Комбинированная терапия с применением ингибитора фермента конверсии ангиотензина и антагониста альдостерона для снижения заболеваемости и смертности при сердечно-сосудистых заболеваниях

1 Перекрестные ссылки на связанные заявки Настоящая заявка претендует на приоритет предварительной заявки на патент США 60/107,398 от 6 ноября 1998 г.; предварительной заявки на патент США 60/122,977 от 5 марта 1999 г.; предварительной заявки на патент США 60/122,978 от 5 марта 1999 г. Каждая из этих приоритетных заявок включена в настоящее описание данными ссылками. Область, к которой относится изобретение Описаны сочетания ингибитора фермента конверсии ангиотензина и антагониста альдостерона для применения при лечении расстройств кровообращения, в том числе сердечно-сосудистых заболеваний, например, сердечной недостаточности, гипертензии и застойной сердечной недостаточности. Особый интерес представляют способы терапии с применением антагониста альдостерона типа спиролактона в сочетании с ингибитором фермента конверсии ангиотензина с целью снижения смертности или количества госпитализаций пациентов, не приводящих к летальному исходу. Предпосылки создания изобретения Недостаточность сердечной мышцы (или кардиальная недостаточность), то есть сердечная недостаточность ("СН"), являющаяся следствием либо предшествующего инфаркта (инфарктов) миокарда или заболевания сердца, связанного с гипертензией, либо первичной миокардиопатии, относится к главным проблемам здравоохранения в мировом масштабе. Число случаев симптоматической сердечной недостаточности постоянно возрастает на протяжении нескольких последних десятилетий. С клинической точки зрения декомпенсированная кардиальная недостаточность состоит из совокупности признаков и симптомов, возникающих под влиянием переполненных кровью органов и недостаточной перфузии тканей и образующих синдром застойной сердечной недостаточности (ЗСН). Застойные явления обусловлены в значительной степени повышенным венозным давлением и неадекватным выделением натрия (Na+) по сравнению с поступлениемNa+ с питанием и сильно связаны с уровнями циркулирующего альдостерона (АЛЬДО). Ненормальное задерживание Na+ происходит вследствие деятельности трубчатых эпителиальных клеток во всем объеме нефрона, в том числе в концевой части дистального канальца и кортикальных сборных протоках, где присутствуют рецепторы АЛЬДО. АЛЬДО является наиболее мощным минералокортикоидным гормоном в организме. В соответствии с термином "минералокортикоидный", этот стероидный гормон обладает способностью к регулированию минеральных веществ. Он стимулирует реабсорбцию Na+ не только в почках, но также из нижнего отдела желудочнокишечного тракта и слюнных и потовых желез,каждая из которых является классическим при 003782 2 мером АЛЬДО-реактивных тканей. АЛЬДО регулирует резорбцию Na+ и воды за счет выделения калия (К+) и магния (Mg+). АЛЬДО может также стимулировать реакции в неэпителиальных клетках. Эти реакции,проявляющиеся в хроническом повышении уровня АЛЬДО в плазме, неадекватном по отношению к поступлению Na+ с питанием, могут отрицательно сказываться на структуре сердечно-сосудистой системы. Таким образом, АЛЬДО может по многим причинам способствовать развитию недостаточности сердечной мышцы. Синтез и метаболизм АЛЬДО регулируются многочисленными факторами, многие из которых действуют в организме пациента, страдающего недостаточностью сердечной мышцы. К таким факторам относятся ренин, а также независимые от ренина факторы (например, К+, адренокортикотропный гормон (АКТГ, стимулирующие синтез АЛЬДО. Печеночный кровоток, регулируя очистку организма от циркулирующего АЛЬДО, способствует регулированию концентрации АЛЬДО в плазме, что является важным фактором при сердечной недостаточности, которая характеризуется снижением минутного объема сердца и печеночного кровотока. Система ренин-ангиотензин-альдостерон("РААС") является одним из гормональных механизмов, участвующих в регулировании гомеостаза давления и объема, а также в развитии гипертензии - состояния, предшествующего развитию более серьезных сердечно-сосудистых заболеваний, например, застойной сердечной недостаточности. Активирование системы ренин-ангиотензин-альдостерон начинается с выделения фермента ренина из околоагломерулярных клеток в почках. Фермент ренин действует на естественно присутствующий субстрат ангиотензиноген, вызывая выделение декапептида, называемого Ангиотензин I. Этот декапептид расщепляется под действием фермента конверсии ангиотензина ("ФКА") с образованием октапептида, известного как Ангиотензин II,который является главным активным веществом этой системы. Этот октапептид ангиотензин II является сильным сосудосуживающим агентом,а также вызывает другие физиологические реакции, например, активирует выделение альдостерона, способствует задерживанию натрия и жидкости, ингибирует выделение ренина, повышает активность симпатической нервной системы, стимулирует выделение вазопрессина,вызывает положительный инотропный эффект в сердечной мышце и модулирует деятельность других гормональных систем. Сведению к минимуму гиперальдостеронизма (избытка альдостерона) уделяется значительное внимание как основе оптимизации лечения пациента. Это относится к важности обеспечения антагонизма к рецепторам АЛЬДО как у пациентов, подвергаемых лечению по обычным диуретическим программам, так и у 3 тех, которых лечат ингибиторами фермента конверсии ангиотензина (ФКА); прием ингибитора ФКА в таких случаях часто ограничивают малыми дозами вследствие ортостатической гипотензии. У таких пациентов могут проявляться рецидивы симптомов сердечной недостаточности, связанные, вероятно, с повышениями уровня АЛЬДО в плазме. Известны многие лекарственные средства,блокирующие альдостерон, и их влияние на организм человека. Например, спиронолактон является препаратом, который действует на уровне рецепторов минералокортикоидов путем конкурентного ингибирования связывания альдостерона. Это стероидное соединение применяют для блокирования переноса натрия, регулируемого альдостероном, в дистальном канальце почки с целью уменьшения отека и лечения значительной гипертензии и первичного гиперальдостеронизма [Ф. Мантеро и др. - F.Mantero et al., Clin. Sci. Mol. Med., 45 (Suppl. 1),219s-224s (1973)]. Спиронолактон также широко применяют в лечении других заболеваний, связанных с гиперальдостеронизмом, например,цирроза печени и застойной сердечной недостаточности [Ф. Сондерс и др., "Альдактон; спиронолактон: Обзор" -F.J. Saunders et al., Aldactone;Spironolactone: A Comprehensive Review. Searle,New York (1978)]. Пациенту, страдающему непереносимостью по отношению к спиронолактону, с целью лечения асцита, связанного с циррозом, вводили постепенно увеличивающиеся дозы спиронолактона от 1 до 400 мг/день (т.е. 1,5, 20 мг/день) [Гринбергер и др. - Р.А. Greenberger et al., N. Eng. Reg. Allergy Proc., 7(4), 343-345(Jul-Aug, 1986)]. Обнаружено, что развитие фиброза миокарда зависит от уровня как Ангиотензина II, так и альдостерона в системе кровообращения и что спиронолактон, как антагонист альдостерона, предотвращает фиброз миокарда у подопытных животных, таким образом, альдостерон имеет отношение к избыточному отложению коллагена [Клуг и др. - D. Klug et al.,Am. J. Cardiol., 71(3), 46A-54A (1993)]. Показано, что спиронолактон предотвращает фиброз у подопытных животных безотносительно к развитию гипертрофии левого желудочка и наличия гипертензии Брилла и др. - [C.G. Brilla et al.,J. Mol. Cell Cardiol., 25(5), 563-575 (1993)]. Спиронолактон в дозах от 25 до 100 мг/день применяют для лечения гипокалиемии, вызванной диуретиками, когда применяемые перорально препараты калия или другие режимы сохранения калия считаются неэффективными [Справочник врача - Physicians' Desk Reference, 46thEdn., p. 2153, Medical Economics Company Inc.,Montvale, N.J. (1992)]. Предыдущие исследования показали, что ингибирование ФКА ингибирует систему ренин-ангиотензин вследствие практически полного блокирования образования АнгиотензинаII. Многие ингибиторы ФКА применяются в 4 клинической практике для регулирования гипертензии. Хотя ингибиторы ФКА способны эффективно регулировать гипертензию, они обычно вызывают побочные эффекты, в том числе хронический кашель, сыпь на коже, потерю вкусовых ощущений, протеинурию и нейтропению. Кроме того, хотя ингибиторы ФКА эффективно блокируют образование Ангиотензина II, у некоторых пациентов, страдающих сердечнососудистыми заболеваниями, уровень альдостерона регулируется неудовлетворительно. Например,несмотря на продолжающееся ингибирование ФКА у больных, получающих каптоприл, наблюдался постепенный возврат концентрации альдостерона в плазме к исходному уровню [Стессен и др. - J. Staessen et al., J. Endocrin., 91, 457-465(1981)]. Аналогичный эффект наблюдался у пациентов с инфарктом миокарда, принимающих зофеноприл [Борги и др. - Borghi et al., J. Clin. Pharmacol., 33, 40-45 (1993)]. Это явление получило название "бегство альдостерона". Исследованы комбинации антагонистов альдостерона с ингибиторами ФКА для лечения сердечной недостаточности. Известно, что смертность среди пациентов, имеющих повышенные концентрации альдостерона в плазме, выше и что уровень альдостерона повышается по мере развития ЗСН вследствие активации РААС. Применение диуретика по рутинной схеме может привести к дальнейшему повышению уровня альдостерона. Ингибиторы ФКА последовательно блокируют образование Ангиотензина II, но обладают лишь слабым и неустойчивым противоальдостероновым эффектом. Предложено сочетать ингибитор ФКА со спиронолактоном с целью обеспечения существенного ингибирования системы РААС в целом. Например, амбулаторным пациентам назначали сочетание эналаприла с ежедневной дозой 25 мг спиронолактона при мониторинге кровяного давления [Понсле и др. - Р. Poncelet et al., Am. J.Cardiol., 65(2), 33K-35K (1990)]. При исследовании, проводимом на 90 пациентах, им вводили сочетание спиронолактона в дозах в диапазоне от 50 до 100 мг/день (средняя доза 73 мг/день) и каптоприла, и было обнаружено, что такая комбинация эффективна при борьбе со стойкой ЗСН без серьезных случаев гиперкалиемии [Дальстром и др. - U. Dahlstrom et al., Am. J. Cardiol., 71,29A-33A (21 Jan. 1993)]. Сообщается, что совместный прием спиронолактона в дозе 100 мг/день и ингибитора ФКА оказался весьма эффективным для 13 из 16 пациентов, страдающих застойной сердечной недостаточностью, при этом по завершении испытания компенсированным пациентам, получавшим лечение ингибитором ФКА и петлевым диуретиком, назначались поддерживающие дозы спиронолактона от 25 до 50 мг/день [Ван-Флит и др. - А.