на массу вещества Цефдиторен пивоксила. При практическом осуществлении способа по третьему аспекту данного изобретения, кислота, присутствующая в водном растворе водорастворимой высокомолекулярной добавки и кислота, используемая для растворения кристаллического вещества Цефдиторен пивоксила,предпочтительно может представлять собой соляную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту или серную кислоту. В частности,соляная кислота является предпочтительной. Концентрация кислоты в указанном водном растворе может находиться в диапазоне 0,112 н.,при особенно предпочтительном диапазоне 0,52,0 н. Стадию растворения кристаллического вещества Цефдиторен пивоксила в кислом водном растворе, содержащем указанную водорастворимую высокомолекулярную добавку и кислоту, предпочтительно можно проводить при температуре 10 С или ниже. Растворение кристаллического вещества Цефдиторен пивоксила предпочтительно может быть осуществлено в течение требуемого для этого периода времени 1060 мин. Выбирая такие рабочие условия,необходимо получить полное растворение вещества Цефдиторен пивоксила в водном растворе водорастворимой высокомолекулярной добавки и кислоты. Затем осуществляют стадию нейтрализации полученного водного раствора Цефдиторен пивоксила, водорастворимой высокомолекулярной добавки и кислоты неорганическим основанием. Водный раствор неорганического основания, используемый для данной стадии нейтрализации, предпочтительно может быть водным раствором гидроксида аммония, т.е. водным аммиаком, или водным раствором гидроксида натрия, водным раствором гидроксида калия,водным раствором бикарбоната натрия или водным раствором гидрокарбоната калия. Водный аммиак является особенно предпочтительным. Концентрация неорганического основания в водном растворе неорганического основания может находиться в диапазоне 0,114 н., но концентрация основания в диапазоне 0,52,0 н. является особенно предпочтительной. Водный раствор одного неорганического основания может использоваться в сочетании с водным раствором другого неорганического основания. Добавление водного раствора неорганического основания предпочтительно осуществляют медленно, поддерживая температуру нейтрализуемой реакционной смеси при 010 С. Добавление предпочтительно можно проводить по каплям. Время, необходимое для реакции нейтра 002881 14 лизации, может составлять 5 мин 24 ч и предпочтительно 5 мин 10 ч. Во время реакции нейтрализации предпочтительно, чтобы количество добавляемого неорганического основания контролировалось таким образом, чтобы полученная по завершении нейтрализации реакционная смесь имела значение рН 6,57,0. В ходе реакции нейтрализации Цефдиторен пивоксил и водорастворимая высокомолекулярная добавка имеют возможность одновременно соосаждаться из водного раствора, приводя к осаждению твердого осадка. Данный осадок состоит из смеси Цефдиторен пивоксила с водорастворимой высокомолекулярной добавкой. Далее, по завершении реакции нейтрализации из полученной нейтрализованной реакционной смеси собирают осадок. Сбор осадка можно выполнять путем фильтрования, например, фильтрования при пониженном давлении,или путем центрифугирования обычным образом. Затем собранный таким образом осадок подвергают стадии промывки при температуре 10 С или ниже с использованием водного раствора, содержащего такую водорастворимую высокомолекулярную добавку, которая является тем же веществом, что и именно соосажденная и таким образом включенная в осадок высокомолекулярная добавка, и данная высокомолекулярная добавка присутствует в указанном водном растворе в концентрации 0,510% (мас.%). Путем такой операции промывки могут быть удалены соли, присоединившиеся к осадку, и,по крайней мере, часть водорастворимой высокомолекулярной добавки, присутствующая в промывочном водном растворе, имеет возможность в процессе операции промывки переходить из промывочного водного раствора водорастворимой высокомолекулярной добавки в поверхность осажденных частиц. Если на стадии промывки осадка используется обыкновенная вода, то часть водорастворимой высокомолекулярной добавки, которая была включена и содержалась в осадке, может быть вымыта из него. В таком возможном случае, частицы порошка, который может быть получен после сушки осадка, промытого таким образом обыкновенной водой, были бы нежелательны в качестве целевого продукта, потому что содержание водорастворимой высокомолекулярной добавки в частицах будет неприемлемо более низким,чем требуется. Такой нежелательный продукт является неподходящим потому, что содержащийся в нем компонент Цефдиторен пивоксил может проявлять некоторую тенденцию выкристаллизовываться. Полученный, как указано выше, на стадии промывки осадок затем высушивают обычным образом. Стадию сушки предпочтительно осуществляют при температуре 30 С или ниже при пониженном давлении. Таким образом, в качестве конечного высушенного продукта может 15 быть получена порошкообразная композиция,состоящая, по существу, из твердых частиц,каждая из которых образована из гомогенной смеси кристаллографически стабильного,аморфного и водорастворимого вещества Цефдиторен пивоксила и водорастворимой высокомолекулярной добавки, когда смешана в количестве 0,55% (мас.%) указанной добавки из расчета на массу вещества Цефдиторен пивоксила. Предпочтительно способ по третьему аспекту данного изобретения может быть осуществлен посредством способа, включающего стадию растворения орторомбического кристаллического вещества Цефдиторен пивоксила в кислом водном растворе, который содержит такую водорастворимую высокомолекулярную добавку, как выбранную из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы и поливинилпирролидона, растворенную в концентрации 0,05-1% (мас./общ. мас.), и указанный кислый водный раствор содержит также соляную кислоту или фосфорную кислоту при концентрации кислоты 0,52,0 н.,так что количество Цефдиторен пивоксила, растворенного в указанном кислом водном растворе, находится в диапазоне от 10- до 100 кратного из расчета на общий вес указанной водорастворимой высокомолекулярной добавки,содержащейся в указанном кислом водном растворе, и так, что получают кислый водный раствор, содержащий растворенные в нем Цефдиторен пивоксил, водорастворимую высокомолекулярную добавку и кислоту; стадию последующей нейтрализации полученного таким образом кислого водного раствора, содержащего Цефдиторен пивоксил, путем медленного добавления к нему 12 н. водного раствора гидроксида натрия или/и 12 н. водного раствора бикарбоната натрия, или путем медленного добавления к нему 12 н. водного раствора гидроксида аммония, при поддержании указанного кислого водного раствора при температуре 5 С или ниже при перемешивании до тех пор, пока указанный кислый водный раствор не будет нейтрализован до значения рН 6,57,0; стадию продолжающегося во время реакции нейтрализации перемешивания полученной нейтрализованной реакционной смеси при температуре 5 С или ниже, приводящую к одновременному соосаждению Цефдиторен пивоксила и водорастворимой высокомолекулярной добавки из указанного водного раствора; стадию сбора осажденного таким образом осадка из полученной нейтрализованной реакционной смеси; стадию промывки собранного осадка водным раствором водорастворимой высокомолекулярной добавки,полученным из того же вещества, что и раствор первоначально указанной водорастворимой высокомолекулярной добавки, и содержащим указанную добавку, растворенную в указанном растворе, в концентрации 0,510% (мас./общ, 002881 16 мас.); и стадию последующей сушки промытого осадка, с получением порошкообразной композиции желтого цвета, состоящей, по существу,из частиц, каждая из которых образована из гомогенной смеси аморфного вещества Цефдиторен пивоксила с вышеуказанной водорастворимой высокомолекулярной добавкой, присутствующей в количестве 13% из расчета на массу вещества Цефдиторен пивоксила. Для способа получения порошкообразной композиции по второму аспекту данного изобретения предлагается согласно четвертому аспекту изобретения способ получения желтоокрашенной порошкообразной композиции, состоящей, по существу, из частиц, каждая из которых включает смеси кристаллографически стабильного, аморфного и водорастворимого вещества Цефдиторен пивоксила с водорастворимой высокомолекулярной добавкой или добавками, и указанные частицы имеют однородную внутреннюю структуру в пределах каждой частицы, отличающийся тем, что способ включает стадию растворения орторомбического вещества Цефдиторен пивоксила в кислом водном растворе, содержащем первую водорастворимую высокомолекулярную добавку, полученном из либо такого водосолюбилизированного производного целлюлозы, как выбранного из гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы и фармацевтически приемлемой соли щелочного металла или соли щелочно-земельного металла карбоксиметилцеллюлозы, либо плурана, каррагена, поливинилпирролидона или полипропиленгликолевого эфира альгиновой кислоты, при растворении в концентрации 0,05-1% (мас./общ.мас.), и указанный кислый водный раствор содержит также соляную кислоту, фосфорную кислоту,серную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту или масляную кислоту при концентрации кислоты 0,112 н., так что количество Цефдиторен пивоксила, растворенного в указанном кислом водном растворе, находится в диапазоне от 10- до 130-кратного из расчета на общий вес указанной первой водорастворимой высокомолекулярной добавки, содержащейся в указанном кислом водном растворе, и так, что получают кислый водный раствор, содержащий растворенные в нем Цефдиторен пивоксил, первую водорастворимую высокомолекулярную добавку и кислоту; стадию последующей нейтрализации полученного таким образом кислого водного раствора путем медленного добавления к нему водного раствора или растворов гидроксида натрия или калия, бикарбоната натрия или калия или карбоната натрия или калия, по отдельности или в сочетании, или путем медленного добавления к нему водного раствора гидроксида аммония, при поддержании указанного кислого водного раствора при температуре 10 С или ниже при перемешивании и с использова 17 нием количества основного соединения натрия или калия, или гидроксида аммония, добавляемого к указанному кислому водному раствору,отрегулированного таким образом, что полученный реакционный раствор после нейтрализации имеет значение рН 6,57,1; и стадию продолжающегося во время реакции нейтрализации перемешивания водного раствора, содержащего Цефдиторен пивоксил, при температуре 10 С или ниже, приводящую к одновременному соосаждению Цефдиторен пивоксила и первой водорастворимой высокомолекулярной добавки из водного раствора; стадию сбора путем фильтрования или центрифугирования осажденного таким образом осадка из полученной нейтрализованной реакционной смеси; стадию промывки собранного осадка таким водным раствором, который содержит вторую водорастворимую высокомолекулярную добавку, полученным из вещества, отличного от вышеуказанной первой водорастворимой высокомолекулярной добавки, содержащейся в указанном кислом водном растворе, содержащем Цефдиторен пивоксил, и указанный водный раствор содержит растворенную в нем указанную вторую высокомолекулярную добавку в концентрации 0,510% (мас./общ.