Гетероарил-замещенные диазатрициклоалканы, способы их получения и их применение

ГЕТЕРОАРИЛЗАМЕЩЕННЫЕ ДИАЗАТРИЦИКЛОАЛКАНЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Настоящее изобретение относится к амидным и мочевинным производным гетероарилзамещенных диазатрициклоалканов формулы (I), имеющих определение, изложенное в описании, к фармацевтическим композициям, включающим соединения, к способам получения соединений и к способам лечения при использовании соединений. Более конкретно, способы лечения включают модулирование активности подтипа 7 nAChR путем введения одного или более соединений для лечения или предупреждения расстройств, опосредованных подтипом 7nAChR. Диазатрициклоалканы типично состоят из 1-азабициклооктана, конденсированного с пирролидиновым кольцом. Замещающие гетероарильные группы представляют собой 5- или 6 членные кольцевые гетероароматические соединения, такие как 3-пиридинильные и 5 пиримидинильные фрагменты, которые являются присоединенными непосредственно к диазатрициклоалкану. Вторичный азот пирролидинового фрагмента является замещенным арилкарбонильной (производное амидного типа) или ариламинокарбонильной (Nарилкарбамоил) (производное мочевинного типа) группой. Соединения являются целебными в терапевтических применениях, требующих селективное взаимодействие на некоторых подтипахnAChR. T.е. соединения модулируют активность некоторых подтипов nAChR, особенно подтипа 7 nAChR, и не имеют заметной активности по отношению к мускариновым рецепторам. Варианты соединений, меченые радиоактивными изотопами, могут быть использованы в способах диагностики. 014738 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим соединения,способные воздействовать на никотиновые ацетилхолинергические рецепторы (nAChRs), например, в качестве модуляторов специфических подтипов никотинового рецептора (особенно, подтипа 7 nAChR). Настоящее изобретение также относится к способам лечения широкого ряда состояний и нарушений,особенно состояний и нарушений, связанных с дисфункцией центральной и автономной нервных систем. Уровень техники Никотин, как было предложено, имеет ряд фармакологических воздействий. См., например, публикацию Pullan et al., N. Engl. J. Med. 330: 811 (1994) . Некоторые из таких воздействий могут быть отнесены к воздействиям при нейромедиаторном высвобождении. См., например, публикацию: Sjak-shie et al.,Brain Res. 624: 295 (1993), где предложены нейропротективные воздействия никотина. В публикациях:Res. 567: 313 (1991) и Vizi, Br. J. Pharmacol. 47: 765 (1973) сделано сообщение о высвобождении ацетилхолина и допамина нейронами при введении никотина. В публикации Hall et al., Biochem. Pharmacol. 21: 1829 (1972) сообщают о высвобождении норадреналина нейронами при введении никотина. О высвобождении серотонина нейронами при введении никотина сообщают в публикации Hery et al., Arch. Int.Pharmacodyn. Ther. 296: 91 (1977). О высвобождении глутамата нейронами при введении никотина сообщают в публикации Toth et al., Neurochem Res. 17: 265 (1992). Подтверждающие сообщения и дополнительные недавние исследования включили модуляцию в центральной нервной системе (CNS) глутамата,оксида азота, ГАМК (гамма-аминомасляная кислота, GABA), тахикининов, цитокинов и пептидов (обзор: Brioni et al., Adv. Pharmacol. 37: 153 (1997. Помимо всего прочего, по сообщениям, никотин усиливает фармакологическое поведение некоторых фармацевтических композиций, использованных для лечения некоторых расстройств. См., например, публикации Sanberg et al., Pharmacol. Biochem.Behavlor 46: 303 (1993); Harsing et al., J. Neurochem. 59: 48 (1993) и Hughes, Proceedings from Intl. Symp. Nic. S40(1994). Кроме того, были предложены различные другие благоприятные фармакологические воздействия никотина. См., например, публикации Decina et al., Biol. Psychiatry 28: 502 (1990); Wagner et al., Pharmacopsychiatry 21: 301 (1988); Pomerleau et al., Addictive Behaviors 9: 265 (1984); Onaivi et al., Life Sci. 54(3): 193 (1994); Tripathi et al., JPET 221: 91 (1982) и Hamon, Trends in Pharmacol. Res. 15: 36 (1994). Были сделаны сообщения о различных соединениях, которые нацелены на nAChRs, как о полезных в лечении широкого ряда состояний и расстройств. См., например, публикации Williams et al., DNP 7(4): 205 (1994); Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1): 1 (1995); Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1): 79Nos. 5583140 to Bencherif et al., 5597919 to Dull et al., 5604231 to Smith et al. и 5852041 to Cosford et al. О никотиновых соединениях сообщают как об особенно полезных в лечении широкого ряда расстройств центральной нервной системы (CNS). В самом деле, широкий ряд соединений, как сообщалось, обладает терапевтическими свойствами. См., например, публикации Bencherif and Schmitt, Current Drug Targets:PCT WO 97/40049, заявки на патент: UK Patent Application GB 2295387, и European Patent Application 297858. Расстройства центральной нервной системы представляют собой тип неврологического расстройства. Расстройства центральной нервной системы могут быть вызваны лекарствами/наркотиками; могут быть объяснены генетической предрасположенностью, инфекцией или травмой или могут быть неизвестной этиологии. Расстройства центральной нервной системы включают психоневрологические расстройства, неврологические заболевания и психические болезни и включают нейродегенеративные заболевания, нарушения поведения, когнитивные нарушения и когнитивные аффективные расстройства. Существует несколько расстройств центральной нервной системы, клинические проявления которых были объяснены дисфункцией центральной нервной системы (т.е. расстройства, являющиеся результатом неадекватных уровней нейромедиаторного высвобождения, неподходящих свойств нейромедиаторных рецепторов, и/или несоответствующего взаимодействия между нейромедиаторами и нейромедиаторными рецепторами). Несколько расстройств центральной нервной системы могут быть отнесены к дефициту холина, допамина, норадреналина и/или серотонина. Расстройства центральной нервной системы,имеющие относительно общую этиологию, включают предстарческое слабоумие (раннее появление болезни Альцгеймера), старческое слабоумие (слабоумие типа Альцгеймера), слабоумие после микроинфаркта, слабоумие, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), болезнь Крейтцфельда-Якоба (губчатая энцефалопатия человека), псевдоцирроз печени Пика, паркинсонизм, в том числе болезнь Паркинсона, деменцию с тельцами Леви, синдром прогрессирующего супрануклеарного паралича, хорею Гентингтона, позднюю дискинезию, гиперкинезию, манию, расстройство, сопровождаю-1 014738 щееся дефицитом внимания, беспокойство, дислексию, шизофрению, депрессию, обсессивнокомпульсивные расстройства и синдром Туретта. Было показано, что nAChRs, характерные для центральной нервной системы, бывают нескольких подтипов, наиболее распространенные из которых представляют собой подтипы 42 и 7. См., например, публикацию Schmitt, Current Med. Chem. 7: 749 (2000). Было предположено, что лиганды, которые взаимодействуют с подтипом 7 nAChR, являются полезными в лечении шизофрении. У больных шизофренией существует сниженное количество гиплокампальных рецепторов nAChRs в посмертной ткани мозга. Также существует улучшенный психологический эффект у курящих в сравнении с некурящими больными шизофренией. Никотин уменьшает синдромы дефицита сенсорного регулирования у животных и шизофреников. Блокада подтипа 7 nAChR вызывает синдром дефицита регулирования подобный синдрому дефицита регулирования, наблюдаемому при шизофрении. См., например, публикацию Leonard et al., Schizophrenia Bulletin 22(3): 431 (1996). Биохимические, молекулярные и генетические исследования сенсорного процессинга у больных с синдромом дефицита регулирования Р 50 слухового вызванного потенциала говорят о том, что подтип 7 nAChR может функционировать в проводящем пути тормозных нейронов. Смотри, например, публикацию: Freedman et al., Biological Psychiatry 38(1): 22Heeschen et al., J. Clin. Invest. 100: 527 (2002). В этих исследованиях было показано, что ингибирование подтипа 7 снижает воспалительный ангиогенез. Также, рецепторы 7 nAChRs были предложены в качестве мишеней для контролирования нейрогенеза и роста опухоли (Utsugisawa et al., Molecular BrainResearch 106(1-2): 88 (2002) и U.S.Patent Application 2002/0016371). Наконец, недавно была признана роль подтипа 7 в когнитивном процессе (Levin and Rezvani, Current Drug Targets: CNS and NeurologicalNeurological Disorders 1(4): 399 (2002) и Jeyarasasingam et al., Neuroscience 109(2): 275 (2002, и в невропатической боли (Xiao et al., Proc. Nat. Acad. Sci. (US) 99(12): 8360 (2002. Различные соединения, как представлено в сообщениях, взаимодействуют с 7 nAChRs, и на этой основе были предложены в качестве терапевтических средств. Смотри, например, РСТ WO 99/62505,РСТ WO 99/03859, РСТ WO 97/30998, РСТ WO 01/36417, РСТ WO 02/15662, РСТ WO 02/16355, РСТ WO 02/16356, РСТ WO 02/16357, РСТ WO 02/16358, РСТ WO 02/17358, публикации: Stevens et al., Psychopharm. 136: 320 (1998), Dolle et al., J Labeled Сотр. Radiopharm. 44: 785 (2001) и Macor et al., Bioorg. Med.Chem. Lett. 11: 319 (2001) и ссылки в них. В этих соединениях, общий структурный мотив представляет собой структурный мотив замещенного третичного бициклического амина (например, хинуклидин). Также сообщалось, что подобные замещенные хинуклидиновые соединения связывают мускариновые рецепторы. См., например, U.S. Patent Nos. 5712270 to Sabb и PCTs WO 02/00652 и WO 02/051841. Было бы желательно обеспечить полезный способ предупреждения и лечения состояния или расстройства путем введения никотинового соединения больному, восприимчивому к такому состоянию или расстройству или испытывающему такое состояние или расстройство. Было бы чрезвычайно благотворно обеспечить индивидуумов, испытывающих некоторые расстройства (например, расстройства центральной нервной системы), прерыванием/прекращением симптомов таких расстройств путем введения фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, имеющий никотиновую фармакологию, которая имеет благоприятное воздействие (например, на функционирование центральной нервной системы), но не обеспечивает никаких значительных сопутствующих побочных воздействий. Было бы весьма желательно обеспечить фармацевтическую композицию, включающую соединение, которое взаимодействует с рецепторами nAChRs, такое как соединения, которые имеют потенциал влиять на функционирование центральной нервной системы. Было бы весьма желательно, чтобы такое соединение,при применении в количестве, достаточном для того, чтобы влиять на функционирование центральной нервной системы, не влияло бы значительно на те подтипы nAChR, которые имеют потенциал вызывать нежелательные побочные воздействия (например, заметную активность на сердечно-сосудистых и скелетно-мышечных рецепторных центрах). К тому же, было бы чрезвычайно желательно обеспечить фармацевтическую композицию, включающую соединение, которое взаимодействует с никотиновыми рецепторами, но не с мускариновыми рецепторами, поскольку последние являются связанными с побочными воздействиями, такими как гиперсаливация, потоотделение, дрожания/тремор, сердечнососудистые и желудочно-кишечные нарушения, имеющие отношение к функции парасимпатической нервной системы (см. публикации: Caulfield, Pharmacol. Ther. 58: 319 (1993) и Broadley and Kelly, Molecules 6: 142 (2001. Кроме того, было бы весьма желательно обеспечить фармацевтические композиции,которые являются селективными в отношении подтипа 7 nAChR, для лечения некоторых состояний или расстройств (например, шизофрения, когнитивные расстройства и невропатическая боль) и для предупреждения повреждения тканей и для ускорения заживления (т.е., для нейропротективного воздействия и для контролирования ангиогенеза) . Настоящее изобретение обеспечивает такие соединения, композиции и способы.-2 014738 Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к амидным и мочевинным производным гетероарилзамещенных диазатрициклоалканов, к фармацевтическим композициям, включающим эти соединения, к способам получения этих соединений и к способам лечения при использовании этих соединений. Конкретнее, способы лечения включают в себя модулирование активности подтипа 7 nAChR путем введения одного или более соединений для лечения или предупреждения расстройств, опосредованных подтипом 7nAChR. Диазатрициклоалканы типично состоят из 1-азабициклооктана, конденсированного с пирролидиновым кольцом. Замещающие гетероарильные группы представляют собой гетероароматические соединения с 5- или 6-членным кольцом, такие как 3-пиридинильные и 5-пиримидинильные фрагменты, которые присоединены непосредственно к диазатрициклоалкану. Вторичный азот пирролидинового фрагмента является замещенным арилкарбонильной (производное амидного типа) или ариламинокарбонильной (Nарилкарбамоил) (производное мочевинного типа) группой. Соединения являются целебными в терапевтических применениях, в которых требуется селективное взаимодействие на некоторых подтипах nAChR. T.е. соединения модулируют активность некоторых подтипов nAChR, особенно подтипа 7 nAChR, и не имеют заметной активности по отношению к мускариновым рецепторам. Соединения могут быть введены в количествах, достаточных для того, чтобы влиять на функционирование центральной нервной системы (CNS) без значительного влияния на те рецепторные подтипы, которые имеют потенциал вызывать нежелательные побочные воздействия (например,без заметной активности на ганглиозных и скелетно-мышечных nACh-рецепторных центрах и на мускариновых рецепторах). Следовательно, соединения являются полезными для модулирования высвобождения лигандов, вовлеченных в нейропередачу, без заметных побочных воздействий. Соединения могут быть использованы в качестве терапевтических средств для лечения и/или предупреждения расстройств, характеризующихся изменением нормального нейромедиаторного высвобождения. Примеры таких расстройств включают некоторые состояния и расстройства центральной нервной системы. Соединения могут обеспечивать нейропротективное действие, лечить больных, восприимчивых к конвульсиям, лечить депрессию, аутизм и некоторые нейроэндокринные расстройства, помочь справляться с больными, испытывающими инсульт/припадок. Соединения также являются полезными в лечении повышенного давления, диабета второго (II) типа и неоплазии и в осуществлении похудания. Поскольку соединения являются селективными в отношении подтипа 7 nAChR, они могут быть использованы для лечения некоторых состояний или расстройств (например, шизофрения, когнитивные расстройства и невропатическая боль), для предупреждения повреждения тканей и для ускорения заживления (т.