А. van Vlietet al., Am. J. Cardiol., 71, 21A-28A (21 Jan 1993)]. Сообщается об улучшении клинического со 5 стояния пациентов, получавших комбинированное лечение спиронолактоном и ингибитором ФКА эналаприлом, хотя в этом сообщении упоминается, что необходимы контрольные пробы для определения минимальных эффективных доз и выяснения, для каких пациентов комбинированная терапия может дать наибольший эффект [Заннад -F. Zannad, Am. J. Cardiol., 71(3),34 А-39 А (1993)]. Показано, что лечение спиронолактоном в комбинации с ингибиторами ФКА и петлевым диуретиком эффективно для снижения действияN-терминального пропредсердного натрийуретического фактора - маркера сердечной недостаточности у пациентов, страдающих этим заболеванием [группа исследователей - RALES(1996)]. Использование малых доз спиронолактона(например, менее 25 мг/день) при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, например, гипертензии и сердечной недостаточности, описано в международной заявке WO 96/24358, опубликованной 15.08.1996. Сочетание ингибитора ФКА с малыми дозами спиронолактона (менее 25 мг/день) для лечения застойной сердечной недостаточности описано в заявке на патент РСТ WO 96/24373,опубликованной 15.08.1996. Применение сочетаний ингибиторов ФКА,малых доз спиронолактона (менее 25 мг/день) и диуретических средств для лечения застойной сердечной недостаточности описано в международной заявке WO 96/24372, опубликованной 15.08.1996. Краткое описание рисунков На фиг. 1 А представлен предварительный анализ по Каплану-Мейеру (Kaplan-Меуеr) смертности пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью в группах, получавших лечение плацебо и спиронолактоном. Обе группы получали совместно постоянные дозы ингибитора ФКА и петлевого диуретика. На фиг. 1 В представлен экспертный анализ по методу Каплана-Мейера смертности пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью в группах, получавших лечение плацебо и спиронолактоном. Обе группы получали совместно постоянные дозы ингибитора ФКА и петлевого диуретика. На фиг. 2 показано снижение риска смертности и 95%-ный доверительный интервал для пациентов, получавших комбинированное лечение со спиронолактоном, с распределением по различным исходным переменным (до случайного распределения пациентов по группам). На фиг. 3 представлен анализ по КаплануМейеру сочетания окончательных результатов госпитализации без летального исхода и общей смертности в группах пациентов, получавших лечение плацебо и спиронолактоном. Обе груп 003782 6 пы получали совместно постоянные дозы ингибитора ФКА и петлевого диуретика. На фиг. 4 представлены относительные характеристики риска смерти от всех причин в соответствии с демографическими и клиническими характеристиками. На фиг. 5 представлен процент смертности в соответствии с исходной этиологией сердечной недостаточности с подразделением по доле выброса. На фиг. 6 представлен процент смертности в соответствии с исходной этиологией сердечной недостаточности с подразделением по классам Нью-Йоркской ассоциации кардиологов(New York Heart Association). На фиг. 7 представлены относительные характеристики риска смерти от всех причин в соответствии с исходными характеристиками. На фиг. 8 представлено снижение риска с распределением по трем диапазонам значений доли выброса при лечении спиронолактоном по отношению к плацебо. На фиг. 9 представлены характеристики смертности с подразделением по классам Ньюйоркской ассоциации кардиологов при лечении спиронолактоном по отношению к плацебо. На фиг. 10 представлены характеристики смертности с распределением по исходной этиологии сердечной недостаточности при лечении спиронолактоном по отношению к плацебо. Описание изобретения Лечение или профилактика расстройств кровообращения, в том числе сердечнососудистых расстройств, например, сердечной недостаточности, гипертензии и застойной сердечной недостаточности, обеспечивают путем комбинированной терапии, включающей терапевтически эффективное количество ингибитора фермента конверсии ангиотензина ("ФКА") совместно с терапевтически эффективным количеством антагониста альдостерона типа спиронолактона. Предпочтительно комбинированная терапия включает применение терапевтически эффективных количеств ингибитора ФКА,антагониста альдостерона и диуретика, при этом диуретик не проявляет существенного эффекта антагонизма к рецепторам альдостерона. Комбинированная терапия в соответствии с изобретением может быть полезна, например,для снижения смертности или количества госпитализаций без летального исхода или для предотвращения или замедления развития у больных застойной сердечной недостаточности,которая в типичных случаях возникает при значительной гипертензии или из-за состояния сердца, являющегося следствием инфаркта миокарда. В сочетании с ингибитором ФКА и антагонистом альдостерона может быть применен также диуретик. В альтернативном варианте комбинированная терапия может включать прием пациентом ингибитора фермента конверсии ангиотен 7 зина, антагониста альдостерона и петлевого диуретика, причем ингибитор фермента конверсии ангиотензина, антагонист альдостерона и петлевой диуретик принимают в дозах, которые в сочетании дают один или несколько следующих эффектов:(1) статистически значимое снижение смертности по сравнению с упомянутой комбинированной терапией без применения антагониста альдостерона;(2) статистически значимое снижение количества госпитализаций без летального исхода по сравнению с упомянутой комбинированной терапией без применения антагониста альдостерона;(3) статистически значимое снижение смертности или количества госпитализаций без летального исхода по сравнению с упомянутой комбинированной терапией без применения антагониста альдостерона;(4) статистически значимое снижение показателя смертности, обусловленного случаями внезапной смерти пациентов, страдающих повышенной изменчивостью частоты сердечных сокращений или склонных к такой изменчивости, по сравнению с упомянутой комбинированной терапией без применения антагониста альдостерона;(5) статистически значимое снижение показателя смертности, обусловленного смертными случаями в результате прогрессирующей сердечной недостаточности, по сравнению с упомянутой комбинированной терапией без применения антагониста альдостерона;(6) статистически значимое снижение смертности или количества госпитализаций без летального исхода среди пациентов, имеющих долю выброса из левого желудочка, превышающую приблизительно 26%, по сравнению с упомянутой комбинированной терапией без применения антагониста альдостерона;(7) статистически значимое снижение смертности или количества госпитализаций без летального исхода среди пациентов, имеющих долю выброса из левого желудочка менее приблизительно 26%, по сравнению с упомянутой комбинированной терапией без применения антагониста альдостерона; и/или(8) подавление клинически значимого кашля, обусловленного повышенным фиброзом легочной артерии или низким уровнем кровяного давления в легочной артерии у пациента по сравнению с упомянутой комбинированной терапией без применения антагониста альдостерона. Согласно еще одному альтернативному варианту, комбинированная терапия может включать прием пациентом терапевтически эффективного количества ингибитора фермента конверсии ангиотензина, терапевтически эффективного количества антагониста альдостерона,терапевтически эффективного количества пет 003782 8 левого диуретика и терапевтически эффективного количества дигоксина. Предпочтительно, пациент, получающий комбинированную терапию:(1) склонен к внезапной смерти; (2) перед комбинированной терапией отнесен к классу III или классу IV по классификации Нью-йоркской ассоциации кардиологов; (3) имеет долю выброса из левого желудочка, превышающую приблизительно 26%; и/или (4) склонен к клинически значимому кашлю, вызываемому повышенным фиброзом легочной артерии или низким кровяным давлением в легочной артерии, или страдает таким кашлем. Выражение "ингибитор фермента конверсии альдостерона" ("ингибитор ФКА") охватывает агент или соединение, либо комбинацию двух или более агентов или соединений, обладающих способностью частично или полностью блокировать быстрое ферментативное превращение физиологически неактивной декапептидной формы ангиотензина ("Ангиотензин I") в сосудосуживающую октапептидную форму ангиотензина ("Ангиотензин II"). Блокирование образования Ангиотензина II может быстро оказать влияние на регуляцию жидкостного или электролитного равновесия, кровяное давление и объем крови вследствие исключения основных эффектов Ангиотензина II. К таким основным эффектам Ангиотензина II относятся стимуляция синтеза и выделения альдостерона корой надпочечников и повышение кровяного давления вследствие прямого воздействия сужения гладких мышц артериол. Выражение "антагонист альдостерона" охватывает агент или соединение, либо комбинацию двух или более агентов или соединений,противодействующих эффекту альдостерона. Такие агенты и соединения, например меспиренон, могут противодействовать влиянию альдостерона через пререцепторный механизм. Другие агенты и соединения, например спиронолактон и эплеренон, относятся к классу агентов,известных как антагонисты рецепторов альдостерона, и связывают рецепторы альдостерона,находящиеся, например, в почечных канальцах,и препятствуют природному лигандному активированию пострецепторных эффектов. Термин "типа спиролактона" означает стероидную структуру, содержащую лактонный фрагмент, присоединенный к стероидному ядру,в типичном случае к циклу D стероида, образуя спиро-конфигурацию. Один из подклассов антагонистов альдостерона типа спиролактона состоит из эпоксисодержащих стероидных соединений - антагонистов альдостерона и включает,например, эплеренон. Другой подкласс антагонистов альдостерона типа спиролактона состоит из стероидных соединений - антагонистов альдостерона, не содержащих эпоксигруппу, и включает, например, спиронолактон. Выражение "комбинированная терапия"(или "котерапия") в применении к использова 9 нию ингибитора ФКА, антагониста альдостерона, петлевого диуретика и/или дигоксина охватывает последовательный прием каждого из упомянутых агентов в режиме, обеспечивающем положительные эффекты комбинации указанных лекарственных средств, а также практически одновременный совместный прием упомянутых агентов, например, пероральный прием