мас.), при этом, по крайней мере, часть указанной второй водорастворимой высокомолекулярной добавки, используемой в промывочном водном растворе, имеет возможность переходить во время операции промывки из промывочного водного раствора второй водорастворимой высокомолекулярной добавки в поверхности частиц осадка; и стадию последующей сушки промытого осадка, с получением порошкообразной композиции желтого цвета,состоящей, по существу, из таких частиц, каждая из которых содержит Цефдиторен пивоксил,и в которых центральная часть или часть ядра каждой частицы образована только из гомогенной смеси кристаллографически стабильного,аморфного и водорастворимого вещества Цефдиторен пивоксила с первой водорастворимой высокомолекулярной добавкой, присутствующей в количестве 0,55% из расчета на массу указанного вещества Цефдиторен пивоксила, и в которых поверхностный слой каждой частицы образован из гомогенной смеси кристаллографически стабильного, аморфного и водорастворимого вещества Цефдиторен пивоксила с указанной первой водорастворимой высокомолекулярной добавкой и также с указанной второй водорастворимой высокомолекулярной добавкой. Способ по четвертому аспекту данного изобретения может быть осуществлен таким же образом, что и способ по третьему аспекту данного изобретения. Способ согласно четвертому аспекту данного изобретения предпочтительно осуществляют посредством такого способа, который включает стадию растворения орторомбическо 002881 18 го кристаллического вещества Цефдиторен пивоксила в кислом водном растворе, который содержит такую водорастворимую высокомолекулярную добавку, как выбранную из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы и поливинилпирролидона, при растворении в концентрации 0,051% (мас./общ.мас.), и указанный кислый водный раствор содержит также соляную кислоту или фосфорную кислоту при концентрации кислоты 0,52,0 н., так что количество Цефдиторен пивоксила, растворенного в указанном кислом водном растворе, находится в диапазоне от 10- до 100-кратного из расчета на общий вес указанной первой водорастворимой высокомолекулярной добавки, содержащейся в указанном кислом водном растворе, и так, что получают кислый водный раствор, содержащий растворенные в нем Цефдиторен пивоксил, водорастворимую высокомолекулярную добавку и кислоту; стадию последующей нейтрализации полученного таким образом кислого водного раствора, содержащего Цефдиторен пивоксил, путем медленного добавления к нему 12 н. водного раствора гидроксида натрия или/и 12 н. водного раствора бикарбоната натрия, или путем медленного добавления к нему 12 н. водного раствора гидроксида аммония, при поддержании указанного кислого водного раствора при температуре 5 С или ниже при перемешивании до тех пор, пока указанный кислый водный раствор не будет нейтрализован до значения рН 6,57,0; стадию продолжения перемешивания нейтрализуемой реакционной смеси при температуре 5 С или ниже во время реакции нейтрализации, приводящую к одновременному соосаждению Цефдиторен пивоксила и указанной первой водорастворимой высокомолекулярной добавки из водного раствора; стадию сбора выпавшего осадка из полученной нейтрализованной реакционной смеси; стадию промывки собранного осадка таким водным раствором, который содержит в качестве второй водорастворимой высокомолекулярной добавки вещество,отличное от вышеуказанной первой водорастворимой высокомолекулярной добавки, такое как водорастворимая высокомолекулярная добавка,выбранная из гидроксипропилметилцеллюлозы,гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы и поливинилпирролидона, и указанный водный раствор содержит растворенную в нем указанную вторую высокомолекулярную добавку в концентрации 0,510% (мас./общ.мас.), при этом, по крайней мере, часть второй водорастворимой высокомолекулярной добавки, используемой в промывочном водном растворе,имеет возможность переходить во время операции промывки из указанного водного раствора второй водорастворимой высокомолекулярной добавки в поверхность частиц осадка; и стадию последующей сушки промытого осадка с получением порошкообразной композиции желтого 19 цвета, состоящей, по существу, из таких частиц,в которых центральная часть или часть ядра каждой частицы образована только из гомогенной смеси аморфного вещества Цефдиторен пивоксила с указанной первой водорастворимой высокомолекулярной добавкой, и в которых поверхностный слой каждой частицы образован из гомогенной смеси аморфного вещества Цефдиторен пивоксила с указанной первой водорастворимой высокомолекулярной добавкой и также с указанной второй водорастворимой высокомолекулярной добавкой. Краткое описание чертежей На фиг. 1 показана диаграмма порошковой рентгенографии, полученная путем измерения с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра порошкообразной композиции,которая состоит, по существу, из частиц, образованных из гомогенной смеси аморфного вещества Цефдиторен пивоксила с гидроксипропилметилцеллюлозой, и которая была получена в примере 6 данного изобретения, приведенном далее. На фиг. 2 а показан инфракрасный спектр поглощения (как измерено способом таблетирования с КВr) компонента Цефдиторен пивоксила, содержащегося в частицах, которые, по существу, образованы из гомогенной смеси аморфного вещества Цефдиторен пивоксила с гидроксипропилметилцеллюлозой, и которые были получены в примере 6 данного изобретения, приведенном ниже. На фиг. 2b показан инфракрасный спектр поглощения (измерено способом таблетирования с КВr) кристаллического вещества Цефдиторен пивоксила (которое представляет собой орторомбическое кристаллическое вещество,как полученное в примере 1, РСТ Международной выложенной публикацииWO 98/12200). Стрелки, приведенные на диаграммах инфракрасного спектра поглощения, показывают пики поглощения при волновом числе 1750 см-1. Лучший способ осуществления изобретения Теперь данное изобретение конкретно иллюстрируется со ссылкой на типичные примеры, но оно не ограничивается такими примерами. Кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил, использованное в приведенных далее примерах 1-14, представляет собой орторомбическое кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил (т.пл. 215 С, чистота примерно 91%),полученное в примере 1 РСТ Международной выложенной публикацииWO 98/12200. Следующие примеры 1-3 иллюстрируют получение порошкообразной композиции желтого цвета по первому аспекту данного изобретения, а примеры 4-14 иллюстрируют получение порошкообразной композиции желтого цвета по второму аспекту данного изобретения. Пример 1. Кристаллическое вещество (20 г) пивалоилоксиметилового сложного эфира 7-[(Z)-2-(2 002881 20 аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо]3-[(Z)-2-(4-метилтиазол-5-ил)этенил]-3-цефем 4-карбоновой кислоты, т.е. Цефдиторен пивоксил, растворяли в кислом водном растворе (140 мл), содержащем растворенную в нем гидроксипропилцеллюлозу (200 мг) и соляную кислоту при концентрации 1 н. НСl, затрачивая 11 мин для растворения Цефдиторен пивоксила. Во время операции растворения водный раствор поддерживали при температуре 5 С или ниже. Таким образом, получали кислый водный раствор (рН 0,6), в котором Цефдиторен пивоксил был растворен полностью. Данный кислый водный раствор, содержащий Цефдиторен пивоксил, затем нейтрализовали (до рН 7,0), медленно добавляя по каплям 1 н. водный аммиак (примерно 138 мл) в течение 60 мин при температуре 5 С или ниже. Происходило выпадение осадка. Полученную нейтрализованную реакционную смесь, содержащую выпавший осадок затем перемешивали в течение ночи при температуре 5 С или ниже. Выпавший осадок собирали путем фильтрования указанной реакционной смеси и затем хорошо промывали 0,5%-ным (по массе) водным раствором гидроксипропилцеллюлозы (60 мл). Промытый таким образом осадок сушили при пониженном давлении. Таким образом, получали 19,6 г желтого порошка (композиция по изобретению), состоящего по существу из многочисленных тонкодисперсных частиц, каждая из которых была образована из гомогенной смеси аморфного вещества Цефдиторен пивоксила с гидроксипропилцеллюлозой. При проведении исследования поверхности тонкодисперсных частиц, присутствующих в полученном желтом порошке, под электронным микроскопом (увеличение: х 10000) было показано, что поверхность этих тонкодисперсных частиц имеет простую и однородную фазу или структуру. Содержание гидроксипропилцеллюлозы,содержащейся в тонкодисперсных частицах,присутствующих в указанном полученном порошке желтого цвета, вычисленное из данных анализа способом газовой хроматографии, составляло 1 мас.% из расчета на компонент Цефдиторен пивоксила. Кроме того, при анализе указанных тонкодисперсных частиц с использованием вышеуказанного порошкового рентгеновского дифрактометра, было установлено, что отсутствует пик угла дифракции на картине полученной рентгенограммы и, следовательно, что компонент Цефдиторен пивоксила, присутствующий в данных тонкодисперсных частицах,находился в виде аморфного вещества. Пример 2. Кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил (5 г) растворяли в кислом водном растворе (35 мл), содержащем растворенную гидроксипропилметилцеллюлозу (50 мг) и 1 н. НСl,при температуре 5 С или ниже, затратив на растворение Цефдиторен пивоксила 10 мин. Таким 21 образом получали кислый водный раствор (рН 1,32), в котором был полностью растворен Цефдиторен пивоксил. Затем полученный водный раствор, содержащий Цефдиторен пивоксил,нейтрализовали (вплоть до рН 6,9), медленно добавляя к нему по каплям 1 н. водный аммиак(примерно 33 мл) в течение 30 мин при температуре 5 С или ниже. При этом происходило выпадение осадка. Далее полученную нейтрализованную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 5 С или ниже. Выпавший осадок собирали путем фильтрования и затем хорошо промывали 0,5%-м (по массе) водным раствором (15 мл) гидроксипропилметилцеллюлозы. Промытый таким образом осадок сушили при пониженном давлении. Таким образом получали 4,9 г порошка желтого цвета (композиция по изобретению), состоящего по существу из многочисленных тонкодисперсных частиц, каждая из которых была образована из гомогенной смеси аморфного вещества Цефдиторен пивоксила с гидроксипропилметилцеллюлозой. Рассчитанное содержание гидроксипропилметилцеллюлозы, содержащейся в тонкодисперсных частицах, присутствующих в