е. для обеспечения нейропротективного действия и контролирования ангиогенеза). Фармацевтические композиции обеспечивают терапевтическую пользу (эффект) индивидуумам,испытывающим такие состояния или расстройства и показывающим клинические проявления таких состояний или расстройств. Соединения, введенные с фармацевтическими композициями, могут быть применены в эффективных количествах (i) с проявлением никотиновой фармакологии и затрагиванием релевантных центров nAChR (например, действуя в качестве фармакологических агонистов на никотиновых рецепторах) и (ii) с модулированием нейромедиаторной секреции и следовательно с предупреждением и подавлением симптомов, сопутствующих таким заболеваниям. К тому же соединения имеют потенциал(i) увеличивать количество nAChRs головного мозга больного, (ii) проявлять нейропротективные воздействия и (iii) при применении в эффективных количествах, не вызывать заметные неблагоприятные побочные воздействия (например, значительные повышения кровяного давления и сердечного ритма, значительные отрицательные воздействия на желудочно-кишечный тракт, и значительные воздействия на скелетную мышцу). Полагают, что фармацевтические композиции являются безопасными и эффективньми в предупреждении и лечении различных состояний или расстройств. Вышеприведенные и другие особенности настоящего изобретения объяснены обстоятельно в подробном описании и в примерах, изложенных ниже. Подробное описание изобретения Соединения, описанные в настоящей заявке, имеют структуры, которые представлены формулой 1 В формуле 1 Y представляет собой кислород или серу и Z представляет собой или азот (т.е. NR'),или ковалентную связь. А или отсутствует или представляет собой линкерное звено -СН 2-, где R' является таким, как определено в дальнейшем в этом документе. Ar представляет собой гетероциклическую-3 014738 конденсированную полициклическую, незамещенную или замещенную группу и Cy представляет собой 6-членное гетероароматическое кольцо. Сочленение азацикла и азабицикла может быть охарактеризовано любой из различных относительных и абсолютных стереохимических конфигураций в местах сочленения (например, цис- пли транс-, R- или S-) . Изобретение дополнительно включает фармацевтически приемлемые соли соединений. Соединения имеют один или более асимметричных углеродов и, следовательно, могут существовать в форме рацемических смесей, энантиомеров и диастереомеров. К тому же некоторые из соединений существуют в виде Е- и Z-изомеров относительно углерод-углеродной двойной связи. Все такие индивидуальные изомерные соединения и их смеси, как подразумевают, также попадают в объем настоящего изобретения. Таким образом, изобретение включает соединения, в которых Ar является связанным с диазатрициклом при азоте пирролидинового кольца посредством функциональной группы, содержащей карбонильную группу, образуя амидную или мочевинную функциональную группу. Ar может быть присоединен непосредственно к функциональной группе, содержащей карбонильную группу, или может быть связан с функциональной группой, содержащей карбонильную группу, посредством линкера А. Кроме того,изобретение включает соединения, которые содержат диазатрицикл, содержащий 1-азабицикло[2.2.2]октан. Используемый в этом документе термин "алкокси" включает алкильные группы с 1-8 атомами углерода в неразветвленной или разветвленной цепи и также С 3-8 циклоалкильные группы, связанные с атомом кислорода. Используемый в этом документе, "алкил" включает C1-8 алкил с неразветвленной и разветвленной цепью, предпочтительно C1-6 алкил. "Замещенный алкил" определяет алкильные заместители с однимтремя заместителями, которые определены ниже в связи с Ar и Cy. Используемый в этом документе "арилалкил" относится к фрагментам, таким как бензил, где ароматическая часть связана с алкильной группой, которая присоединена к указанному положению в соединении с формулами 1 или 2. "Замещенный арилалкил" определяет арилалкильные заместители с 1-3 заместителями, которые определены ниже в связи с Ar и Cy. Используемый в этом документе термин "ароматический/ароматическое соединение" относится к 310-членным, предпочтительно 5- и 6-членным ароматическим и гетероароматическим кольцам и полициклическим ароматическим соединениям, включающим 5- и/или 6-членные ароматические и/или гетероароматические кольца. Используемый в этом документе "арил" включает как карбоциклические и гетероциклические ароматические кольца, так и моноциклические и конденсированные полициклические группы, где ароматические кольца могут представлять собой 5- или 6-членные кольца. Характерные моноциклические арильные группы включают фенил, фуранил, пирролил, тиенил, пиридинил, пиримидинил, оксазолил,изоксазолил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил и тому подобное, но не ограничиваются этим. Конденсированные полициклические арильные группы представляют собой такие ароматические группы, которые включают 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо в виде одного или более колец в конденсированной кольцевой системе. Характерные конденсированные полициклические арильные группы включают нафталин, антрацен, индолизин, индол, изоиндол, бензофуран,бензотиофен, индазол, бензимидазол, бензтиазол, пурин, хинолин, изохинолин, циннолин, фталазин, хиназолин, хиноксалин, 1,8-нафтиридин, птеридин, карбазол, акридин, феназин, фенотиазин, феноксазин и азулен. Используемый в этом документе термин "функциональная группа, содержащая карбонильную группу" означает фрагмент формулы -C(=Y)-Z-, где Y и Z являются такими, как определены в этом документе. Используемые в этом документе, группы "Cy" представляют собой 6-членные кольцевые гетероароматические группы. Характерные группы Су включают пиридинил.Ar может быть незамещен или может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С 1-С 8 алкила, С 2-С 8 алкенила, 5-6 членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, С 3-С 8 циклоалкила, арила, арилС 1-С 8 алкила, галогена, -OR',-NR'R, -CF3, -CN, -NO2, -CC-R', -SR', -N3, -C(=O)NR'R", -NR'C(=O)-R", -C(=O)R', -C(=O)OR', -OC(=O)R',-O(CR'R")rC (=O)R', O(CR'R)rNRC(=O)R', -O(CR'R)rNRSO2R', -ОС(=O)NR'R, NR'C(=O)O-R", -SO2R',-SO2NR'R" и -NR'SO2R", где R' и R" независимо друг от друга представляют собой водород, С 1-С 8 алкил, С 3 С 8 циклоалкил, арил или арилС 1-С 8 алкил и r является целым числом от 1 до 6. R' и R могут также объединяться с образованием циклической функциональной группы. Используемые в этом документе циклоалкильные радикальные группы содержат от 3 до 8 атомов углерода. Примеры подходящих циклоалкильных радикальных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил, но не ограничиваются этим. Используемые в этом документе полициклоалкильные радикальные группы выбирают из адамантила, борнанила, норборнанила, борненила и норборненила. Используемый в этом документе галоген представляет собой хлор, йод, фтор или бром. Используемые в этом документе гетероарильные радикальные группы представляют собой кольца,-4 014738 которые содержат от 3 до 10 членов, предпочтительно 5 или 6 членов, включая один или более гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота. Примеры подходящих 5-членных кольцевых гетероарильных фрагментов включают фурил, пирролил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, тиенил, тетразолил и пиразолил. Примеры подходящих 6-членных кольцевых гетероарильных фрагментов включают пиридинил,пиримидинил, пиразинил, из которых пиридинил и пиримидинил являются предпочтительными. Используемые в этом документе, "гетероциклические" или "гетероциклильные" радикальные группы включают кольца с 3-10 членами, включающие один или более гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота. Примеры подходящих гетероциклических фрагментов включают пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, изотиазолидинил, тиазолидинил, изоксазолидинил, оксазолидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил и тетрагидрофуранил, но не ограничиваются этим. Примеры подходящих фармацевтически приемлемых солей включают соли присоединения неорганической кислоты, такие как хлорид, бромид, сульфат, фосфат и нитрат; соли присоединения органической кислоты, такие как ацетат, галактарат, пропионат, сукцинат, лактат, гликолят, малат, тартрат, цитрат, малеат, фумарат, метансульфонат, паратолуолсульфонат и аскорбат; соли с кислой (дикарбоновой) аминокислотой, такие как аспартат и глутамат; соли щелочных металлов, такие как натриевая и калиевая соли; соли щелочно-земельных металлов, такие как магниевая и кальциевая соли; аммониевая соль; органические основные соли, такие как соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль дициклогексиламина и соль N,N'-дибензилэтилендиамина; и соли с основной аминокислотой, такие как соль лизина и соль аргинина. В некоторых случаях соли могут представлять собой гидраты или этанол-сольваты. Обеспечивают такие характерные соли, которые описаны в патентах: US PatentNos. 5597919 to Dull et al., 5616716 to Dull et al. и 5663356 to Ruecroft et al. Использованные в этом документе нейромедиаторы, высвобождение которых модулируют (т.е. увеличивают или снижают в зависимости от того, действуют ли соединения в качестве агонистов, частичных агонистов или антагонистов) посредством соединений, описанных в этом документе, включают ацетилхолин, допамин, норадреналин, серотонин и глутамат, но не ограничиваются этим, и соединения,описанные в этом документе, действуют в качестве модуляторов одного или более никотиновых рецепторов. Использованный в этом документе "агонист" представляет собой вещество, которое стимулирует своего связывающего партнера, типично рецептор. Стимуляцию определяют в контексте конкретного анализа, или ее определение может вытекать из обсуждаемой в этом документе литературы, в которой делают сравнение относительно фактора или вещества, которое принимают в качестве "агониста" или"антагониста" конкретного связывающего партнера при существенно сходных обстоятельствах, что оценивают специалисты в данной области. Стимуляция может быть определена как увеличение конкретного воздействия или функции, которое является вызванным взаимодействием агониста или частичного агониста со связывающим партнером и может включать аллостерические воздействия. Использованный в этом документе, "антагонист" представляет собой вещество, которое ингибирует своего связывающего партнера, типично рецептор. Ингибирование определяют в контексте конкретного анализа, или определение ингибирования может вытекать из обсуждаемой в этом документе литературы,в которой делают сравнение относительно фактора или вещества, которое принимают в качестве "агониста" или "антагониста" конкретного связывающего партнера при существенно сходных обстоятельствах,что оценивают специалисты в данной области. Ингибирование может быть определено как снижение конкретного воздействия или функции, которое является вызванным взаимодействием антагониста со связывающим партнером, и может включать аллостерические воздействия. Использованный в этом документе, "частичный агонист" представляет собой вещество, которое обеспечивает такой уровень стимуляции его связывающего партнера, который является промежуточным между уровнем стимуляции полного или абсолютного антагониста и агониста, определенного по любому принятому стандарту для агонистической активности. Будет очевидно, что стимуляцию и значит ингибирование, по существу, определяют для любого вещества или категории веществ, которые должны быть определены в качестве агонистов, антагонистов или частичных агонистов. Используемая в этом документе "внутренняя активность" или "эффективность" относится к некоторым измерениям биологической эффективности комплекса связывающего партнера. Что касается рецепторной фармакологии, контекст, в котором должна быть определена внутренняя активность или эффективность, будет зависеть от контекста комплекса связывающего партнера (например, рецептор/лиганд) и от учитываемого фактора активности, релевантной конкретному биологическому результату. Например, при некоторых обстоятельствах,внутренняя активность может варьироваться в зависимости от конкретной вовлекаемой системы вторичного мессенджера. См. публикацию: Hoyer and Boddeke, Trends Pharmacol Sci., 14(7): 270 (1993). В каких случаях такие контекстуально специфические оценивания являются релевантными, и как они могут быть релевантными в контексте настоящего изобретения, для среднего специалиста в данной области будет очевидным. В одном варианте осуществления, Cy представляет собой 3-пиридинил, Y представляет собой кислород, Z является ковалентной связью и А отсутствует. В еще одном варианте осуществления Cy представляет собой 3-пиридинил, Y представляет собой кислород, Z является азотом и А отсутствует. В-5 014738 третьем варианте осуществления Cy представляет собой 3-пиридинил, Y представляет собой кислород, Z является ковалентной связью и А представляет собой линкерное звено. В четвертом варианте осуществления Cy представляет собой 3-пиридинил, Y представляет собой кислород, Z является азотом и A представляет собой линкерное звено. Характерные соединения настоящего изобретения включают 5-бензоил-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(2-фторбензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(3-фторбензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(4-фторбензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(2-хлорбензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(3-хлорбензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(4-хлорбензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(2-бромбензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(3-бромбензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(4-бромбензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(2-йодбензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(3-йодбензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(4-йодбензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(2-метилбензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(3-метилбензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(4-метилбензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(2-метоксибензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(3-метоксибензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(4-метоксибензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(2-метилтиобензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(3-метилтиобензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(4-метилтиобензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(2-фенилбензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(3-фенилбензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(4-фенилбензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(2-феноксибензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(3-феноксибензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(4-феноксибензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(2-фенилтиобензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(3-фенилтиобензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(4-фенилтиобензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(2-цианобензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(3-цианобензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(4-цианобензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(2-трифторметилбензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(3-трифторметилбензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(4-трифторметилбензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(2-диметиламинобензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(3-диметиламинобензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(4-диметиламинобензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(2-этинилбензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(3-этинилбензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(4-этинилбензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(3,4-дихлорбензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,. 