одной капсулы, содержащей указанные активные ингредиенты в фиксированном соотношении, или прием нескольких отдельных капсул для каждого агента. Выражение "комбинированная терапия" охватывает также одновременное или последовательное введение в организм упомянутых агентов внутривенным, внутримышечным или иным парэнтеральным путем, в том числе путем непосредственного всасывания через слизистые мембраны, находящиеся, например, в проходах пазух носа. Последовательное введение включает также применение сочетаний лекарственных средств, при которых отдельные составляющие могут быть введены в организм в разные моменты времени и/или различными путями, но действуют в комбинации,обеспечивая положительный эффект. Выражение "терапевтически эффективное" относится к количеству каждого агента, применяемого в комбинированной терапии, которое обеспечивает достижение улучшения состояния сердечно-сосудистой системы путем снижения или предотвращения, например, развития застойной сердечной недостаточности, при отсутствии отрицательных побочных эффектов, типичных для каждого агента. Предпочтительная комбинированная терапия включает, в основном, два активных агента,а именно, ингибитор ФКА и антагонист альдостерона. Эти агенты могут быть применены в сочетании, при этом массовое отношение ингибитора фермента конверсии ангиотензина к антагонисту альдостерона может составлять от приблизительно 0,5:1 до приблизительно 20:1. Предпочтительный диапазон отношений этих двух агентов (ингибитор ФКА к антагонисту АЛЬДО) составляет от приблизительно 1:1 до приблизительно 15:1, а более предпочтительный диапазон составляет от приблизительно 1:1 до приблизительно 5:1 и зависит, в конечном счете,от выбора конкретных видов ингибитора ФКА и антагониста АЛЬДО. Более предпочтительная комбинированная терапия включает, в основном, три активных агента, а именно, ингибитор ФКА, антагонист альдостерона и петлевой диуретик. Примеры ингибиторов ФКА, которые могут быть применены в комбинированной терапии, приведены ниже. Репрезентативная группа ингибиторов ФКА состоит из следующих соединений: АВ 103, анковенин, беназеприлат, BRL-36378, BWA575C, CGS-13928C, CL-242817, CV-5975, экватен, EU-4865, EU-4867, EU-5476, фороксими 003782MDL-100240, периндоприлат и Servier S-5590,алацеприл, беназеприл, каптоприл, цилазаприл,делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл,фозиноприлат, имидаприл, лизиноприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, саралазинацетат,темокаприл, трандолаприл, церанаприл, моэксиприл, хинаприлат и спираприл. Группа ингибиторов ФКА, представляющих значительный интерес, состоит из следующих соединений: алацеприл, беназеприл, каптоприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, фозиноприлат, имидаприл,лизиноприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл,саралазинацетат, темокаприл, трандолаприл,церанаприл, моэксиприл, хинаприлат и спираприл. Многие из этих ингибиторов ФКА выпускаются промышленностью и имеются в продаже, в частности, препараты, перечисленные в вышеприведенной группе. Например, ингибитор ФКА, которому отдается большое предпочтение, а именно, каптоприл, выпускается на рынок фирмой "Э.Р. Сквиб энд Сонз" (E.R. Squibb(Bristol-MyersSquibb), под товарным знаком "CAPOTEN", в таблетированных формах с дозами 12,5, 50 и 100 мг в одной таблетке. Эналаприл или эналаприлмалеат и лизиноприл, два ингибитора ФКА,которым отдается большое предпочтение, выпускает фирма "Мерк энд Ко." (MerckCo.,West Point, Pa). Эналаприл поступает в продажу под товарным знаком "VASOTEC" в таблетированных формах с дозами 2,5, 5, 10 и 20 мг в одной таблетке. Лизиноприл поступает в продажу под товарным знаком "PRINIVIL" в таблетированных формах с дозами 5, 10, 20 и 40 мг в одной таблетке. Семейство соединений типа спиролактона,представляющих интерес, характеризуется формулой I 12 Способы получения соединений формулыII описаны в патенте США 4,789,668 на имя Никиш и др. (Nickish et аl.) от 6.12.1988. Третье семейство соединений типа спиролактона, представляющих интерес, характеризуется структурой формулы III где R - низший алкил с числом углеродных атомов до 5 и где Низшие алкильные остатки включают группы нормального и разветвленного строения,предпочтительно метил, этил и n-пропил. Конкретными соединениями формулы I,представляющими интерес, являются 7-ацетилтио-3-оксо-4,15-андростадиен[17-(-1')спиро-5']пергидрофуран-2'-он; 15,16-метилен-3-оксо-4,7-пропионилтио-4-андростен[17-(-1')спиро-5']пергидрофуран-2'-он; 6,7,15,16-диметилен-3-оксо-4-андростен[17-(-1')спиро-5']пергидрофуран-2'-он; 7-ацетилтио-15,16-метилен-3-оксо-4 андростен[17-(-1')спиро-5']пергидрофуран-2'он; 15,16-метилен-3-оксо-7-пропионилтио 4-андростен[17-(-1')спиро-5']пергидрофуран-2'он; и 6,7,15,16-диметилен-3-оксо-4-андростен[17-(-1')спиро-5']пергидрофуран-2'-он. Способы получения соединений формулыI описаны в патенте США 4,129,564 на имя Вихарт и др. (Wiechart et al.) от 12.12.1978. Второе семейство соединений типа спиролактона, представляющих интерес, характеризуется формулой II где R1 - C1-3 алкил или C1-3 ацил и R2 - Н или C1-3 алкил. Конкретными соединениями формулы II,представляющими интерес, являются 1-ацетилтио-15,16-метилен-7-метилтио-3-оксо-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон и 15,16-метилен-1,7-диметилтио-3-оксо-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон. где R - низший алкил; предпочтительными низшими алкильными группами являются метил,этил, пропил и бутил. К конкретным соединениям, представляющим интерес, относятся 3,21-дигидрокси-17-прегна-лактон 5,15-диен-17-карбоновой кислоты; 3-ацетат -лактона 3,21-дигидрокси-17 прегна-5,15-диен-17-карбоновой кислоты;-лактоны 7-ацилтио-21-гидрокси-3-оксо 17-прегн-4-ен-17-карбоновых кислот; и 7-ацетилтио-21-гидрокси-3-лактон оксо-17-прегн-4-ен-17-карбоновой кислоты. Способы получения соединений формулыIII описаны в патенте США 3,257,390 на имя Пэтчетт (Patchett) от 21.06.1966. Четвертое семейство соединений, представляющих интерес, представлено формулой где Е' выбран из группы, состоящей из радикалов этилена, винилена и (низший алканоил)тиоэтиленов, Е" выбран из группы, состоящей из радикалов этилена, винилена, (низший алканоил)тиоэтиленов и (низший алканоил)тиопропиленов; R - метил, за исключением случаев, когда Е' и Е" - соответственно этилен и(низший алканоил)тиоэтилены, в каковом случае R выбран из группы, состоящей из водорода и метила; и Е' и Е" выбраны таким образом, что в соединении присутствует, по крайней мере,один (низший алканоил)тиорадикал. Из соединений формулы V более предпочтительным является лактон 1-ацетилтио-17-(2 карбоксиэтил)-17-гидроксиандрост-4-ен-3-она. Другое предпочтительное семейство соединений, соответствующих формуле IV, представлено формулой VI К более предпочтительным соединениям,соответствующим формуле VI, относятся следующие: лактон 7-ацетилтио-17-(2-карбоксиэтил)-17-гидроксиандрост-4-ен-3-она; лактон 7-ацетилтио-17-(2-карбоксиэтил)-17-гидроксиандрост-4-ен-3-она; лактон 1,7-диацетилтио-17-(2-карбоксиэтил)-17-гидроксиандроста-4,6-диен-3-она; лактон 7-ацетилтио-17-(2-карбоксиэтил)-17-гидроксиандроста-1,4-диен-3-она; лактон 7-ацетилтио-17-(2-карбоксиэтил)-17-гидрокси-19-норандрост-4-ен-3-она; и лактон 7-ацетилтио-17-(2-карбоксиэтил)-17-гидрокси-6-метиландрост-4-ен-3 она. В формулах IV-VI термин "алкил" охватывает линейные и разветвленные алкильные радикалы, содержащие от одного до приблизительно восьми атомов углерода. Термин "(низший алканоил)тио" охватывает радикалы формулы низший алкил Особый интерес представляет соединение,называемое спиронолактоном, имеющее следующее строение и формальное наименование:"спиронолактон": ацетат -лактона 17 гидрокси-7-меркапто-3-оксо-17-прегн-4-ен 21-карбоновой кислоты. Способы получения соединений формулIV-VI описаны в патенте США 3,013,012 на имя Целла и др. (Cella et al.) от 12.12.1961. Спиронолактон выпускается в продажу фирмой"Сирл энд Ко." (G.D. SearleCo., Skokie, Illinois) под товарным знаком "ALDACTONE" в таблетированной форме с дозами 25, 50 и 100 мг в одной таблетке. Другую группу антагонистов альдостерона, представляющих особый интерес, представляют эпоксисодержащие стероидные антагонисты альдостерона, содержащие стероидное ядро,замещенное эпоксидным фрагментом. Термин"эпоксидный фрагмент" охватывает любой фрагмент, характеризующийся тем, что он содержит атом кислорода, включенный в виде мостика между двумя атомами углерода; к примерам таких фрагментов относятся следующие: Термин "стероидное", включенный в сочетание "эпоксисодержащее стероидное", означает ядро, включающее циклопентен-фенантреновый фрагмент, содержащее обычные циклы "А", "В","С" и "D". Эпоксидный фрагмент может быть присоединен к циклопентен-фенантреновому фрагменту в любом месте, допускающем присоединение или замещение, т.е. конденсирован с одним из циклов стероидного ядра или же присоединен в качестве заместителя к какомулибо члену цикла системы циклов. Выражение"эпоксисодержащее стероидное" означает стероидное ядро, к которому присоединен один или несколько эпоксидных фрагментов. К эпоксисодержащим стероидным антагонистам альдостерона, пригодным для применения в предлагаемых способах, относится семейство соединений, содержащих эпоксидный фрагмент, конденсированный с циклом "С" стероидного ядра. Особое предпочтение отдается 20-спироксановым соединениям, которые характеризуются присутствием 9,11 замещенного эпоксидного фрагмента. Нижеперечисленные соединения 1-11 являются примерами 9,11-эпоксисодержащих стероидных соединений, которые могут быть применены в предлагаемых способах. Эти эпоксисодержащие стероиды могут быть получены по методикам,описанным в патенте США 4,559,332 на имя Гроб и др. (Grob et аl.). Другие способы получения 9,11-эпоксисодержащих стероидных соединений и их солей раскрыты в публикациях международных заявок WO97/21720 и WO98/25948 на имя Нг и др. (Ng et аl.). Особый интерес представляет соединение,показанное выше под 1 и известное под названием эплеренон. Эплеренон является антагонистом рецепторов альдостерона и обладает большей специфичностью по отношению к рецепторам альдостерона, чем спиронолактон. Выбор эплеренона в качестве антагониста альдостерона в предлагаемой комбинированной терапии, по-видимому, должен дать благоприятный эффект и при этом привести к ослаблению некоторых побочных эффектов, например гинекомастии. В комбинации с ингибитором ФКА и антагонистом альдостерона может быть применен диуретик. Такой диуретик может быть выбран из нескольких известных классов, например тиазидов и родственных им сульфамидов, диуретиков, сберегающих калий, петлевых диуретиков и органических ртутьсодержащих диуретиков. Термин "диуретик" не охватывает соединения типа спиролактона. Примерами тиазидов являются бендрофлуметиазид, бензтиазид, хлортиазид, циклотиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, метиклотиазид, политиазид и трихлорметиазид. Примерами родственных сульфамидов являются хлорталидон, хинетазон и метолазон. Примером сульфамидного диуретика нетиазидного типа является метолазон. Примерами диуретиков, сберегающих калий, являются триаметерен и амилорид. Примерами петлевых диуретиков, т.