Способ получения замещенных пиримидиновых производных

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ПИРИМИДИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ Изобретение направлено на создание способов получения замещенных пиримидиновых производных, которые могут найти применение в качестве промежуточных соединений при синтезе модуляторов гистаминового рецептора Н 4, а также на новые промежуточные соединения в синтезе модуляторов Н 4.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА НВ (BE) Область изобретения Изобретение направлено на создание новых способов получения замещенных пиримидиновых производных, которые могут найти применение в качестве промежуточных соединений при синтезе модуляторов гистаминового рецептора Н 4, а также на новые промежуточные соединения в синтезе модуляторов Н 4. Краткое описание изобретения Настоящее изобретение направлено на создание способа получения соединений формулы (I-S) взаимодействие соединения формулы (V), где группы PG1 и PG2 каждая независимо представляет собой защитную группу для азота, выбираемую из трет-бутоксикарбонила (Boc) и бензилоксикарбонила(Cbz), с соединением формулы (VI-S), где группа LG1 представляет собой уходящую группу, выбранную из ОН, Cl, Br, I или мезилат, в первом органическом растворителе или смеси органических растворителей, таких как THF, 2-метил-THF, толуол, ацетонитрил, DMF или этилацетат; и, если группа LG1 представляет собой -ОН, в присутствии системы агента сочетания; с образованием соответствующего соединения формулы (VII-S); снятие защитных групп с соединения формулы (VII-S) с образованием соответствующего соединения формулы (VIII-S); и взаимодействие полученного соединения формулы (VIII-S) с соединением формулы (IX-S) во втором органическом растворителе, таком как этанол, изопропанол, этилацетат или ацетонитрил, с получением соответствующего соединения формулы (I-S), где X выбирается из группы, включающей -N(R20)2 и-OR21; причем каждая группа R20 независимо выбирается из группы, включающей С 1-4 алкил; альтернативно две группы R20 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенную кольцевую структуру, выбираемую из группы, включающей пиперидинил, пирролидинил и морфолинил; и где R21 выбирается из группы, включающей С 1-4 алкил и бензил. Настоящее изобретение направлено также на создание способа получения соединения формулы (I-S) взаимодействие соединения формулы (IX-S), где X выбирается из группы, включающей -N(R20)2 и-OR ; причем каждая группа R20 независимо выбирается из группы, включающей С 1-4 алкил; альтернативно две группы R20 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенную кольцевую структуру, выбираемую из группы, включающей пиперидинил, пирролидинил и морфолинил; и где R21 выбирается из группы, включающей С 1-4 алкил и бензил; с соединением формулы (X), где группа PG3 представляет собой защитную группу для азота, выбираемую из группы, включающей -С(О)СН 3,-С(О)ОСН 2 СН 3, -С(О)О-т-бутил, -СНО, -С(О)ОСН 3, -С(О)О-СН 2-фенил, -С(O)-фенил, -C(O)OCH2CCl3,-С(O)-(4-нитрофенил), -C(O)CCl3, -C(O)CF3, -SO2CH3, -SO2-фенил, -SO2-(4-нитрофенил) и -SO2CF3, в первом органическом растворителе, таком как этанол, изопропанол, ацетонитрил или 2-метил-THF, с образованием соответствующего соединения формулы (XI-S) 21 взаимодействие полученного соединения формулы (XI-S) с соединением формулы (VI-В) в присутствии системы агента сочетания во втором органическом растворителе, таком как THF, 2-метил-THF,толуол, ацетонитрил, этилацетат или DMF, с образованием соответствующего соединения формулы (XIIS); и снятие защитных групп с соединения формулы (XII-S) с получением соответствующего соединения формулы (I-S). В одном из осуществлений настоящее изобретение направлено на получение соединений формулы а также их фармацевтически приемлемых солей. Настоящее изобретение далее направлено на соединения формулы (XX) где каждая группа R0 представляет собой водород или защитную группу для азота, выбранную из трет-бутоксикарбонила и бензилоксикарбонила; и где две группы R0 одинаковы;Z представляет собой фрагмент СН;R9 и R10 каждый представляет собой водород;R11 представляет собой С 1-4 алкил, или его фармацевтически приемлемые соли, которые являются промежуточными соединениями для синтеза соединений формулы (I-S). В одном из осуществлений настоящее изобретение направлено на соединения формулы (XX-S) а также их фармацевтически приемлемые соли. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение направлено на получение соединений формулы (I-S) или его фармацевтически приемлемой соли, и далее направлено на создание способов получения соединения формулы (I-S). Соединение формулы (I-S), в соответствии с настоящим изобретением, может найти применение в качестве промежуточного соединения при синтезе модуляторов гистаминового рецептора Н 4, например, бензоимидазол-2-илпиримидинов, как описано в патенте США 20070244126 А 1, опубликованном 18 октября 2007 г. Настоящее изобретение может быть более полно оценено из нижеследующего описания, включающего глоссарий терминов и заключительные примеры. Для краткости содержание всех цитируемых публикаций, включая патенты, включены в настоящее описание посредством ссылки. Термины "включающий", "содержащий", "состоящий из" используются в настоящем документе в их открытом, неограниченном значении. Используемый в настоящей заявке термин "алкил" относится к алкильной группе с линейной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 12 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают: метил (Me, который также может быть показан в структуре с помощью символа "/"), этил (Et), н-пропил,изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил (tBu), пентил, изопентил, трет-пентил, гексил, изогексил, а также группы, которые в свете знаний, имеющихся у специалиста в данной области, и приведенных в настоящем документе описаний могут считаться эквивалентными любой из перечисленных выше групп. По отношению к заместителям термин "независимо" означает, что при возможности ввести более одного из подобных заместителей вводимые заместители могут быть одинаковы или различны. Используемый в настоящей заявке указатель обозначает наличие в молекуле стереогенного центра. Если составляющие предмет настоящего изобретения соединения имеют по меньшей мере один хиральный центр, они соответственно могут существовать в форме различных энантиомеров. В тех случаях, когда соединения обладают двумя или более хиральными центрами, они дополнительно могут существовать в форме диастереомеров. Необходимо понимать, что все подобные изомеры и их смеси попадают в рамки настоящего изобретения. В одном из осуществлений настоящего изобретения, где искомое соединение присутствует в виде энантиомера, упомянутый энантиомер присутствует с энантиомерным избытком более чем или равным приблизительно 80%, например, с энантиомерным избытком более чем или равным приблизительно 90%. В другом примере искомое соединение присутствует с энантиомерным избытком более чем или равным приблизительно 95%. В другом примере искомое соединение присутствует с энантиомерным избытком более чем или равным приблизительно 98%. В другом примере искомое соединение присутствует с энантиомерным избытком более чем или равным приблизительно 99%. Аналогичным образом, если искомое соединение присутствует в виде диастереомера, упомянутый диастереомер присутствует с диастереомерным избытком более чем или равным приблизительно 80%, например,с диастереомерным избытком более чем или равным приблизительно 90%. В другом примере искомое соединение присутствует с диастереомерным избытком более чем или равным приблизительно 95%. В другом примере искомое соединение присутствует с диастереомерным избытком более чем или равным приблизительно 98%. В другом примере искомое соединение присутствует с диастереомерным избытком более чем или равным приблизительно 99%. Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, могут существовать в виде полиморфов, которые таким образом также попадают в сферу настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или широко распространенными органическими растворителями, при этом такие сольваты также попадают в сферу настоящего изобретения. В рамках используемой в раскрытии настоящего изобретения стандартной номенклатуры первой указывается концевая часть описываемой боковой цепи, затем перечисляются следующие функциональные группы по направлению к точке присоединения заместителя. Так, например, описание заместителя"фенил-С 1-С 6 алкиламинокарбонил-С 1-С 6 алкил" относится к группе следующей химической структуры: Следующие сокращения использованы в спецификации, в частности, в схемах и примерах: Используемый в настоящей заявке термин "композиция" относится к любому продукту, в состав которого входят указанные компоненты в указанных количествах, а также к любым продуктам, которые могут быть получены, прямо или косвенно, из сочетаний указанных компонентов в указанных количествах. Многократно используемые в настоящем письменном изложении такие термины, как "подвергать взаимодействию" и "подвергшийся взаимодействию", в целях настоящего изложения относятся к химическому соединению или форме, которые представляют собой: (а) указанное в тексте химическое соединение или форму, и (б) любую из возможных форм данного химического соединения, в которых оно может присутствовать в среде, рассматриваемой при описании соединения. Специалист в данной области определит, что, если иное не указано особо, все описываемые стадии химических превращений проводятся в соответствующих условиях и в соответствии с известными методами получения искомого продукта. Специалист в данной области также определит, что там, где в приводимых ниже спецификациях и пунктах формулы изобретения реагент или класс/тип реагентов (например, основание, растворитель и т.