полученном порошке желтого цвета, составляло 1%(по массе) из расчета на компонент Цефдиторен пивоксила. Кроме того, при анализе указанных тонкодисперсных частиц с использованием вышеуказанного порошкового рентгеновского дифрактометра было установлено, что компонент Цефдиторен пивоксила, присутствующий в данных тонкодисперсных частицах, находился в виде аморфного вещества. Пример 3. Кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил (5 г) растворяли в кислом водном растворе (35 мл), содержащем растворенный поливинилпирролидон (50 мг) и НСl при 1 н. концентрации, при температуре 5 С или ниже, затратив на растворение Цефдиторен пивоксила 10 мин. Таким образом получали кислый водный раствор (рН 0,4), в котором был полностью растворен Цефдиторен пивоксил. Затем полученный водный раствор нейтрализовали, медленно добавляя к нему по каплям 1 н. водный аммиак(примерно 34 мл) в течение 30 мин при температуре 5 С или ниже. В процессе реакции нейтрализации происходило выпадение осадка. Полученную нейтрализованную реакционную смесь (рН 6,8), содержащую образовавшийся осадок, перемешивали в течение ночи при температуре 5 С или ниже. Выпавший осадок собирали посредством фильтрования и затем хорошо промывали 0,5%-м (по массе) водным раствором (15 мл) поливинилпирролидона. Промытый таким образом осадок сушили при пониженном давлении. Таким образом, получали 4,9 г порошка желтого цвета, состоящего по существу из многочисленных тонкодисперсных частиц,каждая из которых образована из гомогенной 22 смеси аморфного вещества Цефдиторен пивоксила с поливинилпирролидоном. Рассчитанное содержание поливинилпирролидона, содержащегося в тонкодисперсных частицах, присутствующих в полученном порошке желтого цвета, составляло 1 мас.% из расчета на компонент Цефдиторен пивоксила. При анализе указанных тонкодисперсных частиц с использованием вышеуказанного порошкового рентгеновского дифрактометра было установлено, что компонент Цефдиторен пивоксил, присутствующий в данных тонкодисперсных частицах, находился в виде аморфного вещества. Пример 4. Кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил (10 г) растворяли в кислом водном растворе (100 мл), содержащем примерно 1 г растворенной в нем гидроксипропилметилцеллюлозы (при концентрации 1%) и НСl при 1 н. концентрации, при температуре 10 С или ниже. Таким образом, получали кислый водный раствор, в котором был полностью растворен Цефдиторен пивоксил. Затем полученный кислый водный раствор нейтрализовали путем медленного добавления к нему по каплям 1 н. водного раствора гидроксида натрия (100 мл) при поддержании температуры 5 С или ниже. В процессе реакции нейтрализации осадок медленно осаждался из водного раствора. Полученную нейтрализованную реакционную смесь, содержащую осадок, перемешивали в течение ночи при температуре 5 С или ниже. Затем нейтрализованную реакционную смесь фильтровали и собранный таким образом осадок помещали в устройство для фильтрования, которое работало при пониженном давлении. В устройство для фильтрования добавляли 1%-ый водный раствор гидроксипропилцеллюлозы с последующей дополнительной промывкой осадка при пониженном давлении. Промытый таким образом осадок сушили при пониженном давлении и получали, таким образом,9,6 г порошка желтого цвета, состоящего по существу из многочисленных тонкодисперсных частиц, каждая из которых была образована из смеси, содержащей Цефдиторен пивоксил с гидроксипропилметилцеллюлозой. Тонкодисперсные частицы, присутствующие в полученном порошке желтого цвета исследовали с помощью порошкового рентгеновского дифрактометра (Geigerflex 2027, изготовленный Rigaku Denki К.К.), получая диаграмму порошковой рентгенографии указанных тонкодисперсных частиц. Результат анализа картины полученной рентгенграммы показывал, что не имеется пика для угла дифракции на диаграмме,и что компонент Цефдиторен пивоксил, присутствующий в тонкодисперсных частицах, находился в виде аморфного вещества. Рассчитанное общее содержание гидроксипропилметилцеллюлозы плюс гидроксипро 23 пилцеллюлозы, содержащихся в тонкодисперсных частицах, присутствующих в полученном порошке желтого цвета, составлял 2 мас.% из расчета на компонент Цефдиторен пивоксила. Далее водный раствор гидроксипропилцеллюлозы, который использовали для операции промывки осадка, собранного из указанной нейтрализованной реакционной смеси, затем полностью выделяли после операции промывки. Затем проводили измерение общего остаточного количества гидроксипропилцеллюлозы, оставшейся в использованном при операции промывки и выделенном после этого водном растворе гидроксипропилцеллюлозы. Измеренное таким образом общее остаточное количество гидроксипропилцеллюлозы, присутствующей в выделенном после стадии промывки водном растворе, оказалось существенно ниже, чем первоначальное общее количество гидроксипропилцеллюлозы, которое первоначально содержалось в водном растворе гидроксипропилцеллюлозы,при его загрузке на стадию промывки. На основе этого факта был сделан вывод, что во время операции промывки осадка количество компонента гидроксипропилцеллюлозы, присутствующее в виде растворенного вещества в водном промывочном растворе, перешло в осадок,по крайней мере, в поверхность осадка из промывочного водного раствора гидроксипропилцеллюлозы, только что использованного на указанной стадии промывки. Более того, при проведении исследования под электронным микроскопом (увеличение х 100000) нескольких тонкодисперсных частиц,выбранных из полученного выше порошка желтого цвета, было показано, что поверхность данных тонкодисперсных частиц имеет простую и однородную структуру или сетку и, кроме того, что на поверхности тонкодисперсных частиц по существу не наблюдалось какого-либо присутствия независимых отдельных гранул Цефдиторен пивоксила или какого-либо присутствия независимых отдельных зерен гидроксипропилметилцеллюлозы или гидроксипропилцеллюлозы. Пример 5. Кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил (50 г) растворяли в кислом водном растворе (350 мл), содержащем растворенную в нем гидроксипропилметилцеллюлозу (500 мг) и НСl при 1 н. концентрации, при температуре 5 С или ниже и используя для растворения Цефдиторен пивоксила промежуток времени 45 мин. Полученный водный раствор фильтровали через миллипористый мембранный фильтр (1 мкм) для удаления нерастворимых твердых веществ из раствора. Таким образом, получали кислый водный раствор, содержащий полностью растворенные в нем Цефдиторен пивоксил и гидроксипропилметилцеллюлозу, а также соляную кислоту. 24 Затем полученный кислый водный раствор нейтрализовали до рН 3,3, медленно добавляя по каплям 1 н. водный раствор гидроксида натрия (315 мл), а затем до рН 7,0 путем медленного добавления 1 н. водного раствора бикарбоната натрия (43,5 мл), поддерживая температуру полученного реакционного раствора при 5 С или ниже. Общий период времени, потребовавшийся для добавления по каплям водных растворов неорганических оснований, составил до окончания 1,5 ч. Во время реакции нейтрализации медленно выпадал осадок. Полученный нейтрализованный реакционный раствор, содержащий образовавшийся осадок, затем перемешивали в течение ночи при температуре 5 С или ниже, а затем реакционный раствор опять доводили до рН 7,0,добавляя по каплям водный 1 н. раствор бикарбоната натрия. Полученную, как указано выше, нейтрализованную реакционную смесь фильтровали для выделения осадка. Полученный осадок хорошо промывали водным 0,5 мас.% раствором гидроксипропилцеллюлозы (150 мл). Промытый таким образом осадок затем сушили при пониженном давлении. Таким образом получали 48,5 г желтого порошка (композиция по данному изобретению), состоящего, по существу, из многочисленных тонкодисперсных частиц, каждая из которых, по существу, была образована из гомогенной смеси, содержащей аморфное вещество Цефдиторен пивоксил и гидроксипропилметилцеллюлозу. Рассчитанное общее содержание гидроксипропилметилцеллюлозы плюс гидроксипропилцеллюлозы, содержащихся в тонкодисперсных частицах, присутствующих в полученном порошке желтого цвета, составляло 1,1 мас.% из расчета на компонент Цефдиторен пивоксил. Тонкодисперсные частицы, присутствующие в полученном порошке желтого цвета, помещали в порошковый рентгеновский дифрактометр для исследования. Результат анализа картины полученной таким образом рентгеновской дифракционной диаграммы показал, что не наблюдается пика для угла дифракции на диаграмме и, следовательно, что компонент Цефдиторен пивоксил, содержащийся в тонкодисперсных частицах, присутствовал в виде аморфного вещества. Далее при проведении исследования под электронным микроскопом нескольких из полученных таким образом тонко дисперсных частиц было показано, что поверхность частиц имеет простую однородную структуру и что, по существу, не наблюдается присутствия какихлибо независимых отдельных зерен на поверхности тонкодисперсных частиц. Предполагается, что тонкодисперсные частицы, присутствующие в полученном в данном примере порошке желтого цвета, имеют такую структуру, когда центральная часть или часть ядра таких тонкодисперсных частиц образована 25 из гомогенной смеси, состоящей из аморфного вещества Цефдиторен пивоксила и гидроксипропилметилцеллюлозы, тогда как поверхностный слой указанных тонкодисперсных частиц образован из гомогенной смеси, состоящей из аморфного вещества Цефдиторен пивоксила,гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы. Сравнительный пример 1. Методику примера 5 повторяли, по существу, таким же образом, что и в примере 5, за исключением того, что полностью пропускали использование как гидроксипропилметилцеллюлозы, так и гидроксипропилцеллюлозы. Другими словами, кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил (5 г) растворяли в воде (50 мл), содержащей 1 н. НСl, затрачивая 23 мин для растворения Цефдиторен пивоксила и поддерживая температуру раствора при 5 С или ниже. По завершении растворения Цефдиторен пивоксила в подкисленной воде, медленно добавляли по каплям водный 1 н. раствор гидроксида натрия (40 мл) к полученному кислому водному раствору Цефдиторен пивоксила для нейтрализации последнего до рН 2,1. Затем добавляли по каплям 1 н. водный раствор бикарбоната натрия(10 мл) к водному раствору Цефдиторен пивоксила для дополнительной нейтрализации раствора. Во время стадии нейтрализации реакционный раствор поддерживали при температуре 5 С или ниже. Общее время, потребовавшееся для полного добавления этих водных растворов неорганических оснований, составило 27 мин. Полученную нейтрализованную реакционную смесь, содержащую образовавшийся осадок(рН 6,2), перемешивали в течение 1,5 ч при температуре 5 С или ниже, а затем дополнительно нейтрализовали до рН 7,0, добавляя по каплям водный 1 н. раствор бикарбоната натрия. Во время последней