е. диуретиков, действующих в восходящем сегменте почечной петли Хенле, являются фуросемид и этинакриловая кислота. Примерами органических ртутьсодержащих диуретиков являются меркаптомериннатрий, мерэтоксиллинпрокаин и мерсалил с теофиллином. Биологическая экспертиза Клинические испытания на людях Способы комбинационной терапии, включающие два или более агентов или соединений,выбранных из группы, состоящей из ингибиторов ФКА, спиронолактона, дигоксина и петлевых диуретиков, оценивали при применении на людях, как описано в нижеследующих методиках клинических испытаний. Термин "плацебо" охватывает терапии, включающие способы лечения сердечно-сосудистых заболеваний, описанные ниже, но в отсутствие спиронолактона. Пациенты. Список исследуемых включал одну тысячу шестьсот шестьдесят три (1663) пациента, страдающих тяжелой сердечной недостаточностью. Пациентов считали приемлемыми для включения в исследование, если они,согласно случайно выбранным анамнезам, страдали сердечной недостаточностью IV класса по классификации Нью-йоркской Ассоциации кардиологов (НИАК, NYHA) в течение сроков в пределах 6 месяцев, но не менее 6 недель и относились к классу III или IV на момент включения в исследование. Приемлемые пациенты имели долю выброса из левого желудочка не более 35% и подлежали лечению ингибитором фермента конверсии ангиотензина (в случае переносимости) и петлевым диуретиком. Допускалось лечение дигиталисом и сосудорасширяющими препаратами, но не допускалось лечение диуретиками, сберегающими калий. Пероральный прием препаратов калия не рекомендовался, за исключением случаев развития гипокалиемии (концентрации калия в плазме менее 3,5 ммоль/л). Всем пациентам рекомендовалась бессолевая диета (100-200 мэкв/день натрия). Пациентов исключали из исследования, если у них обнаруживались клинически значимые операбельные пороки клапанов сердца (кроме регургитации через митральный и трехстворчатый клапаны), врожденные пороки сердца, неустойчивая стенокардия, первичная печеночная недостаточность, злокачественные опухоли в активной стадии, трансплантаты сердца (либо они были кандидатами на пересадку сердца) или любое заболевание, угрожающее жизни (кроме сердечной недостаточности). Другими критериями для исключения из исследования являлись концентрация креатинина в плазме свыше 2,5 мг/дл (свыше 220 мкмоль/л) или концентрация калия в плазме свыше 5,0 ммоль/л. Правила исследования были согласованы Отделами лечебного надзора или Комиссиями по этике всех организаций-участников. От всех пациентов было получено согласие на исследование в письменной форме. Схема исследования. После первичной экспертизы пациентов распределяли случайным образом (с использованием двойной слепой схемы) по группам, получавшим перорально в дополнение к обычным назначениям либо спиронолактон (Aldactone, Searle) no 25 мг/день,либо соответствующее плацебо. После 8 недельного лечения доза исследуемого лекарст 19 венного препарата могла быть по решению исследователя увеличена до 50 мг/день в случае наличия признаков и/или симптомов прогрессирующей сердечной недостаточности без обнаружения гиперкалиемии. Если у пациента в любой момент возникала гиперкалиемия, то дозировку можно было уменьшить до 25 мг через день; однако исследователю рекомендовалось вначале установить сопутствующее медикаментозное лечение. Последующие экспертизы выполнялись через каждые 4 недели до 12-й недели, а затем через каждые 3 месяца до завершения исследования. Клинические лабораторные исследования, в том числе определения калия,креатинина, натрия и N-терминального пропредсердного натрийуретического пептида в плазме, выполнялись в начале исследования, на 1-ой, 4-ой, 5-ой, 8-ой, 12-ой неделе, а затем через каждые 3 месяца до завершения исследования. У пациентов, которым доза исследуемого лекарственного препарата была увеличена до 50 мг один раз в день, содержание калия в плазме определяли также на 9-й неделе. Лечение исследуемым препаратом могло быть прекращено в случае серьезной гиперкалиемии (содержания калия в плазме 6 ммоль/л или выше), содержания креатинина в плазме свыше 4,0 мг/дл (354 мкмоль/л), случайного заболевания или любых других обстоятельств, когда с медицинской точки зрения необходимо было защитить интересы пациента. Однако все такие случаи учитывались как находящиеся в пределах исследования при отслеживании госпитализаций и смертных случаев. На протяжении исследования пациенты в различные моменты заполняли также анкеты,касающиеся оценки качества жизни по показателям, связанным с состоянием здоровья. Периодически к работе подключали также независимый Отдел мониторинга данных и безопасности для объективного анализа результатов и специальную комиссию для рассмотрения причин смерти и госпитализации по слепой схеме. Конечные показатели. Основным конечным показателем исследования являлась общая смертность от любых причин. Ко вторичным конечным показателям относились смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, число госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых заболеваний, суммарное число смертных случаев от сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализаций по поводу таких заболеваний и изменения класса по НИАК. Эффект спиронолактона оценивали также по подгруппам пациентов, определяемым на основе следующих шести переменных, предшествующих распределению пациентов по группам: доли выброса,этиологии сердечной недостаточности, концентрации креатинина в крови, возраста, типа и дозы ингибитора фермента конверсии ангиотензина и применения дигиталиса. 20 Статистический анализ. Анализ общей смертности от всех причин (основного конечного показателя) охватывал всех пациентов, отобранных случайным образом в назначенную группу лечения на основе принципа "намерения лечить". Для построения кумулятивных кривых выживаемости по двум группам лечения использовались методы Каплана-Мейера (KaplanMeyer). Основное сопоставление этих двух групп основывалось на логарифмическом критерии ранжирования; для исследования влияния исходных переменных на оцениваемый эффект спиронолактона были разработаны регрессионные модели пропорционального риска по Коксу(Сох). При формальной оценке эффективности в данном исследовании применяли схему группового последовательного мониторинга с альфазатратным подходом по Лану-Демецу (LanDemets) и функцией затрат по O'БрайенуФлемингу (O'Brien-Fleming). Размер выборки был рассчитан (по методу,разработанному Лакатосом (Lakatos на основе следующих допущений: годовая смертность в группе пациентов, получавших плацебо, составляет 38%; риск смерти в группе, получавшей спиронолактон, снижается на 17%; приблизительно 5% пациентов группы, получавшей спиронолактон, ежегодно прекращают лечение исследуемым способом. Возможность обнаружения различия между группами лечения при таких допущениях была принята равной 90%(альфа-уровень 0,05 в двухступенчатом тесте). Отдел мониторинга безопасности данных анализировал накапливающуюся информацию по этому исследованию для доказательства эффективности и безопасности и на каждом заседании рассчитывал прогнозируемую кумулятивную погрешность типа I для эффективности. Поскольку в двух крупномасштабных исследованиях сердечной недостаточности обнаружен явно неэкспоненциальный характер распределения времени до смерти, расчеты для группового последовательного мониторинга смертности от всех причин с целью прогнозирования частоты событий основывались на расчетах таблицы вероятности выживания. Критическое значениеz-критерия для вывода о статистически значимой эффективности лечения, планируемое на конец исследования, составляло 2,02, что соответствует значению р-критерия 0,043. Контингент пациентов. В исследование были включены 1663 пациента из 195 центров в 15 странах. Характеристики патентов. Демографические, жизненные характеристики и состояние сердечно-сосудистой системы пациентов в исходный момент исследования представлены в табл. 1 А и 1 В. Данные, представленные в табл. 1 В, по сравнению с таковыми табл. 1 А отличаются тем, что они подвергнуты уточнению, корректировке и пересмотру. 21 В исследование были включены 1663 пациента из 195 центров в 15 странах; из них 841 пациент был случайным образом отобран в группу для получения плацебо и 822 - в группу для получения спиронолактона. Как показано в табл. 1 А и 1 В, исходные характеристики пациентов в обоих группах аналогичны. Имелось 8 пациентов (3 в группе плацебо, 5 в группе спиронолактона), которые, согласно анамнезу, были отнесены к классу IV по НИАК, однако к моменту распределения по группам они не относились к классам III или IV. Причины прекращения лечения исследуемым способом представлены в табл. 2 А. На протяжении исследования лечение исследуемым способом было прекращено у 17 пациентов в связи с пересадкой сердца, в том числе у 10 в группе плацебо и 7 в группе спиронолактона; 1 пациент из группы плацебо скончался через 4 дня после пересадки сердца. За пациентами, лечение которых исследуемым способом было прекращено, велось наблюдение путем регулярных последующих телефонных опросов о жизненном статусе. После среднего срока последующего наблюдения 24 месяца средняя доза приема исследуемого препарата составляла 32,12 мг для плацебо и 26,75 мг для спиронолактона. Таблица 1 А Исходные характеристики СпироноВсего Плацебо Характеристики лактонIV 257 (31%) 226 (27%) 483 (29%) Доля выброса из ле 25,26,8 25,66,7 25,46,7 вого желудочка, % Причина сердечной недостаточности: ишемическая 453 (54%) 454 (55%) 907 (55%) неишемическая 386 (46%) 386 (45%) 754 (45%) Лечение, доля пациентов в %: Петлевой диуретик 94% 99% 96% Ингибитор ФКА 88% 89% 89% Дигиталис 71% 73% 72% Аспирин 38% 33% 35% Препараты калия 24% 25% 25% 22 Бета-блокаторы Доза ингибитора ФКА, мг/день: Доза каптоприла Доза эналаприла Доза лизиноприлаIV 257 (31) 226 (27) Доля выброса из ле 25,26,8 25,66,7 вого желудочка, %+) Причина сердечной недостаточности,число пациентов в %): ишемическая 453 (54%) 454 (55%) неишемическая 386 (46%) 368 (45%) Лечение,доля пациентов в %: Петлевой диуретик 100% 100% Ингибитор ФКА 94% 95% Дигиталис 72% 75% Аспирин 37% 36% Препараты калия 27% 29% Бета-блокаторы 10% 11% Доза ингибитора ФКА,мг/день: Каптоприл 62,1 63,4 Эналаприл 16,5 13,5 Лизиноприл 13,1 15,5) Долю выброса измеряли методом контрастной вентрикулографии, радиовентрикулографии или эхо-кардиографии.) Причину сердечной недостаточности определяли на основании данных анамнеза пациента, ангиографических показателей или обоих групп данных. Для двух пациентов из группы плацебо данные о причине сердечной недостаточности отсутствовали. 