д.) упоминается более чем для одной стадии способа, индивидуальные реагенты независимо выбираются для каждой реакционной стадии и могут быть теми же самыми либо отличаться друг от друга. Например, если органическое или неорганическое основание указывается в качестве реагента для двух стадий способа, выбранное для первой стадии органическое или неорганическое основание может быть тем же самым либо отличаться от органического или неорганического основания, используемого во второй реакции. Далее, специалист в данной области также определит, что если реакционная стадия в соответствии с настоящим изобретением может быть проведена в различных растворителях или системах растворителей, упомянутая реакционная стадия также может быть проведена в смесях соответствующих растворителей или систем растворителей. Для большей краткости описания ряд приводимых в настоящей заявке количественных выражений дается без модификатора "приблизительно". Подразумевается, что независимо от того, указывается ли модификатор "приблизительно" явным образом или нет, каждое приводимое в настоящей заявке численное значение относится к конкретному приведенному значению, а также к приближению к данному приведенному значению, которое может быть разумным образом оценено любым специалистом, включая приближения, связанные с условиями проведения эксперимента и/или измерения для подобного приведенного значения. Для большей краткости описания ряд приводимых в настоящей заявке количественных выражений дается в виде диапазона от приблизительного количества X до приблизительного количества Y. Подразумевается, что при указании диапазона значений упомянутый диапазон не ограничивается указанными верхней и нижней границами, но включает полный диапазон от приблизительного количества X до приблизительного количества Y или любой входящий в него меньший диапазон. Примеры соответствующих целям настоящего изобретения растворителей, оснований, температур и иных условий проведения реакции и используемых компонентов даются в приведенных ниже подробных описаниях. Специалист в данной области определит, что перечень упомянутых примеров дается исключительно с целью иллюстрации и ни в коей мере не призван ограничить настоящее изобретение, раскрытое в приводимых далее пунктах формулы изобретения. Используемый в настоящей заявке термин "апротонный растворитель", если иное не оговорено особо, означает любой растворитель, не способный предоставить свободный протон. Соответствующие примеры включают, помимо прочего, такие растворители, как DMF, 1,4-диоксан, THF, ацетонитрил, пиридин, дихлорэтан, дихлорметан, МТВЕ, толуол и ацетон. Используемый в настоящей заявке термин "уходящая группа", если не оговорено иное, означает нейтральный или заряженный атом/группу атомов, которые покидают молекулу в ходе реакции замещения или вытеснения. Хотя уходящие группы для описываемых реакций хорошо известны специалистам в данной области, ниже приводится ряд типичных соответствующих целям настоящего изобретения примеров подобных групп, которые включают, помимо прочего, ОН, Br, Cl, I, мезилат, тозилат, циано и трифлат. Используемый в настоящей заявке термин "защитная группа для азота", если не оговорено иное, означает группу, которая может быть присоединена к атому азота для защиты упомянутого атома азота от участия в реакции и которая может быть затем легко снята после проведения реакции. Типичные соответствующие целям настоящего изобретения примеры защитных групп для азота включают, помимо прочего: карбаматы (группы, содержащие фрагмент -C(O)O-R, где R представляет собой, например, метил, этил, т-бутил, бензил, фенилэтил, СН 2=СН-СН 2- и 2,2,2-трихлорэтил); амиды (группы, содержащие фрагмент -C(O)-R', где R' представляет собой, например, метил, фенил, трифторметил и т-бутил (пивалол; N-сульфонильные производные (группы, содержащие фрагмент -SO2-R", где R" представляет собой, например, метил, толил, фенил, трифторметил, 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-ил- и 2,3,6-триметил 4-метоксибензол). Специалисты в данной области знакомы с задачей выбора защитных групп, и широкий спектр подобных групп, методы их получения и свойства описаны в стандартной справочной литературе,например, в книгах P.G.M. WutsТ. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John WileySons, 2007, и Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973. В тех случаях, когда способы получения соединений в соответствии с данным изобретением приводят к образованию смеси стереоизомеров, эти изомеры могут быть изолированы при помощи широко известных способов, таких как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в форме рацематов, либо индивидуальные энантиомеры могут быть получены в результате энантиоспецифического синтеза либо посредством разделения. Соединения могут, например, быть разделены на составляющие их энантиомеры при помощи стандартных способов, таких как формирование диастереомерных пар путем образования солей с оптически активными кислотами, такими как, например, (-)-ди-птолуоил-D-виннокаменная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-L-виннокаменная кислота с последующей фракционной кристаллизацией и восстановлением свободного основания. Соединения могут также быть разделены с помощью образования диастереомерных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального партнера. В альтернативном осуществлении соединения могут быть разделены при помощи хиральной колонки для HPLC. В ходе способов получения соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, может возникнуть необходимость в защите чувствительных или реакционных групп на любой из рассматриваемых молекул. Для этих целей могут использоваться соответствующие защитные группы, например, описанные в книгах Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; и P.G.M.WutsT. W. Greene. Protective Groups in Organic Synthesis, John WileySons, 2007. Защитные группы могут затем быть удалены на любой удобной для этого стадии с применением известных специалистам способов. Для использования в медицинских целях соли соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, относятся к нетоксичным "фармацевтически приемлемым солям". Однако для получения со-5 019361 ставляющих предмет настоящего изобретения соединений или их фармацевтически приемлемых солей могут использоваться и другие соли. Соответствующие целям настоящего изобретения фармацевтически приемлемые соли описываемых соединений включают соли присоединения кислоты, которые, например,могут быть получены при смешивании раствора одного из соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, например соляной кислоты, серной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, уксусной кислоты, бензойной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, углекислоты или фосфорной кислоты. Кроме того,когда соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, несут кислотный фрагмент, их фармацевтически приемлемые соли могут также включать соответствующие соли щелочных металлов, например натриевые или калиевые соли; соли щелочно-земельных металлов, например, кальциевые или магниевые соли; а также соли с соответствующими органическим лигандами, например четвертичные аммонийные соли. Так, типичные фармацевтически приемлемые соли, помимо прочего, включают: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, кальция эдетат, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глуцептат,глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид,гидроксинафтоат, иодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, аммониевая соль N-метилглюкамина,олеат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат. Типичные кислоты, которые могут использоваться для получения фармацевтически приемлемых солей, помимо прочего, включают: уксусную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, ацилированные аминокислоты, адипиновую кислоту, алгининовую кислоту, аскорбиновую кислоту, L-аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, (+)камфарную кислоту, камфаросульфоновую кислоту, (+)-(1S)-камфар-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламовую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 2 гидроксиэтансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту,гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, D-глюконовую кислоту, D-глюкороновую кислоту, Lглутаминовую кислоту, -оксоглутаровую кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, соляную кислоту, (+)-L-молочную кислоту, -DL-молочную кислоту, лактобионовую кислоту, малеиновую кислоту, (-)-L-оксиянтарную кислоту, малоновую кислоту, -DLминдальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, нафталин-1,5 дисульфоновую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту,олеиновую кислоту, оротовую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памовую кислоту,фосфорную кислоту, L-пироглутамовую кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту,себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, дигалловую кислоту,(+)-L-винную кислоту, роданистоводородную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и ундеценовую кислоту. Типичные основания, которые могут использоваться для получения фармацевтически приемлемых солей, помимо прочего, включают: аммиак, L-аргинин, бенетамин, бензатин, гидроксид кальция, холин,динол, диэтаноламин, диэтиламин, 2-(диэтиламино)этанол, этаноламин, этилендиамин, N-метилглюкамин, гидрабамин, 1 Н-имидазол, L-лизин, гидроксид магния, 4-(2-гидроксиэтил)-морфолин, пиперазин,гидроксид калия, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, вторичный амин, гидроксид натрия, триэтаноламин,трометамин и гидроксид цинка. Упоминание химического соединения в настоящей заявке путем указания одной из его форм означает отсылку к любому из следующего: (а) буквально указанной форме данного соединения, и (б) любой форме упомянутого соединения в той среде, где данное соединение находится на момент упоминания. Например, упоминание в настоящей заявке такого соединения, как R-COOH, включает отсылку к любой из, например, следующих форм: R-COOH(s), R-COOH(sol) и R-COO-(sol). В приведенном примере R-COOH(s) относится к твердому соединению, например, в виде таблетки или иной твердой фармацевтической формы или композиции; R-COOH(sol) относится к недиссоциированной форме соединения в растворителе; иR-COO-(sol) относится к диссоциированной форме соединения в растворителе, такой как диссоциированная форма соединения в водной среде, независимо от того, получена ли данная диссоциированная форма из R-COOH, из его соли или из любого другого соединения, которое дает R-COO- при диссоциации в рассматриваемой среде. В другом примере такое выражение, как "действие на химическое соединение соединением по формуле R-СООН" означает действие на упомянутое химическое соединение формой или формами соединения R-COOH, которая существует или которые существуют в той среде, где производится описываемое воздействие. В еще одном примере такое выражение, как "взаимодействие химического соединения с соединением по формуле R-COOH", относится к реакции (а) подобного соединения в соответствующей химической форме или формах, которая существует или которые существуют в той среде, где осуществляется описываемая реакция, с (б) соответствующей химической формой или формами соединения R-COOH, которая существует или которые существуют в той среде, где осуществляется описываемая реакция. В этой связи, если подобное соединение находится, например, в водной среде,подразумевается, что упомянутое соединение R-COOH находится в той же среде, и поэтому на упомянутое соединение действуют такие реагенты, как R-COOH(aq) и (или) R-COO-(aq), где нижний индекс (aq) означает "водный" в соответствии с его общепринятым значением в химии и биохимии. В описанных примерах используемой номенклатуры применяется карбоксильная функциональная группа, однако этот выбор ни в коей мере не является ограничением и был сделан только для иллюстрации. Подразумевается,что аналогичные примеры могут быть приведены и для иных функциональных групп, включая, помимо прочего, такие группы, как гидроксильная группа, азотная основная группа, например, в аминах, а также любые другие группы, которые известным образом взаимодействуют или перестраиваются в содержащей данное соединение среде. Подобные взаимодействия и перестройки включают, помимо прочего,диссоциацию, ассоциацию, таутомеризм, сольволиз, включая