5-(2,4-диметоксибензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(3,4,5-триметоксибензоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(нафт-1-илкарбонил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(нафт-2-илкарбонил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(тиен-2-илкарбонил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(тиен-3-илкарбонил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(фуран-2-илкарбонил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(бензотиен-2-илкарбонил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(бензофуран-2-илкарбонил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(7-метоксибензофуран-2-илкарбонил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан и 5-(1 Н-индол-3-илкарбонил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан. Другие характерные соединения настоящего изобретения включают 5-(фенилацетил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,-6 014738 5-(дифенилацетил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(2-фенилпропаноил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан и 5-(3-фенилпроп-2-еноил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан. Другие характерные соединения настоящего изобретения включают 5-N-фенилкарбамоил-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(2-фторфенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(3-фторфенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(4-фторфенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(2-хлорфенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(3-хлорфенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(4-хлорфенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(2-бромфенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(3-бромфенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(4-бромфенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(2-йодфенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(3-йодфенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(4-йодфенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(2-метилфенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(3-метилфенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(4-метилфенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(2-метоксифенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(3-метоксифенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(4-метоксифенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(2-метилтиофенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(3-метилтиофенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(4-метилтиофенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(2-фенилфенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(3-фенилфенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(4-фенилфенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(2-феноксифенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(3-феноксифенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(4-феноксифенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(2-фенилтиофенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(3-фенилтиофенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(4-фенилтиофенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(2-цианофенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(3-цианофенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(4-цианофенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(2-трифторметилфенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(3-трифторметилфенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(4-трифторметилфенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(2-диметиламинофенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(3-диметиламинофенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(4-диметиламинофенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(2-этинилфенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(3-этинилфенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(4-этинилфенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(3,4-дихлорфенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(2,4-диметоксифенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(3,4,5-триметоксифенил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(1-нафтил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан и 5-(N-(2-нафтил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан. Другие характерные соединения настоящего изобретения включают 5-(N-бензилкарбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(4-бромбензил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(4-метоксибензил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан,5-(N-(1-фенилэтил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан и 5-(N-(дифенилметил)карбамоил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан. В каждом из этих соединений 3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекановый фрагмент имеет структуру с предусмотренной схемой частичной нумерации, показанную ниже Азот в положении, указанном выше как 5-положение, представляет собой азот, вовлеченный в образование амидов, тиоамидов, мочевин и тиомочевин, описанных в этом документе. Для каждого из этих соединений их индивидуальные изомеры, их смеси, включая их рацемические смеси, энантиомеры, диастереомеры и таутомеры и их фармацевтически приемлемые соли, как подразумевается, входят в объем настоящего изобретения.I. Способы получения соединений. Метод, которым соединения настоящего изобретения могут быть получены, может варьироваться. Наряду с прочими синтетическими стратегиями, которые будут очевидны специалистам в данной области, соединения формулы 1 могут быть сделаны циклизацией продуктов альдольной конденсации, образованных из гетероароматических альдегидов и 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-она. Так, когда 3 хинуклидинонгидрохлорид подвергают реакции с пиридин-3-карбоксальдегидом (доступный в AldrichChemical Company) в присутствии метанольного гидроксида калия в результате получают 2-3 пиридинил)метилен)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-он. Вместо пиридин-3-карбоксальдегида (изменение при Су), в альдольной конденсации может быть использован ряд гетероароматических альдегидов. Обработка 2-3-пиридинил)метилен)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-она нитрометаном и метоксидом натрия приводит к сопряженному присоединению нитрометанового аниона к еноновой функциональной группе. Нитрогруппу таким образом полученного 2-(1-(3-пиридинил)-2-нитроэтил)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3 она затем восстанавливают посредством никелевого катализатора Ренея, что дает соответствующий амин. При условиях реакции (никелевый катализатор Ренея в этаноле) затем происходит внутримолекулярное восстановительное аминирование, дающее 3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан. Такой клеточный каркас содержит вторичный азот в пирролидиновом кольце, который будет реагировать со многими ацилирующими веществами (например, хлорангидриды кислот, ангидриды кислот, активные сложные эфиры и карбоновые кислоты в присутствии реагентов, способствующих реакции сочетания) с образованием амидных производных и с изоцианатами с образованием производных мочевины(изменение при Z-A-AR). Таким образом, амидные и мочевинные производные легко получают при использовании способов, известных специалистам в области органического синтеза. Коммерчески недоступные изоцианаты могут быть приготовлены in situ из соответствующих аминов и трифосгена в присутствии триэтиламина. Такие химические реакции могут быть выполнены в формате 96-луночного планшета, чтобы сделать серии таких производных. В некоторых случаях, для реакционноспособных групп на Cy или AR может быть необходима защита. Способы, описанные в публикации Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 2nd ed.,Wiley-Interscience Pub. (1991), могут быть использованы для введения защиты и снятия защиты с этих реакционноспособных групп. Соединения могут быть выделены и очищены при использовании способов, хорошо известных специалистам в данной области, включая, например, кристаллизацию, хроматографию и/или экстракцию. Соединения общей формулы 1 могут быть получены в оптически чистой форме путем разделения их рацемических смесей в соответствии с обычными способами. Соединения общей формулы 1 могут быть оптически превращены в соли присоединения посредством неорганической (минеральной) или органической кислоты при действии такой кислоты в соответствующем растворителе, например органическом растворителе, таком как спирт, кетон, простой эфир или хлорированный растворитель. Эти соли также входят в состав изобретения. Характерные фармацевтически приемлемые соли включают бензолсульфонатные, гидробромидные,гидрохлоридные, цитратные, этансульфонатные, фумаратные, глюконатные, йодатные, малеатные, изотионатные, метансульфонатные, метилен-бис(-оксинафтоат)ные, нитратные, оксалатные, пальмоатные,фосфатные, салицилатные, сукцинатные, сульфатные, тартратные, теофиллинацетатные, паратолуолсульфонатные, гемигалактаратные и галактаратные соли, но не ограничиваются этим. Радиофармацевтические препараты Некоторые соединения настоящего изобретения могут быть синтезированы таким образом, чтобы внедрить радиоактивный изотоп, полезный в диагностической визуализации (интроскопии). Особый интерес представляют те соединения, которые включают радиоактивные изотопные фрагменты, такие как 11C, 18F,76Br, 123I, 125I и тому подобное. Соединения могут иметь радиоактивную метку в любом из многочисленных положений. Например, радиоактивный изотоп галогенового ряда может быть использован в алкилгалогенидном(ой) или арилгалогенидном(ой) фрагменте или функциональной группе, в то время-8 014738 как радиоактивный изотоп, такой как 11 С, может быть использован в алкильном(ой) (например, метильном(ой фрагменте или функциональной группе. Например, коммерчески доступную пара(диметиламино)бензойную кислоту (Aldrich) превращают,путем обработки йодметаном в метаноле в пара(триметиламмоний)бензоат, что описано в публикацииWillstaetter and Kahn, Chem Ber. 37: 406 (1904). Несколькими исследователями сделаны сообщения о замене триметиламмониевой группы на фторид, в подобных соединениях (смотри, например, публикации:Mach et al., J. Med. Chem. 36: 3707 (1993) и Jalalian et al., J. Labeled Compd. Radiopharm. 43: 545 (2000. Такие реакции нуклеофильного ароматического замещения типично проводят в диметилсульфоксиде (с водным сорастворителем или без него), используя KF или CsF в качестве источника фторидного иона(когда используют KF, часто добавляют Kryptofix 222). В тех случаях, когда в такой замене используют 18 F , в результате получают пара-18 фторбензойную кислоту. Эта карбоновая кислота может быть легко связана с группой NH в 5 положении соединения формулы где Cy является таким, как описан выше, и где Cy и 1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекановое кольцо могут быть функционализированы различными заместителями, описанными выше, с получением желательного пара-18 фторбензамидного производного, при использовании любого из многочисленных методов, известных специалистам в данной области (некоторые из которых описаны ранее). Получающееся в результате соединение может быть использовано для визуализации конкретно 7 nAChRs. Родственное мочевинное соединение может быть приготовлено путем замены пара-18 фторбензойной кислоты на соединение, которое включает 18 фторалкил-, или 18 фторарилалкил-N-C(О)-О-алкил, или другую активированную группу с группой NH в 5 положении исходного вещества, описанного выше. Аналогично, родственные тиомочевинные или тиоамидные соединения могут быть приготовлены путем замены пара 18 фторбензойной кислоты на пара-18 фтортиобензойную кислоту, тиобензойную кислоту или на соединение, которое включает N-C(S)-О-алкил или другую активированную группу с группой NH в 5 положении исходного вещества, описанного выше. В такое подобное исходное вещество может быть легко введена радиоактивная метка посредством реакции аминной группы в 5 положении с активирующим агентом, таким как этилхлорформиат, с образованием соединения N-C(О)-этоксигруппа (или другого соединения, содержащего активированный карбонил), которое, в свою очередь, подвергают реакции с арил- или арилалкиламином с радиоактивной меткой (т.е. с образованием арилмочевин или арилалкилмочевин, где радиоактивная метка находится в арильном или арилалкильном фрагменте). Пример ариламина с радиоактивной меткой представляет собой анилин-UL-14 С, который является коммерчески доступным в компании SigmaAldrich. Альтернативно, арил- или арилалкилизоцианат с радиоактивной меткой может быть подвергнут реакции с амином в 5 положении с образованием мочевинной группы с радиоактивной меткой. Например, бромфенилпараизоцианат (карбонил 14 С) является коммерчески доступным в компании American RadiolabeledChemicals, Inc. Получающиеся в результате соединения с радиоактивной меткой могут быть очищены посредством полупрепаративной или препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ-HPLC) и в течение короткого времени выделены для восстановления/перевода из сухой формы в жидкую. Необходимые аминсодержащие соединения-предшественники подробно описаны выше, и получающиеся в результате соединения с радиоактивной меткой могут быть использованы для визуализации конкретно 7 nAChRs.II. Фармацевтические композиции. Соединения, описанные в настоящей заявке, могут быть включены в фармацевтические композиции и применены для предупреждения состояния или расстройства у субъекта, восприимчивого к такому состоянию или расстройству, и/или для лечения субъекта, страдающего от такого состояния или расстройства. Фармацевтические композиции, описанные в этом документе, включают одно или более соединений формулы 1 и/или их фармацевтически приемлемых солей. Хиральные соединения могут быть применены в виде рацемических смесей или в виде чистых энантиомеров. Способ, которым соединения вводят, может варьироваться. Композиции предпочтительно вводят перорально (например, в жидкой форме в растворителе, таком как водная или безводная жидкость, или в твердом носителе). Предпочтительные композиции для перорального введения включают пилюли, таблетки, капсулы, таблетки в виде капсулы, сиропы и растворы, включая твердые желатинные капсулы и капсулы с высвобождением во времени (пролонгированного действия). Композиции могут быть составлены в форме одноразовой дозы, или в форме многократных или субъединичных доз. Предпочтительные композиции находятся в жидкой или полутвердой форме. Могут быть использованы композиции, включающие жидкий фармацевтически инертный носитель, такой как вода или другие фармацевтически со-9 014738 вместимые жидкости или полутвердые вещества. Использование таких жидкостей и полутвердых веществ хорошо известны специалистам в данной области. Также композиции могут быть введены посредством инъекции, т.