23 Таблица 2 А Причины прекращения лечения СпироноПлацебо лактон Количество пациентов 841 822 Смерть 351 (42%) 269 (33%) Прекращение лечения на 137 (16%) 134 (16%) протяжении исследования: неудача лечения 25 (3%) 9 (1%) отрицательные эффекты 29 (3%) 51 (6%) пересадка сердца 10 (1%) 7 (1%) несогласие пациента или 75 (9%) 67 (8%) решение врача Влияние спиронолактона на выживаемость(см. фиг. 1 А, 1 В и 2). Среди 1663 пациентов, распределенных случайным образом, число смертных случаев составило 351 (41,7%) в группе плацебо и 269(32,7%) в группе спиранолактона; эта разница соответствует 26%-ному оценочному снижению риска смерти согласно модели пропорционального риска по Коксу (95%-ный доверительный интервал, (13-37)%; Р 0,00001) у пациентов,случайным образом отобранных для лечения спиронолактоном (см. фиг. 1 А и 1 В). Данные,представленные на фиг. 1 В, по сравнению с таковыми на фиг. 1 А, отличаются тем, что они подвергнуты уточнению, корректировке и пересмотру. При предварительном анализе, основанном на инициированных исследователем (не подвергнутых экспертизе) формах историй болезней, предполагалось, что наблюдаемое при применении спиронолактона снижение смертности обусловлено ее снижением как в случаях прогрессирующей сердечной недостаточности,так и в случаях внезапной смерти. После тщательного пересмотра и уточнения данные были скорректированы, как показано на фиг. 1 В, в табл. 2 В, на фиг. 4 и в табл. 2 С. Число смертных случаев в группе плацебо составило 386 (46%) и в группе спиронолактона 284 (35%), что соответствует 30%-ному снижению риска смерти (относительное значение риска смерти среди пациентов группы спиронолактона 0,70 согласно модели пропорционального риска по Коксу; 95%-ный доверительный интервал, 0,60-0,82; Р 0,001). Общее число смертных случаев по причинам сердечно-сосудистых заболеваний составило 314 (37%) в группе плацебо и 226 (27%) в группе спиронолактона, что соответствует 31% снижения риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (относительный риск 0,69; 95%-ный доверительный интервал, 0,58-0,82; Р 0,001). Снижение риска смерти у пациентов группы спиронолактона было приписано значительному снижению риска как смерти вследствие развития сердечной недостаточности, так и внезапной смерти от сердечнососудистых причин. 24 Снижение риска смерти у пациентов группы спиронолактона анализировали по каждой из шести вышеуказанных подгрупп, а также путем ретроспективного анализа в соответствии с полом, классом по НИАК, исходной концентрацией калия в плазме, применением препаратов калия и применением бета-блокаторов. См. фиг. 4, табл. 2 С, фиг. 5-9. Оценочный благоприятный эффект был аналогичен по географическим регионам. На протяжении исследования 336 пациентов группы плацебо и 260 пациентов группы спиронолактона были госпитализированы, по крайней мере, один раз по причинам сердечнососудистого характера (табл. 2 В). Общее число госпитализаций по причинам сердечнососудистого характера составило 753 в группе плацебо и 515 в группе спиронолактона, что соответствует 30%-ному снижению риска госпитализации по причинам сердечно-сосудистого характера среди пациентов группы спиронолактона (относительное значение риска 0,70; 95%ный доверительный интервал, 0,59-0,82; Р 0,001) (табл. 2 В). Анализ объединенного конечного показателя - числа смертей от сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализаций по причинам сердечно-сосудистого характера свидетельствует о 32%-ном снижении риска достижения этого конечного показателя среди пациентов группы спиронолактона по сравнению с пациентами группы плацебо (относительное значение риска 0,68; 95%-ный доверительный интервал, 0,59-0,78; Р 0,001) (табл. 2 С). Снижение смертности среди пациентов,случайным образом отобранных для лечения спиронолактоном, проявлялось независимо от возраста, пола, этиологии сердечной недостаточности, функционального класса III или IV по НИАК, применения дигиталиса, исходного содержания калия или креатинина в плазме. Отмечена тенденция к большему снижению смертности среди пациентов, получавших лечение спиронолактоном и имевших исходные значения доли выброса 27% (фиг. 4-10). Влияние спиронолактона на число госпитализаций без летального исхода (см. фиг. 3) За время исследования 510 (61%) пациентов, получавших плацебо, и 445 (54%) пациентов, получавших спиронолактон, были госпитализированы, по крайней мере, один раз без летального исхода; общее число госпитализаций составило 1595 в группе плацебо и 1347 в группе спиронолактона. Используя модель пропорционального риска по Коксу для анализа комбинированного конечного показателя общего числа госпитализаций без летального исхода и общей смертности от всех причин, мы обнаружили 20%-ное снижение риска среди пациентов группы спиронолактона по сравнению с пациентами группы плацебо (95%-ный доверительный интервал, 10-29%; Р=0,00017) (фиг. 3). Таблица 2 В Относительные риски смерти и госпитализации Переменная Причина смерти: Сердечно-сосудистые причины: Развитие сердечной недостаточности + Инфаркт миокарда Прочие сердечнососудистые причины Приступы стенокардии Причины, не зависящие от сердечно-сосудистых заболеваний Неизвестные причины(0,60-0,82) Отношение числa пациентов к числу случаев Причина госпитализации: Сердечно-сосудистые причины Ухудшение со 0,70 стояния сердечной 336/753 260/515 0,001(0,54-0,77) Желудочковая 35/44 43/66 аритмия 24/31 23/25 Инфаркт миокарда 14/15 10/11 Прочие сердечно 112/163 117/169 сосудистые причины Приступы стенокардии 20/24 14/15 Причины, не зависящие от сердечно-сосу- 232/377 223/361 дистых заболеваний Всего Таблица 2 С Относительные риски комбинированных конечных показателей смерти и госпитализации в группе спиронолактона Относительный риск (до- ЗначеКонечный показатель верительный ние Р интервал 95%) Смерть от сердечно-сосудистых причин или гос 0,68 0,001 питализация по сердечно(0,59-78) сосудистым показаниям Смерть от любых причин 0,77 0,001 или госпитализация по(0,68-0,86) любым показаниям Смерть от любых причин или госпитализация по 0,68 0,001 сердечно-сосудистым(0,60-0,77) показаниям Влияние спиронолактона на изменения функционального класса по НИАК (см. табл. 3) Для оценки изменений в симптомах сердечной недостаточности использовали три критерия: 26 момент были отнесены к классу III по НИАК, считалось улучшенным, если они в конце исследования относились к классу НИАК I или II, и ухудшенным, если они относились к IV классу по НИАК (или умерли). Состояние пациентов, которые в исходный момент были отнесены к классу IV по НИАК, считалось улучшенным, если они в конце исследования относились к классу НИАК I, II илиIII; у других пациентов, которые на момент начала исследования относились к классу IV по НИАК, к концу исследования состояние либо оставалось без изменений, либо они умирали. Применяя тест Кохрана-Мантеля-Хенцля (Kochran-Mantel-Haentzl) для определения связи между лекарственной терапией и конечной характеристикой изменения класса по НИАК (ухудшение, без изменений, улучшение), мы определили значимое улучшение по сравнению с исходным классом по НИАК у пациентов группы спиронолактона по сравнению с группой плацебо (Р=0,001). В группе плацебо улучшение состояния отмечено у 33% пациентов, оно осталось без изменений у 18% и ухудшилось у 48%. В группе спиронолактона улучшение состояния отмечено у 41% пациентов, оно осталось без изменений у 21% и ухудшилось у 38%. Различие между группами значимо (Р 0,001 согласно тесту Уилкоксона(Wilcoxon. Как показано на фиг. 6, 7 и 9, комбинированная терапия с применением спиронолактона привела к общему снижению смертности среди пациентов, которые в момент начала исследования были отнесены к классу III и классу IV. Таблица 3 Изменения класса по НИАК Плацебо Спиронолактон Класс III(n=226) Смерть 134 (52%) 96 (42%) Без изменений 31 (12%) 26 (12%) Улучшение 92 (36%) 104 (46%) Безопасность Изменения содержания калия и креатинина в плазме, кровяного давления и частоты сердечных сокращений представлены в табл. 4. В продолжение исследования существенных различий между группами в концентрации натрия в плазме, кровяном давлении и частоте сердечных сокращений не наблюдалось. В течение первого года последующего контроля (период наиболее полных данных) средние показатели концентрации калия и креатинина в группе плацебо не изменялись. Однако у пациентов группы спиронолактона за тот же период средняя концентрация креатинина увеличилась приблизительно на 0,05-0,10 мг/дл (на 4-9 мкмоль/л), а средняя концентрация калия возросла на 0,30 ммоль/л. Различия между двумя группами были значимыми (Р 0,001), однако, не имели кли 27 нического значения. Гинекомастия и боли в груди у мужчин были отмечены у 9 пациентов (1,5%) группы плацебо по сравнению с 51 пациентом (8,5%) в группе спиронолактона (Р 0,0001). Серьезная гиперкалиемия возникала у 10 пациентов (1,2%) группы плацебо по сравнению с 14 пациентами(1,7%) группы спиронолактона. В группе плацебо лечение одного пациента было прекращено вследствие гипотензии, в группе спиронолактона таких случаев не было. Данные, представленные в табл. 5 В, были подвергнуты уточнению, корректировке и пере 28 смотру по сравнению с данными табл. 5 А. Из табл. 5 В видно, что серьезная гиперкалиемия отмечена у 10 пациентов группы плацебо (1%) и у 14 пациентов группы спиронолактона (2%,Р=0,42). Гинекомастия и боли в груди отмечены у 10% мужчин в группе спиронолактона и у 1% мужчин в группе плацебо (Р 0,001), в связи с чем лечение было прекращено у большего числа пациентов группы спиронолактона по сравнению с группой плацебо (10 против 1, Р=0,006). Таблица 4 Плацебо Спиролактон Плацебо Спиролактон Плацебо Спиролактон Плацебо Спиролактон Плацебо Спиролактон Изменения концентраций калия и креатинина в плазме,кровяного давления и частоты сердечных сокращений Недели Исх. 4-я 8-я 12-я 6-й 9-й 12-й Калий в плазме (ммоль/л) 4,24 4,28 4,25 4,25 4,26 4,28 4,28 4,21 4,54 4,53 4,58 4,56 4,54 4,52 Креатинин в плазме (мкмоль//л) 110 110 110 109 111 111 111 109 115 114 116 116 117 115 Частота сердечных сокращений (ударов/мин) 81 81 80 80 78 79 77 81 80 79 79 78 78 78 Систолическое давление (мм pт.