гидролиз, сольватацию, включая гидратацию, протонирование и депротонирование. В другом примере цвиттерионное соединение включается в сферу действия настоящего изобретения путем отсылки к соединению, которое может образовывать цвиттерион, даже если оно явно не называется в цвиттерионной форме. Термины "цвиттерион", "цвиттерионы", а также их синонимы "цвиттерионное соединение" и "цвиттерионные соединения" являются стандартными рекомендованными IUPAC терминами, которые хорошо известны и входят в стандартный набор определенных научных терминов. В этой связи в Словаре химических объектов биологического интереса (ChEBI) термину "цвиттерион" присвоен уникальный идентификатор CHEBI:27369 (см., например, онлайн-версию словаря на сайте http://www.ebi.ac.uk/chebi/init.do). Как в целом хорошо известно,цвиттерион или цвиттерионное соединение представляет собой в целом нейтральное соединение, имеющее формальные единичные заряды противоположных знаков. Иногда к подобным соединениям также применяется термин "внутренние соли". В других источниках такие соединения называются "диполярными ионами", хотя в некоторых источниках последний термин считается неадекватным. В качестве конкретного примера, аминоэтановая кислота (аминокислота глицин) имеет формулу H2NCH2COOH и в ряде сред (в данном случае в нейтральной среде) существует в форме цвиттериона +H3NCH2COO-. Цвиттерионы, цвиттерионные соединения, внутренние соли и диполярные ионы в известных и хорошо устоявшихся значениях перечисленных терминов попадают в сферу действия настоящего изобретения, как без труда определят специалисты в данной области. Поскольку нет необходимости называть каждое отдельное осуществление настоящего изобретения, которое может представить себе специалист в данной области, в настоящей заявке не приводятся явно структуры цвиттерионных соединений, родственных соединениям, составляющим предмет настоящего изобретения. Тем не менее, все такие структуры являются частью осуществлений настоящего изобретения, если упоминаемые в раскрытии изобретения соединения могут образовывать цвиттерионы. В настоящей заявке не приводится дальнейших примеров в этой связи, поскольку возможные взаимодействия и перестройки в каждой конкретной среде, приводящие к различным формам каждого конкретного соединения, хорошо известны специалистам в данной области. Настоящее изобретение направлено на способ получения соединений формулы (I-S), показанный на схеме 2 ниже. Схема 2 В соответствии с приведенной схемой, соответствующим образом замещенное соединение формулы (V), где группы PG1 и PG2 каждая независимо представляет собой соответствующим образом выбранную защитную группу для азота, такую как CBz или ВОС, например, где группы PG1 и PG2 обе представляют собой CBz, известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают взаимодействию с соответствующим образом замещенным соединением формулы (VI), где группаLG1 представляет собой соответствующим образом выбранную уходящую группу, такую как ОН, Cl, Br, I или мезилат, например, ОН; причем соединение формулы (VI-S) присутствует в количестве, например, в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 1,2 молярных эквивалентов, например, приблизительно 1,01 молярных эквивалентов; и где группа LG1 представляет собой ОН, в присутствии соответствующим образом выбранной системы агента сочетания, такой как DIAD и PPh3, DEAD и PPh3 или ADDP и PBu3, например, DIAD и PPh3; причем компонент PPh3 системы агента сочетания дополнительно может находиться на твердом носителе; и где система агента сочетания присутствует в количестве, например, в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 1,4 молярных эквивалентов, например приблизительно 1,2 молярных эквивалентов; и в первом органическом растворителе или смеси органических растворителей, таком как THF, 2-метил-ТНР, толуол, ацетонитрил, DMF или этилацетат, например, в 2 метил-THF; при температуре в диапазоне от приблизительно -10 С до приблизительно комнатной температуры, например, приблизительно 5 С; с образованием соответствующего соединения формулы (VII-S). В одном из осуществлений настоящего изобретения группы PG1 и PG2 одинаковы и представляют собой соответствующим образом выбранную защитную группу для азота, такую как CBz или BOC. В другом осуществлении настоящего изобретения группы PG1 и PG2 представляют собой одну и ту же защитную группу для азота и каждая представляет собой CBz. Затем с полученных соединений формулы (VII-S) известными способами снимают защитные группы с образованием соответствующих соединений формулы (VIII-S), в виде свободного основания или в виде его соответствующей солевой формы (например, в виде его соответствующей гидрохлоридной формы). Например, если группа PG1 представляет собой CBz, защитные группы с соединений формулы(VII-S) снимают путем обработки газообразным водородом при давлении приблизительно 413,7 кПа (60psi) в присутствии катализатора, такого как Pd/C, в таком растворителе, как этанол. Затем полученное соединение формулы (VIII-S), в виде свободного основания или в виде его соответствующей солевой формы (например, в виде его соответствующей гидрохлоридной формы), подвергают взаимодействию с соответствующим образом замещенным соединением формулы (IX-S), где X выбирается из группы, включающей -N(R20)2 и -OR21; причем каждая группа R20 независимо выбирается из группы, включающей С 1-4 алкилы; альтернативно две группы R20 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенную кольцевую структуру, выбираемую из группы, включающей пиперидинил, пирролидинил и морфолинил; и где R21 выбирается из группы, включающей С 1-4 алкил и бензил, например, где X представляет собой группу -N(CH3)2; известное соединение или соединение, полученное известными способами, причем соединение формулы (IX-S) присутствует в количестве, например, в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 2,0 молярных эквивалентов, например, приблизительно 1,5 молярных эквивалентов; возможно, дополнительно в присутствии основания, такого как TEA,DIPEA, DBU, т-бутоксид натрия, т-бутоксид калия, этоксид натрия, метоксид натрия, K2CO3, Na2CO3,Cs2CO3 или NaHCO3, например, неорганического основания, такого как измельченный K2CO3, причем упомянутое основание присутствует в количестве, например, в диапазоне от приблизительно 0 до приблизительно 2 молярных эквивалентов, например приблизительно 2 молярных эквивалентов; во втором органическом растворителе, таком как этанол, изопропанол, этилацетат или ацетонитрил, например, в этаноле; при температуре в диапазоне от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 80 С, например при температуре кипения растворителя; с образованием соответствующего соединения формулы (I-S). Соединение формулы (V) может быть получено путем введения защитных групп в гуанидин известными способами. Например, соединение формулы (V), где группа PG1 представляет собой CBz, может быть получено при взаимодействии гуанидина с Cbz-Cl, известным соединением, в присутствии основания, такого как NaOH, в смеси воды и THF. Получение соединения формулы (V), в котором группаPG1 представляет собой CBz, более подробно описано в приведенном ниже примере 13. Соединение формулы (VI-S) может быть получено, например, при взаимодействии 3-пирид-4 илпропан-1-ола, известного соединения, с газообразным водородом при давлении приблизительно 2068,4 кПа (300 psi), в присутствии катализатора, такого как Pd/C, в соответствующим образом выбранном растворителе или смеси растворителей, таком как вода или смесь метанол:уксусная кислота в соотношении приблизительно 3:1, при температуре в диапазоне приблизительно 20-50 С, с получением соответствующего 3-пиперидин-4-илпропан-1-ола. Полученный 3-пиперидин-4-илпропан-1-ол затем подвергают взаимодействию с формальдегидом,известным соединением, в присутствии газообразного водорода при давлении приблизительно 586,1 кПа(85 psi) и катализатора, такого как Pd/C, в соответствующим образом выбранном растворителе или смеси растворителей, таком как вода или смесь метанол:уксусная кислота в соотношении приблизительно 3:1,при температуре в диапазоне приблизительно 0-45 С. Получение соединения формулы (VI-S) в воде более подробно описано в приведенном ниже примере 2. Соединение формулы (IX-S) может быть получено, например, при взаимодействии 3-аминобут-2 еннитрила, известного соединения, с кислотой, такой как 3 М HCl, в органическом растворителе, таком как этилацетат, с образованием 3-оксобутиронитрила, который далее подвергают взаимодействию сDMFDMA, в органическом растворителе, таком как этилацетат, при приблизительно комнатной температуре. Получение соединения формулы (IX-S) более подробно описано в приведенном ниже примере 1. Настоящее изобретение направлено также на способ получения соединений формулы (I-S), показанный на схеме 4 ниже. Схема 4 В соответствии с приведенной схемой соединение формулы (IX-S), где X выбирается из группы,включающей -N(R20)2 и -OR21; причем каждая группа R20 независимо выбирается из группы, включающей С 1-4 алкилы (предпочтительно диметиламино); альтернативно две группы R20 вместе с атомом азота,с которым они связаны, образуют насыщенную кольцевую структуру, выбираемую из группы, включающей пиперидинил, пирролидинил и морфолинил; и где R21 выбирается из группы, включающей С 1-4 алкил и бензил, например, где X представляет собой группу -N(CH3)2; известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают взаимодействию с соответствующим образом замещенным соединением формулы (X), где группа PG3 представляет собой соответствующим образом выбранную защитную группу для азота, такую как -С(О)СН 3, -С(О)ОСН 2 СН 3, -С(О)О-т-бутил (Вос),-СНО, -С(О)ОСН 3, -С(О)О-СН 2-фенил, -С(O)-фенил, -C(O)OCH2CCl3, -C(O)-(4-нитрофенил), -C(O)CCl3,-C(O)CF3, -SO2CH3, -SO2-фенил, -SO2-(4-нитрофенил) или -SO2CF3, например, -С(О)СН 3, С(О)ОСН 2 СН 3 или -С(О)О-т-бутил (Boc), известным соединением или соединением, полученным известными способами; причем соединение формулы (IX-S) присутствует в количестве в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 4,0 молярных эквивалентов, например, приблизительно 1,5 молярных эквивалентов; в первом органическом растворителе, таком как этанол, изопропанол, ацетонитрил или 2-метил-THF, например, в 2-метил-THF; при температуре в диапазоне от приблизительно комнатной до приблизительно 80 С, например приблизительно 80 С; с образованием соответствующего соединения формулы (XI-S). Полученное соединение формулы (XI-S) подвергают взаимодействию с соединением формулы (VIB), известным соединением или соединением, полученным известными способами; причем соединение формулы (VI-B) присутствует в количестве, например, в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 3,0 молярных эквивалентов, например, приблизительно 1,5 молярных эквивалентов; в присутствии соответствующим образом выбранной системы агента сочетания, такой как DIAD и PPh3, DEAD иPPh3 или ADDP и PBu3, например, DIAD и PPh3; причем компонент PPh3 системы агента сочетания дополнительно может находиться на твердом носителе; и где система агента сочетания присутствует в количестве, например, в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 2,0 молярных эквивалентов,например приблизительно 1,2 молярных эквивалентов; во втором органическом растворителе, таком какTHF, 2-метил-THF, толуол, ацетонитрил, этилацетат или DMF, например, в 2-метил-THF; при температуре в диапазоне от приблизительно -10 С до приблизительно комнатной температуры, например приблизительно 5 С; с образованием соответствующего соединения формулы (XII-S). Затем с полученных соединений формулы (XII-S) известными способами снимают защитные группы с образованием соответствующих соединений формулы (I-S). Например, если группа PG3 представляет собой -С(О)О-С(СН 3)3 (ВОС), защитные группы с соединений формулы (XII-S) могут быть сняты при взаимодействии с соответствующим образом выбранной кислотой, такой как HCl и т.