стадии реакции нейтрализации осадок Цефдиторен пивоксила осаждался из водного раствора. Полученную таким образом нейтрализованную реакционную смесь перемешивали при температуре 5 С или ниже в течение ночи. Полученную нейтрализованную реакционную смесь, содержащую осадок, фильтровали для выделения выпавшего осадка. Собранный таким образом осадок хорошо промывали водой(25 мл), охлажденной до 5 С. Промытый таким образом осадок сушили, получая тонкодисперсный порошок (4,4 г), который образован кристаллическим веществом Цефдиторен пивоксил. Тонкодисперсные частицы, присутствующие в указанном тонкодисперсном порошке, исследовали с использованием рентгеновского порошкового дифрактометра, показывая появление пика в угле дифракции на картине полученной рентгеновской дифракционной диаграммы. Таким образом предполагается, что компонент Цефдиторен пивоксил, содержавшийся в полу 002881 26 ченном здесь тонкодисперсном порошке, присутствовал в виде кристаллического вещества. Пример 6. Кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил (50 г) растворяли в течение 45 мин в кислом водном растворе (350 мл), содержащем растворенную в нем гидроксипропилметилцеллюлозу (500 мг) и НСl при 1 н. концентрации при температуре 5 С или ниже. Полученный водный раствор, содержащий Цефдиторен пивоксил, фильтровали через миллипористый мембранный фильтр (1 мкм) для удаления из него нерастворимых твердых веществ. Таким образом, получали кислый водный раствор, в котором были полностью растворены Цефдиторен пивоксил, гидроксипропилметилцеллюлоза и соляная кислота. Полученный здесь кислый водный раствор нейтрализовали до рН 7,0 путем медленного добавления к нему по каплям 1 н. водного аммиака, а именно водного раствора 1 н. гидроксида аммония (331 мл), поддерживая температуру кислого водного раствора при 5 С или ниже. Общее время, потребовавшееся для завершения добавления по каплям водного аммиака, составило 1,5 ч. Во время этой реакции нейтрализации медленно выпадал осадок. Полученную нейтрализованную реакционную смесь, содержащую образовавшийся осадок, затем перемешивали в течение ночи при температуре 5 С или ниже. Затем рН реакционной смеси опять доводили до рН 7,0 путем добавления по каплям 1 н. водного аммиака. Полученную, как указано выше, нейтрализованную реакционную смесь фильтровали для выделения из нее осадка. Полученный осадок хорошо промывали водным 0,5%-м (по массе) раствором гидроксипропилцеллюлозы (150 мл). Промытый таким образом осадок затем сушили при пониженном давлении. Таким образом, получали 48,8 г порошка желтого цвета (композиция по данному изобретению), состоящего, по существу, из многочисленных тонкодисперсных частиц, каждая из которых была образована, по существу, из гомогенной смеси, состоящей из аморфного вещества Цефдиторен пивоксил и гидроксипропилметилцеллюлозы. Тонкодисперсные частицы, присутствующие в полученном порошке желтого цвета, анализировали с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии для определения того, что тонкодисперсные частицы имеют содержание компонента Цефдиторен пивоксила,равное 96 мас.% из расчета на массу тонкодисперсных частиц. Кроме того, рассчитанное общее содержание годроксипропилметилцеллюлозы плюс гидроксипропилцеллюлозы, содержащихся в тонкодисперсных частицах, составляло 1,3 мас.% из расчета на массу компонента Цефдиторен пивоксила. Тонкодисперсные частицы, присутствующие в полученном желтом порошке, помещали 27 и исследовали с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра (Geigerflex 2027,изготовленный Rigaku Denki К.К.), получая диаграмму порошковой рентгенографии указанных тонкодисперсных частиц. Результат анализа картины на рентгенографии показал, что пика угла дифракции не наблюдается и, следовательно, что компонент Цефдиторен пивоксил, содержащийся в тонкодисперсных частицах, присутствовал в виде аморфного вещества. Кроме того, было проведено исследование под электронным микроскопом нескольких тонкодисперсных частиц, которое показало, что поверхность тонкодисперсных частиц имеет простую и однородную структуру и, кроме того, какиелибо независимые отдельные зерна, по существу, отсутствуют в поверхности тонкодисперсных частиц. Предполагается, что тонкодисперсные частицы, присутствующие в полученном в данном примере порошке желтого цвета, имеют такую структуру, когда центральная часть или часть ядра таких тонкодисперсных частиц образована из гомогенной смеси, состоящей из аморфного вещества Цефдиторен пивоксил и гидроксипропилметилцеллюлозы, тогда как поверхностный слой указанных тонкодисперсных частиц образован из гомогенной смеси, состоящей из аморфного вещества Цефдиторен пивоксил,гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы. Дифракционная диаграмма порошковой рентгенографии, которая была получена путем измерения тонкодисперсных частиц желтого порошка, полученного в данном примере, с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра (Geigerflex 2027, изготовленныйRigaku Denki К.К.), приведена на фиг. 1. Инфракрасный спектр поглощения (измеренный способом таблетирования с КВr) аморфного вещества Цефдиторен пивоксил,присутствующего в тонкодисперсных частицах,указанных выше, также измеряли, помещая тонкодисперсные частицы в инфракрасный спектрометр. Диаграмма полученного таким образом инфракрасного спектра поглощения показана на фиг. 2 а. Инфракрасный спектр поглощения был аналогично измерен для кристаллического вещества Цефдиторен пивоксил, использованного в данном примере в качестве исходного вещества, и измеренная диаграмма также показана на фиг. 2b. Сравнительный пример 2. Методику примера 6 повторяли, по существу, таким же образом, что и в примере 6, за исключением того, что пропускали использование как гидроксипропилметилцеллюлозы, так и гидроксипропилцеллюлозы. То есть Цефдиторен пивоксил в виде кристаллического вещества (20 г) растворяли в течение 3 ч в объеме воды (190 мл), содержащей 28 НСl при 1 н. концентрации при температуре 5 С или ниже. По завершении растворения Цефдиторен пивоксила в подкисленной воде, полученный водный раствор фильтровали через миллипористый мембранный фильтр (1,0 мкм). Полученный кислый водный раствор, содержащий Цефдиторен пивоксил, затем нейтрализовали до рН 6,03, медленно добавляя по каплям 1 н. водный аммиак (192 мл), при этом кислый раствор поддерживали при температуре 5 С или ниже. Полученную нейтрализованную реакционную смесь, содержащую образовавшийся осадок (рН 6,03), перемешивали в течение ночи при температуре 5 С или ниже, а затем опять добавляли по каплям 1 н. водный аммиак, доводя рН реакционной смеси до рН 5,8. В процессе стадии реакции нейтрализации осадок Цефдиторен пивоксила осаждался из водного раствора. Полученную здесь нейтрализованную реакционную смесь перемешивали при температуре 5 С или ниже в течение ночи. Полученную нейтрализованную реакционную смесь, содержащую осадок, фильтровали,выделяя выпавший осадок. Собранный осадок хорошо промывали холодной водой при 5 С (60 мл). Промытый таким образом осадок сушили,получая тонкодисперсный порошок (19,4 г),который был образован кристаллическим веществом Цефдиторен пивоксил. Полученный здесь тонкодисперсный порошок исследовали с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра, показывая на появление пика в угле дифракции на картине полученной таким образом рентгеновской дифракционной диаграммы. Таким образом, подтверждено, что компонент Цефдиторен пивоксил, содержащийся в полученных тонкодисперсных частицах,присутствовал в виде кристаллического вещества. Пример 7. Кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил (5 г) растворяли в течение 16 мин в кислом водном растворе (35 мл), содержащем растворенную в нем гидроксипропилметилцеллюлозу (50 мг) и НСl при 1 н. концентрации, при температуре 5 С или ниже. Таким образом, получали кислый водный раствор (рН 0,8), в котором были полностью растворены Цефдиторен пивоксил, гидроксипропилметилцеллюлоза и соляная кислота. Полученный кислый водный раствор нейтрализовали до рН 6,7 путем медленного добавления по каплям 1 н. водного аммиака (примерно 34 мл), при этом кислый водный раствор поддерживали при температуре 5 С или ниже. Время, потребовавшееся для завершения добавления по каплям водного аммиака, составило 33 мин. В процессе реакции нейтрализации медленно выпадал осадок. Полученную нейтрализованную реакционную смесь, содержащую образовавшийся осадок, перемешивали в течение ночи при температуре 5 С или ниже. 29 Полученную здесь нейтрализованную реакционную смесь фильтровали для сбора осадка. Полученный осадок хорошо промывали 0,5%-м (по массе) водным раствором гидроксипропилцеллюлозы (75 мл). Затем промытый таким образом осадок высушивали при пониженном давлении. Таким образом получали 4,8 г порошка желтого цвета (композиция по данному изобретению), состоящего, по существу,из многочисленных тонкодисперсных частиц,каждая из которых была образована, по существу, из гомогенной смеси, содержащей аморфное вещество Цефдиторен пивоксил и гидроксипропилметилцеллюлозу. Общее содержание гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы, содержащихся в тонкодисперсных частицах, присутствующих в полученном порошке желтого цвета, было рассчитано как равное 1,1 мас.% из расчета на массу компонента Цефдиторен пивоксил. Полученные здесь тонкодисперсные частицы помещали в и исследовали с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра. Результат анализа картины полученной рентгеновской дифракционной диаграммы показал, что пикаугла дифракции не наблюдается,и, следовательно, компонент Цефдиторен пивоксил, содержащийся в тонкодисперсных частицах, присутствовал в виде аморфного вещества. Далее было проведено исследование под электронным микроскопом нескольких тонкодисперсных частиц, которое показало, что поверхность тонкодисперсных частиц имеет простую и однородную фазу или структуру. Предполагается, что тонкодисперсные частицы, присутствующие в порошке желтого цвета, который был получен в данном примере,имеют такую структуру, когда центральная часть или часть ядра таких тонкодисперсных частиц образована из гомогенной смеси, состоящей из аморфного вещества Цефдиторен пивоксил и гидроксипропилметилцеллюлозы,тогда как поверхностный слой тонкодисперсных частиц образован из гомогенной смеси, состоящей из аморфного вещества Цефдиторен пивоксил, гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы. Пример 8. Кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил (5 г) растворяли в течение 10 мин в кислом водном растворе (35 мл), содержащем растворенную в нем гидроксипропилметилцеллюлозу (100 мг) и НСl при 1 н. концентрации,при температуре 5 С или ниже. Таким образом,получали кислый водный раствор (рН 0,7), в котором были полностью растворены Цефдиторен пивоксил, гидроксипропилметилцеллюлоза и соляная кислота. Полученный кислый водный раствор нейтрализовали до рН 7,0 путем медленного добавления по каплям 1 н. водного аммиака (пример 002881 30 но 34 мл), при этом кислый водный раствор поддерживали при температуре 5 С или ниже. Время, потребовавшееся для полного добавления по каплям водного аммиака, составило 30 мин. В процессе реакции нейтрализации медленно выпадал осадок. Полученный таким образом нейтрализованный реакционный раствор,содержащий осадок, перемешивали в течение ночи при температуре 5 С или ниже. Полученную, как указано выше, нейтрализованную реакционную смесь фильтровали для сбора осадка. Полученный осадок хорошо промывали 0,5%-м (по массе) водным раствором гидроксипропилцеллюлозы (15 мл). Затем промытый таким образом осадок высушивали при пониженном давлении. Таким образом получали 5 г порошка желтого цвета (композиция по данному изобретению), состоящего, по существу,из многочисленных тонкодисперсных частиц,каждая из которых была образована, по существу, из гомогенной смеси, содержащей аморфное вещество Цефдиторен пивоксил и гидроксипропилметилцеллюлозу. Общее содержание гидроксипропилметилцеллюлозы плюс гидроксипропилцеллюлозы,содержащихся в тонкодисперсных частицах,присутствующих в полученном порошке желтого цвета, было рассчитано как равное 2,0 мас.