е. внутривенно, внутримышечно,подкожно, интраперитонеально (внутрибрюшинно), внутриартериально, интратекально (спинальное введение), и интрацеребровентрикулярно. Внутривенное введение является предпочтительным способом инъекции. Подходящие носители для инъекционных растворов хорошо известны специалистам в данной области и включают 5% растворы декстрозы, солевой раствор и забуференный фосфатом физиологический раствор. Соединения также могут быть введены в виде настоя или инъекционного раствора (например, в виде суспензии или в виде эмульсии в фармацевтически приемлемой жидкости или смеси жидкостей). Составы также могут быть введены при использовании другого средства, например, ректально. Составы, полезные для ректального введения, такие как суппозитории, хорошо известны специалистам в данной области. Соединения также могут быть введены посредством ингаляции (например, в виде аэрозоля или через нос или при использовании изделий с нагнетанием типа, изложенного в патенте: U.S. Patent No. 4922901 to Brooks et al., раскрытие которого включено в этом документе во всей полноте); местно(например, в виде лосьона) или трансдермально (например, при помощи пластыря для трансдермального введения, при использовании технологии, которая является коммерчески доступной в компании Novartisand Alza Corporation). Хотя возможно вводить соединения в виде активного химического вещества в массе/в объеме, предпочтительным является присутствие каждого соединения в форме фармацевтической композиции или состава для действенного и эффективного введения. Примеры способов введения таких соединений будут очевидны для специалиста в данной области. Полезность таких составов может зависеть от конкретной используемой композиции и от конкретного субъекта, получающего лечение. Такие составы могут содержать жидкий носитель, который может быть маслянистым, водным, эмульгированным или содержать некоторые растворители, подходящие для метода введения. Композиции могут быть введены периодически или с постепенно изменяемой, непрерывной, постоянной или контролируемой скоростью теплокровному животному (например, млекопитающему, такому как мышь, крыса, кошка, кролик, собака, свинья, корова, или обезьяна), но преимущественно вводят человеку. К тому же, время дня и количество раз в день для введения фармацевтического состава могут варьироваться. Предпочтительно, при введении, активные ингредиенты взаимодействуют с рецепторными центрами в организме субъекта, что оказывает влияние на функционирование центральной нервной системы. Конкретнее, при лечении расстройства центральной нервной системы, предпочтительное введение, как задумано, оптимизирует воздействие на те релевантные подтипы никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR), которые имеют воздействие на функционирование центральной нервной системы, при минимизации воздействий на подтипы рецептора мышечного типа. Другие подходящие способы введения соединений настоящего изобретения описаны в патенте: U.S. Patent No. 5604231 to Smith et al., содержание которого таким образом включено путем ссылки. При некоторых обстоятельствах соединения, описанные в этом документе, могут быть применены как часть фармацевтической композиции с другими соединениями, предназначенными для предупреждения или лечения конкретного расстройства. В дополнение к эффективным количествам соединений,описанных в этом документе, фармацевтические композиции также могут включать различные другие компоненты в качестве добавок или вспомогательных веществ. Примеры фармацевтически приемлемых компонентов или вспомогательных веществ, которые применяют в релевантных обстоятельствах, включают антиоксиданты, вещества, удаляющие свободные радикалы, пептиды, факторы роста, антибиотики,бактериостатические вещества, иммунодепрессивные вещества, антикоагулянты, вещества, образующие буферный раствор, противовоспалительные вещества, жаропонижающие вещества, связующие вещества с высвобождением во времени, анестезирующие вещества, стероиды, витамины, минералы и кортикостероиды. Такие компоненты могут обеспечивать дополнительный терапевтический эффект (пользу), действовать, оказывая влияние на терапевтическое действие фармацевтической композиции, или действовать в отношении предупреждения любых потенциальных побочных воздействий, которые могут быть привнесены в результате введения фармацевтической композиции. Подходящая доза соединения представляет собой такое количество, эффективное для предупреждения возникновения симптомов расстройства или для лечения некоторых симптомов расстройства, от которых страдает больной. Под "эффективным количеством", "терапевтическим количеством" или "эффективной дозой" подразумевают количество, достаточное для того, чтобы добиться желаемого фармакологического или терапевтического воздействий, таким образом, приводя к эффективному предупреждению или лечению расстройства. При лечении расстройства центральной нервной системы эффективное количество соединения представляет собой количество, достаточное для того, чтобы пройти через гематоэнцефалический барьер субъекта, связать релевантные рецепторные центры головного мозга субъекта и смодулировать активность релевантных подтипов nAChR (например, обеспечить секрецию нейромедиаторов, таким образом- 10014738 приводя к эффективному предупреждению или лечению расстройства). Предупреждение расстройства проявляется по затягиванию появления симптомов расстройства. Лечение расстройства проявляется по уменьшению симптомов, сопутствующих расстройству, или по уменьшению интенсивности рецидива симптомов расстройства. Предпочтительно, эффективное количество является достаточным для получения желаемого результата, но недостаточным для того, чтобы вызвать заметные побочные воздействия. Эффективная доза может варьироваться в зависимости от факторов, таких как состояние больного,серьезность симптомов расстройства, способ, которым вводят фармацевтическую композицию. Для больных людей эффективная доза типичных соединений, как правило, требует введения соединения в количестве, достаточном для модулирования активности релевантных nAChRs с тем, чтобы оказать воздействие на высвобождение нейромедиаторов (например, допамина), но количество должно быть недостаточным для того, чтобы вызывать воздействия на скелетные мышцы и ганглий в любой значительной степени. Разумеется, эффективная доза соединений будет различаться от больного к больному, но вообще включает количества, начиная с таких количеств, при которых протекают воздействия на центральную нервную систему или другие желательные терапевтические воздействия, но которые ниже количества, при котором наблюдают воздействия на мышцы. Соединения, при применении в эффективных количествах в соответствии со способом, описанным в этом документе, являются селективными в отношении некоторых релевантных nAChRs, но не активируют значительно рецепторы, связанные с нежелательными побочными воздействиями, при концентрациях, по меньшей мере, больших, чем концентрации, необходимые для того, чтобы добиться высвобождения допамина или других нейромедиаторов. Под этим подразумевают то, что конкретная доза соединения, эффективная для предупреждения и/или лечения расстройства центральной нервной системы,является, по существу, неэффективной для того, чтобы вызывать активирование некоторых nAChрецепторов ганглиозного типа при концентрации, в 5 раз большей, предпочтительно в 100 раз большей и более предпочтительно в 1000 раз большей, чем концентрации, необходимые для модуляции высвобождения нейромедиаторов. Такая селективность некоторых соединений, описанных в этом документе, в отношении тех рецепторов ганглиозного типа, которые ответственны за побочные воздействия на сердечно-сосудистую систему, доказана отсутствием способности тех соединений активировать никотиновую функцию хромаффинной ткани надпочечников при концентрациях, больших, чем концентрации,необходимые для активирования высвобождения допамина. Соединения, описанные в этом документе, при применении в эффективных количествах в соответствии со способами, описанными в этом документе, могут обеспечивать некоторую степень предупреждения прогрессирования расстройств центральной нервной системы, уменьшать интенсивность симптомов расстройств центральной нервной системы и уменьшать в некоторой степени интенсивность рецидива расстройств центральной нервной системы. Эффективные количества таких соединений типично являются ниже пороговой концентрации, необходимой для вызывания любых заметных побочных воздействий, например тех воздействий, которые имеют отношение к скелетной мышце. Соединения могут быть введены в терапевтическом окне, в котором некоторые расстройства центральной нервной системы поддаются лечению, а некоторые побочные воздействия удается избежать. Идеально, эффективная доза соединений, описанных в этом документе, является достаточной, чтобы обеспечивать желательные воздействия на центральную нервную систему, но недостаточной (т.е. не является достаточной при довольно высоком уровне), чтобы обеспечивать нежелательные побочные воздействия. Предпочтительно, соединения вводят в дозировках, эффективных для лечения расстройств центральной нервной системы, но менее чем 1/5 и часто менее чем 1/10 количества, необходимого для того, чтобы вызывать некоторые побочные воздействия в любой значительной степени. Наиболее предпочтительно, эффективные дозы соответствуют очень низким концентрациям, при которых протекают максимальные наблюдаемые воздействия, с минимальными побочными воздействиями. Типично, эффективная доза таких соединений, как правило, требует введения соединения в количестве менее чем 5 мг/кг веса больного. Часто соединения настоящего изобретения вводят в количестве от менее чем приблизительно 1 мг/кг веса больного и обычно менее чем приблизительно 100 мкг/кг веса больного, но зачастую от приблизительно 10 мкг/кг до менее чем 100 мкг/кг веса больного. Для соединений, которые не вызывают воздействия на никотиновые рецепторы мышечного типа при низких концентрациях, эффективная доза составляет менее чем 5 мг/кг веса больного; и часто такие соединения вводят в количестве от 50 мкг/кг до менее чем 5 мг/кг веса больного. Вышеприведенные эффективные дозы типично представляют собой такое количество, которое вводят в виде однократной дозы или в виде одной или более доз, вводимых в течение 24-часового периода. Для больных людей эффективная доза типичных соединений, как правило, требует введения соединения в количестве, по меньшей мере, приблизительно 1, часто, по меньшей мере, приблизительно 10, и зачастую, по меньшей мере, приблизительно 100 мг/24 ч/больной. Для больных людей, эффективная доза типичных соединений требует введения соединения в количестве, которое, как правило, не превышает приблизительно 500, часто не превышает приблизительно 400 и зачастую не превышает приблизительно 300 мг/24 ч/больной. Кроме того, преимущественно композиции вводят в эффективной дозе так, чтобы концентрация соединения в плазме больного обычно не превышала 50 нг/мл, часто не превышала 30- 11014738 нг/мл и зачастую не превышала 10 нг/мл.III. Способы применения соединений и/или фармацевтических композиций. Соединения могут быть использованы для лечения тех типов состояний и расстройств, для которых были предложены в качестве терапевтических средств другие типы никотиновых соединений. См., например, публикации: Williams et al., Drug News Perspec. 7(4): 205 (1994); Arneric et al., CNSBencherif et al., 5597919 to Dull et al., and 5604231 to Smith et al., раскрытия каждой(ого) из которых являются включенными в этом документе путем ссылки во всей полноте. Более конкретно, соединения могут быть использованы для лечения тех типов состояний и расстройств, для которых в качестве терапевтических средств были предложены никотиновые соединения с селективностью в отношении подтипа 7 nAChR. См., например, публикации: Leonard et al., Schizophrenia Bulletin 22(3): 431 (1996); Freedman et al., Biological Psychiatry 38(1): 22 (1995); Heeschen et al., J. Clin.Med. Chem. Lett. 11: 319 (2001) и ссылки в них, содержание каждой из которых являются, таким образом,включенными путем ссылки во всей полноте. Соединения также могут быть использованы в качестве вспомогательной терапии в комбинации с существующими терапиями в тактике лечения вышеупомянутых типов заболеваний и расстройств. В таких ситуациях предпочтительно вводить активные ингредиенты таким образом, чтобы минимизировать воздействия на некоторые подтипы nAChR, такие как подтипы nAChR, которые связаны с мышцей и ганглием. Это может быть выполнено посредством доставки лекарственных средств с нацеливанием и/или посредством подбора дозировки так, чтобы желательный эффект был получен, без доведения до пороговой дозировки, необходимой для достижения значительных побочных воздействий. Фармацевтические композиции могут быть использованы для уменьшения интенсивности любых симптомов, связанных с такими состояниями, заболеваниями и расстройствами. Характерные классы расстройств, которые могут быть вылечены, подробно рассмотрены ниже. Лечение расстройств центральной нервной системы Примеры состояний и расстройств, которые могут быть вылечены, включают неврологические расстройства и нейродегенеративные расстройства и, в частности, расстройства центральной нервной системы. Расстройства центральной нервной системы могут быть вызваны лекарствами/наркотиками; могут быть объяснены генетической предрасположенностью, инфекцией или травмой; или могут иметь неизвестную этиологию. Расстройства центральной нервной системы включают психоневрологические расстройства, неврологические заболевания и психические болезни и включают нейродегенеративные заболевания, нарушения поведения, когнитивные расстройства и когнитивные аффективные расстройства. Существует несколько расстройств центральной нервной системы, клинические проявления которых были объяснены дисфункцией центральной нервной системы (т.