д.; в альтернативном варианте, если группа PG3 представляет собой -С(О)-СН 3 или -С(О)О-СН 2 СН 3, защитные группы с соединений формулы (XII-S) могут быть сняты при взаимодействии с соответствующим образом выбранным основанием, таким как NaOH и т.д. Специалист в данной области определит, что снятие защитных групп с соединений формулы (XII-S) может быть проведено либо в виде отдельной стадии (как описано, например, в приводимом ниже примере 7, стадия В); или альтернативно, в процессе выделения полученного соединения формулы (XII-S) (как описано, например, в приводимых ниже примерах 10 и 12). Соединение формулы (X) может быть получено путем введения защитных групп в гуанидин известными способами. Например, соединение формулы (X), где группа PG3 представляет собой Boc, может быть получено при взаимодействии гуанидина с ВОС 2 О, в соответствии с известными методами.-9 019361 Получение соединения формулы (X), в котором группа PG3 представляет собой Boc, более подробно описано в приведенном ниже примере 8. Следующие ниже примеры приводятся для облегчения понимания сути настоящего изобретения и ни в коей мере не призваны ограничить настоящее изобретение, раскрытое в приводимых далее пунктах формулы изобретения. В приведенных ниже примерах некоторые продукты синтеза упоминаются как изолированные в виде остатков. Специалист в данной области определит, что термин "остаток" не ограничивает физическое состояние, в котором был выделен продукт, и может включать, например, твердый продукт, масло, пену,смолу или сироп. Пример 1. (Е)-2-[(Диметиламино)метилен]-3-оксобутаннитрил На трехгорлую колбу Мортона объемом 2000 мл установили верхнеприводную мешалку, ввод для подачи газообразного N2 и термопару. В колбу поместили воду (500 г) и 36% соляную кислоту (192,00 г,12,18 моль). Полученный прозрачный раствор перемешали, охладили до комнатной температуры, и затем порциями в течение приблизительно 15 мин добавляли в него 3-аминокротононитрил (100,19 г, 1,17 моль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 1 ч. Затем водную реакционную смесь дважды экстрагировали этилацетатом (порции по 450,2 г). Полученные органические экстракты перенесли в чистую трехгорлую колбу Мортона объемом 2000 мл с установленной верхнеприводной мешалкой, капельной воронкой и термопарой. После включения перемешивания в колбу через капельную воронку в течение приблизительно 18 мин по каплям добавляли диметилформамиддиметилацеталь (165,11 г, 1,39 моль), поддерживая температуру в колбе равной 34 С. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 2 ч. Затем добавили раствор бикарбоната натрия (20,14 г, 0,24 моль) в воде (200,0 г) и полученную двухфазную смесь интенсивно перемешали при комнатной температуре в течение приблизительно 20 мин. Слои разделили,отделенную органическую фазу высушили над MgSO4, профильтровали, сконцентрировали на роторном испарителе и получили масло, которое быстро кристаллизовалось в искомое соединение в форме легкоплавкого твердого вещества. 1(М + 1), 161 (М+ + Na). Элементный анализ для C7H10N2O0,17 Н 2 О. Рассчитано: С, 59,53; Н, 7,38; N,19,84, Н 2 О, 2,17. Получено: С, 59,12; Н, 7,62; N, 19,85, Н 2 О, 2,04. Пример 2. 1-Метил-4-пиперидинпропанол Раствор 4-пиридинпропанола (100,0 г, 0,70 моль) в воде (200,0 г) обработали ледяной АсОН (83,84 г, 1,40 моль) и 10% Pd/C (влажность 50%; 16,00 г, 0,015 моль). Полученную смесь затем перенесли в реактор для работы под давлением Zipperclave объемом 500 мл. Из устройства откачали воздух, включили перемешивание со скоростью 800 об/мин и подали давление 2068,4 кПа (300 psi) водорода. Реакционную смесь выдержали при температуре 35-39 С в течение приблизительно 10 ч. Полученную смесь охладили до комнатной температуры и одной порцией добавили в нее формальдегид (59,36 г, 0,73 моль). Затем реактор снова герметизировали, откачали из него воздух, включили перемешивание со скоростью 800 об/мин и нагрели до температуры 39C. После этого в реактор подали водород под давлением 2068,4 кПа(300 psi) и подняли температуру смеси до 45 С, которую затем поддерживали до окончания реакции. Окончание расхода водорода отметили приблизительно через 1 ч, хотя реакционную смесь выдержали под давлением водорода в течение дополнительных 0,5 ч. Полученную смесь охладили до комнатной температуры и профильтровали через слой Целита, который затем промыли водой (30 г). Объединенные фильтрат и смыв охладили на ледяной бане и при перемешивании добавили 50% NaOH (81,00 г, 1,01 моль). Добавление щелочи продолжали 15 мин, поддерживая температуру смеси равной 40 С. Продукт отделился в виде масла, и полученную смесь дважды экстрагировали 2-Me-THF (порции по 86,00 г). Органические экстракты профильтровали через слой Целита и сконцентрировали на роторном испарителе при температуре 65 С, получив масло. Небольшой остаток ацетата натрия удалили фильтрованием через грубый стеклянный фильтр и получили искомое соединение в виде масла. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3):3,61 (т, J=6,7 Гц, 2 Н); 2,83 (уш д, J=11,6 Гц, 2 Н); 2,24 (с, 3 Н); 1,93-1,86 В реакционный сосуд типа Argonaut поместили 4-пиридинпропанол (500,0 мг, 3,49 ммоль) и 5%Rh/C (влажность 62%, 300,0 мг) в воде (4,00 г). Затем включили перемешивание со скоростью 500 об/мин и подали в реактор давление 2068,4 кПа (300 psi) водорода. Полученную смесь выдержали при температуре 50 С в течение приблизительно 4-4,5 ч, за это время расход водорода прекратился. Полученную смесь охладили до комнатной температуры и одной порцией добавили в нее 37% раствор формальдегида(340,0 мг, 4,19 ммоль). Затем реактор снова герметизировали, включили перемешивание со скоростью 500 об/мин, подали давление 2068,4 кПа (300 psi) водорода и нагрели смесь до температуры 50 С. Окончание расхода водорода отметили приблизительно через 1,2-1,5 ч и получили искомое соединение, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки или выделения. ВЭЖХ-МС анализ аликвоты продукта показал наличие только C9H19NO. МС: (ХИ): m/z 158 (М 1). Пример 4. 1-Метил-4-пиперидинпропанол В реакционный сосуд типа Argonaut поместили 4-пиридинпропанол (500,0 мг, 3,49 ммоль), метанол(6 мл), уксусную кислоту (2 мл) и 10% Pd/C (сухой, 77 мг). Затем включили перемешивание со скоростью 500 об/мин и подали в реактор давление 2068,4 кПа (300 psi) водорода при температуре 35 С. Полученную смесь перемешивали в течение 8 ч (пока не было отмечено окончание расхода водорода). Полученную смесь охладили до комнатной температуры и одной порцией добавили в нее 37% раствор формальдегида (340,0 мг, 4,19 ммоль). Затем реактор снова герметизировали, включили перемешивание со скоростью 500 об/мин, подали давление 2068,4 кПа (300 psi) водорода и нагрели смесь до температуры 35 С. Окончание расхода водорода отметили приблизительно через 20 мин. Полученную смесь профильтровали через слой Целита для удаления катализатора. Затем полученный раствор охладили до температуры 0 С и добавили 50% раствор NaOH, доведя до рН 12. Полученную смесь сконцентрировали при пониженном давлении и экстрагировали остаток 2-Me-THF (310 мл). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором (5 мл), высушили (MgSO4) и сконцентрировали при пониженном давлении, получив искомое соединение. МС: (ХИ) : m/z 158 (М 1). Пример 5. N-Карбэтоксигуанидин На четырехгорлую колбу Мортона объемом 500 мл установили верхнеприводную мешалку, ввод для подачи газообразного N2 и термопару. В колбу поместили гидрохлорид гуанидина (22,19 г, 230,0 ммоль) и затем абсолютный EtOH (59 г). Полученную смесь перемешали при комнатной температуре в течение приблизительно 15-20 мин и получили раствор, в который одной порцией добавили 21 вес.%NaOEt/EtOH (74,82 г) и затем чистый EtOH (4,0 г), при этом NaCl немедленно выпал в осадок. Полученную суспензию кремового цвета кратковременно перемешали при комнатной температуре и частями,тремя приблизительно равными порциями, добавили в нее диэтилкарбонат (27,71 г, 231,4 ммоль) и затемEtOH (16,0 г). Полученную суспензию кремового цвета в течение ночи перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2. Затем суспензию охладили до температуры приблизительно 2-3 С, перемешали в течение 1 ч, дали отстояться в течение 15-20 мин и профильтровали. Отделенные неорганические соли промыли абсолютным EtOH (220 г) и утилизировали. Объединенный фильтрат и смыв EtOH упарили и получили N-карбэтоксигуанидин, который медленно затвердел. Полученный продукт в течение ночи высушивали в вакуумной печи при температуре 56 С и давлении 6,7 кПа (50 торр) для удаления максимально возможного количества EtOH. Высушенное твердое вещество представляло собой смесь Nкарбэтоксигуанидина и небольшой примеси N,N'-бис-(карбэтокси)-гуанидина. Полученный сырой продукт (27,48 г) после горячей фильтрации перекристаллизовали из 1,4-диоксана (290 г) для удаления небольших остатков NaCl. N-карбэтоксигуанидин практически мгновенно кристаллизовался из горячего фильтрата. Полученную суспензию охладили до комнатной температуры, профильтровали и полученный твердый осадок в течение ночи высушивали в вакуумной печи при температуре 56 С и давлении 6,7 кПа(50 торр), получив искомое соединение в виде кристаллического твердого вещества. Т.пл: 97,0-99,0 С. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6):6,80 (уш с, 4 Н); 3,89 (кв, J=7,0 Гц, 2 Н); 1,11 (т,J=7,0 Гц, 3 Н). МС: (ХИ): m/z 132 (М 1), 263 (2 М 1). Последующим концентрированием маточного раствора 1,4-диоксана с предыдущей стадии получили вторую порцию искомого соединения. Пример 6. Этиловый эфир 2-(4-метил-5-циано)пиримидинкарбаминовой кислоты. На четырехгорлую колбу Мортона объемом 500 мл установили верхнеприводную мешалку, ввод для подачи газообразного N2, обратный холодильник и термопарный контроллер температуры. В колбу поместили N-(карбэтокси)-гуанидин (7,16 г, 50,04 ммоль), затем 2-метилтетрагидрофуран (2-MeTHF)(85,88 г) и (Е)-2-[(диметиламино)метилен]-3-оксобутаннитрил (9,26 г, 65,0 ммоль). Полученную смесь при перемешивании кипятили с обратным холодильником (75 С). Ход реакции контролировали с помощью ВЭЖХ, реакцию остановили после выдержки в течение 50 ч при температуре 75 С. Полученную суспензию охладили до температуры приблизительно 55 С и в теплом состоянии профильтровали для отделения не подвергшихся взаимодействию исходных реагентов. Отделенные твердые вещества промыли 2-MeTHF (21,5 г) и объединенные фильтрат и смыв медленно охладили до комнатной температуры. При охлаждении наблюдали образование кристаллов. Кристаллы отфильтровали, дважды промыли МТВЕ (7,5 г) и затем высушили на воздухе, получив искомое соединение в виде кристаллического твердого вещества. Т.