ст.) 122 122 123 124 125 125 126 123 121 122 121 123 124 123 Диастолическое давление (мм pт.ст.) 75 75 75 75 75 75 75 75 74 73 73 74 74 74 Таблица 5 А Наиболее частые отрицательные реакции Отрицательная реакция Пациенты с одним или несколькими отрицательными эффектами Пациенты без отрицательных эффектов Сердечно-сосудистые расстройства Прогрессирующая сердечная недостаточность Стенокардия Учащенное сердцебиение Дыхательные расстройства Одышка Кашель Инфекция верхних дыхательных путей Пневмония Отек легких Неоплазмы Расстройства мочевой системы Нарушения состояния кожи и дериватов Скелетно-мышечные расстройства Расстройства нервной системы Психиатрические расстройства Расстройства пищеварительной системы Эндокринные расстройства Гинекомастия (у мужчин) Боли в грудных железах (у мужчин) Отеки Серьезная гиперкалиемия Прекращение лечения из-за гипертензии 29 Таблица 5 В Отрицательные эффекты Группа Группа спиОтрицательный эффект плацебо ронолактона(n=822) Число пациентов, % Один или несколько от 667 (79%) 674 (82) рицательных эффектов Прекращение лечения из-за 40 (5) 62 (8) отрицательных эффектов Сердечно-сосудистые 251 (30) 248 (30) расстройства Прогрессирующая сер 83 (10) 103 (13) дечная недостаточность Стенокардия 80 (10) 52 (6) Учащенное сердцебиение 285 (34) 262 (32) Дыхательные расстройства 285 (34) 262 (32) Кашель 117 (14) 103 (13) Одышка 39 (5) 34 (4) Пневмония 25(3) 17(2) Отек легких 7 (0,8) 5 (0,6) Плеврит 11(1) 3 (0,4) Метаболические и тро 215 (26) 269 (33) фические расстройства Гиперурикемия 25 (3) 16 (2) Неоплазмы 10 (1) 13 (2) Расстройства мочевой 89 (11) 99 (12) системы Нарушения состояния 72(9) 73 (9) кожи и дериватов Скелетно-мышечные 118 (14) 101 (12) расстройства Расстройства нервной 173 (21) 185 (23) системы Психиатрические 126 (15) 122 (15) расстройства Расстройства пищевари 241 (29) 236 (29) тельной системы Эндокринные расстройства 26 (3) 84 (10) Гинекомастия (у мужчин)+) 8 (1) 55 (9) Боли в грудных железах 1 (0,1) 10 (2)(у мужчин Гинекомастия или боль 9 (1) 61 (10) в груди у мужчин+) Отеки 21 (2) 18 (2) Серьезная гиперкалиемия 10 (1) 14 (2) Влияние спиронолактона на PIIINP и смертность Группа пациентов из числа исследуемых,включавшая 253 больных, участвовала в дополнительном исследовании (застойная сердечная недостаточность классов III и IV по НИАК,средний возраст 69 лет, доля выброса из левого желудочка ("ЛЖДВ")=26%, ишемическая болезнь сердца =46%, все получали обычное лечение, 92% - ингибиторы ФКА). Пациенты были распределены случайным образом по группам,получавшим либо плацебо, либо спиронолактон 30 в дозах от 15,5 до 50 мг/день. Средний срок доживания составлял 24 месяца. Исходный уровень проколлагенового аминотерминального пропептида типа III (PIIINP) в плазме составлял 4,6 (стандартное отклонениеPIIINP в группе спиронолактона снизился с 4,9(СКО=2,7) до 4,1 (СКО=1,9) (Р=0,005), но остался без изменения в группе плацебо (Р=0,65). Исходные уровни, превышавшие значение, соответствующее 95%-ному доверительному уровню контроля (4,2 мкг/л), коррелировали с повышенным риском смерти в группе плацебо(Р=0,01, но не группе спиронолактона(RR=0,69 [0,45-1,36] (Р=0,39. У пациентов с исходным уровнем PIIINP свыше 4,2 мкг/л наблюдалось более выраженное положительное влияние лечения спиронолактоном на срок доживания, чем у пациентов с более низкими исходными уровнями PIIINP (RR=0,54 [0,33-0,88](Р 0,02) против RR=1,37 [0,78-2,31] (Р=0,28. Снижение относительного риска смерти в группе высокого риска составляло 33%. Эти результаты остались неизменными после корректирования с учетом других прогностических факторов (класса по НИАК, креатинина в плазме и возраста). Из настоящего исследования вытекает предположение, что у пациентов с застойной сердечной недостаточностью повышенный уровень PIIINP в плазме значимо коррелировал с избыточной смертностью. Спиронолактон вызывал понижение уровня PIIINP в плазме, и можно предположить, что положительное влияние спиронолактона на выживаемость пациентов с застойной сердечной недостаточностью можно отчасти объяснить снижением интенсивности продуцирования или обращения внеклеточной матрицы. Влияние спиронолактона на понижение уровня мозгового натрийуретического пептида связано с понижением риска смерти Группа пациентов из числа исследуемых,включавшая 107 больных, участвовала в дополнительном исследовании (классы III и IV по НИАК, среднее значение ЛЖДВ=25%). Пациенты, получали стандартное лечение по поводу застойной сердечной недостаточности и 25 мг/сутки спиронолактона или плацебо. Уровни мозгового натрийуретического пептида (BNP) измеряли в начале исследования и через 3 месяца и 6 месяцев после лечения. Результаты выражали в пикограммах на миллилитр (пг/мл),рассчитывали геометрическое среднее (доверительный уровень 95%) и сравнивали полученные данные, используя критерий Манна-УитниУилкоксона (Mann-Whitney-Wilcoxon). 31 Таблица 6 Влияние спиронолактона на уровни BNP Плацебо Спиронолактон Значениеp Т 0 74 [64-85] 67 [59-76] 0,33 Т 3 68 [49-78] 52 [45-61] 0,02 Т 6 64 [54-76] 52 [44-61] 0,09 Т 3/Т 0 0,99 0,77 0,004 Т 6/Т 0 0,96 0,77 0,05 Таким образом, лечение спиронолактоном,приводящее к значительному снижению числа смертных случаев и госпитализаций без летального исхода, обеспечивает также понижение уровня BNP и может оказать положительное влияние на коррекцию функций левого желудочка за счет ослабления натяжения сердечной мышцы. Таблица 7 Относительный риск снижения смертности,классифицированный по исходным характеристикам Снижение риска под Показатель Характеристика влиянием спи- значимости пациентов ронолактона 25%p0,0008 ность класса III по НИАК Сердечная недостаточ 29%p0,0098 ность класса IV по НИАК Ишемическая болезнь 28%p0,0012 сердца Не ишемическая бо 32%p0,0016 лезнь сердца Определение дозировки на основе данных о натрийуретических пептидах и PIIINP Натрийуретические пептиды представляют собой группу структурно подобных, но генетически различных пептидов, играющих различные роли в сердечно-сосудистом, почечном и эндокринном гомеостазе. Предсердный натрийуретический пептид (ANP) и мозговой натрийуретический пептид (BNP) вырабатываются клетками миокарда, а натрийуретический пептид типа С (CNP) - клетками эндотелия. ANP иBNP связываются с рецептором натрийуретического пептида A (NPR-A), который через посредство 3',5'-циклического гуанозинмонофосфата (cGNP) является промежуточным звеном в процессах натриуреза, расширения сосудов,ингибирования ренина, антимитогенеза и в лизитропных свойствах. Считается, что ANP играет определенную роль в почечном регулировании солевого равновесия, снижая тубулярную реабсорбцию натрия и хлор-иона. ANP может возбуждать сердечные нервные окончания и вызывать пониже 003782 32 ние артериального давления и ослабление активности симпатического почечного нерва. Застойная сердечная недостаточность представляет собой патологическое состояние, при котором активация натрийуретических пептидов превышает активацию всех остальных состояний, и связана с неблагоприятным длительным прогнозом развития сердечной недостаточности. Выделение предсердного натрийуретического фактора (ANF) индуцируется в желудочке при патологических состояниях и после воздействия гипертрофических агентов, в том числе адренергического агониста фенилэфрина. Выделение ANF значительно в условиях гипертензии и инфаркта. Хотя желудочковый натрийуретический фактор (ANF) рассматривается как специфический молекулярный маркер гипертрофии, его роль в гипертрофии неясна (см. Левин,Гарднер и Самсон - E.R. Levin, D.G. Gardner and(1998. Обращение внеклеточной матрицы является одним из определяющих факторов коррекции суживания сосудов, и его можно отслеживать путем измерения уровня проколлагенового аминотерминального пропептида типа III (PIIINP) в крови. При застойной сердечной недостаточности обращение внеклеточной матрицы является главным определяющим фактором коррекции сердечной мышцы, диастолической функции и производительности сердца. Соответственно, на основании данных о концентрации в крови PIIINP, ANF, ANP илиBNP можно определять и корректировать дозировку терапевтических агентов при застойной сердечной недостаточности. Понижение уровняPIIINP в крови по сравнению с исходным уровнем PIIINP до применения антагониста альдостерона и в продолжение его применения указывает на подавление обращения внеклеточной матрицы и, таким образом, коррелирует с ингибированием застойной сердечной недостаточности. Аналогично, уровни ANF, ANP и BNP можно сопоставлять с их исходными значениями до применения антагониста альдостерона и в продолжение его применения с целью оценки уровня эффективности препарата. Ингибитор фермента конверсии ангиотензина и антагонист альдостерона можно употреблять последовательно в виде отдельных композиций или же одновременно в составе одной композиции или отдельных композиций. Препараты можно применять перорально либо путем внутривенного, внутримышечного или подкожного введения. Лекарственные формы могут иметь вид драже (пилюль) или стерильных изотонических водных или неводных растворов либо суспензий для инъекций. Эти растворы и суспензии можно приготовлять из стерильных порошков или гранул, содержащих один или несколько фармацевтически приемле 33 мых носителей или разбавителей, либо связующее, например, желатин или гидроксиметилцеллюлозу, совместно с одной или несколькими добавками смазывающего агента, консерванта,поверхностно-активного вещества или диспергатора. Для перорального употребления фармацевтическая композиция может быть в форме,например, таблеток, капсул, суспензии или жидкости. Предпочтительно фармацевтическую композицию приготовляют в единичных дозированных формах, содержащих определенное количество активного ингредиента. Примерами таких единичных дозированных форм являются таблетки или капсулы. Ингибитор ФКА может присутствовать в дозированных формах в количестве от приблизительно 1 до 200 мг, предпочтительно от приблизительно 2 до 150 мг, в зависимости от конкретного вида ингибитора ФКА. Пригодные для