е. расстройства, возникающие в результате неадекватных уровней нейромедиаторного высвобождения, неподходящих свойств нейромедиаторных рецепторов, и/или неадекватного взаимодействия между нейромедиаторами и нейромедиаторными рецепторами). Несколько расстройств центральной нервной системы могут быть объяснены дефицитом холина, допамина, норадреналина и/или серотонина. Примеры расстройств центральной нервной системы, которые могут быть вылечены в соответствии с настоящим изобретением, включают предстарческое слабоумие (раннее появление болезни Альцгеймера), старческое слабоумие (деменция типа Альцгеймера), деменцию с тельцами Леви, слабоумие после микроинфаркта, слабоумие, сопутствующее синдрому приобретенного иммунодефицита (СПИДу), ВИЧдеменцию, многократные ишемические инсульты, паркинсонизм, включающий болезнь Паркинсона,псевдоцирроз печени Пика, синдром прогрессирующего супрануклеарного паралича, хорею Гентингтона, позднюю дискинезию, гиперкинезию, манию, болезнь Крейтцфельда-Якоба (губчатая энцефалопатия человека), расстройство, сопровождающееся дефицитом внимания, беспокойство, депрессию, дислексию, шизофрению, обсессивно-компульсивные расстройства, синдром Туретта, слабо выраженное когнитивное ухудшение (MCI), возрастное ухудшение памяти (AAMI), преждевременные амнистические и когнитивные расстройства, которые являются возрастными или последствием алкоголизма, или синдрома иммунодефицита, или связаны с сосудистыми расстройствами, с генетическими альтерациями (такие,как, например, синдром трисомии 21) или с нехваткой внимания или с нехваткой/отсутствием способно- 12014738 сти к обучению, острые или хронические нейродегенеративные состояния, такие как боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, периферические нейротрофические расстройства и травмы головного и спинного мозга. Кроме того, соединения могут быть использованы для лечения привыкания к никотину и/или других нарушений поведения, связанных с веществами, которые приводят к зависимости(например, спирт, кокаин, героин и опиаты, психостимуляторы, бензодиазепины и барбитураты). Шизофрения является примером расстройства центральной нервной системы, которое особенно аменабельно лечению путем модулирования подтипа 7 nAChR. Соединения также могут быть введены для того, чтобы улучшить когнитивную способность и/или обеспечить нейропротективное действие, и такие применения также особенно аменабельны лечению соединениями, такими как соединения настоящего изобретения, которые являются специфическими (имеют специфическое действие) в отношении подтипа 7 nAChR. Расстройства могут быть вылечены и/или предупреждены путем введения больному, который нуждается в таком лечении или предупреждении, эффективного количества для лечения или профилактики соединения, которое обеспечивает некоторую степень предотвращения прогрессирования расстройства центральной нервной системы (т.е. обеспечивает протекторные воздействия), уменьшения интенсивности симптомов расстройства и уменьшения интенсивности рецидива расстройства. Противовоспалительные применения Избыточные воспаление и синтез фактора некроза опухоли (TNF) вызывают болезненность и даже смертность в ряде заболеваний. Такие заболевания включают эндотоксемию, сепсис, ревматоидный артрит и синдром раздраженной толстой кишки, но не ограничиваются этим. Нервная система, главным образом, посредством блуждающего нерва, как известно, регулирует величину врожденного иммунного ответа путем ингибирования высвобождения макрофагального фактора некроза опухоли. Такой физиологический механизм известен как "холинергический противовоспалительный путь" (см., например, публикацию Tracey, Nature. 420(6917): 853 (2002. Субъединица 7 nACh-рецептора является необходимой для ацетилхолинового ингибирования макрофагального высвобождения фактора некроза опухоли (TNF), и также ингибирует высвобождение других цитокинов. Агонисты (или, при повышенных дозировках, частичные агонисты) на 7 специфическом подтипе nAChR могут ингибировать TNF-модулированную воспалительную реакцию. Следовательно соединения, описанные в этом документе, которые являются агонистами 7, могут быть использованы для лечения воспалительных расстройств, характеризующихся избыточным синтезом TNF(см. также публикацию Wang et al., Nature, 421(6921): 384(2003. Воспалительные состояния, которые могут быть вылечены или предупреждены путем введения соединений, описанных в этом документе, включают хроническое и острое воспаление, псориаз, подагру,острую псевдоподагру, острый подагрический артрит, артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит, отторжение аллотрансплантата, хроническое отторжение трансплантата, астму, атеросклероз, поражение легких, зависящее от мононуклеарных фагоцитов, идиопатический легочный фиброз, атопический дерматит, хроническое обструктивное заболевание легких, синдром расстройства дыхания у взрослых, острый синдром грудной клетки при серповидно-клеточной болезни, воспалительную болезнь кишечника,болезнь Крона, язвенный колит, острый холангит, афтозный стоматит, гломерулонефрит, люпозный нефрит, тромбоз и реакцию "трансплантат против хозяина", но не ограничиваются этим. Минимизация воспалительной реакции, сопутствующей бактериальной и/или вирусной инфекции Многие бактериальные и/или вирусные инфекции имеют сопутствующие побочные воздействия,вызываемые образованием токсинов и естественной реакцией организма на бактерию, или вирус, и/или на токсины. Примеры таких бактериальных инфекций включают сибирскую язву, ботулизм и сепсис. Как выше рассмотрено, реакция организма на инфекцию часто вовлекает вырабатывание значительного количества фактора некроза опухоли и/или цитокинов. Сверх-экспрессия таких цитокинов может приводить к значительному повреждению, такому как септический шок (когда бактериальная инфекция представляет собой сепсис), эндотоксический шок, уросепсис и токсический шок. Экспрессия цитокинов опосредована 7 nAChR и может быть ингибирована введением агонистов или частичных агонистов этих рецепторов. Те соединения, описанные в этом документе, которые являются агонистами или частичными агонистами этих рецепторов, следовательно могут быть использованы для того, чтобы минимизировать воспалительную реакцию, сопутствующую бактериальной инфекции, а также вирусной и грибковой инфекциям. Некоторые из соединений сами по себе также обладают противомикробными свойствами. Эти соединения также могут быть использованы в качестве вспомогательного терапевтического средства в комбинации с существующими терапевтическими средствами в тактике лечения бактериальных, вирусных и грибковых инфекций, такими как антибиотики, противовирусные препараты и противогрибковые препараты. Также могут быть использованы антитоксины для того, чтобы связать токсины,продуцируемые инфекционными агентами, и дать возможность связанным токсинам пройти через организм без вырабатывания воспалительной реакции. Примеры антитоксинов раскрыты, например, в патен- 13014738 те US Patent No. 6310043 to Bundle et al., включенном в этом документе путем ссылки. Другие вещества,эффективные в отношении бактериальных и других токсинов, могут быть эффективными, и терапевтическое воздействие может быть дополнено одновременным введением с соединениями, описанными в этом документе. Применения в качестве аналгезирующих средств Соединения могут быть введены для лечения и/или предупреждения боли, включая неврологическую, невропатическую и хроническую боль. Аналгетическая активность соединений, описанных в этом документе, может быть показана на моделях со стойкой воспалительной болью и с невропатической болью, осуществленных так, как описано в опубликованной заявке на патент US Published Patent Application No. 20010056084 Al to Allgeier et al. (например, механическая гипералгезия в модели полного адъюванта Фрейнда крысы с воспалительной болью и механическая гипералгезия в модели частичной перевязки седалищного нерва у мыши с невропатической болью). Аналгетическое воздействие является подходящим для лечения боли различного(ых) генезиса или этиологий, в частности для лечения воспалительной боли и сопутствующей гипералгезии, невропатической боли и сопутствующей гипералгезии, хронической боли (например, сильная хроническая боль, послеоперационная боль и боль, сопутствующая различным состояниям, включающим рак, ангину, почечную или печеночную колику, менструацию, мигрень и подагру) и синдрома фибромиалгии. Воспалительная боль может иметь разнотипный генезис, включая артрит и ревматоидное заболевание, теносиновит и васкулит. Невропатическая боль включает тригеминальную или герпетическую невралгию, боль при диабетической невропатии, каузалгию, поясничную боль и синдромы деафферентации, такие как авульсия плечевого сплетения. Ингибирование неоваскуляризации Рецептор 7 nAChR также связан с неоваскуляризацией. Ингибирование неоваскуляризации, например, путем введения антагонистов (или при некоторых дозировках частичных агонистов) 7 nAChR может ингибировать неоваскуляризацию и, соответственно, лечить или предупреждать состояния, характеризующиеся нежелательной неоваскуляризацией или ангиогенезом. Такие состояния могут включать состояния, характеризующиеся воспалительным ангиогенезом и/или ангиогенезом, вызванным ишемией. Неоваскуляризация, связанная с ростом опухоли, также может быть ингибирована путем введения тех соединений, описанных в этом документе, которые действуют в качестве антагонистов или частичных агонистов 7 nAChR. Специфический антагонизм 7 nAChR-специфической активности снижает ангиогенную реакцию на воспаление, ишемию, и неоплазию. Правила, касающиеся систем соответственных экспериментальных моделей на животных для оценивания соединений, описанных в этом документе, могут быть найдены, например, в публикации: Heeschen et al., J. Clin. Invest, 110(4): 527 (2002), включенной в этом документе путем ссылки, касающейся раскрытия 7-специфического ингибирования ангиогенеза и моделирования на клеточном уровне in vitro) и экспериментального моделирования на животном ангиогенной активности, релевантной заболеванию человека, в частности экспериментальной модели опухоли легкого Льюиса (in vivo, у мышейсм., в частности, стр. 529, и 532-533). Характерные типы опухоли, которые могут быть вылечены при использовании соединений, описанных в этом документе, включают NSCLC (немелкоклеточный рак легкого), рак яичника, рак поджелудочной железы, карциному молочной железы, карциному ободочной кишки, карциному прямой кишки, карциному легкого, карциному ротовой части глотки, карциному подглоточника, карциному пищевода, карциному желудка, карциному поджелудочной железы, карциному печени, карциному желчного пузыря, карциному желчного протока, карциному тонкой кишки, карциному мочевыводящих путей, карциному почки, карциному пузыря, карциному уротелия, карциному половых путей у женщин, карциному шейки (матки), карциному тела матки, карциному яичника, хориокарциному, трофобластическую болезнь беременных, карциному половых путей у мужчин, карциному простаты, карциному семенного пузырька, карциному яичка, опухоли эмбриона/зародышевой клетки, карциному эндокринных желез, карциному щитовидной железы, карциному надпочечника, карциному питуитарной железы, карциному кожи, гемангиомы, меланомы, саркомы, саркому костной и мягкой тканей, саркому Капоши, опухоли мозга, опухоли нервов, опухоли глаз, опухоли оболочек мозга, астроцитомы, глиомы, глиобластомы, ретинобластомы, невромы, нейробластомы, шванномы, менингиомы, солидные опухоли, являющиеся результатом злокачественных заболеваний кроветворной системы (таких как, лейкемии, хлорлейкемии, плазмоцитомы, и кровяные бляшки, и опухоли грибовидной гранулемы и кожная Т-клеточная лимфома/лейкемия), и солидные опухоли, являющиеся результатом лимфом. Соединения также могут быть введены в сочетании с другими формами противоопухолевого лечения, включая одновременное введение с антибластомными противораковыми препаратами, такими как цисплатин, доксорубицин, даунорубицин и тому подобное, и/или с препаратами-ингибиторами VEGF(фактор роста сосудистого эндотелия), которые, по существу, известны в данной области. Соединения могут быть введены таким образом, чтобы они были нацелены на место локализации опухоли. Например, соединения могут быть введены в микросферах, в микрочастицах или липосомах,- 14014738 конъюгированных с различными антителами, которые направляют микрочастицы к опухоли. Кроме того,соединения могут присутствовать в микросферах, микрочастицах или липосомах, которые имеют размер,адекватный для того, чтобы пройти по артериям и венам, но застрять в капиллярных ложах, окружающих опухоли, и ввести соединения локально в опухоль. Такие средства доставки лекарственных средств известны в данной области. Другие расстройства В дополнение к лечению расстройств центральной нервной системы, воспалительных расстройств,и неоваскулярных расстройств и к ингибированию болевой реакции соединения также могут быть использованы для предупреждения или лечения некоторых других состояний, заболеваний и расстройств. Примеры включают аутоиммунные нарушения, такие как волчанка, расстройства, связанные с высвобождением цитокинов, кахексию, вторичную инфекцию (например, которая возникает при СПИДе, при СПИД-ассоциированном комплексе и при неоплазии), а также те показания, которые изложены в РСТWO 98/25619. Соединения также могут быть введены для лечения конвульсий, таких как конвульсии,которые являются симптоматическими при эпилепсии, и для лечения состояний, таких как сифилис и болезнь Крейтцфельда-Якоба. Диагностические применения Соединения могут быть использованы в диагностических композициях, таких как зонды, особенно когда они являются модифицированными посредством включения соответствующих меток. Зонды могут быть использованы, например, для определения относительного числа и/или функции специфических рецепторов, в частности, рецепторного подтипа 7. Соединения настоящего изобретения наиболее предпочтительно являются меченными радиоактивным изотопным фрагментом, таким как 11C, 18F, 76Br, 123I или 125I, которые рассмотрены выше. Введенные соединения могут быть обнаружены при использовании известных способов детектирования, подходящих для используемой метки. Примеры способов детектирования включают позиционноэмиссионную топографию (PET) и однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (SPECT). Радиоактивные метки, описанные выше, являются полезными в визуализации (интроскопии) РЕТметодом (например, 11C, 18F, или 76Br) и SPECT-методом (например, 123I), с периодами полувыведения приблизительно 20,4 мин для 11 С, приблизительно 109 мин для 18F, приблизительно 13 ч для 123I и приблизительно 16 ч для 76Br. Высокая специфическая активность является желательной для визуализации выбранных рецепторных подтипов при ненасыщающих концентрациях. Введенные дозы типично являются ниже диапазона токсичности и обеспечивают высококонтрастные изображения. Ожидается, что соединения допускают введение на нетоксических уровнях. Определение дозы проводят способом, известным специалисту в области визуализации (интроскопии) посредством радиоактивной метки. См.,например, патент US Patent No. 5969144 to London et al. Соединения могут быть введены при использовании известных методов. См., например, патент USPatent No. 5969144 to London