пл: 167,0-168,0 С. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6):10,96 (уш с, 1 Н); 8,96 (с, 1 Н); 4,15 (кв, J=7,1 Гц,2H); 2,56 (с, 3 Н); 1,23 (т, J=7,1 Гц, 3 Н). МС: (ХИ): т/z 207 (М+ + 1), 229 (М+ + Na), 435 (2 М+ + Na). Элементный анализ для C9H10N4O2. Рассчитано: С, 52,42; Н, 4,89; N, 27,17; получено: С, 52,10; Н, 4,80; N,27,26. После охлаждения объединенных фильтратов MTBE/2-MeTHF и смыва с предыдущей стадии до температуры -20 С получили вторую порцию искомого соединения. Пример 7. 4-Метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-карбонитрил Стадия А. Этиловый эфир (5-циано-4-метилпиримидин-2-ил)-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил] карбаминовой кислоты. В коническую колбу объемом 50 мл поместили 3-(1-метилпиперидин-4-ил)-пропан-1-ол (1,5 г, 9,42 ммоль) и добавили 2-метилтетрагидрофуран (1,72 г). Затем добавили безводный сульфат магния (0,7 г) и перемешивали полученную суспензию в течение 5 мин. Твердые частицы отфильтровали и промыли 2 метилтетрагидрофураном (2,0 г). По результатам измерения содержание воды в фильтрате составилоKF=0,66%. Затем фильтрат перенесли в трехгорлую колбу объемом 100 мл с установленной мешалкой,термопарой и капельной воронкой и добавили в него трифенилфосфин (3,2 г, 12,1 ммоль) и этиловый эфир (5-циано-4-метилпиримидин-2-ил)-карбаминовой кислоты (2,0 г, 9,65 ммоль). Полученную суспензию охладили до температуры приблизительно 0-5 С. Через капельную воронку при перемешивании в течение одного часа добавляли диизопропилазодикарбоксилат (2,55 г, 11,98 ммоль), поддерживая температуру суспензии равной приблизительно 0-5 С. После этого полученную смесь в течение ночи перемешивали при комнатной температуре. Ход реакции контролировали с помощью ВЭЖХ. Реакционную смесь погасили при температуре приблизительно 20-30 С раствором HCl, приготовленным из 37% HCl(3,48 г, 34,8 ммоль) и воды (14,0 г, 777,8 ммоль). Полученную двухфазную смесь охладили до комнатной температуры и дали отстояться. Затем верхний органический слой собрали и экстрагировали нижний водный слой толуолом (8,71 г). Водный слой при комнатной температуре довели до основных рН добавлением раствора гидроксида натрия, приготовленного из NaOH (0,8 г, 20,0 ммоль) и воды (5,0 г). Искомый продукт - этиловый эфир (5-циано-4-метилпиримидин-2-ил)-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил] карбаминовой кислоты - экстрагировали 2-метилтетрагидрофураном (17,2 г). Отделенный органический слой высушили над безводным сульфатом магния (4,0 г), отогнали растворитель на роторном испарителе и получили этиловый эфир (5-циано-4-метилпиримидин-2-ил)-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]карбаминовой кислоты. МС: (ХИ): m/z 346 (М 1). Стадия В. 4-Метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]-пиримидин-5-карбонитрил. В трехгорлой колбе объемом 100 мл растворили этиловый эфир (5-циано-4-метилпиримидин-2-ил)[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-пропил]-карбаминовой кислоты (1,4 г, 4,05 ммоль) в МеОН (16,0 г). Полученный раствор охладили до температуры приблизительно 0-5 С и при температуре приблизительно 05 С добавили раствор гидроксида натрия, приготовленный из NaOH (0,6 г) и воды (1,2 г). Полученный раствор перемешали при температуре 0 С и затем в течение 3 ч прогревали до комнатной температуры. Ход реакции контролировали с помощью ВЭЖХ. Полученную смесь сконцентрировали на роторном испарителе при температуре приблизительно 20-25 С и полученный твердый остаток в течение ночи пе- 12019361 ремешивали с водой (20 г) при комнатной температуре. Затем твердое вещество собрали фильтрованием,промыли водой (20 г) и в течение ночи сушили в вакуумной печи при температуре приблизительно 7080 С, получив искомое соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6):8,60 и 8,52 (синглеты, сливающиеся при нагреве до 80 С, 1 Н); 8,258,17 (м, 1H); 3,34-3,24 (м, 2 Н); 2,70 (уш д, J = 11,3 Гц, 2 Н); 2,41 и 2,38 (синглеты, сливающиеся при нагреве до 80 С, 3 Н); 2,10 (с, 3 Н); 1,77 (уш т, J = 10,9 Гц, 2 Н); 1,60-1,46 (м, 4 Н); 1,20-1,06 (м, 5 Н). Элементный анализ для C15H23N50,08 Н 2 О. Рассчитано: С, 65,56; Н, 8,49; N, 25,48; Н 2 О, 0,52. Получено: С, 65,30; Н, 8,68; N, 25,04; Н 2 О, 0,33. Пример 8. N-(т-бутилоксикарбонил)гуанидин На трехгорлую колбу Мортона объемом 1000 мл установили верхнеприводную мешалку, ввод для подачи газообразного N2, капельную воронку и термопару. В колбу поместили гидрохлорид гуанидина(22,76 г, 235,8 ммоль) и затем 3,96 М раствор NaOH, приготовленный из 95,0 мл 5 М раствора NaOH и 25 мл воды, всего 120 мл). Полученную смесь перемешали до получения однородного раствора и охладили до температуры 2 С. Затем к смеси при перемешивании в течение 50 мин добавляли раствор (Вос)2O(42,53 г, 189,0 ммоль) в 1,4-диоксане (103,2 г), поддерживая температуру 8 С. В процессе добавления раствора (Вос)2O/1,4-диоксан из получающейся двухфазной смеси выпало твердое вещество. Полученную суспензию белого цвета перемешали при температуре ледяной бани в течение приблизительно 1,25 ч. После добавления воды (200,00 г) смесь упарили и получили твердый остаток, состоящий из сырого продукта, неорганических солей и небольшого количества бис-Вос-гуанидина. Твердый остаток суспендировали в 2-Me-THF (344,00 г) и полученную суспензию при перемешивании кипятили с обратным холодильником в течение приблизительно 1 ч. Затем суспензию охладили до температуры приблизительно 55-60 С и профильтровали в теплом состоянии для отделения неорганических солей. После упаривания 2-MeTHF получили твердый остаток. Полученный остаток ресуспендировали в МТВЕ (37,00 г) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 1 ч. Затем суспензию профильтровали и твердый остаток промыли МТВЕ (18,5 г). Описанную обработку МТВЕ повторили еще раз и полученный продукт высушили на воздухе в течение нескольких часов при комнатной температуре. Продукт - N-(t-бутилоксикарбонил)гуанидин - выделили в виде твердого вещества. 1 На трехгорлую колбу объемом 250 мл установили верхнеприводную мешалку, термопару, обратный холодильник и нагревательную рубашку. В колбу поместили (Е)-2-ацетил-3-диметиламиноакрилонитрил (8,93 г, 63,34 ммоль), N-трет-бутилоксикарбонилгуанидин (10 г, 61,56 ммоль) и 2-метилтетрагидрофуран (98,76 г). Полученную суспензию при перемешивании кипятили с обратным холодильником,при этом твердые вещества растворились. Полученную смесь перемешивали в течение приблизительно 6 ч, затем сконцентрировали на роторном испарителе и получили твердое вещество, которое растерли с водой (120,00 г) для полного осаждения искомого продукта. Полученную суспензию перемешивали в течение приблизительно 30 мин при комнатной температуре, затем профильтровали, влажный остаток твердого вещества дважды промыли водой (120,00 г) и в течение ночи высушивали в вакуумной печи при температуре 75-80 С под слабым током N2, получив искомое соединение. 1m/z 257 (М+ + Na). Элементный анализ для C11H14N4O2: Рассчитано: С, 56,40; Н, 6,02; N, 23,92. Получено: С, 56,46; Н, 5,96; N, 23,93. Пример 10. 4-Метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-карбонитрил. Стадия А. трет-Бутиловый эфир (5-циано-4-метилпиримидин-2-ил)-[3-(1-метилпиперидин-4 ил)пропил]карбаминовой кислоты. В коническую колбу объемом 200 мл поместили 3-(1-метилпиперидин-4-ил)-пропан-1-ол (12,75 г,80,11 ммоль) и добавили 2-метилтетрагидрофуран (146,0 г). Затем добавили сульфат магния и перемешивали полученную суспензию в течение 5 мин. Твердые частицы отфильтровали и промыли 2- 13019361 метилтетрагидрофураном (14,6 г). По результатам измерения содержание воды в фильтрате составилоKF=0,66%. Затем фильтрат перенесли в трехгорлую колбу объемом 500 мл с установленной верхнеприводной мешалкой, термопарой и капельной воронкой. В колбу последовательно добавили трифенилфосфин (30,2 г, 113,99 ммоль) и затем трет-бутиловый эфир (5-циано-4-метилпиримидин-2-ил)карбаминовой кислоты (17,0 г, 71,48 ммоль). Полученную смесь перемешивали до полного растворения твердых веществ. Полученный раствор охладили до температуры приблизительно 0-5C и через капельную воронку при перемешивании в течение приблизительно 50 мин добавили диизопропилазодикарбоксилат (DIAD)(23,91 г, 112,33 ммоль), поддерживая температуру раствора равной приблизительно 0-5 С. После этого полученную смесь прогрели до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Ход реакции контролировали с помощью ВЭЖХ. Образовавшийся в реакционной смеси трет-бутиловый эфир (5 циано-4-метилпиримидин-2-ил)-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]карбаминовой кислоты использовали на следующей стадии без дальнейшего выделения и/или очистки. С стадия В. 4-Метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-карбонитрил. Полученную на описанной выше стадии А суспензию, содержащую трет-бутиловый эфир (5-циано 4-метилпиримидин-2-ил)-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]карбаминовой кислоты, погасили при температуре приблизительно 20-30 С раствором HCl, приготовленным из 37% HCl (15,82 г, 158,34 ммоль) и воды (34,0 г, 1890 ммоль). Полученную двухфазную смесь подогрели до температуры приблизительно 50-55 С и перемешивали в течение приблизительно 1 ч. Процесс снятия защитных групп контролировали с помощью ВЭЖХ. По окончании реакции добавили воду (70 г), полученную двухфазную смесь охладили до комнатной температуры и дали отстояться. Затем верхний органический слой собрали и экстрагировали нижний водный слой толуолом (69,7 г). Целевой продукт (искомое соединение) содержался в водном слое, который обработали следующим образом. На трехгорлую колбу объемом 500 мл установили верхнеприводную мешалку, термопару и капельную воронку. В колбу поместили воду (170,0 г) и гидроксид натрия (7,0 г). Смесь перемешали до получения однородного раствора. Затем добавили МеОН(26,92 г) и полученный раствор охладили до температуры приблизительно 20-25 С. Через капельную воронку в течение приблизительно 40 мин добавляли содержащий продукт водный раствор. В процессе добавления из раствора выпал твердый осадок. По завершении добавления суспензию перемешивали в течение приблизительно 30 мин и профильтровали. Полученный влажный твердый остаток промыли водой (170,0 г) и высушили в течение ночи в вакуумной печи при температуре 70 С, получив искомое соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6):8,60 и 8,52 (синглеты, сливающиеся при нагреве до 80 С, 1 Н); 8,258,17 (м, 1H); 3,32-3,24 (м, 2 Н); 2,70 (уш д, J = 10,9 Гц, 2 Н); 2,41 и 2,38 (синглеты, сливающиеся при нагреве до 80 С, 3 Н); 2,11 (с, 3 Н); 1,77 (уш т, J = 10,8 Гц, 2 Н); 1,58-1,46 (м, 4 Н); 1,20-1,06 (м, 5 Н). MC:(ХИ): m/z 274 (М 1). Элементный анализ для C15H23N5: рассчитано: С, 65,90; Н, 8,48; N, 25,62; получено: С, 66,00; Н, 8,57; N, 25,38. Пример 11. N-(4-Метил-5-циано-2-пиримидинил)ацетамид На трехгорлую колбу объемом 250 мл установили верхнеприводную мешалку, обратный холодильник и термопару. В колбу поместили 2-амино-4-метил-5-цианопиримидин (8,00 г, 59,64 ммоль) и безводный NaOAc (0,035 г, 0,43 ммоль) в смеси НОАс (16,00 г, 266,43 ммоль) и Ас 2 О (16,00 г, 156,72 ммоль). Полученную суспензию при перемешивании нагрели до температуры 115 С, получив суспензию коричневого цвета, которую перемешивали при температуре 115 С в течение 2 ч, за которые все исходные реагенты растворились, и образовался однородный раствор. Полученную смесь выдерживали при температуре 115 С в течение 6,5 ч и затем охладили до комнатной температуры, получив суспензию. В суспензию добавили толуол (69,70 г) и полученную смесь нагрели до температуры приблизительно 108-114 С,чтобы атмосферной перегонкой отогнать приблизительно 70 мл растворителя (раствор начинал выпариваться при температуре 70 С). Полученный раствор охладили, добавили в него свежую порцию толуола(69,70 г) и атмосферной перегонкой отогнали приблизительно 90 мл растворителя при температуре приблизительно 110-115 С. Полученный раствор охладили до 90 С, и при этой температуре смесь начала отверждаться. В смесь добавили толуол (8,7 г) и гептан (61,2 г) и полученную суспензию при перемешивании постепенно охладили до комнатной температуры. После часового перемешивания при комнатной температуре суспензию профильтровали, твердый остаток дважды промыли гептаном (порции по 27,2 г) и в течение ночи высушивали в вакуумной печи при температуре 70 С. Искомое соединение - N-(4 метил-5-циано-2-пиримидинил)ацетамид - выделили в виде твердого вещества. Т.