млекопитающих суточные дозы могут варьировать в широких пределах, в зависимости от состояния пациента и других факторов. Антагонист АЛЬДО может присутствовать в количестве от приблизительно 1 до 400 мг,предпочтительно от приблизительно 2 до 150 мг, в зависимости от конкретного выбранного антагониста АЛЬДО и конкретного заболевания,для лечения которого назначают комбинированную терапию. Например, при заболеваниях, которые требуют профилактики, ослабления или лечения сердечно-сосудистых расстройств без возникновения гиперкалиемии, антагонист АЛЬДО, в типичном случае спиронолактон, употребляют при комбинированной терапии в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 25 мг на одну дозу в сутки. Ниже приведены примеры различных фиксированных сочетаний ингибитора ФКА и антагониста АЛЬДО, представляющие "двойную терапию" в соответствии с настоящим изобретением. Антагонист Ингибитор ФКА АЛЬДО Каптоприл, Эналаприл, ЛизиноСпирономг 1) прил, мг 2) лактон, мг 2) мг 1) 7,5-30 2,5-20 5-20 5 7,5-30 2,5-20 5-20 7,5 7,5-30 2,5-20 5-20 10 7,5-30 2,5-20 5-20 12,5 7,5-30 2,5-20 5-20 15 7,5-30 2,5-20 5-20 17,5 7,5-30 2,5-20 5-20 20 7,5-30 2,5-20 5-20 22,5 7,5-30 2,5-20 5-20 25 7,5-30 2,5-20 5-20 50 1) Доза принимается 2 раза в день. 2) Доза принимается 1 раз в день. Настоящее изобретение включает также композицию, содержащую ингибитор конверсии 34 ангиотензина, антагонист альдостерона, петлевой диуретик и дигоксин и фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарства указанных соединений. Предпочтительно композиция включает первое количество ингибитора фермента конверсии ангиотензина либо его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства; второе количество антагониста альдостерона либо его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства; третье количество петлевого диуретика либо его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства; четвертое количество дигоксина либо его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства; причем первое, второе,третье и четвертое количества составляют в сочетании терапевтически эффективное количество упомянутых ингибитора, антагониста, петлевого диуретика и дигоксина. Более предпочтительно антагонист альдостерона выбран из группы, состоящей из спиронолактона и эплеренона. Активные ингредиенты могут быть введены также путем инъекции в виде композиции, в которой в качестве подходящего носителя может быть применен, например, солевой раствор,декстроза или вода. Режим дозирования для лечения конкретного заболевания с применением комбинированной терапии в соответствии с настоящим изобретением выбирают в соответствии с различными факторами, в том числе типом, возрастом, массой тела, полом и медицинским состоянием пациента, степенью тяжести заболевания,способом применения и типом конкретного применяемого соединения, и поэтому может варьировать в широких пределах. Для терапевтических целей активные компоненты, применяемые в этой комбинированной терапии, обычно сочетают с одним или несколькими вспомогательными веществами в соответствии с указанным способом применения. При пероральном применении компоненты могут быть смешаны с лактозой, сахарозой, порошкообразным крахмалом, сложными эфирами целлюлозы с алифатическими гидроксикислотами, сложными эфирами целлюлозы с алифатическими кислотами, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, оксидом магния,натриевыми и кальциевыми солями фосфорной и серной кислот, желатином, гуммиарабиком,альгинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом и затем таблетированы или капсулированы для удобства применения. Такие таблетки или капсулы могут содержать композицию с регулируемым выделением, которое можно обеспечить путем диспергирования активного соединения в гидроксипропилметилцеллюлозе. Лекарственные формы для парэнтерального введения могут быть в форме водных или неводных изотониче 35 ских стерильных растворов или суспензий для инъекций. Эти растворы или суспензии можно приготовлять из стерильных порошков или гранул, содержащих один или несколько носителей или разбавителей, упомянутых при описании лекарственных форм для перорального употребления. Компоненты могут быть растворены в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле,этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле,арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, хлориде натрия и/или в различных буферных растворах. Другие вспомогательные вещества и способы применения хорошо известны в фармацевтической практике. Фармацевтические композиции для применения в способах лечения в соответствии с настоящим изобретением можно употреблять в пероральных формах или путем внутривенного введения. Предпочтительным способом применения средств комбинированной терапии является пероральный прием. Дозировка при пероральном приеме может быть выбрана в соответствии с режимом, предусматривающим ежедневный прием единичной дозы или прием единичной дозы через день, или ежедневный распределенный по времени прием нескольких доз. Активные вещества, составляющие комбинированную терапию, можно применять одновременно либо в виде комбинированной единицы дозировки, либо в виде отдельных дозированных форм, предназначенных для практически одновременного перорального применения. Активные вещества, составляющие комбинированную терапию, можно также применять последовательно, при этом каждый активный компонент применяют в режиме, предусматривающем двухстадийный пероральный прием. Таким образом, режим применения может предусматривать последовательное применение активных веществ путем разделенного во времени перорального приема отдельных активных веществ. Промежуток времени между многократными пероральными приемами может составлять от нескольких минут до нескольких часов, в зависимости от свойств каждого активного вещества, например, его активности, растворимости,биодоступности, полупериода существования в плазме и кинетического профиля, а также от возраста и состояния пациента. Одновременное,практически одновременное или последовательное применение активных компонентов комбинированной терапии может включать режим, предусматривающий пероральный прием одного активного вещества и введение другого активного вещества внутривенным способом. Независимо от того, применяют ли активные компоненты комбинированной терапии перорально или внутривенно, совместно или по отдельности, каждое из таких активных веществ содержится в соответствующей фармацевтической композиции с фармацевтически приемлемыми наполнителями, разбавителями или дру 003782 36 гими составляющими композиции. Ниже приведены примеры фармацевтически приемлемых композиций для перорального приема, содержащих активные компоненты. Даже если в составе таких композиций оба активных вещества указаны в качестве компонентов одной рецептуры, соответствующую рецептуру можно использовать для приготовления композиции, содержащей одно из активных веществ. Пример 1. Дозированную лекарственную форму для перорального приема можно приготовить путем просеивания и последующего смешивания ингредиентов, перечисленных в нижеприведенном перечне, в указанных количествах. Дозу композиции затем можно поместить в твердую желатиновую капсулу. Ингредиенты Количества Каптоприл 62,0 мг Спиронолактон 12,5 мг Стеарат магния 10 мг Лактоза 100 мг Пример 2. Дозированную лекарственную форму для перорального приема можно приготовить путем смешивания компонентов и гранулирования с 10%-ным раствором желатина. Влажные гранулы просеивают, сушат, смешивают с крахмалом,тальком и стеариновой кислотой, просеивают и прессуют в таблетки. Ингредиенты Количества Каптоприл 62,0 мг Спиронолактон 12,5 мг Сульфат кальция дигидрат 100 мг Сахароза 15 мг Крахмал 8 мг Тальк 4 мг Стеариновая кислота 2 мг Пример 3. Дозированную лекарственную форму для перорального приема можно приготовить путем просеивания и последующего смешивания ингредиентов, перечисленных в нижеприведенном перечне, в указанных количествах. Дозу композиции затем можно поместить в твердую желатиновую капсулу. Ингредиенты Количества Эналаприл 15 мг Спиронолактон 12,5 мг Стеарат магния 10 мг Лактоза 100 мг Пример 4. Дозированную лекарственную форму для перорального приема можно приготовить путем смешивания компонентов и гранулирования с 10%-ным раствором желатина. Влажные гранулы просеивают, сушат, смешивают с крахмалом,тальком и стеариновой кислотой, просеивают и прессуют в таблетки. 37 Ингредиенты Количества Эналаприл 15 мг Спиронолактон 12,5 мг Сульфат кальция дигидрат 100 мг Сахароза 15 мг Крахмал 8 мг Тальк 4 мг Стеариновая кислота 2 мг Пример 5. Дозированную лекарственную форму для перорального приема можно приготовить путем просеивания и последующего смешивания ингредиентов, перечисленных в нижеприведенном перечне, в указанных количествах. Дозу композиции затем можно поместить в твердую желатиновую капсулу. Ингредиенты Количества Лизиноприл 15 мг Спиронолактон 12,5 мг Стеарат магния 10 мг Лактоза 100 мг Пример 6. Дозированную лекарственную форму для перорального приема можно приготовить путем смешивания компонентов и гранулирования с 10%-ным раствором желатина. Влажные гранулы просеивают, сушат, смешивают с крахмалом,тальком и стеариновой кислотой, просеивают и прессуют в таблетки. Ингредиенты Количества Лизиноприл 15 мг Спиронолактон 12,5 мг Сульфат кальция дигидрат 100 мг Сахароза 15 мг Крахмал 8 мг Тальк 4 мг Стеариновая кислота 2 мг Пример 7. Дозированную лекарственную форму для перорального приема можно приготовить путем просеивания и последующего смешивания ингредиентов, перечисленных в нижеприведенном перечне, в указанных количествах. Дозу композиции затем можно поместить в твердую желатиновую капсулу. Ингредиенты Количества Лизиноприл 15 мг Спиронолактон 12,5 мг Фуросемид 73,9 мг Стеарат магния 10 мг Лактоза 100 мг Пример 8. Дозированную лекарственную форму для перорального приема можно приготовить путем просеивания и последующего смешивания ингредиентов, перечисленных в нижеприведенном перечне, в указанных количествах. Дозу компо 003782 38 зиции затем можно поместить в твердую желатиновую капсулу. Ингредиенты Количества Лизиноприл 15 мг Спиронолактон 12,5 мг Фуросемид 73,9 мг Дигоксин 75 мкг Стеарат магния 10 мг Лактоза 100 мг Все упомянутые источники включены в настоящее описание ссылками на них, как если бы они были описаны. При введении элементов настоящего изобретения или предпочтительных вариантов его осуществления неопределенные и определенные артикли и термин "упомянутый" означают один или несколько элементов. Термины "содержащий", "включающий ("в том числе")" и "имеющий" имеют значение "включительно" и подразумевают возможное присутствие дополнительных элементов, помимо перечисленных. Хотя настоящее изобретение описано применительно к конкретным вариантам осуществления, подробности этих вариантов не следует рассматривать как ограничения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ профилактики или лечения сердечно-сосудистого расстройства, включающий комбинированную терапию, при которой в организм пациента вводят как эплеренон, так и ингибитор фермента конверсии ангиотензина. 