et al. Соединения могут быть введены в композициях с составом, который включает другие ингредиенты, такие как те типы ингредиентов, которые являются полезными в составлении диагностической композиции. Соединения, полезные в соответствии с осуществлением настоящего изобретения, наиболее предпочтительно применяют в формах с высокой степенью чистоты. См., например, патент US Patent No. 5853696 to Elmalch et al. После того как соединения вводят субъекту (например, субъекту-человеку), присутствие этого соединения в субъекте может быть выведено в виде изображения и оценено количественно посредством соответствующего метода с тем, чтобы указать присутствие, количество и функциональность выбранных подтипов никотинового холинергического рецептора. В дополнение к людям соединения также могут быть введены животным, таким как мыши, крысы, собаки и обезьяны. SPECT и PET визуалиация (интроскопия) может быть выполнена при использовании любого соответствующего метода и аппарата. См. публикацию Villernagne et al., In: Arneric et al., (Eds.) Neuronal Nicotinic Receptors: Pharmacology andTherapeutic Opportunities, 235-250 (1998), и патент US Patent No. 5853696 to Elmalch et al., для раскрытия характерных методов визуализации (интроскопии). Соединения с радиоактивными метками связываются с селективными подтипами nAChR (например, 7) с высоким сродством и предпочтительно показывают ничтожное малое неспецифическое связывание с другими подтипами никотинового холинергического рецептора (например, теми подтипами рецептора, которые соотнесены с мышцами и ганглием). По существу, соединения могут быть использованы в качестве препаратов для неинвазивной визуализации подтипов nAChR в пределах организма субъекта, особенно в пределах мозга, для установления диагноза, соотнесенного со многими заболеваниями и расстройствами центральной нервной системы. В одной особенности диагностические композиции могут быть использованы в способе диагностирования заболевания у субъекта, такого как больной человек. Способ включает введение этому больному соединения с радиоактивной меткой, поддающегося детектированию, которое описано в этом документе,и детектирование связывания этого соединения с выбранными подтипами никотинового рецептора (например, подтип рецептора 7). Специалисты в области использования инструментальных средств, таких- 15014738 как PET и SPECT, могут использовать соединения с радиоактивной меткой, описанные в этом документе,для установления диагноза широкого ряда состояний и расстройств, включая состояния и расстройства,связанные с дисфункцией центральной и автономной нервных систем. Такие расстройства включают широкий ряд заболеваний и расстройств центральной нервной системы, включая болезнь Альцгеймера,болезнь Паркинсона и шизофрению. Эти и другие характерные заболевания и расстройства, которые могут быть установлены, включают заболевания и расстройства, изложенные в патенте US Patent No. 5952339 to Bencherif et al., содержание которого таким образом включено путем ссылки. В еще одной особенности диагностические композиции могут быть использованы в способе мониторного наблюдения/контролирования селективных подтипов nAChR в субъекте, таком как больной человек. Способ включает введение соединения с радиоактивной меткой, поддающегося детектированию,которое описано в этом документе, больному, и детектирование связывания того соединения с выбранными подтипами nAChR (например, подтип рецептора 7). Следующие примеры обеспечены для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения и не должны быть истолкованы как его ограничение.IV. Примеры синтеза Следующие примеры синтеза предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и не должны быть истолкованы как ограничение его объема. В этих примерах, все доли и процентные содержания даны по массе, если не указано иначе. Выходы реакций представлены в мольных процентах. Соединения по настоящему изобретению являются производными 3-пирид-3-ил-1, 5 диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекана, синтез которого описан ниже: 2-3-Пиридинил)метилен)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-он Гидроксид калия (56 г, 0,54 моль) растворяют в метаноле (420 мл). Добавляют 3-хинуклидинонгидрохлорид (75 г, 0,49 моль) и смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре окружающей среды. Добавляют 3-пиридинкарбоксальдегид (58 г, 0,54 моль) и смесь перемешивают в течение 16 ч при температуре окружающей среды. В течение этого периода времени реакционная смесь становится желтой с образованием комков твердых веществ на стенках колбы. Твердые вещества соскабливают со стенок и большие куски измельчают. При быстром перемешивании добавляют воду (390 мл). После растворения твердых веществ смесь охлаждают при 4 С в течение ночи. Кристаллы собирают фильтрацией,промывают водой и сушат на воздухе с получением 80 г твердого вещества желтого цвета. Вторую порцию (8 г) получают путем концентрирования фильтрата до 10% его прежнего объема и охлаждения при 4 С в течение ночи. Обе порции являются достаточно чистыми для дальнейшего превращения (88 г,82%). 2-(1-(3-Пиридинил)-2-нитроэтил)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-он 2-3-Пиридинил)метилен)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-он (6,4 г, 0,024 моль) в безводном метаноле(45 мл) добавляют по каплям к метоксиду натрия (полученный in situ, 0,036 моль). Затем добавляют нитрометан (3,7 мл, 0,068 моль) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры медленно добавляют 1 N HCl с тем, чтобы довести рН до 8. Смесь концентрируют выпариванием на роторном испарителе, что дает твердый остаток коричневого цвета. Остаток очищают посредством колоночной хроматографии при использовании смеси этилацетат/гексан (1:1, объем/объем), после этого смеси хлороформ/метанол/аммиак (90:10:1, объем/объем) в качестве элюента с получением масла желтого цвета (4,2 г, 64%). 3-Пиридин-33-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан 6-(1-(3-Пиридинил)-2-нитроэтил)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-он (14,0 г, 0,046 моль) растворяют в этаноле (200 мл) и затем под азотом добавляют никелевый катализатор Ренея. Смесь подвергают гидрогенолизу (40 фунтов на квадратный дюйм (psi) Н 2) в течение 48 ч и затем фильтруют через целит и концентрируют путем выпаривания на роторном испарителе до сырого остатка коричневого цвета. Остаток очищают посредством колоночной хроматографии при использовании смеси хлороформ/метанол/аммиак(80:20:1, объем/объем) в качестве элюента, что дает 3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан в виде масла желтого цвета (8,0 г, 67%). Следующий пример описывает синтез различных амидных производных 3-(3-пиридинил)-1,5 диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекана. Пример 1. Амидные производные 3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекана. Бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний-гексафторфосфат (ВОР, 0,097 г, 0,22 ммоль) добавляют к раствору карбоновой кислоты (0,22 ммоль) и триэтиламина (0,66 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и затем добавляют 3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекан (0,046 г, 0,20 ммоль). Смесь перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре, затем обрабатывают посредством 10% NaOH(0,2 мл). Двухфазную смесь разделяют фазовой фильтрацией и органическую фазу концентрируют на центробежном испарителе Genevac. Сырой остаток растворяют в метаноле (1 мл) и очищают посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) на колонке с силикагелем С 18, при использовании нарастающей полярности смеси ацетонитрил/вода, содержащей 0,05% трифторуксусной кислоты. Соединения, полученные по этой методике, выделяют в виде трифторацетатных солей и охаракте- 16014738 ризовывают посредством методов жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (LC/MS). Соединения, показывающие соответствующие молекулярные ионы и типы фрагментации, и степени чистоты 90% или более, предлагают на рассмотрение для биологической оценки. Выбранные соединения анализируют методом ЯМР-спектроскопии, который подтверждает их структурные отнесения. В табл. 1 перечисляют молекулярные массы, рассчитанные и измеренные методом LC/MS для некоторых характерных соединений, каждое из которых связывается с подтипом 7 nACh-рецептора со значениями Следующий пример описывает синтез различных мочевинных производных 3-(3-пиридинил)-1,5 диазатрицикло[5.2.2 .02,6]ундекана. Пример 2. Мочевинные производные 3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекана. Смесь 3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекана (0,20 ммоль) и подходящего изоцианата (0,22 ммоль) перемешивают в безводном дихлорметане (1 мл) в течение 48 ч при температуре окружающей среды. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в метаноле(0,75 мл) и очищают посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии на колонке с силикагелем С 18, при использовании нарастающей полярности смеси ацетонитрил/вода, содержащей 0,05% трифторуксусной кислоты. Соединения, изготовленные по этой методике, выделяют в виде трифторацетатных солей и охарактеризовывают посредством методов жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (LC/MS). Соединения, показывающие соответствующие молекулярные ионы и типы фрагментации, и степени чистоты 90% или более, предлагают на рассмотрение для биологической оценки. Выбранные соединения анализируют методом ЯМР-спектроскопии, который подтверждает их структурные отнесения. В табл. 2 перечисляют молекулярные массы, рассчитанные и измеренные методом LC/MS, для некоторых характерных соединений, каждое из которых связывается с подтипом 7 nACh-рецептора со значениями Ki100 нМ. Таблица 2V. Биологический анализ Пример 3. Радиолигандное связывание НА nACh-рецепторах центральной нервной системы. Подтип 42 nAChR Крыс (самки, Sprague-Dawley), имеющих вес 150-250 г, поддерживают в 12-часовом режиме цикла свет/темнота, и им дают возможность свободного доступа к воде и пище, поставляемой компанией PMINutritional International, Inc. Животным делают анестезию посредством 70% СО 2, затем декапитируют. Мозг удаляют и помещают на ледяную площадку. Кору головного мозга удаляют и помещают в 20 объемах (масса: объем) ледяного препаративного буферного раствора (137 мМ NaCl, 10,7 мМ KCl, 5,8 мМKH2PO4, 8 мМ Na2HPO4, 20 мМ HEPES (свободная кислота), 5 мМ йодацетамида, 1,6 мМ ЭтиленДиаминТетраАцетата (EDTA), рН 7,4); добавляют PMSF (фенилметилсульфонилфторид), растворенный в метаноле то конечной концентрации 100 мкМ, и суспензию гомогенизируют посредством политрона. Гомогенат центрифугируют при ускорении 18000g в течение 20 мин при 4 С и получающийся в результате осадок после центрифугирования повторно суспендируют в 10 объемах ледяной воды. После 60 мин инкубации на льду, новый осадок собирают центрифугированием при ускорении 18000 х g в течение 20 мин при 4 С. Конечный осадок вновь суспендируют в 10 объемах буферного раствора и хранят при-20 С. В день анализа ткани дают оттаять, центрифугируют при ускорении 18000g в течение 20 мин и затем вновь суспендируют в ледяном PBS (забуференный фосфатом Дульбекко физиологический раствор, 138 мМ NaCl, 2,67 мМ KCl, 1,47 мМ KH2PO4, 8,1 мМ Na2HPO4, 0,9 мМ CaCl2, 0,5 мМ MgCl2, Invitrogen/Gibco, pH 7,4) до конечной концентрации приблизительно 4 мг белка/мл. Белок определяют способом Lowry et al. , J. Biol. Chem. 193: 265 (1951) при использовании бычьего сывороточного альбумина в качестве стандарта. Связывание [3 Н]никотина измеряют, используя модификацию способов Romano et al., Science 210: 647 (1980), и Marks et al., Mol. Pharmacol. 30: 427 (1986). [3 Н]никотин (Специфическая[3 Н]никотина измеряют при использовании 3-часовой инкубации при 4 С. Инкубации проводят в 48 луночных микротитрационных планшетах, которые содержат приблизительно 400 мкг белка на лунку в конечном инкубационном объеме 300 мкл. Буферный раствор для инкубации представляет собой забуференный фосфатом физиологический раствор (PBS)и конечная концентрация [3 Н]никотина составляет 5 нМ. Реакцию связывания прекращают фильтрацией белка, содержащего связанный лиганд, на стекловолоконных фильтрах (GF/B, Brandel), используя Харвестер Ткани Бранделя при 4 С. Фильтры пропитывают в деионизированной воде, содержащей 0,33% полиэтиленимина, для того чтобы снизить неспецифическое связывание. Каждый фильтр промывают ледяным буферным раствором (31 мл). Неспецифическое связывание определяют добавлением 10 мкМ безрадиоактивного L-никотина (Acros Organics) в выбранные лунки. Ингибирование связывания [3 Н]никотина посредством тестовых соединений определяют путем добавления семи различных концентраций тестового соединения в выбранные лунки. Каждую концентрацию повторяют в трех экземплярах. Значения IC50 оценивают как концентрацию соединения, которая ингибирует 50 процентов специфического связывания [3 Н]никотина. Константы ингибирования (значения Ki), представленные в нМ, вычисляют по значениям IC50, используя способ Cheng et al., Biochem.Pharmacol. 22: 3099 (1973). Для первоначального скрининга подвергают испытанию одну концентрацию тестовых соединений в формате вышеупомянутого анализа со следующими изменениями. Измеряют связывание[3 Н]эпибатидина. [3 Н]эпибатидин (Специфическая (радио)активность = 48 кюри/ммоль) получают в компании NEN Research Products. Связывание [3 Н]эпибатидина измеряют при использовании 2-часовой инкубации при 21 С (комнатная температура). Инкубации проводят в 96-луночных миллипоровых планшетах для мультискрининга (MAFB), содержащих приблизительно 200 мкг белка на лунку в конечном инкубационном объеме 150 мкл. Буферный раствор для инкубации представляет собой забуференный фосфатом физиологический раствор (PBS)и конечная концентрация [3 Н]эпибатидина составляет 0,3 нМ. Реакцию связывания прекращают фильтрацией белка, содержащего связанный лиганд, на стекловолоконном фильтрующем основании планшетов для мультискрининга. Фильтры пропитывают в деионизированной воде, содержащей 0,33% полиэтиленимина, для того чтобы снизить неспецифическое связывание. Каждый фильтр промывают ледяным буферным раствором (30,25 мл). Неспецифическое связывание определяют добавлением 10 мкМ безрадиоактивного L-никотина (Acros Organics) в выбранные лунки. Одна концентрация тестового соединения составляет 5 мкМ, и испытание выполняют в трех экземплярах. "Активные" соединения определяют как соединения, которые ингибируют связывание[3 Н]эпибатидина с рецептором по меньшей мере на 50% в сравнении со связыванием [3 Н]эпибатидина в отсутствии конкурента. Для тех соединений, которые, как найдено, являются активными в одноточечном скриннинге, определяют константы ингибирования (значения Ki) так, как описано в предыдущих абзацах этого раздела. Подтип 7 рецептора nAChR Крыс (самки, Sprague-Dawley), имеющих вес 150-250 г, поддерживают в 12-часовом режиме цикла- 18014738 свет/темнота и им дают возможность свободного доступа к воде и пище, поставляемой компанией PMINutritional International, Inc. Животным делают анестезию посредством 70% СО 2, затем декапитируют. Мозг удаляют и помещают на ледяную площадку. Удаляют гиппокамп и помещают в 10 объемах (масса: объем) ледяного препаративного буферного раствора (137 мМ NaCl, 10,7 мМ KCl, 5,8 мМ KH2PO4, 8 мМ(EDTA), рН 7,4); добавляют PMSF, растворенный в метаноле до конечной концентрации 100 мкМ, и суспензию ткани гомогенизируют посредством политрона. Гомогенат центрифугируют при ускорении 18000g в течение 20 мин при 4 С и получающийся в результате осадок после центрифугирования повторно суспендируют в 10 объемах ледяной воды. После 60 мин инкубации на льду новый осадок собирают центрифугированием при ускорении 18000g в течение 20 мин при 4 С. Конечный осадок вновь суспендируют в 10 объемах буферного раствора и хранят при -20 С. В день анализа ткани дают оттаять,центрифугируют при ускорении 18000g в течение 20 мин и затем вновь суспендируют в ледяном PBS(забуференный фосфатом Дульбекко физиологический раствор, 138 мМ NaCl, 2,67 мМ KCl, 1,47 мМKH2PO4, 8,1 мМ Na2HPO4, 0,9 мМ СаС 12, 0,5 мМ MgCl2, Invitrogen/Gibco, рН 7,4) до конечной концентрации приблизительно 2 мг белка/мл. Белок определяют способом Lowry et al., J. Biol. Chem. 193: 265(1951), при использовании бычьего сывороточного альбумина в качестве стандарта. Связывание [3H]MLA измеряют, используя модификацию способов Davies et al., Neuropharmacol. 