пл: 195,0-196,0 С. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) :11,03 (уш с, 1H); 8,99 (с, 1H); 2,58 (с, 3 Н); 2,23 В трехгорлую колбу объемом 100 мл с магнитным якорьком, термопарой и капельной воронкой поместили N-(5-циано-4-метилпиримидин-2-ил)ацетамид (1,00 г, 5,39 ммоль) и добавили EtOAc (9,02 г). Полученную смесь перемешали до растворения и добавили 3-(1-метилпиперидин-4-ил)-пропан-1-ол (1,70 г, 10,81 ммоль) и затем Ph3P (2,85 г, 10,76 ммоль). Полученный раствор охладили до температуры 0-5 С и через капельную воронку добавили диизопропилазодикарбоксилат (DIAD) (2,30 г, 10,81 ммоль), поддерживая температуру раствора ниже 10 С. После этого полученную смесь прогрели до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи при температуре 20-25 С. Полученную смесь при температуре 2025 С обработали разбавленным раствором НС 1, полученным разведением 37% HCl (4,80 г) водой (15,00 г), затем добавили EtOAc (9,02 г) и воду (10,00 г). Полученной смеси дали отстояться и отделили верхний органический слой. Кислый водный слой перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и получили смесь, содержащую продукт гидролиза, N-(5-циано-4-метилпиримидин-2-ил)-N-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]ацетамид. Затем водный слой однократно экстрагировали EtOAc (9,02 г), добавили 2-метил-THF (8,60 г) и довели рН двухфазной смеси приблизительно до рН 12 добавлением 6H раствораNaOH (9,69 г). Затем водный слой отделили, а слой 2-Me-THF разбавили 2-Me-THF (8,60 г) и высушилиMgSO4 (1,0 г). рН высушенного раствора в 2-MeTHF довели до приблизительно рН 1, добавляя по каплям 5-6 Н раствор HCl в IPA, при этом гидрохлоридная соль искомого соединения выпала в осадок. Осадок отфильтровали, растворили в EtOH (3,95 г) и довели рН раствора приблизительно до рН 12 с помощью 6H раствора NaOH (4,85 г). Выпавший при добавлении щелочи твердый осадок отфильтровали,промыли водой (10,00 г) и высушивали под вакуумом в течение 5 ч при температуре 60-70 С, получив искомое соединение в виде твердого вещества. 1(уш д, J = 10,3 Гц, 2H); 2,41 и 2,38 (синглеты, сливающиеся при нагреве до 80 С, 3 Н); 2,11 (с, 3 Н); 1,77 В реактор объемом 100 л со стеклянной футеровкой и с установленными механической мешалкой,охлаждающей рубашкой, холодильником и линиями для капельного добавления поместили THF (15,53 кг) и гидрохлорид гуанидина (3,10 кг, 32,02 моль). К полученной смеси добавили очищенную воду (5,00 кг) и 50% раствор гидроксида натрия (8,61 кг, 100,75 моль). Полученную смесь охладили до температуры 4-6 С и в течение 3,5 ч медленно добавили бензилхлорформиат (13,02 кг, 72,51 моль), поддерживая температуру смеси ниже 10 С. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре 5-10 С. Затем смесь профильтровали и промыли твердый остаток THF (5,58 кг). Полученный влажный твердый остаток перенесли в реактор объемом 100 л и добавили к нему очищенную воду (35,0 кг). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин и профильтровали для удаления остатков неорганических солей. Отделенный твердый остаток снова промыли очищенной водой (10,0 кг). Полученный влажный твердый остаток опять перенесли в реактор объемом 100 л и добавили к нему метанол (23,0 кг). Полученную смесь перемешали в течение 30 мин и профильтровали. Отделенный твердый остаток промыли метанолом (7,0 кг) и высушили при давлении 29 мм рт. ст. и температуре 60-65 С, получив искомое соединение. МС: (ХИ): m/z 328 (М+ +1). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6):10,89 (с, 1 Н); 8,69 (с, 2H) ; 7,36 (с, 10 Н); 5,11 (с, 4 Н). Элементный анализ для C17H17N3O4: рассчитано: С, 62,38; Н, 5,23; N, 12,84; получено: С,62,41; Н, 5,29; N, 12,86. Пример 14. N-[3-(1-Метилпиперидин-4-ил)пропил]-N,N'-ди-cbz-гуанидин.(2,80 кг, 17,62 моль). К полученному раствору добавили молекулярные сита (0,28 кг) и перемешивали полученную смесь до тех пор, пока содержание воды в тесте Карла-Фишера не упало ниже KF=0,1%. Полученный раствор профильтровали через Целит, перенесли в реактор объемом 100 л со стеклянной футеровкой и добавили к нему 2-метил-THF (17,52 кг). Затем при перемешивании под азотной подушкой добавили трифенилфосфин (5,38 кг, 20,29 моль) и N,N'-ди-cbz-гуанидин (5,77 кг, 17,62 моль). Стенки реактора ополоснули 2-метил-THF (2,00 кг). Полученную суспензию охладили до температуры в диапазоне от приблизительно -10 до приблизительно 0 С и добавили раствор диизопропилазодикарбоксилата(4,41 кг, 20,26 моль) в 2-метил-THF (8,00 кг), поддерживая температуру смеси ниже 5 С. Полученный раствор затем медленно прогрели до температуры приблизительно 15-20 С в течение 30 мин. По окончании реакции при температуре приблизительно 15-20 С добавили отдельно приготовленный раствор 36,5% соляной кислоты (2,61 кг, 26,12 моль) в очищенной воде (25,70 кг). Затем добавили толуол (15,80 кг), полученную смесь перемешивали в течение 15 мин и дали отстояться в течение 20 мин. Водный слой отделили и обработали далее, а органический слой 2-метил-THF/толуол утилизировали. Полученную смесь трижды последовательно экстрагировали толуолом (35,0 кг), после каждой экстракции утилизируя органический слой. Затем к содержащей продукт экстрагированной водной фазе в реакторе объемом 100 л добавили этанол (абсолютный, 4,42 кг) и очищенную воду (48,00 кг). К полученному раствору при перемешивании медленно добавили 6H раствор гидроксида натрия (5,54 кг, 29,10 моль), поддерживая температуру смеси в диапазоне приблизительно 15-20 С. Полученную взвесь перемешивали в течение 1 ч,профильтровали и промыли очищенной водой (29,00 кг). Влажный твердый остаток высушили в вакуумной печи при температуре приблизительно 40-45 С, получив искомое соединение. Пример 15. N-[3-(N-метил-4-пиперидинил)-1-пропил]гуанидин. В изготовленный из сплава Hastelloy реактор высокого давления объемом 13 галлонов (50 л) с установленными механической мешалкой, рубашкой нагрева/охлаждения и линиями для капельного добавления поместили раствор N-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-пропил]-N,N'-ди-cbz-гуанидина (7,28 кг, 14,97 моль) в 95/5 EtOH/IPA (27,00 кг). К полученному раствору под азотной подушкой добавили 10% Pd/C(влажность 50%, 0,50 кг). Реактор герметизировали и последовательно откачали, напустили азот и снова откачали для удаления всех остатков воздуха из системы. Реакционную смесь перемешивали со скоростью 1000 об/мин под давлением 2068,4-2413,2 кПа (300-350 psi) газообразного водорода, поддерживая температуру смеси ниже 35 С с помощью пропускаемой через рубашку охлаждения воды. Приблизительно через 1,5 ч тепловыделение прекратилось, после этого реакционную смесь выдержали еще час при перемешивании под давлением 2068,4-2413,2 кПа (300-350 psi) газообразного водорода. Полученную смесь профильтровали через слой Целита и получили раствор, содержащий искомое соединение. Полученный раствор хранили при температуре 5 С и использовали на следующей стадии без дальнейшего выделения или очистки продукта. Пример 16. 4-Метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-карбонитрил В реактор объемом 100 л со стеклянной футеровкой при перемешивании добавили раствор (Е)-2[(диметиламино)метилен]-3-оксобутаннитрила в этаноле/2-пропаноле (4,48 кг, 32,43 моль в 8,81 кг смеси этанол/2-пропанол) при температуре 20-25 С к раствору N-[3-(N-метил-4-пиперидинил)-1-пропил]гуанидина в этаноле/2-пропаноле (5,41 кг, 27,28 моль в 28,35 кг смеси этанол/2-пропанол). Полученную смесь в течение 1,5 ч кипятили с обратным холодильником и затем добавили еще одну порцию (Е)-2[(диметиламино)метилен]-3-оксобутаннитрила в этаноле/2-пропаноле (2,02 кг, 14,57 моль в 3,96 кг смеси этанол/2-пропанол). Полученную смесь перемешали, охладили до температуры 70-75 С и добавили карбонат калия (7,50 кг, 54,26 моль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником до окончания реакции по результатам контроля с помощью ВЭЖХ. По окончании реакции атмосферной перегонкой отогнали приблизительно 35-40 л растворителя. Затем нагрев отключили, к полученной суспензии добавили очищенную воду (80,00 кг), охладили смесь до температуры 20-25 С и перемешивали ее в течение 1 ч. Затем полученную суспензию охладили еще раз до температуры 0-5C и выдержали в течение 30 мин. Выпавшее твердое вещество отфильтровали, промыли очищенной водой (40,00 кг) и высушили в вакууме при температуре 75-80 С, получив искомое соединение. Полученное искомое соединение в виде твердого вещества (6,08 кг, 21,4 моль) при температуре 7075 С растворили в 2-пропаноле (30,00 кг) в реакторе объемом 100 л со стеклянной футеровкой. Полученный раствор в течение 30 мин охлаждали до температуры 48-52 С и к образовавшейся густой кашице добавили гептан (43,00 кг). Полученную суспензию перемешивали при температуре 30-35 С в течение 10-15 мин, затем охладили до температуры 0-5 С и выдержали 30 мин. Выпавшее твердое вещество отфильтровали, промыли гептаном (12,00 кг) и высушили в вакууме при температуре 75-80 С, получив искомое соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6):8,60 и 8,52 (синглеты, сливающиеся при нагреве до 80 С, 1 Н); 8,258,17 (м, 1H); 3,33-3,24 (м, 2 Н); 2,70 (уш д, J = 10,0 Гц, 2 Н); 2,41 и 2,38 (синглеты, сливающиеся при нагреве до 80 С, 3 Н); 2,11 (с, 3 Н); 1,77 (уш т, J = 10,7 Гц, 2 Н); 1,55-1,45 (м, 4H); 1,20-1,06 (м, 5 Н) МС: (ХИ):m/z 274 (М+ + 1). Элементный анализ для C15H23N5: рассчитано: С, 65,90; Н, 8,48; N, 25,62; получено: С,66,00; Н, 8,80; N, 25,50. В экспериментальных процедурах, описанных в