% из расчета на массу компонента Цефдиторен пивоксил. Полученные тонкодисперсные частицы помещали в и исследовали с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра. Результат анализа картины полученной рентгеновской дифракционной диаграммы указывал на отсутствие пика угла дифракции, и, следовательно, их компонент Цефдиторен пивоксил,содержащийся в тонкодисперсных частицах,присутствовал в виде аморфного вещества. Предполагается, что тонкодисперсные частицы, присутствующие в порошке желтого цвета, который был получен в данном примере,имеют такую структуру, когда центральная часть или часть ядра таких тонкодисперсных частиц образована из гомогенной смеси, состоящей из аморфного вещества Цефдиторен пивоксил и гидроксипропилметилцеллюлозы, а поверхностный слой тонкодисперсных частиц образован из гомогенной смеси, включающей аморфное вещество Цефдиторен пивоксил, гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу. Пример 9. Кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил (5 г) растворяли в течение 10 мин в кислом водном растворе (35 мл), содержащем растворенную в нем гидроксипропилметилцеллюлозу (40 мг) и НСl при 1 н. концентрации, при температуре 5 С или ниже. Таким образом, получали кислый водный раствор (рН 0,4), в котором были полностью растворены Цефдиторен 31 пивоксил, гидроксипропилметилцеллюлоза и соляная кислота. Полученный кислый водный раствор нейтрализовали до рН 6,9 путем медленного добавления по каплям 1 н. водного аммиака (примерно 34 мл), при этом кислый водный раствор поддерживали при температуре 5 С или ниже. Время, потребовавшееся для завершения добавления по каплям водного аммиака, составило 30 мин. В процессе реакции нейтрализации медленно выпадал осадок. Полученный нейтрализованный реакционный раствор, содержащий осадок, перемешивали в течение ночи при температуре 5 С или ниже. Полученную, как указано выше, нейтрализованную реакционную смесь фильтровали для сбора осадка. Полученный осадок хорошо промывали 0,5%-м (по массе) водным раствором гидроксипропилцеллюлозы (15 мл). Затем промытый таким образом осадок высушивали при пониженном давлении. Таким образом, получали 5 г порошка желтого цвета (композиция по данному изобретению), состоящего, по существу, из многочисленных тонкодисперсных частиц, каждая из которых была образована, по существу, из гомогенной смеси, включающей аморфное вещество Цефдиторен пивоксил и гидроксипропилметилцеллюлозу. Общее содержание гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы, содержащихся в тонкодисперсных частицах, присутствующих в полученном порошке желтого цвета, было рассчитано как составляющее 1,1 мас.% из расчета на массу компонента Цефдиторен пивоксил. Полученные тонкодисперсные частицы помещали в и исследовали с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра. Результат анализа картины полученной рентгеновской дифракционной диаграммы указывал на отсутствие пика угла дифракции, и, следовательно, что компонент Цефдиторен пивоксил,содержащийся в тонкодисперсных частицах,присутствовал в виде аморфного вещества. Предполагается, что тонкодисперсные частицы, присутствующие в порошке желтого цвета, который был получен в данном примере,имеют такую структуру, когда центральная часть или часть ядра таких тонкодисперсных частиц образована из гомогенной смеси, состоящей из аморфного вещества Цефдиторен пивоксил и гидроксипропилметилцеллюлозы, а поверхностный слой тонкодисперсных частиц образован из гомогенной смеси, включающей аморфное вещество Цефдиторен пивоксил, гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу. Пример 10. Кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил (5 г) растворяли в течение 10 мин в кислом водном растворе (35 мл), содержащем растворенную в нем гидроксипропилцеллюлозу(50 мг) и НСl при 1 н. концентрации, при температуре 5 С или ниже. Таким образом, получали кислый водный раствор (рН 0,1), в котором были полностью растворены Цефдиторен пивоксил, гидроксипропилцеллюлоза и соляная кислота. Полученный кислый водный раствор нейтрализовали до рН 6,7 путем медленного добавления по каплям 1 н. водного аммиака (примерно 34 мл), при этом кислый водный раствор поддерживали при температуре 5 С или ниже. Время, потребовавшееся для завершения добавления по каплям водного аммиака, составило 36 мин. В процессе реакции нейтрализации медленно выпадал осадок. Полученный нейтрализованный реакционный раствор, содержащий образовавшийся осадок, перемешивали в течение ночи при температуре 5 С или ниже. Полученную, как указано выше, нейтрализованную реакционную смесь фильтровали для сбора осадка. Полученный осадок хорошо промывали 0,5%-м (по массе) водным раствором гидроксипропилметилцеллюлозы (15 мл). Затем промытый таким образом осадок высушивали при пониженном давлении. Таким образом, получали 5 г порошка желтого цвета (композиция по данному изобретению), состоящего, по существу, из многочисленных тонкодисперсных частиц, каждая из которых была образована, по существу, из гомогенной смеси, включающей аморфное вещество Цефдиторен пивоксил и гидроксипропилцеллюлозу. Общее содержание гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы,содержащихся в тонкодисперсных частицах,присутствующих в полученном порошке желтого цвета, было рассчитано как составляющее 1 мас.% из расчета на массу компонента Цефдиторен пивоксил. Полученные таким образом тонкодисперсные частицы помещали в и исследовали с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра. Результат анализа картины полученной рентгеновской дифракционной диаграммы указывал на отсутствие пика угла дифракции на указанной диаграмме, и, следовательно, что компонент Цефдиторен пивоксила,содержащийся в тонкодисперсных частицах,присутствовал в виде аморфного вещества. Предполагается, что тонкодисперсные частицы, присутствующие в порошке желтого цвета, который был получен в данном примере,имеют такую структуру, когда центральная часть или часть ядра таких тонкодисперсных частиц образована из гомогенной смеси, состоящей из аморфного вещества Цефдиторен пивоксил и гидроксипропилцеллюлозы, а поверхностный слой тонкодисперсных частиц образован из гомогенной смеси, включающей аморфное вещество Цефдиторен пивоксила,гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. 33 Пример 11. Кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил (5 г) растворяли в течение 10 мин в кислом водном растворе (35 мл), содержащем растворенную в нем гидроксипропилцеллюлозу(50 мг) и НСl при 1 н. концентрации, при температуре 5 С или ниже. Таким образом, получали кислый водный раствор (рН 0,3), в котором были полностью растворены Цефдиторен пивоксил, гидроксипропилцеллюлоза и соляная кислота. Полученный кислый водный раствор нейтрализовали до рН 6,9 путем медленного добавления по каплям 1 н. водного аммиака (примерно 34,5 мл), при этом кислый водный раствор поддерживали при температуре 5 С или ниже. Время, потребовавшееся для завершения добавления по каплям водного аммиака, составило 43 мин. В процессе реакции нейтрализации медленно выпадал осадок. Полученный нейтрализованный реакционный раствор, содержащий образовавшийся осадок, перемешивали в течение ночи при температуре 5 С или ниже. Полученную, как указано выше, нейтрализованную реакционную смесь фильтровали для сбора осадка. Полученный осадок хорошо промывали 0,5%-м (по массе) водным раствором метилцеллюлозы (15 мл). Затем промытый таким образом осадок высушивали при пониженном давлении. Таким образом получали 4,9 г порошка желтого цвета (композиция по данному изобретению), состоящего, по существу, из многочисленных тонкодисперсных частиц, каждая из которых была образована, по существу,из гомогенной смеси, включающей аморфное вещество Цефдиторен пивоксил и гидроксипропилцеллюлозу. Общее содержание гидроксипропилцеллюлозы и метилцеллюлозы, содержащихся в тонкодисперсных частицах, присутствующих в полученном порошке желтого цвета, было рассчитано как составляющее 1 мас.% из расчета на массу компонента Цефдиторен пивоксил. Полученные таким образом тонкодисперсные частицы помещали в и исследовали с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра. Результат анализа картины полученной рентгеновской дифракционной диаграммы указывал на отсутствие пика угла дифракции на указанной диаграмме, и, следовательно, компонент Цефдиторен пивоксил, содержащийся в тонкодисперсных частицах, присутствовал в виде аморфного вещества. Предполагается, что тонкодисперсные частицы, содержащиеся в порошке желтого цвета,который был получен в данном примере, имеют такую структуру, когда центральная часть или часть ядра таких тонкодисперсных частиц образована из гомогенной смеси, состоящей из аморфного вещества Цефдиторен пивоксил и гидроксипропилцеллюлозы, а поверхностный слой тонкодисперсных частиц образован из го 002881 34 могенной смеси, включающей аморфное вещество Цефдиторен пивоксил, гидроксипропилцеллюлозу и метилцеллюлозу. Пример 12. Кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил (5 г) растворяли в течение 10 мин в кислом водном растворе (35 мл), содержащем растворенную в нем гидроксипропилметилцеллюлозу (50 мг) и 1 н. НСl, при температуре 5 С или ниже. Таким образом, получали кислый водный раствор (рН 1,1), в котором были полностью растворены Цефдиторен пивоксил, гидроксипропилметилцеллюлоза и соляная кислота. Полученный кислый водный раствор нейтрализовали до рН 7,0 путем медленного добавления по каплям 1 н. водного аммиака (примерно 34 мл), при этом кислый водный раствор поддерживали при температуре 5 С или ниже. Время, потребовавшееся для завершения добавления по каплям водного аммиака, составило 50 мин. В процессе реакции нейтрализации медленно выпадал осадок. Полученный нейтрализованный реакционный раствор, содержащий образовавшийся осадок, перемешивали в течение ночи при температуре 5 С или ниже. Полученную здесь, как указано выше, нейтрализованную реакционную смесь фильтровали для сбора осадка. Полученный осадок хорошо промывали 0,5%-м (по массе) водным раствором гидроксипропилцеллюлозы (15 мл). Затем промытый таким образом осадок высушивали при пониженном давлении. Таким образом,получали 4,9 г порошка желтого цвета (композиция по данному изобретению), состоящего, по существу, из многочисленных тонкодисперсных частиц, каждая из которых была образована, по существу, из гомогенной смеси, включающей аморфное вещество Цефдиторен пивоксил и гидроксипропилметилцеллюлозу. Общее содержание гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы, содержащихся в тонкодисперсных частицах, присутствующих в полученном порошке желтого цвета, было рассчитано как составляющее 1,1 мас.