38: 679 (1999). [3H]MLA (Специфическая (радио)активность = 25-35 кюри/ммоль) получают в компанииTocris. Связывание [3H]MLA определяют при использовании 2-часовой инкубации при 21 С. Инкубации проводят в 48-луночных микротитрационных планшетах, которые содержат приблизительно 200 мкг белка на лунку в конечном инкубационном объеме 300 мкл. Буферный раствор для инкубации представляет собой забуференный фосфатом физиологический раствор (PBS), и конечная концентрация [3H]MLA составляет 5 нМ. Реакцию связывания прекращают фильтрацией белка, содержащего связанный лиганд,на стекловолоконных фильтрах (GF/B, Brandel), используя Харвестер Ткани Бранделя при комнатной температуре. Фильтры пропитывают в деионизированной воде, содержащей 0,33% полиэтиленимина,для того, чтобы снизить неспецифическое связывание. Каждый фильтр промывают забуференным фосфатом физиологическим раствором (PBS) (31 мл) при комнатной температуре. Неспецифическое связывание определяют добавлением 50 мкМ безрадиоактивного MLA в выбранные лунки. Ингибирование связывания [3H]MLA посредством тестовых соединений определяют путем добавления семи различных концентраций тестового соединения в выбранные лунки. Каждую концентрацию повторяют в трех экземплярах. Значения IC50 оценивают как концентрацию соединения, которая ингибирует 50% специфического связывания [3H]MLA. Константы ингибирования (значения Ki), представленные в нМ, вычисляют по значениям IC50, используя способ Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22: 3099(1973). Для первоначального скриннинга подвергают испытанию одну концентрацию тестовых соединений в формате вышеупомянутого анализа со следующими изменениями. Инкубации проводят в 96-луночных планшетах в конечном инкубационном объеме 150 мкл. Когда-нибудь реакцию связывания прекращают фильтрацией на стекловолоконных фильтрах, фильтры промывают четыре раза посредством приблизительно 250 мкл забуференного фосфатом физиологического раствора (PBS) при комнатной температуре. Неспецифическое связывание определяют добавлением 10 мкМ безрадиоактивного MLA в выбранные лунки. Одна концентрация тестового соединения составляет 5 мкМ, и испытание выполняют в трех экземплярах. "Активные" соединения определяют как соединения, которые ингибируют связывание[3H]MLA с рецептором по меньшей мере на 50% в сравнении со связыванием [3H]MLA в отсутствии конкурента. Для тех соединений, которые, как найдено, являются активными в одноточечном скриннинге, определяют константы ингибирования (значения Ki) так, как описано в предыдущих абзацах этого раздела. Определение высвобождения допамина Высвобождение допамина измеряют при использовании стриарных синаптосом, полученных из мозга крысы, в соответствии с методиками, изложенными в публикации Rapier et al., J. Neurochem. 54: 937 (1990). Крыс (самки, Sprague-Dawley), имеющих вес 150-250 г, поддерживают в 12-часовом режиме цикла свет/темнота и им дают возможность свободного доступа к воде и пище, поставляемой компаниейPMI Nutritional International, Inc. Животным делают анестезию посредством 70% СО 2, затем декапитируют. Мозг быстро удаляют и вырезают полосатое тело. Стриарную ткань от каждой из 2 крыс объединяют и гомогенизируют в ледяной 0,32 М сахарозе (5 мл), содержащей 5 мМ HEPES, рН 7,4, используя гомогенизатор стекло/стекло. Затем ткань центрифугируют при ускорении 1000g в течение 10 мин. Осадок после центрифугирования отбрасывают за ненадобностью и надосадочную жидкость центрифугируют при ускорении 12000g в течение 20 мин. Получающийся в результате осадок повторно суспендируют в перфузионном буферном растворе, содержащем ингибиторы моноаминоксидазы, (128 мМ NaCl, 1,2 мМKH2PO4, 2,4 мМ KCl, 3,2 мМ CaCl2, 1,2 мМ MgSO4, 25 мМ HEPES, 1 мМ аскорбиновой кислоты, 0,02 мМ паргилина солянокислого и 10 мМ глюкозы, рН 7,4) и центрифугируют в течение 15 мин при ускорении 25000g. Конечный осадок вновь суспендируют в перфузионном буферном растворе (1,4 мл) для немед- 19014738 ленного использования. Суспензию синаптосом инкубируют в течение 10 мин при 37 С для восстановления метаболической активности. Добавляют [3 Н]допамин ( [3 Н]DA, специфическая (радио)активность = 28,0 кюри/ммоль, NEN Research Products) с конечной концентрацией 0,1 мкМ и суспензию инкубируют при 37 С в течение еще 10 мин. Аликвотные пробы ткани (50 мкл) и перфузионный буферный раствор (100 мкл) загружают в супрафузионные камеры Brandel Suprafusion System (серия 2500, Gaithersburg, MD). Перфузионный буферный раствор (комнатная температура) закачивают в камеры со скоростью 3 мл/мин в течение 8 мин периода промывания. Затем в течение 40 с в перфузионном потоке применяют тестовое соединение (10 мкМ) или никотин (10 мкМ). Фракции (12 с каждая) непрерывно отбирают из каждой камеры на протяжении эксперимента с тем, чтобы зафиксировать основное высвобождение и вызванное агонистом максимальное высвобождение и восстановить основную линию после применения агониста. Перфузат собирают непосредственно в сцинтилляционные ампулы (ампулы для подотчета радиоактивности), в которые добавляют сцинтилляционную текучую среду (текучую среду для сцинтилляционного счета). Высвобожденный [3H]DA оценивают количественно посредством сцинтилляционного счета. Для каждой камеры интегральную площадь пика нормализуют к его основной линии. Высвобождение выражают как процент полученного высвобождения при равной концентрации Lникотина. В рамках каждого анализа с каждым тестовым соединением эксперимент выполняют параллельно, используя 2-3 камеры; результаты параллельных экспериментов усредняют. Когда это приемлемо, строят кривые доза-эффект для тестового соединения. Максимальное активирование для отдельно взятых соединений (Emax) определяют как процент максимального активирования, вызванного Lникотином. Также определяют концентрацию соединения, приводящую к половине максимального активирования (ЕС 50) специфического ионного потока. Пример 4. Селективность в отношении периферических nAChRs. Взаимодействие на мышечном подтипе nAChR человека Активирование nAChRs мышечного типа устанавливают на клональной линии человека TE671/RD,которую получают из эмбриональной рабдомиосаркомы (Stratton et al., Carcinogen 10: 899 (1989. Эти клетки экспрессируют рецепторы, которые имеют фармакологический (Lukas, J. Pharmacol. Exp. Ther. 251: 175 (1989, электрофизиологический (Oswald et al., Neurosci. Lett. 96: 207 (1989 и молекулярнобиологический профили (Luther et al., J. Neurosci. 9: 1082 (1989, подобные профилям nACh-рецептора мышечного типа. Клетки TE671/RD поддерживают в фазе пролиферативного роста в соответствии со стандартными протоколами (Bencherif et al., Mol. Call. Neurosci. 2: 52 (1991) и Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946 (1991. Клетки выращивают в модифицированной Дульбекко среде для культуры клеток Гарри Игла (Dulbecco's modified Eagle's medium (Gibco/BRL с 10% лошадиной сыворотки (Gibco/BRL), 5% бычьей плодной сыворотки (HyClone, Logan UT) , 1 мМ пирувата натрия, 4 мМ L-глутамина и 50000 единицами пенициллин-стрептомицина (Irvine Scientific). Когда клетки являются конфлюэнтными на 80%, их высевают на 6-луночных полистирольных планшетах (Costar). Эксперименты проводят, когда клетки достигают 100% конфлюэнтности. Функцию никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR) анализируют, используя отток 86Rb+ в соответствии со способом, описанным в публикации: Lukas et al., Anal. Biochem. 175: 212 (1988). В день эксперимента среду для выращивания осторожно удаляют из лунки и в каждую лунку добавляют среду для выращивания, содержащую 86 Рубидий-хлорид (106 мкКюри/мл). Клетки инкубируют при 37 С в течение минимум 3 ч. После цикла загрузки избыток 86Rb+ удаляют и клетки промывают дважды забуференным фосфатом Дульбекко физиологическим раствором, свободным от радиоактивных меток, (138 мМNaCl, 2,67 мМ KCl, 1,47 мМ KH2PO4, 8,1 мМ Na2HPO4, 0,9 мМ CaCl2, 0,5 мМ MgCl2, Invitrogen/Gibco, pH 7,4), заботясь о том, чтобы не нарушить клетки. Далее клетки подвергают воздействию или 100 мкМ тестового соединения, или 100 мкМ L-никотина (Acros Organics) или буферного раствора как такового в течение 4 мин. После периода воздействия надосадочную жидкость, содержащую высвобожденный 86Rb+, удаляют и перемещают в сцинтилляционные ампулы. Добавляют сцинтилляционную текучую среду и измеряют высвобожденную радиоактивность посредством жидкостного сцинтилляционного счета. В рамках каждого анализа каждая точка имеет 2 значения параллельных опытов, которые усредняют. Количество высвобождения 86Rb+ сравнивают как с позитивным контролем (100 мкМ L-никотин), так и с негативным контролем (буферный раствор как таковой) для определения процентного высвобождения относительно процентного высвобождения L-никотина. Когда это приемлемо, строят кривые доза-эффект для тестового соединения. Максимальное активирование для отдельно взятых соединений (Emax) определяют как процент от максимального активирования, вызванного L-никотином. Также определяют концентрацию соединения, приводящую к половине максимального активирования (ЕС 50) специфического ионного потока. Взаимодействие на ганглиозном подтипе nAChR крысы Активирование nACh-рецепторов ганглия крысы устанавливают на феохромоцитомной клональной линии PC12, которая представляет собой непрерывную клональную клеточную линию, вырабатываемую нервным валиком, получаемую из опухоли мозгового вещества надпочечника крысы. Эти клетки экс- 20014738 прессируют ганглий-подобные nAChRs (см. публикации Whiting et al., Nature 327: 515 (1987); Lukas, J.Pharmacol. Exp. Ther. 251: 175 (1989); Whiting et al., Mol. Brain Res. 10: 61 (1990. Клетки РС 12 крыс поддерживают в фазе пролиферативного роста в соответствии со стандартными протоколами (Bencherif et al., Mol. Cell. Neurosci. 2: 52 (1991) и Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946 (1991. Клетки выращивают в модифицированной Дульбекко среде для культуры клеток Гарри Игла (Dulbecco's modified Eagle's medium (Gibco/BRL) ) с 10% лошадиной сыворотки (Gibco/BRL), 5% бычьей плодной сыворотки (HyClone, Logan UT), 1 мМ пирувата натрия, 4 мМ L-Глутамина и 50000 единицами пенициллин-стрептомицина (Irvine Scientific). Когда клетки являются конфлюэнтными на 80%, их высевают на 6-луночных планшетах Nunc (Nunclon) и покрывают 0,03%-ным поли-L-лизином(Sigma, растворенным в 100 мМ борной кислоты). Эксперименты проводят, когда клетки достигают 80% конфлюэнтности. Функцию никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR) анализируют, используя отток 86Rb+ в соответствии со способом, описанным в публикации Lukas et al., Anal. Biochem. 175: 212 (1988). В день эксперимента среду для выращивания осторожно удаляют из лунки и в каждую лунку добавляют среду для выращивания, содержащую 86 Рубидий-хлорид (106 мкКюри/мл). Клетки инкубируют при 37 С в течение минимум 3 ч. После цикла загрузки, избыток 86Rb+ удаляют и клетки промывают дважды забуференным фосфатом Дульбекко физиологическим раствором, свободным от радиоактивных меток, (138 мМNaCl, 2,67 мМ KCl, 1,47 мМ KH2PO4, 8,1 мМ Na2HPO4, 0,9 мМ CaCl2, 0,5 мМ MgCl2, Invitrogen/Gibco, pH 7,4), заботясь о том, чтобы не нарушить клетки. Далее клетки подвергают воздействию или 100 мкМ тестового соединения, или 100 мкМ L-никотина (Acros Organics), или буферного раствора как такового в течение 4 мин. После периода воздействия надосадочную жидкость, содержащую высвобожденный 86Rb+, удаляют и перемещают в сцинтилляционные ампулы. Добавляют сцинтилляционную текучую среду и измеряют высвобожденную радиоактивность посредством жидкостного сцинтилляционного счета. В рамках каждого анализа каждая точка имеет 2 значения параллельных опытов, которые усредняют. Количество высвобождения 86Rb+ сравнивают как с позитивным контролем (100 мкМ L-никотин), так и с негативным контролем (буферный раствор как таковой) для определения процентного высвобождения относительно процентного высвобождения L-никотина. Когда это приемлемо, строят кривые доза-эффект для тестового соединения. Максимальное активирование для отдельно взятых соединений (Emax) определяют как процент от максимального активирования, вызванного L-никотином. Также определяют концентрацию соединения, приводящую к половине максимального активирования (ЕС 50) специфического ионного потока. Взаимодействие на ганглиозном подтипе nAChR человека Клеточная линия SH-SY5Y представляет собой непрерывную линию, получаемую последовательным клонированием родительской клеточной линии SK-N-SH, которую первоначально получают из периферической нейробластомы. Клетки SH-SY5Y экспрессируют ганглий-подобные nAChRs (Lukas et al.,Mol. Cell. Neurosci. 4: 1 (1993. Клетки SH-SY5Y человека поддерживают в фазе пролиферативного роста в соответствии со стандартными протоколами (Bencherif et al., Mol. Cell. Neurosci. 2: 52 (1991) и Bencherif et al., J. Pharmacol.Exp. Ther. 257: 946 (1991. Клетки выращивают в модифицированной Дульбекко среде для культуры клеток Гарри Игла (Dulbecco's modified Eagle's medium (Gibco/BRL с 10% лошадиной сыворотки(Gibco/BRL), 5% бычьей плодной сыворотки (HyClone, Logan UT), 1 мМ пирувата натрия, 4 мМ LГлутамина и 50000 единицами пенициллин-стрептомицина (Irvine Scientific). Когда клетки являются конфлюэнтными на 80%, их высевают на 6-луночных полистирольных планшетах (Costar). Эксперименты проводят, когда клетки достигают 100% конфлюэнтности. Функцию никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR) анализируют, используя отток 86Rb+ в соответствии со способом, описанным в публикации: Lukas et al., Anal. Biochem. 