примерах 17-31, ход реакции обычно контролиро- 16019361 вали сочетанием ВЭЖХ и масс-спектроскопии. ВЭЖХ выполняли в следующих условиях. Колонка: Agilent ZORBAX Eclipse XDB-C8, 5 мкм, 4,6150 мм. Скорость потока: 1 мл/мин. Подвижные фазы: ацетонитрил с добавкой 0,05% трифторуксусной кислоты и вода с добавкой 0,05% трифторуксусной кислоты. Градиент: линейный рост от 1% ацетонитрил/99% вода до 99% ацетонитрил/1% вода в течение 8 мин, затем выдержка при 99% ацетонитрил/1% вода в течение 2 мин. Пример 17. N,N'-ди(Бензилоксикарбонил)гуанидин В реактор объемом 5 л с рубашкой и установленными верхнеприводной механической мешалкой,термопарным датчиком температуры и линией динамической подачи азота поместили гидрохлорид гуанидина (119,7 г, 1,25 моль), NaOH (250 г, 6,26 моль) и деионизированную воду (1,3 л). Полученную смесь перемешали до получения однородной смеси. Затем добавили хлористый метилен (2,5 л) и с помощью внешнего холодильника охладили полученную двухфазную смесь до температуры 0C. Затем к полученной смеси в течение 3 ч добавляли бензилхлорформиат (641,6 г, 3,76 моль), используя автоматизированный дозатор J-Kem. Внешний холодильник отрегулировали таким образом, чтобы в процессе добавления поддерживать внутреннюю температуру 0 С. Полученную неоднородную смесь при перемешивании выдержали в течение 20 ч при температуре 0 С. Затем полученную смесь прогрели до комнатной температуры и профильтровали, сохранив остаток с фильтра. Слои фильтрата разделили, и водную фазу экстрагировали хлористым метиленом (21,0 л). Полученные органические фазы объединили, промыли водой(2,0 л), высушили над MgSO4 и профильтровали. Растворитель отогнали при пониженном давлении и получили кашицу. Твердые вещества отделили фильтрованием. Фильтрат еще раз сконцентрировали и получили вторую порцию твердого вещества. Две полученные порции твердого вещества объединили с осадком, оставшимся на фильтре после первого фильтрования реакционной смеси, и высушили в течение 18 ч в вакуумной печи при температуре 50 С, получив остаток. Полученный остаток перенесли в реактор объемом 5 л с рубашкой и установленными верхнеприводной механической мешалкой, термопарным датчиком температуры, обратным холодильником и линией динамической подачи азота. Добавили метанол (2,0 л) и полученную неоднородную смесь кипятили с обратным холодильником (65 С) в течение часа, охладили до комнатной температуры и фильтрованием отделили твердое вещество. Осадок с фильтра высушивали в течение 24 ч в вакуумной печи при температуре 60 С, получив искомое соединение в виде кристаллического твердого вещества. 1 В реактор производства компании Parr объемом 2,25 л с нагревательной рубашкой и датчиком внутренней температуры поместили 4-пиридинпропанол (72,87 г, 530 ммоль), уксусную кислоту (450 мл) и 10% Pd/C (10,73 г). Реактор закрепили на шейкере производства компании Parr, подали в него давление газообразного Н 2, водорода, равное 413,7 кПа (60 psi), и выдерживали смесь в этих условиях при температуре 50 С в течение приблизительно 7 ч. После существенного падения расхода водорода реакционную смесь выдержали на шейкере под давлением газообразного водорода 413,7 кПа (60 psi) в течение дополнительных 17 ч. Затем реактор охладили до комнатной температуры и сняли с шейкера. Добавили 37% раствор формальдегида (43,8 мл раствора, 0,583 ммоль), реактор с полученной смесью снова установили на шейкер и выдержали под давлением газообразного водорода 413,7 кПа (60 psi) при комнатной температуре в течение приблизительно 1 ч. Полученную смесь отфильтровали для удаления катализатора и сконцентрировали. Полученный концентрат растворили в воде (300 мл) и довели рН раствора до рН 12 с помощью 50% раствора NaOH. Полученную водную фазу затем экстрагировали этилацетатом(3350 мл). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали, получив масло. Полученное масло растворили в метаноле (450 мл) и добавили в раствор K2CO3 (30 г, 217 ммоль). Полученную смесь в течение 3 ч перемешивали в атмосфере азота. Затем смесь отфильтровали, сконцентрировали и разделили между водой (350 мл) и этилацетатом (350 мл). Водную фазу еще дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали, получив искомое соединение в виде масла. 1 В реактор объемом 20 л с рубашкой и установленными верхнеприводной механической мешалкой,термопарным датчиком температуры и линией динамической подачи азота поместили безводный THF(14,25 л). Включили перемешивание со скоростью 80 об/мин и одной порцией добавили смолу PL-TPP(1,0 кг, 1,48 моль) производства компании Polymer Labs (Varian), затем одной порцией добавили N,N'-диcbz-гуанидин (323,3 г, 0,987 моль). К полученной смеси через трубочку добавили раствор 3-(1 метилпиперидин-4-ил)пропан-1-ола (155,3 г, 0,987 моль) в THF (500 мл). Трубочку, стенки реактора и ствол мешалки промыли THF (2,0 л) и смыв добавили в реактор. Скорость перемешивания увеличили до 140 об/мин и охладили смесь до температуры 10 С. Затем к полученной смеси в течение 1,5 ч медленно добавляли DIAD (299,4 г, 1,48 моль), используя автоматизированный дозатор J-Kem и отрегулировав охлаждение таким образом, чтобы в процессе добавления поддерживать внутреннюю температуру ниже 12 С. По окончании добавления полученную смесь медленно прогревали до температуры 28 С в течение 1,5 ч. Затем смесь слили из реактора и промыли его толуолом. Смыв толуола объединили с реакционной смесью. Смолу отделили фильтрованием и оставшийся на фильтре осадок промыли толуолом (2 объем осадка на фильтре). Растворители отогнали при пониженном давлении и получили остаток, который разделили между 0,5 М раствором HCl (2,0 л) и этилацетатом (2,0 л). Слои отделили друг от друга, и рН водной фазы довели до рН 10 медленным добавлением твердого Na2CO3. Затем основную водную фазу экстрагировали этилацетатом (21,0 л). Органические фазы объединили, высушили над MgSO4, профильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении, получив густую кашицу (осталось 0,5 л этилацетата). К полученной кашице добавили гептан (1,5 л) и в течение часа перемешивали полученную смесь при комнатной температуре. Выпавшие твердые вещества собрали фильтрацией. Оставшийся на фильтре осадок в течение 12 ч высушивали в вакуумной печи при температуре 50 С, получив искомое соединение в виде твердого вещества. Оказалось, что в оставшихся после описанного способа выделения органических фазах находится значительное количество целевого продукта. Поэтому две сохраненные органические фазы объединили и сконцентрировали, получив остаток. Остаток разделили между 1,0 М раствором HCl (500 мл) и толуолом(500 мл), получив неоднородную смесь. После часового перемешивания твердые вещества из смеси собрали фильтрацией. Полученный фильтрат разделили и водный слой обработали, как описано выше, получив вторую порцию искомого соединения. 1 В круглодонную колбу объемом 1 л поместили N-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]-N,N'-ди-cbzгуанидин (140,6 г, 0,301 моль) и этанол (500 мл, абсолютный). С помощью имеющейся нагревательной рубашки колбу подогрели до температуры 50 С. После получения однородного раствора желтого цвета колбу из нагревателя перенесли в ледяную баню и охладили реакционную смесь до температуры 10 С. Полученную холодную смесь перенесли в реактор производства компании Parr объемом 2,25 л с датчиком внутренней температуры и одной порцией добавили 10% Pd/C (10 вес. %). Затем в реактор подали газообразный водород (60 psi). Реактор выдержали под давлением водорода в течение 15 мин, затем откачали газ, снова подали водород (60 psi) и перемешивали на шейкере в течение еще одного часа. Затем катализатор отделили фильтрованием (Zap-Cap) и промыли этанолом (300 мл, абсолютный). Растворитель отогнали при пониженном давлении и получили искомое соединение. 1(1,15 л) при комнатной температуре. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (21,15 л), органические фазы объединили и растворитель отогнали при пониженном давлении, получив искомое соединение в виде масла. Смесь 3-оксобутиронитрила (113 г, 1,36 моль) и DMFDMA (215 г, 1,81 моль) выдерживали при температуре 80 С в течение 2 ч. Затем растворитель отогнали при пониженном давлении и получили твердое вещество, которое разделили между этилацетатом (1,5 л) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (1 л). Слои отделили друг от друга и водную фазу экстрагировали этилацетатом (1,5 л). Органические фазы объединили, растворитель отогнали при пониженном давлении и получили искомое соединение в виде твердого вещества. 1 Смесь 3-оксобутиронитрила (4,94 г, 60,9 ммоль), триэтилортоформиата (15,0 мл, 90,2 ммоль) и уксусного ангидрида (0,3 мл, 2,7 ммоль) в течение приблизительно 1 ч выдерживали при температуре приблизительно 95-115 С, собирая и утилизируя дистиллят. После охлаждения полученной смеси до комнатной температуры добавили гексаны, что привело к выпадению осадка. Полученную смесь профильтровали и твердый остаток промыли гексанами, получив искомое соединение в виде твердого вещества. 1 В круглодонную колбу объемом 5 л с установленной верхнеприводной механической мешалкой,вход для подачи газообразного азота и термопарным датчиком температуры поместили 2-ацетил-3 диметиламиноакрилонитрил (103,65 г, 0,75 моль), безводный карбонат калия (измельченный, негранулированный) (165,85 г, 1,2 моль) и N-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]гуанидин (119,02 г, 0,60 моль) в этаноле (2,125 л). Полученную смесь при перемешивании кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем полученную смесь сконцентрировали, и полученный остаток разделили между этилацетатом (1,5 л) и 1 Н раствором NaOH (1,5 л). Слои отделили друг от друга и водную фазу экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (21,5 л). Затем объединенные органические фазы сконцентрировали, получив искомое соединение в виде твердого вещества. 1H-ЯМР: (400 МГц, MeOD) , 8,46 и 8,37 (два синглета, сливающиеся при записи спектра в DMSO при 100 С, 1 Н); 3,43-3,36 (м, 2 Н); 2,88-2,81 (м, 2 Н); 2,48, 2,43 (два синглета, сливающиеся при записи спектра в DMSO при 100 С, 3 Н); 2,24 (2, 3 Н); 2,03-1,93 (м, 2 Н); 1,76-1,67 (м, 2 Н); 1,66-1,56 (м, 2 Н); 1,361,16 (м, 5 Н). МС (ЭРИ): рассчитано для C15H23N5: 273,20; получено m/z: 274,1 [М+Н]+. Пример 25. 4-Метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-карбонитрил. Колбу, содержащую раствор этоксида натрия (0,64 мл 21 вес.% раствора в этаноле, 1,7 ммоль) и N[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]гуанидинHCl (200 мг, 0,85 ммоль) в этаноле (2,45 мл), в течение 15 мин выдерживали при комнатной температуре. Затем в полученную смесь добавили 2-ацетил-3 этоксиакрилонитрил (148 мг, 1,06 ммоль). Полученную смесь выдержали при температуре 80 С в течение 5 ч, затем охладили до комнатной температуры и сконцентрировали. Полученный остаток разделили между 1 Н раствором NaOH и дихлорметаном. Слои отделили друг от друга и водную фазу экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана (2). Объединенные органические фазы высушили надMgSO4, профильтровали и сконцентрировали, получив искомое соединение в виде твердого вещества. Пример 26. N,N',N-три-Вос-гуанидин. В круглодонную трехгорлую колбу объемом 300 мл добавили измельченный KOH (2,94 г, 0,052 моль), Na2CO3 (5,54 г, 0,052 моль) и DMSO (50 мл). Полученную кашицу выдерживали при комнатной температуре в течение 5 мин и добавили гидрохлорид гуанидина (5,0 г, 0,052 моль). Еще через 5 мин добавили ди-т-бутилдикарбонат (51,4 г, 0,23 моль) в виде расплава. Полученную смесь выдерживали при температуре 40 С в течение 65 ч. Затем смесь охладили до температуры 10 С и вылили в воду при температуре 0 С (1,0 л). Образовавшийся осадок собрали фильтрацией и очистили растиранием в горячем ацетонитриле (500 мл), получив N,N',N-три-Вос-гуанидин. 