% из расчета на массу компонента Цефдиторен пивоксил. Полученные таким образом тонкодисперсные частицы помещали в и исследовали с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра. Результат анализа картины полученной рентгеновской дифракционной диаграммы указывал на отсутствие пика угла дифракции на диаграмме, и, следовательно, компонент Цефдиторен пивоксил, содержащийся в тонкодисперсных частицах, присутствовал в виде аморфного вещества. Предполагается, что тонкодисперсные частицы, содержащиеся в порошке желтого цвета,который был получен в данном примере, имеют такую структуру, когда центральная часть или часть ядра таких тонкодисперсных частиц обра 35 зована из гомогенной смеси, состоящей из аморфного вещества Цефдиторен пивоксил и гидроксипропилметилцеллюлозы, а поверхностный слой тонкодисперсных частиц образован из гомогенной смеси, включающей аморфное вещество Цефдиторен пивоксил, гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу. Пример 13. Кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил (5 г) растворяли в течение 16 мин в кислом водном растворе (35 мл), содержащем растворенную метилцеллюлозу (50 мг) и НСl при 1 н. концентрации, при температуре 5 С или ниже. Таким образом, получали кислый водный раствор (рН 0,4), в котором были полностью растворены Цефдиторен пивоксил, метилцеллюлоза и соляная кислота. Полученный кислый водный раствор нейтрализовали до рН 6,7 путем медленного добавления по каплям 1 н. водного аммиака (примерно 34 мл), при этом кислый водный раствор поддерживали при температуре 5 С или ниже. Время, потребовавшееся для завершения добавления по каплям водного аммиака, составило 40 мин. В процессе реакции нейтрализации медленно выпадал осадок. Полученный нейтрализованный реакционный раствор, содержащий образовавшийся осадок, перемешивали в течение ночи при температуре 5 С или ниже. Полученную, как указано выше, нейтрализованную реакционную смесь фильтровали для сбора осадка. Полученный осадок хорошо промывали 0,5%-м (по массе) водным раствором гидроксипропилцеллюлозы (15 мл). Затем промытый таким образом осадок высушивали при пониженном давлении. Таким образом, получали 4,9 г порошка желтого цвета (композиция по данному изобретению), состоящего, по существу, из многочисленных тонкодисперсных частиц, каждая из которых была образована, по существу, из гомогенной смеси, включающей аморфное вещество Цефдиторен пивоксил и метилцеллюлозу. Общее содержание метилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы, содержащихся в тонкодисперсных частицах, присутствующих в полученном порошке желтого цвета, было рассчитано как составляющее 2 мас.% из расчета на массу компонента Цефдиторен пивоксил. Полученные таким образом тонкодисперсные частицы помещали в и исследовали с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра. Результат анализа картины полученной рентгеновской дифракционной диаграммы указывал на отсутствие пика угла дифракции на диаграмме, и, следовательно, компонент Цефдиторен пивоксил, содержащийся в тонкодисперсных частицах, присутствовал в виде аморфного вещества. Предполагается, что тонкодисперсные частицы, присутствующие в порошке желтого цве 002881 36 та, который был получен в данном примере,имеют такую структуру, когда центральная часть или часть ядра таких тонкодисперсных частиц образована из гомогенной смеси, состоящей из аморфного вещества Цефдиторен пивоксил и метилцеллюлозы, а поверхностный слой тонкодисперсных частиц образован из гомогенной смеси, включающей аморфное вещество Цефдиторен пивоксил, метилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу. Пример 14. Кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил (5 г) растворяли в течение 10 мин в кислом водном растворе (35 мл), содержащем растворенную в нем метилцеллюлозу (50 мг) и НСl при 1 н. концентрации, при температуре 5 С или ниже. Таким образом, получали кислый водный раствор (рН 0,3), в котором были полностью растворены Цефдиторен пивоксил, метилцеллюлоза и соляная кислота. Затем полученный кислый водный раствор нейтрализовали до рН 6,7 путем медленного добавления по каплям 1 н. водного аммиака(примерно 34,5 мл), при этом кислый водный раствор поддерживали при температуре 5 С или ниже. Время, потребовавшееся для завершения добавления по каплям водного аммиака, составило 23 мин. В процессе реакции нейтрализации медленно выпадал осадок. Полученный нейтрализованный реакционный раствор, содержащий образовавшийся осадок, перемешивали в течение ночи при температуре 5 С или ниже. Полученную, как указано выше, нейтрализованную реакционную смесь фильтровали для сбора осадка. Полученный осадок хорошо промывали 0,5%-м (по массе) водным раствором гидроксипропилметилцеллюлозы (15 мл). Затем промытый таким образом осадок высушивали при пониженном давлении. Таким образом получали 4,9 г порошка желтого цвета (композиция по данному изобретению), состоящего, по существу, из многочисленных тонкодисперсных частиц, каждая из которых была образована, по существу, из гомогенной смеси, включающей аморфное вещество Цефдиторен пивоксил и метилцеллюлозу. Общее содержание метилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы, содержащихся в тонкодисперсных частицах, присутствующих в полученном порошке желтого цвета, было рассчитано как составляющее 1,1 мас.% из расчета на массу компонента Цефдиторен пивоксила. Полученные таким образом тонкодисперсные частицы помещали в и исследовали с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра. Результат анализа картины полученной рентгеновской дифракционной диаграммы указывал на отсутствие пика угла дифракции на указанной диаграмме, и, следовательно, компонент Цефдиторен пивоксил, со 37 держащийся в тонкодисперсных частицах, присутствовал в виде аморфного вещества. Предполагается, что тонкодисперсные частицы, содержащиеся в порошке желтого цвета,который был получен в данном примере, имеют такую структуру, когда центральная часть или часть ядра таких тонкодисперсных частиц образована из гомогенной смеси, состоящей из аморфного вещества Цефдиторен пивоксил и метилцеллюлозы, а поверхностный слой тонкодисперсных частиц образован из гомогенной смеси, включающей аморфное вещество Цефдиторен пивоксил, метилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Пример испытаний 1. В качестве образца брали один грамм желтого порошка (композиция по данному изобретению), полученного ранее в примере 6, который состоял, по существу, из частиц, образованных, по существу, из гомогенной смеси, состоящей из аморфного вещества Цефдиторен пивоксил и гидроксипропилметилцеллюлозы, и в которых поверхностный слой указанных частиц содержал дополнительно гидроксипропилцеллюлозу. Взятый таким образом образец помещали в 250 мл подкисленной воды (рН 1,2),содержащей примерно 1 н. НСl, при 37 С и перемешивали при 37 С в течение 2 ч. Полученный водный раствор пропускали через миллипористый мембранный фильтр (1 мкм) для удаления из него нерастворимого твердого вещества. Полученный прозрачный водный раствор,который содержал растворенные в нем Цефдиторен пивоксил и вышеуказанные водорастворимые производные целлюлозы, затем измеряли для определения концентрации Цефдиторен пивоксила. Путем такого тест-измерения было установлено, что аморфное вещество Цефдиторен пивоксил, содержащееся в указанном порошке желтого цвета, имеет растворимость, по крайней мере, 4 мг/мл в указанной подкисленной воде при 37 С. С другой стороны, было проведено испытание, аналогичное приведенному выше, для измерения растворимости кристаллического вещества Цефдиторен пивоксил (орторомбическое кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил, как получено в примере 1 выложенной Международной публикации заявки РСТWO 98/12200), которое использовали в качестве исходного вещества. Было установлено, что данное кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил имеет растворимость только примерно 0,4 мг/мл в вышеуказанной подкисленной воде при 37 С. Пример испытаний 2. Пять грамм порошкообразной композиции желтого цвета, полученной выше в примере 6,помещали в герметично закрытый контейнер и затем хранили при 40 С в атмосфере сухого воздуха в течение 4 месяцев. После хранения порошкообразную композицию желтого цвета 38 вынимали из контейнера и измеряли ее рентгенографию с использованием такого же рентгеновского порошкового дифрактометра, что и в примере 6. Анализ картины полученной рентгеновской дифракционной диаграммы указывал на отсутствие пика угла дифракции на диаграмме. Таким образом было установлено, что Цефдиторен пивоксил, содержащийся в тонкодисперсных частицах, присутствующих в вышеуказанном порошке желтого цвета, даже после хранения при 40 С в течение 4 месяцев может оставаться в виде аморфного вещества и, следовательно, обладает кристаллографической стабильностью. Промышленная применимость В настоящее время, согласно данному изобретению, разработана порошкообразная композиция желтого цвета, состоящая, по существу,из частиц, образованных из гомогенной смеси аморфного вещества Цефдиторен пивоксил с водорастворимой высокомолекулярной добавкой, например, с водосолюбилизированным производным целлюлозы, и указанная композиция может вводиться перорально и может использоваться в качестве такого вводимого перорально антибактериального агента, который обладает широким антибактериальным спектром. Компонент Цефдиторен пивоксил, содержащийся в данной композиции, обладает высокой растворимостью в НСl-подкисленной воде,имеющей значение рН примерно 1,2, и, следовательно, композиция по данному изобретению может проявлять высокую терапевтическую эффективность при пероральном введении. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Порошкообразная композиция для перорального введения, содержащая аморфный Цефдиторен пивоксил или орторомбический кристаллический Цефдиторен пивоксил в качестве активного ингредиента и водорастворимую добавку, отличающаяся тем, что указанная композиция имеет желтый цвет и состоит, по существу, из твердых частиц, имеющих однородную структуру, каждая из которых образована из гомогенной смеси (i) кристаллографически стабильного, аморфного и водорастворимого вещества Цефдиторен пивоксила, т.е. пивалоилоксиметилового сложного эфира 7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо]-3-[(Z)2-(4-метилтиазол-5-ил)этенил]-3-цефем-4-карбоновой кислоты, и (ii) водорастворимой высокомолекулярной добавки, которая представляет собой либо такое фармацевтически приемлемое водосолюбилизированное производное целлюлозы, как выбранное из гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы и фармацевтически приемлемой соли щелочного металла или соли щелочноземельного металла карбоксиметилцеллюлозы, 39 либо плуран, карраген, поливинилпирролидон или полипропиленгликолевый эфир альгиновой кислоты, так что водорастворимая высокомолекулярная добавка (ii), содержащаяся в вышеуказанных твердых частицах, присутствует в указанных частицах в количестве 0,55% в расчете на массу вещества Цефдиторен пивоксила, при этом указанные частицы плавятся при температуре 120 С или выше, но не проявляют какойлибо определенной температуры плавления, при этом аморфное вещество Цефдиторен пивоксил(i), содержащееся в указанных частицах, не проявляет какого-либо пика угла дифракции на диаграмме рентгеновской порошковой дифрактометрии указанных частиц, но проявляет в его инфракрасном спектре поглощения (измеренном методом таблетирования с бромистым калием) существенно уширенный пик поглощения при волновом числе 1750 см-1 при сравнении с четким пиком поглощения, проявляемым орторомбическим кристаллическим веществом Цефдиторен пивоксилом при волновом числе 1750 см-1 в инфракрасном спектре поглощения, и при этом аморфное вещество Цефдиторен пивоксил(i), содержащееся в указанных частицах, может быть растворено в подкисленной воде, содержащей соляную кислоту (рН 1,2), при растворимости, по меньшей мере, 4 мг/мл Цефдиторен пивоксила при 37 С и имеет такую кристаллографическую стабильность, что указанное аморфное вещество Цефдиторен пивоксил не подвергается кристаллизации при хранении при 40 С в течение 4 месяцев в герметично закрытом контейнере в сухих условиях. 2. Композиция по п.1, которая состоит, по существу, из частиц, каждая из которых образована из гомогенной смеси кристаллографически стабильного, аморфного и водорастворимого вещества Цефдиторен пивоксила с гидроксипропилметилцеллюлозой, гидроксипропилцеллюлозой, метилцеллюлозой или поливинилпирролидоном, примешанными в качестве водорастворимой высокомолекулярной добавки, которая присутствует в количестве 13% в расчете на массу Цефдиторен пивоксила. 3. Порошкообразная композиция для перорального введения, содержащая аморфный Цефдиторен пивоксил или орторомбический кристаллический Цефдиторен пивоксил в качестве активного ингредиента и водорастворимую добавку, отличающаяся тем, что указанная композиция имеет желтый цвет и состоит, по существу, из частиц, имеющих однородную структуру, каждая из которых, по существу, содержит смесь (i) кристаллографически стабильного,аморфного и водорастворимого вещества Цефдиторен пивоксила, т.е. пивалоилоксиметилового сложного эфира 7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4 ил)-2-метоксииминоацетамидо]-3-[(Z)-2-(4-метилтиазол-5-ил)этенил]-3-цефем-4-карбоновой кислоты, с (ii) первой водорастворимой высокомолекулярной добавкой, которая представля 002881 40 ет собой либо такое фармацевтически приемлемое водосолюбилизированное производное целлюлозы, как выбранное из гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы и фармацевтически приемлемой соли щелочного металла или соли щелочноземельного металла карбоксиметилцеллюлозы,либо плуран, карраген, поливинилпирролидон или полипропиленгликолевый эфир альгиновой кислоты, так что центральная часть или часть ядра соответствующих частиц, лежащая под поверхностным слоем указанных частиц, образована только из гомогенной смеси (i) аморфного вещества Цефдиторен пивоксила с (ii) вышеуказанной первой водорастворимой высокомолекулярной добавкой, а поверхностный слой указанных частиц образован из гомогенной смеси (i) аморфного вещества Цефдиторен пивоксила с (ii) первой водорастворимой высокомолекулярной добавкой и также с (iii) такой второй водорастворимой высокомолекулярной добавкой, которая вводится дополнительно, которая получена из вещества, отличного от вышеуказанной первой водорастворимой высокомолекулярной добавки, присутствующей как раз в центральной части или части ядра указанных частиц, лежащей под указанным поверхностным слоем частицы, и указанную вторую водорастворимую высокомолекулярную добавку выбирают из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы и поливинилпирролидона, так что как первая водорастворимая высокомолекулярная добавка(ii), так и вторая водорастворимая высокомолекулярная добавка (iii) присутствуют в общем количестве 0,55% в расчете на массу вещества Цефдиторен пивоксила, содержащегося в указанных частицах, при этом указанные частицы плавятся при температуре 120 С или выше, но не проявляют какой-либо определенной температуры плавления, при этом аморфное вещество Цефдиторен пивоксил (i), содержащееся в указанных частицах, не проявляет какого-либо пика угла дифракции на диаграмме рентгеновской порошковой дифрактометрии указанных частиц,но проявляет в его инфракрасном спектре поглощения (измеренном методом таблетирования с бромистым калием) существенно уширенный пик поглощения при волновом числе 1750 см-1 при сравнении с четким пиком поглощения,проявляемым орторомбическим кристаллическим веществом Цефдиторен пивоксилом при волновом числе 1750 см-1 в инфракрасном спектре поглощения, и при этом аморфное вещество Цефдиторен пивоксил (i), содержащееся в указанных частицах, может быть растворено в подкисленной воде, содержащей соляную кислоту(рН 1,2), при растворимости, по меньшей мере,4 мг/мл Цефдиторен пивоксила при 37 С и имеет такую кристаллографическую стабильность,что указанное аморфное вещество Цефдиторен 41 пивоксил не подвергается кристаллизации при хранении при 40 С в течение 4 месяцев в герметично закрытом контейнере в сухих условиях. 4. Композиция по п.3, где центральная часть или часть ядра соответствующих частиц,лежащая под поверхностным слоем соответствующих частиц, образована из гомогенной смеси аморфного вещества Цефдиторен пивоксила с гидроксипропилметилцеллюлозой, а поверхностный слой указанных частиц образован из гомогенной смеси аморфного вещества Цефдиторен пивоксила с гидроксипропилметилцеллюлозой и также с гидроксипропилцеллюлозой или метилцеллюлозой. 5. Композиция по п.3, где центральная часть или часть ядра соответствующих частиц,лежащая под поверхностным слоем соответствующих частиц, образована из гомогенной смеси аморфного вещества Цефдиторен пивоксила с гидроксипропилцеллюлозой, а поверхностный слой указанных частиц образован из гомогенной смеси аморфного вещества Цефдиторен пивоксила с гидроксипропилцеллюлозой и также с гидроксипропилметилцеллюлозой или метилцеллюлозой. 6. Композиция по п.3, где центральная часть или часть ядра соответствующих частиц,лежащая под поверхностным слоем соответствующих частиц, образована из гомогенной смеси аморфного вещества Цефдиторен пивоксила с метилцеллюлозой, а поверхностный слой указанных частиц образован из гомогенной смеси аморфного вещества Цефдиторен пивоксила с метилцеллюлозой и также с гидроксипропилметилцеллюлозой или гидроксипропилцеллюлозой. 7. Композиция по п.3, где центральная часть или часть ядра соответствующих частиц,лежащая под поверхностным слоем соответствующих частиц, образована из гомогенной смеси аморфного вещества Цефдиторен пивоксила с поливинилпирролидоном, а поверхностный слой указанных частиц образован из гомогенной смеси аморфного вещества Цефдиторен пивоксила с поливинилпирролидоном и также с гидроксипропилметилцеллюлозой или гидроксипропилцеллюлозой или метилцеллюлозой. 8. Способ получения порошкообразной композиции по п.1, отличающийся тем, что включает стадию растворения орторомбического кристаллического вещества Цефдиторен пивоксила, т.е. пивалоилоксиметилового сложного эфира 7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо]-3-[(Z)-2-(4-метилтиазол-5-ил) этенил]-3-цефем-4-карбоновой кислоты, в кислом водном растворе, содержащем водорастворимую высокомолекулярную добавку, полученном при растворении либо такого водосолюбилизированного производного целлюлозы, как выбранное из гидроксипропилметилцеллюлозы,фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы и 42 фармацевтически приемлемой соли щелочного металла или соли щелочно-земельного металла карбоксиметилцеллюлозы, либо плурана, каррагена, поливинилпирролидона или полипропиленгликолевого эфира альгиновой кислоты, при концентрации 0,05-1% (мас./общ.мас.), и указанный кислый водный раствор содержит также соляную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту или масляную кислоту при концентрации кислоты 0,112 н., так что количество Цефдиторен пивоксила, растворенного в указанном кислом водном растворе, находится в диапазоне от 10- до 130-кратного в расчете на общий вес указанной водорастворимой высокомолекулярной добавки, содержащейся в указанном кислом водном растворе, и так что получают кислый водный раствор, содержащий растворенные в нем Цефдиторен пивоксил, водорастворимую высокомолекулярную добавку и кислоту; стадию последующей нейтрализации полученного таким образом кислого водного раствора путем медленного добавления к нему водного раствора или растворов гидроксида натрия или калия,бикарбоната натрия или калия или карбоната натрия или калия, по отдельности или в сочетании, или водного раствора гидроксида аммония при поддержании указанного кислого водного раствора при температуре 10 С или ниже при перемешивании, и количество основного соединения натрия или калия или гидроксида аммония, добавляемого к указанному кислому водному раствору, отрегулировано таким образом,что полученный реакционный раствор после нейтрализации имеет значение рН 6,5-7,1; и стадию продолжающегося во время реакции нейтрализации перемешивания водного раствора, содержащего Цефдиторен пивоксил, при температуре 10 С или ниже, приводящую к одновременному соосаждению Цефдиторен пивоксила и водорастворимой высокомолекулярной добавки из водного раствора, стадию сбора путем фильтрования или центрифугирования осажденного таким образом осадка из полученной нейтрализованной реакционной смеси, стадию промывки собранного осадка водным раствором водорастворимой высокомолекулярной добавки, полученным из того же вещества, что и раствор первоначально указанной водорастворимой высокомолекулярной добавки, и содержащим указанную добавку, растворенную в указанном растворе, при концентрации 0,510%(мас./общ.