2. Способ по п.1, дополнительно включающий введение в организм пациента диуретика, не проявляющего существенного эффекта антагониста альдостерона. 3. Способ по п.1 или 2, причем упомянутым сердечно-сосудистым расстройством является сердечная недостаточность. 4. Способ по п.1 или 2, причем упомянутым сердечно-сосудистым расстройством является застойная сердечная недостаточность. 5. Способ по п.1 или 2, причем упомянутым сердечно-сосудистым расстройством является гипертензия. 6. Способ по любому из пп.1-5, причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина выбран из группы, включающей алацеприл, беназеприл, каптоприл, цилазаприл,делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл,фозиноприлат, имидаприл, лизиноприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, саралазинацетат,темокаприл, трандолаприл, церанаприл, моэксиприл, хинаприлат, спираприл, BioprojectBP1.137, Chiesi CHF 1514, Fisons FPL-66564,идраприл, Marion Merell Dow MDL-100240, периндоприлат и Servier S-5590. 7. Способ по любому из пп.1-5, причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина выбран из группы, включающей 39 алацеприл, беназеприл, каптоприл, цилазаприл,делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл,фозиноприлат, имидаприл, лизиноприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, саралазинацетат,темокаприл, трандолаприл, церанаприл, моэксиприл, хинаприлат и спираприл. 8. Способ по любому из пп.1-5, причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой беназеприл или его фармацевтически приемлемую соль,сложный эфир или пролекарство. 9. Способ по любому из пп.1-5, причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой моэксиприл или его фармацевтически приемлемую соль,сложный эфир или пролекарство. 10. Способ по любому из пп.1-5, причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой периндоприл или его фармацевтически приемлемую соль,сложный эфир или пролекарство. 11. Способ по любому из пп.1-5, причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой хинаприл или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство. 12. Способ по любому из пп.1-5, причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой рамиприл или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство. 13. Способ по любому из пп.1-5, причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой трандолаприл или его фармацевтически приемлемую соль,сложный эфир или пролекарство. 14. Способ по любому из пп.1-5, причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой цилазаприл или его фармацевтически приемлемую соль,сложный эфир или пролекарство. 15. Способ по любому из пп.1-5, причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой фозиноприл или его фармацевтически приемлемую соль,сложный эфир или пролекарство. 16. Способ по любому из пп.1-5, причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой спираприл или его фармацевтически приемлемую соль,сложный эфир или пролекарство. 17. Способ по любому из пп.1-5, причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой эналаприл или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство. 18. Способ по п.17, причем суточная доза упомянутого эналаприла или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства составляет от 5 до 40 мг. 19. Способ по любому из пп.1-5, причем упомянутый ингибитор фермента конверсии 40 ангиотензина представляет собой лизиноприл или его фармацевтически приемлемую соль,сложный эфир или пролекарство. 20. Способ по п.19, причем суточная доза упомянутого лизиноприла или его фармацевтически приемлемой соли сложного эфира или пролекарства составляет от 5 до 20 мг. 21. Способ по п.1 или 2, причем массовое отношение ингибитора фермента конверсии ангиотензина к эплеренону в суточной дозе составляет от приблизительно 0,1:1 до приблизительно 25:1. 22. Способ по п.21, причем упомянутое массовое отношение составляет от приблизительно 0,5:1 до приблизительно 15:1. 23. Способ по п.21, причем упомянутое массовое отношение составляет от приблизительно 0,5:1 до приблизительно 5:1. 24. Способ по любому из пп.1-5, причем количество эплеренона составляет от приблизительно 1 до приблизительно 400 мг. 25. Способ по любому из пп.1-5, причем количество эплеренона составляет от приблизительно 2 до приблизительно 150 мг. 26. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что упомянутое введение соответствующих агентов осуществляют последовательно. 27. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что упомянутое введение соответствующих агентов осуществляют практически одновременно. 28. Способ по п.1 или 2, причем количество эплеренона, вводимого в организм пациента,является терапевтически эффективным для снижения смертности или числа госпитализаций без летального исхода среди множества пациентов, по сравнению с монотерапией ингибитором фермента конверсии ангиотензина. 29. Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор фермента конверсии ангиотензина и эплеренон. 30. Композиция по п.29, содержащая первое количество ингибитора фермента конверсии ангиотензина, второе количество эплеренона и фармацевтически приемлемый носитель, причем упомянутые первое количество и второе количество составляют в совокупности терапевтически эффективное количество упомянутого ингибитора фермента конверсии ангиотензина и эплеренона. 31. Композиция по п.29 или 30, дополнительно содержащая диуретик, не проявляющий существенного эффекта антагониста альдостерона. 32. Композиция по любому из пп.29-31,дополнительно содержащая дигоксин. 33. Композиция по любому из пп.29-32,причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина выбран из группы, включающей алацеприл, беназеприл, каптоприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат,фозиноприл, фозиноприлат, имидаприл, лизи 41 ноприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, саралазинацетат, темокаприл, трандолаприл, церанаприл, моэксиприл, хинаприлат, спираприл,Bioproject BP1.137, Chiesi CHF 1514, Fisons FPL66564, идраприл, Marion Merrell Dow MDL100240, периндоприлат и Servier S-5590. 34. Композиция по любому из пп.29-32,причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина выбран из группы, включающей алацеприл, беназеприл, каптоприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат,фозиноприл, фозиноприлат, имидаприл, лизиноприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, саралазинацетат, темокаприл, трандолаприл, церанаприл, моэксиприл, хинаприлат и спираприл. 35. Композиция по любому из пп.29-32,причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой беназеприл или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство. 36. Композиция по любому из пп.29-32,причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой моэксиприл или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство. 37. Композиция по любому из пп.29-32,причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой периндоприл или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство. 38. Композиция по любому из пп.29-32,причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой хинаприл или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство. 39. Композиция по любому из пп.29-32,причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой рамиприл или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство. 40. Композиция по любому из пп.29-32,причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой трандолаприл или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство. 41. Композиция по любому из пп.29-32,причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой цилазаприл или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство. 42. Композиция по любому из пп.29-32,причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой фозиноприл или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство. 42 43. Композиция по любому из пп.29-32,причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой спираприл или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство. 44. Композиция по любому из пп.29-32,причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой эналаприл или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство. 45. Композиция по п.44, причем количество эналаприла или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства составляет от 5 до 40 мг. 46. Композиция по любому из пп.29-32,причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой лизиноприл или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство. 47. Композиция по п.46, причем количество лизиноприла или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства составляет от 5 до 20 мг. 48. Композиция по любому из пп.29-32,причем массовое отношение упомянутого первого количества ингибитора фермента конверсии ангиотензина к упомянутому второму количеству эплеренона составляет от приблизительно 0,1:1 до приблизительно 25:1. 49. Композиция по п.48, причем упомянутое массовое отношение составляет от приблизительно 0,5:1 до приблизительно 15:1. 50. Композиция по п.48, причем упомянутое массовое отношение составляет от приблизительно 0,5:1 до приблизительно 5:1. 51. Композиция по любому из пп.29-32,причем упомянутое второе количество эплеренона составляет от приблизительно 1 до приблизительно 400 мг. 52. Композиция по любому из пп.29-32,причем упомянутое второе количество эплеренона составляет от приблизительно 2 до приблизительно 150 мг. 53. Композиция по любому из пп.29-32,причем упомянутое первое количество ингибитора фермента конверсии ангиотензина и упомянутое второе количество эплеренона в сочетании являются терапевтически эффективными для снижения смертности или числа госпитализаций без летального исхода среди множества пациентов, в организм которых вводится эта композиция, по сравнению с монотерапией ингибитором фермента конверсии ангиотензина.