1 В круглодонную трехгорлую колбу объемом 100 мл добавили 3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропан-1 ол (1,91 г, 0,012 моль), смолу PL-TPP производства компании Polymer Labs (Varian) (9,83 г, 0,014 моль),N,N',N-три-Вос-гуанидин (4,36 г, 0,012 моль) и THF (безводный, 100 мл). Полученную смесь перемешали, охладили до температуры 2 С, затем к ней в течение 10 мин по каплям добавили DEAD (2,53 г, 0,014 моль). По окончании добавления содержимое колбы прогрели до комнатной температуры, выдержали 4 ч и профильтровали для удаления связанного смолой оксида. Полученный на фильтре осадок промылиTHF (25 мл) и затем гептаном (225 мл). Фильтраты объединили, экстрагировали насыщенным водным раствором NaHCO3 (225 мл), высушили на безводным MgSO4, профильтровали и сконцентрировали. Полученный остаток растерли с горячим этанолом (25 мл), охладили до комнатной температуры и профильтровали. Полученный фильтрат сконцентрировали и получили N-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]-N,N',N-три-Вос-гуанидин. 1 В круглодонную колбу объемом 200 мл добавили N-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]-N,N',Nтри-Вос-гуанидин, полученный в примере 27 выше (3,20 г, 0,0064 моль) и 1,4-диоксан (безводный, 50 мл). К полученному раствору в течение 2 мин при перемешивании по каплям добавляли 4,0 М растворHCl в 1,4-диоксане (6,42 мл, 0,026 моль). Полученную смесь выдерживали при температуре 75 С в течение 3 ч, затем охладили до температуры 0 С, что привело к выпадению осадка. Основную массу растворителя осторожно слили и твердое вещество в течение 12 ч высушили под вакуумом, получив N-[3-(Nметил-4-пиперидинил)-1-пропил]гуанидин в виде его соответствующей гидрохлоридной соли. 1 В круглодонную колбу объемом 25 мл добавили 3-(1-метилпиперидин-4-ил)-пропан-1-ол (0,23 г,0,0014 моль), 1,3-ди-Вос-2-метилизотиомочевину (0,42 г, 0,0014 моль), PPh3 (0,42 г, 0,0016 моль) и THF(безводный, 8,0 мл). Полученный раствор при перемешивании охладили до температуры 2,0 С. К полу- 20019361 ченному раствору затем по каплям добавили DEAD (0,27 мл, 0,0016 моль). Реакционную смесь выдержали в течение 30 мин, затем прогрели до комнатной температуры и выдержали 14 часов. THF отогнали на роторном испарителе и полученный остаток растворили в МТВЕ (10 мл). Полученный раствор экстрагировали насыщенным водным раствором NaHCO3 (210 мл) и разбавили гексанами (20 мл). Через 10 мин образовавшуюся взвесь отфильтровали и полученный фильтрат сконцентрировали на роторном испарителе. Полученный остаток растворили в гексанах (25 мл) и через 10 мин профильтровали полученный раствор. Фильтрат сконцентрировали и получили N-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-пропил]-N,N'-ди-Восметилизотиомочевину. 1 В круглодонную колбу объемом 50 мл добавили N-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-пропил]-N,N'-диВос-метилизотиомочевину, полученную в примере 29 выше (0,57 г, 0,0013 моль) и 2,0 M раствор NH3 в метаноле (10 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 24 ч. Затем растворитель отогнали на роторном испарителе и получили смесь 4:1 N-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-пропил]-N,N'-ди-Вос-гуанидина и N-[3-(N-метил-4-пиперидинил)-1-пропил]гуанидина. Пример 31. N-[3-(1-Метилпиперидин-4-ил)пропил]-N,N-ди-Вос-гуанидин В круглодонную колбу объемом 25 мл добавили 3-(1-метилпиперидин-4-ил)-пропиламин, 1,3-диВос-2-метилизотиомочевину и метанол (10 мл). Полученную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 2,0 ч и затем нагрели до температуры кипения растворителя, отогнав при этом приблизительно 90% растворителя. Полученный остаток охладили до комнатной температуры и разделили между 1 Н раствором NaOH (20 мл) и этилацетатом (20 мл). Слои отделили друг от друга и водную фазу экстрагировали этилацетатом (120 мл). Все органические фазы объединили, высушили над безводнымH-ЯМР: (400 МГц, CDCl3) , 11,5 (уш с, 1 Н); 8,32 (уш с, 1 Н); 3,39 (дт, J= 12,9 Гц, J = 6,6 Гц, 2 Н); 2,89-2,82 (м, 2 Н); 2,24 (с, 3 Н); 1,90 (т, J = 10,9 Гц, 2 Н); 1,71-1,45 (м, 22 Н); 1,32-1,20 (м, 5 Н). МС (ЭРИ): рассчитано для C20H38N4O4: 398,29; получено m/z: 399,2 [М+Н]+. Приведенное выше техническое описание содержит сведения о принципах, лежащих в основе настоящего изобретения, и иллюстрирующие его примеры, однако следует понимать, что практическое применение изобретения распространяется на все обычные вариации, адаптации и (или) модификации в соответствии с нижеприведенными пунктами формулы изобретения и их эквивалентами. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения соединения формулы (I-S) взаимодействие соединения формулы (V), где группы PG1 и PG2 каждая независимо представляет собой защитную группу для азота, выбираемую из трет-бутоксикарбонила (Вос) и бензилоксикарбонила(Cbz), с соединением формулы (VI-S), где группа LG1 представляет собой уходящую группу, выбранную из ОН, Cl, Br, I или мезилат, в первом органическом растворителе или смеси органических растворителей, таких как THF, 2-метил-THF, толуол, ацетонитрил, DMF или этилацетат; и, если группа LG1 представляет собой -ОН, в присутствии системы агента сочетания; с образованием соответствующего соединения формулы (VII-S); снятие защитных групп с соединения формулы (VII-S) с образованием соответствующего соединения формулы (VIII-S); и взаимодействие полученного соединения формулы (VIII-S) с соединением формулы (IX-S) во втором органическом растворителе, таком как этанол, изопропанол, этилацетат или ацетонитрил, с получением соответствующего соединения формулы (I-S), где X выбирается из группы, включающей -N(R20)2 и-OR21; причем каждая группа R20 независимо выбирается из группы, включающей С 1-4 алкил; альтернативно две группы R20 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенную кольцевую структуру, выбираемую из группы, включающей пиперидинил, пирролидинил и морфолинил; и где R21 выбирается из группы, включающей С 1-4 алкил и бензил. 2. Способ по п.1, где группы PG1 и PG2 каждая представляет собой CBz. 3. Способ по п.1, где в соединении формулы (VI-S) группа LG1 представляет собой гидроксигруппу. 4. Способ по п.1, где соединение формулы (VI-S) присутствует в количестве приблизительно 1,0 мол.экв. 5. Способ по п.1, где система агента сочетания представляет собой DIAD (диизопропилазодикарбоксилат) и PPh3; и где система агента сочетания присутствует в количестве приблизительно 1,2 мол.экв. 6. Способ по п.1, где первый органический растворитель представляет собой 2-метил-THF. 7. Способ по п.1, где соединение формулы (V-S) вводится во взаимодействие с соединением формулы (VI-S) при температуре приблизительно 5 С. 8. Способ по п.1, где бензилоксикарбонильную защитную группу с соединения формулы (VII-S) снимают путем обработки соединения формулы (VII-S) газообразным водородом в присутствии Pd/C катализатора. 9. Способ по п.1, где в соединении формулы (IX-S) X представляет собой группу -N(CH3)2. 10. Способ по п.1, где соединение формулы (IX-S) присутствует в количестве приблизительно 1,5 мол.экв. 11. Способ по п.1, где второй органический растворитель представляет собой этанол. 12. Способ по п.1, где соединение формулы (VIII-S) подвергают взаимодействию с соединением формулы (IX-S) при температуре, приблизительно равной температуре кипения используемого растворителя. 13. Способ получения соединения формулы (I-S) взаимодействие соединения формулы (IX-S), где X выбирается из группы, включающей -N(R20)2 и-OR ; причем каждая группа R20 независимо выбирается из группы, включающей С 1-4 алкил; альтернативно две группы R20 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенную кольцевую структуру, выбираемую из группы, включающей пиперидинил, пирролидинил и морфолинил; и где R21 выбирается из группы, включающей С 1-4 алкил и бензил; с соединением формулы (X), где группа PG3 представляет собой защитную группу для азота, выбираемую из группы, включающей -С(О)СН 3,-С(О)ОСН 2 СН 3, -С(О)О-т-бутил, -СНО, -С(О)ОСН 3, -С(О)О-СН 2-фенил, -С(О)-фенил, -C(O)OCH2CCl3,-С(O)-(4-нитрофенил), -C(O)CCl3, -C(O)CF3, -SO2CH3, -SO2-фенил, -SO2-(4-нитрофенил) и -SO2CF3, в первом органическом растворителе, таком как этанол, изопропанол, ацетонитрил или 2-метил-THF, с образованием соответствующего соединения формулы (XI-S); 21 взаимодействие полученного соединения формулы (XI-S) с соединением формулы (VI-B) в присутствии системы агента сочетания во втором органическом растворителе, таком как THF, 2-метил-THF,толуол, ацетонитрил, этилацетат или DMF, с образованием соответствующего соединения формулы (XIIS); и снятие защитных групп с соединения формулы (XII-S) с получением соответствующего соединения формулы (I-S). 14. Способ по п.13, где группа PG3 выбирается из группы, включающей -С(О)СН 3, -С(О)ОСН 2 СН 3 и-С(О)О-т-бутил. 15. Способ по п.13, где группа PG3 выбирается из группы, включающей -C(О)ОСН 2 СН 3 и -С(О)O-тбутил. 16. Способ по п.13, где в соединении формулы (IX-S) X представляет собой группу -N(CH3)2. 17. Способ по п.13, где соединение формулы (IX-S) присутствует в количестве приблизительно 1,5 мол.экв. 18. Способ по п.13, где первый органический растворитель представляет собой 2-метил-THF. 19. Способ по п.13, где соединение формулы (IX-S) подвергают взаимодействию с соединением формулы (X) при температуре приблизительно 80 С. 20. Способ по п.13, где соединение формулы (VI-B) присутствует в количестве приблизительно 1,5 мол.экв. 21. Способ по п.13, где система агента сочетания представляет собой DIAD и PPh3; и где система агента сочетания присутствует в количестве приблизительно 1,2 мол.экв. 22. Способ по п.13, где второй органический растворитель представляет собой 2-метил-THF. 23. Способ по п.13, где соединение формулы (XI-S) подвергают взаимодействию с соединением формулы (VI-В) при температуре приблизительно 5 С. 24. Соединение формулы (XX) где каждая группа R0 представляет собой водород или защитную группу для азота, выбранную из трет-бутоксикарбонила и бензилоксикарбонила; и где две группы R0 одинаковы;Z представляет собой фрагмент СН;R9 и R10 каждый представляет собой водород;R11 представляет собой С 1-4 алкил,или его фармацевтически приемлемые соли. 25. Соединение по п.24, где соединение формулы (XX) представляет собой соединение формулы или его фармацевтически приемлемые соли. 26. Соединение по п.25, где каждая из групп R0 выбирается из группы, включающей водород и бензилоксикарбонил (CBz); причем две группы R0 являются одинаковыми.