мас.), при этом, по крайней мере,часть указанной водорастворимой высокомолекулярной добавки, используемой в промывочном водном растворе, имеет возможность переходить во время операции промывки из промывочного водного раствора водорастворимой высокомолекулярной добавки в поверхности частиц указанного осадка, стадию последующей сушки промытого осадка, с получением порошкообразной композиции желтого цвета, состоя 43 щей, по существу, из частиц, каждая из которых образована из гомогенной смеси кристаллографически стабильного, аморфного и водорастворимого вещества Цефдиторен пивоксила с вышеуказанной водорастворимой высокомолекулярной добавкой, присутствующей в количестве 0,55% в расчете на массу вещества Цефдиторен пивоксила. 9. Способ по п.8, включающий стадию растворения орторомбического вещества Цефдиторен пивоксила в кислом водном растворе,который содержит водорастворимую высокомолекулярную добавку, выбранную из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы и поливинилпирролидона, растворенную при концентрации 0,051% (мас./общ.мас.), и указанный кислый водный раствор содержит также соляную кислоту или фосфорную кислоту при концентрации кислоты 0,52,0 н., так что количество Цефдиторен пивоксила, растворенного в указанном кислом водном растворе, находится в диапазоне от 10 до 100-кратного в расчете на общий вес указанной водорастворимой высокомолекулярной добавки, содержащейся в указанном кислом водном растворе, и так что получают кислый водный раствор, содержащий растворенные в нем Цефдиторен пивоксил, водорастворимую высокомолекулярную добавку и кислоту; стадию последующей нейтрализации полученного таким образом кислого водного раствора, содержащего Цефдиторен пивоксил, путем медленного добавления к нему 12 н. водного раствора гидроксида натрия или/и 12 н. водного раствора бикарбоната натрия или путем медленного добавления к нему 12 н. водного раствора гидроксида аммония при поддержании указанного кислого водного раствора при температуре 5 С или ниже при перемешивании до тех пор, пока указанный кислый водный раствор не будет нейтрализован до значения рН 6,5-7,0; стадию продолжающегося во время реакции нейтрализации перемешивания полученной нейтрализованной реакционной смеси при температуре 5 С или ниже, приводящую к одновременному соосаждению Цефдиторен пивоксила и водорастворимой высокомолекулярной добавки из указанного водного раствора, стадию сбора осажденного таким образом осадка из полученной нейтрализованной реакционной смеси, стадию промывки собранного осадка водным раствором водорастворимой высокомолекулярной добавки,полученным из того же вещества, что и раствор первоначально указанной водорастворимой высокомолекулярной добавки, и содержащим указанную добавку, растворенную в указанном растворе,при концентрации 0,510%(мас./общ.мас.), стадию последующей сушки промытого осадка с получением порошкообразной композиции желтого цвета, состоящей, по существу, из частиц, каждая из которых образована из гомогенной смеси аморфного вещества 44 Цефдиторен пивоксила с вышеуказанной водорастворимой высокомолекулярной добавкой,присутствующей в количестве 13% в расчете на массу вещества Цефдиторен пивоксила. 10. Способ получения порошкообразной композиции по п.3, отличающийся тем, что включает стадию растворения орторомбического вещества Цефдиторен пивоксила в кислом водном растворе, содержащем первую водорастворимую высокомолекулярную добавку, полученном при растворении либо такого водосолюбилизированного производного целлюлозы, как выбранное из гидроксипропилметилцеллюлозы,фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы и фармацевтически приемлемой соли щелочного металла или соли щелочно-земельного металла карбоксиметилцеллюлозы, либо плурана, каррагена, поливинилпирролидона или полипропиленгликолевого эфира альгиновой кислоты, при концентрации 0,05-1% (мас./общ.мас.), и указанный кислый водный раствор содержит также соляную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту или масляную кислоту при концентрации кислоты 0,112 н., так что количество Цефдиторен пивоксила, растворенного в указанном кислом водном растворе, находится в диапазоне от 10- до 130-кратного в расчете на общий вес указанной первой водорастворимой высокомолекулярной добавки, содержащейся в указанном кислом водном растворе, и так что получают кислый водный раствор, содержащий растворенные в нем Цефдиторен пивоксил, водорастворимую высокомолекулярную добавку и кислоту; стадию последующей нейтрализации полученного таким образом кислого водного раствора путем медленного добавления к нему водного раствора или растворов гидроксида натрия или калия,бикарбоната натрия или калия или карбоната натрия или калия, по отдельности или в сочетании, или путем медленного добавления к нему водного раствора гидроксида аммония при поддержании указанного кислого водного раствора при температуре 10 С или ниже при перемешивании, и количество основного соединения натрия или калия или гидроксида аммония, добавляемого к указанному кислому водному раствору, отрегулировано таким образом, что реакционный раствор после нейтрализации имеет значение рН 6,5-7,1; и стадию продолжающегося во время реакции нейтрализации перемешивания водного раствора, содержащего Цефдиторен пивоксил, при температуре 10 С или ниже, приводящую к одновременному соосаждению Цефдиторен пивоксила и первой водорастворимой высокомолекулярной добавки из водного раствора, стадию сбора путем фильтрования или центрифугирования осажденного таким образом осадка из полученной нейтрализованной реакционной смеси, стадию промывки собранного осадка таким водным раствором, который со 45 держит вторую водорастворимую высокомолекулярную добавку, полученным из вещества,отличного от вышеуказанной первой водорастворимой высокомолекулярной добавки, содержащейся в указанном кислом водном растворе,содержащем Цефдиторен пивоксил, и указанный водный раствор содержит растворенную в нем указанную вторую высокомолекулярную добавку при концентрации 0,5-10%(мас./общ.мас.), при этом, по крайней мере,часть указанной второй водорастворимой высокомолекулярной добавки, используемой в промывочном водном растворе, имеет возможность переходить во время операции промывки из промывочного водного раствора второй водорастворимой высокомолекулярной добавки в поверхности частиц осадка, стадию последующей сушки промытого осадка с получением порошкообразной композиции желтого цвета, состоящей, по существу, из таких частиц, каждая из которых содержит Цефдиторен пивоксил, и в которых центральная часть или часть ядра каждой частицы образована только из гомогенной смеси кристаллографически стабильного,аморфного и водорастворимого вещества Цефдиторен пивоксила с первой водорастворимой высокомолекулярной добавкой, присутствующей в количестве 0,55% в расчете на массу указанного вещества Цефдиторен пивоксила, и в которых поверхностный слой каждой частицы образован из гомогенной смеси кристаллографически стабильного, аморфного и водорастворимого вещества Цефдиторен пивоксила с указанной первой водорастворимой высокомолекулярной добавкой и также с указанной второй водорастворимой высокомолекулярной добавкой. 11. Способ по п.10, включающий стадию растворения орторомбического вещества Цефдиторен пивоксила в кислом водном растворе,который содержит водорастворимую высокомолекулярную добавку, выбранную из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы и поливинилпирролидона, растворенную при концентрации 0,051% (мас./общ.мас.), и указанный кислый водный раствор содержит также соляную кислоту или фосфорную кислоту при концентрации кислоты 0,52,0 н., так что количество Цефдиторен пивоксила, растворенного в указанном кислом водном растворе, находится в диапазоне от 10- до 100-кратного в расчете на общий вес указанной первой водорастворимой высокомолекулярной добавки, содержащейся в указанном кислом водном растворе, и так что получают кислый водный раствор, содержащий растворенные в нем Цефдиторен пивоксил, водорас 002881 46 творимую высокомолекулярную добавку и кислоту; стадию последующей нейтрализации полученного таким образом кислого водного раствора, содержащего Цефдиторен пивоксил, путем медленного добавления к нему 12 н. водного раствора гидроксида натрия или/и 12 н. водного раствора бикарбоната натрия или путем медленного добавления к нему 12 н. водного раствора гидроксида аммония при поддержании указанного кислого водного раствора при температуре 5C или ниже при перемешивании до тех пор, пока указанный кислый водный раствор не будет нейтрализован до значения рН 6,5-7,0; стадию продолжения перемешивания нейтрализованной реакционной смеси при температуре 5 С или ниже во время реакции нейтрализации,приводящую к одновременному соосаждению Цефдиторен пивоксила и указанной первой водорастворимой высокомолекулярной добавки из водного раствора; стадию сбора выпавшего осадка из полученной нейтрализованной реакционной смеси, стадию промывки собранного осадка таким водным раствором, который содержит в качестве второй водорастворимой высокомолекулярной добавки вещество, отличное от вышеуказанной первой водорастворимой высокомолекулярной добавки, такое как водорастворимая высокомолекулярная добавка, выбранная из гидроксипропилметилцеллюлозы,гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы и поливинилпирролидона, и указанный водный раствор содержит растворенную в нем указанную вторую высокомолекулярную добавку при концентрации 0,510% (мас./общ.мас.), при этом, по крайней мере, часть второй водорастворимой высокомолекулярной добавки, используемой в промывочном водном растворе,имеет возможность переходить во время операции промывки из указанного водного раствора второй водорастворимой высокомолекулярной добавки в поверхности частиц осадка; стадию последующей сушки промытого осадка с получением порошкообразной композиции желтого цвета, состоящей, по существу, из таких частиц,в которых центральная часть или часть ядра каждой частицы образована только из гомогенной смеси аморфного вещества Цефдиторен пивоксила с указанной первой водорастворимой высокомолекулярной добавкой и в которых поверхностный слой каждой частицы образован из гомогенной смеси аморфного вещества Цефдиторен пивоксила с указанной первой водорастворимой высокомолекулярной добавкой и также с указанной второй водорастворимой высокомолекулярной добавкой.