175: 212 (1988). В день эксперимента, среду для выращивания осторожно удаляют из лунки и в каждую лунку добавляют среду для выращивания, содержащую 86 Рубидий-хлорид (106 мкКюри/мл). Клетки инкубируют при 37 С в течение минимум 3 ч. После цикла загрузки избыток 86Rb+ удаляют и клетки промывают дважды забуференным фосфатом Дульбекко физиологическим раствором, свободным от радиоактивных меток, (138 мМNaCl, 2,67 мМ KCl, 1,47 мМ KH2PO4, 8,1 мМ Na2HPO4, 0,9 мМ CaCl2, 0,5 мМ MgCl2, Invitrogen/Gibco, pH 7,4), заботясь о том, чтобы не нарушить клетки. Далее клетки подвергают воздействию или 100 мкМ тестового соединения, 100 мкМ L-никотина или буферного раствора как такового в течение 4 мин. После периода воздействия надосадочную жидкость, содержащую высвобожденный 86Rb+, удаляют и перемещают в сцинтилляционные ампулы. Добавляют сцинтилляционную текучую среду и измеряют высвобожденную радиоактивность посредством жидкостного сцинтилляционного счета. В рамках каждого анализа каждая точка имеет 2 значения параллельных опытов, которые усредняют. Количество высвобождения 86Rb+ сравнивают как с позитивным контролем (100 мкМ L-никотин), так и с негативным контролем (буферный раствор как таковой) для определения процентного высвобождения относительно процентного высвобождения L-никотина. Когда это приемлемо, строят кривые доза-эффект для тестового соединения. Максимальное активирование для отдельно взятых соединений (Emax) определяют как процент от максимального активирова- 21014738 ния, вызванного L-никотином. Также определяют концентрацию соединения, приводящую к половине максимального активирования (ЕС 50) специфического ионного потока. Пример 5. Определение связывания на неникотиновых рецепторах. Мускариновый подтип М 3 Клональную линию человека TE671/RD, которую получают из эмбриональной рабдомиосаркомы(Stratton et al., Carcinogen 10: 899 (1989, используют для определения связывания с подтипом М 3 мускаринового рецептора. Как доказано фармакологическими (Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946 (1991) и Lukas, J. Pharmacol. Exp. Ther. 251: 175 (1989, электрофизиологическими (Oswald et al.,Neurosci. Lett. 96: 207 (1989 и молекулярно-биологическими исследованиями (Luther et al., J. Neurosci. 9: 1082 (1989, эти клетки экспрессируют мышечно-подобные никотиновые рецепторы. Клетки TE671/RD поддерживают в фазе пролиферативного роста в соответствии со стандартными протоколами (Bencherif et al., Mol. Cell. Neurosci. 2: 52 (1991) и Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946 (1991. Их выращивают до конфлюэнтности на 20-150 мм планшетах, обработанных тканевой культурой. Затем среду удаляют и клетки соскабливают при использовании 80 мл PBS (забуференный фосфатом Дульбекко физиологический раствор, 138 мМ NaCl, 2,67 мМ KCl, 1,47 мМ KH2PO4, 8,1 мМNa2HPO4, 0,9 мМ CaCl2, 0,5 мМ MgCl2, Invitrogen/Gibco, pH 7,4) и затем центрифугируют при 1000 об./мин в течение 10 мин. Надосадочную жидкость затем отсасывают и осадок(ки) после центрифугирования сохраняют при -20 С до момента использования. В день анализа осадкам дают оттаять, повторно суспендируют с PBS и центрифугируют при ускорении 18000g в течение 20 мин, затем вновь суспендируют в PBS до конечной концентрации приблизительно 4 мг белка/мл и гомогенизируют посредством политрона. Белок определяют способом Lowry etal., J. Biol. Chem. 193: 265 (1951), при использовании бычьего сывороточного альбумина в качестве стандарта. Связывание [3H]QNB измеряют, используя модификацию способов Bencherif et al., J. Pharmacol.Exp. Ther. 257: 946 (1991). [3H]QNB (Специфическая (радио)активность = 30-60 кюри/ммоль) получают в компании NEN Research Products. Связывание [3H]QNB измеряют при использовании 3-часовой инкубации при 4 С. Инкубации проводят в 48-луночных микротитрационных планшетах, которые содержат приблизительно 400 мкг белка на лунку в конечном инкубационном объеме 300 мкл. Буферный раствор для инкубации представляет собой забуференный фосфатом Дульбекко физиологический раствор (PBS),и конечная концентрация [3H]QNB составляет 1 нМ. Реакцию связывания прекращают фильтрацией белка, содержащего связанный лиганд, на стекловолоконных фильтрах (GF/B, Brandel), используя Харвестер Ткани Бранделя при 4 С. Фильтры предварительно пропитывают в деионизированной воде, содержащей 0,33% полиэтиленимина, для того, чтобы снизить неспецифическое связывание. Каждый фильтр промывают ледяным буферным раствором (31 мл). Неспецифическое связывание определяют добавлением 10 мкМ безрадиоактивного атропина в выбранные лунки. Ингибирование связывания [3H]QNB посредством тестовых соединений определяют путем добавления семи различных концентраций тестового соединения в выбранные лунки. Для каждой концентрации опыт повторяют в трех экземплярах. Значения IC50 оценивают как концентрацию соединения, которая ингибирует 50 процентов специфического связывания [3H]QNB. Константы ингибирования (значенияKi), представленные в нМ, вычисляют по значениям IC50, используя способ Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22: 3099 (1973). Пример 6. Определение активности на подтипе 7 nAChR. Селективные агонисты 7 могут быть найдены при использовании функционального анализа посредством флуоресцентного визуализирующего планшет-ридера (FLIPR) (см., например, РСТ WO 00/73431 А 2, содержание которой таким образом является включенным путем ссылки), который представляет собой коммерчески доступный мощный метод количественного анализа (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, California). Флуоресцентный визуализирующий планшет-ридер (FLIPR) предназначен для прочтения флуоресцентного сигнала из каждой лунки 96- или 384-луночного планшета с быстротой дважды в секунду в течение времени вплоть до 30 мин. Такой анализ может быть использован для точного измерения функциональной фармакологии подтипов 7 nAChR и 5HT3R. Для проведения количественного анализа используют клеточные линии, которые экспрессируют функциональные формы подтипа 7 nAChR при использовании канала 7/5-HT3 в качестве мишени для лекарственного средства,и/или клеточные линии, которые экспрессируют функциональный подтип рецептора 5-НТ 3. В обоих случаях управляемые лигандами ионные каналы являются экспрессированными в клетках SH-EP1. Оба ионных канала могут производить (помехо)устойчивый сигнал при количественном анализе посредством флуоресцентного визуализирующего планшет-ридера (FLIPR). При использовании анализа посредством флуоресцентного визуализирующего планшет-ридера соединения, описанные в этом документе, могут быть оценены на их способность действовать в качестве агонистов, частичных агонистов или антагонистов на подтипе 7 nAChR. Пример 7. Резюме по биологической активности. Соединения настоящего изобретения показывают значения Ki на подтипе 7 в диапазоне nM-М,- 22014738 указывающем, что они имеют очень высокое сродство в отношении подтипа 7 nAChR. Мощный скриннинг показал, что ни одно из соединений не связывалось с подтипами 42 nAChR со сколько-нибудь значительным сродством (значения Ki10 мкМ). Соединения настоящего изобретения проявляли небольшую агонистическую активность или вовсе не проявляли агонистическую активность в функциональных моделях, несущих рецепторы мышечного типа (подтип 11 в клональных клетках TE671/RD человека) или рецепторы ганглиозного типа (подтип 34 в субклоне Shooter феохромоцитомных клеток РС 12 крысы и в клональных клетках SHSY-5Y человека), производящих только 1-12% (мышца человека), 1-19% (ганглий крысы) и 1-15% (ганглий человека) реакции никотина на этих подтипах. Эти данные указывают на селективность в отношенииnAChRs центральной нервной системы в сравнении с периферической нервной системой. Так как аналогичные соединения были описаны другими как ингибирующие мускариновую активность (см., например,U.S. Patent 5712270 to Sabb и PCTs WO 02/00652 и WO 02/051841), то характерные соединения ( 1, 2, 4,9 и 11) были оценены на их способность ингибировать связывание [3H]QNB на мускариновых центрах в клональной линии TE671/RD человека. Ни одно из соединений не было способно ингибировать связывание [3H]QNB, что указывает на то, что эти соединения не связываются с рецепторами М 3 человека. Таким образом, соединения настоящего изобретения отличаются по своей фармакологии in vitro от эталонных соединений (см., например, патент: U.S. Patent 5712270 to Sabb, и PCTs WO 02/00652 и WO 02/051841) в силу включения в свою структуру 3-пиридинилметильного заместителя в 2 положении 1 азабицикла. Данные показывают, что соединения настоящего изобретения являются сильнодействующими 7 никотиновыми лигандами, которые селективно связываются с подтипами 7 nAChR. Напротив, соединения настоящего изобретения не связывается сильно с теми подтипами nAChR, которые являются характеристическими для периферической нервной системы, или с М 3 мускариновыми рецепторами. Таким образом, соединения настоящего изобретения обладают терапевтическим потенциалом в лечении расстройств центральной нервной системы, не оказывая побочных воздействий, связанных со взаимодействием с периферической нервной системой. Сродство этих лигандов к подтипам 7 nAChR является приемлемым для широкого ряда арильных (Ar в формуле 1) групп и заместителей в них. Кроме того, синтез является прямым, эффективным и аменабельным протоколам с массовым параллелизмом. При раскрытии предмета настоящего изобретения должно стать очевидным то, что многие модификации, замещения и вариации настоящего изобретения являются возможными в его разрезе. Следует понимать, что настоящее изобретение практически может быть использовано иначе, чем конкретно описанное изобретение. Такие модификации, замещения и вариации, как подразумевается, попадают в объем настоящей заявки. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, имеющее структуру формулы где Y представляет собой или кислород или серу,Z представляет собой или NH, или ковалентную связь,А или отсутствует, или представляет собой линкерное звено -СН 2-,Cy представляет собой пиридинил иAr представляет собой индол, бензофуран или бензотиофен,где Ar может быть незамещен или может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-С 8 алкила, С 2-С 8 алкенила, 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, С 3-С 8 циклоалкила, арила, арилС 1-С 8 алкила, галогена, -OR',-NR'R, -CF3, -CN, -NO2, -СС-R', -SR', -N3, -C(=O)NR'R", -NR'C(=O)-R", -C(=O)R', -C(=O)OR', -OC(=O)R',-O(CR'R")rC(=O)R', -O(CR'R)rNR"C(=O)R', -O(CR'R)rNR"SO2R', -ОС(=O)NR'R", -NR'C(=O)O-R", -SO2R',-SO2NR'R" и -NR'SO2R", где R' и R" независимо друг от друга представляют собой водород, С 1-С 8 алкил, С 3 С 8 циклоалкил, арил или арилС 1-С 8 алкил и r является целым числом от 1 до 6,где арил включает как карбоциклические и гетероциклические ароматические кольца, так и моноциклические и конденсированные полициклические группы, где ароматические кольца могут представлять собой 5- или 6-членные кольца; или его вариант, меченный радиоактивным изотопом,или его фармацевтически приемлемая соль.- 23014738 2. Соединение по п.1, в котором Y представляет собой О и Z представляет собой NH. 3. Соединение по п.1, в котором Y представляет собой О и Z является ковалентной связью. 4. Соединение по п.1, в котором А отсутствует. 5. Соединение, выбранное из группы, состоящей из 5-(бензотиен-2-илкарбонил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекана,5-(бензофуран-2-илкарбонил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекана,5-(7-метоксибензофуран-2-илкарбонил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекана и 5-(1 Н-индол-3-илкарбонил)-3-пиридин-3-ил-1,5-диазатрицикло[5.2.2.02,6]ундекана. 6. Соединение по п.1, в котором соединение является меченным радиоактивным изотопом. 7. Соединение по п.1, в котором соединение включает 11 С, 18F, 76Br, 123I или 125I. 8. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтический носитель и соединение по п.1. 9. Способ лечения расстройства центральной нервной системы, включающий введение субъекту,имеющему расстройство, характеризующееся изменением нормального высвобождения нейромедиаторов, эффективного количества соединения по любому из пп.1-7. 10. Способ по п.9, в котором расстройство центральной нервной системы связано с дефицитом холина, допамина, норадреналина и/или серотонина. 11. Способ по п.9, в котором расстройство центральной нервной системы выбирают из группы, состоящей из предстарческого слабоумия (раннее появление болезни Альцгеймера), старческого слабоумия(слабоумие типа Альцгеймера), слабоумия после микроинфаркта, слабоумия, сопутствующего синдрому приобретенного иммунодефицита (СПИД), болезни Крейтцфельда-Якоба, псевдоцирроза печени Пика,паркинсонизма, включающего болезнь Паркинсона, деменции с тельцами Леви, синдрома прогрессирующего супрануклеарного паралича, хореи Гентингтона, поздней дискинезии, гиперкинезии, мании,расстройства, сопровождающегося дефицитом внимания, беспокойства, дислексии, шизофрении, депрессии, обсессивно-компульсивных расстройств и синдрома Туретта. 12. Способ лечения боли, предупреждения повреждения тканей, обеспечения нейропротективного действия, контролирования воспаления и/или контролирования ангиогенеза, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-7 больному, которому необходимо такое лечение. 13. Способ по п.12, в котором боль выбирают из группы, состоящей из невропатической боли, неврологической боли, хронической боли и воспалительной боли. 14. Способ по п.12, в котором боль представляет собой неврологическую боль. 15. Способ опосредованного воздействия на воспалительную реакцию, связанную с бактериальной инфекцией, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-7 для ингибирования продуцирования фактора некроза опухоли (TNF) больному, страдающему от воспалительной реакции, связанной с бактериальной инфекцией. 16. Способ по п.15, в котором бактериальная инфекция представляет собой инфекцию-сепсис. 17. Способ по п.15, дополнительно включающий одновременное введение антибиотика и/или антитоксина. 18. Способ ингибирования ангиогенеза, связанного с ростом опухоли, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-7 для ингибирования неоваскуляризации больному, страдающему от роста опухоли. 19. Способ по п.18, дополнительно включающий одновременное введение антибластомного средства и/или VEGF-ингибитора (ингибитора фактора роста сосудистого эндотелия). 20. Способ по п.18, в котором соединение вводят локально в растущую опухоль или в капиллярное ложе, окружающее растущую опухоль. 21. Фармацевтическая композиция, включающая:a) соединение по любому из пп.1-7,b) антибластомное средство и/или VEGF-ингибитор иc) фармацевтически приемлемый носитель. 22. Способ ингибирования 7 nAChR-опосредованного высвобождения цитокина, включающий введение соединения по любому из пп.1-7 больному, которому необходимо опосредованное высвобождение цитокина. 23. Применение соединения по любому из пп.1-7 для получения реагента для диагностирования расстройства центральной нервной системы или для мониторного наблюдения селективных подтипов никотинового рецептора у больного.