Способ получения солей тиотропия, соли тиотропия, а также содержащие их лекарственные композиции

012326 Настоящее изобретение относится к способу получения новых солей тиотропия, к этим новым солям тиотропия как таковым, к содержащим их лекарственным композициям, а также к их применению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей,прежде всего для лечения хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) и астмы. Предпосылки создания изобретения Из заявки ЕР 418716 А 1 известен тиотропийбромид, который имеет следующую химическую структуру: Тиотропийбромид является высокоэффективным антихолинергическим средством с длительно сохраняющимся действием, которое можно использовать для лечения заболеваний дыхательных путей,прежде всего для лечения хронического обструктивного заболевания легких и астмы. Под тиотропием подразумевается свободный аммониевый катион. Другие соли тиотропия, отличные от бромида, до настоящего времени не были в явном виде описаны в уровне техники. По описанной в заявке ЕР 418716 методике (см. схему 1) в принципе аналогичным путем можно получать и галогениды, а также алкил- и арилсульфонаты тиотропия. Однако другие соли тиотропия по этой методике получать невозможно. В основу настоящего изобретения была положена задача разработать альтернативный способ получения солей тиотропия, который позволял бы синтезировать другие соли тиотропия по простой, универсальной в применении и щадящей методике. Подробное описание изобретения Указанная выше задача решается с помощью предлагаемого в изобретении способа, который подробно описан ниже. В соответствии с этим в изобретении предлагается способ получения новых солей тиотропия формулы 1 в которой X- обозначает анион, отличающийся тем, что соль тиотропия формулы 2 в которой Y- обозначает отличный от X- анион, выбранный из группы, включающей галогенид, С 1 С 10 алкилсульфонат, С 1-С 10 алкилсульфат и С 6-С 10 арилсульфонат, подвергают взаимодействию в приемлемом растворителе с источником ионов формулы Kat-X, где Kat обозначает катион, а X может иметь указанные выше значения. При осуществлении предлагаемого в изобретении способа в качестве источника анионов X- используют соединения формулы Kat-X. При этом речь идет о солях, которые наряду с анионом X- содержат катион (Kat). В принципе для предлагаемого в изобретении превращения могут использоваться все те соли Kat-X, в которых X может иметь указанные выше значения. Предпочтительно, однако, использовать те соли Kat-X, в которых Kat представляет собой катион из группы, включающей щелочные и щелочноземельные металлы. Помимо этого согласно изобретению можно также использовать те соли, в которыхKat представляет собой аммоний (NH4+) или же тетраалкиламмоний (N(С 1-С 8 алкил)4+, предпочтительноN(С 1-С 4 алкил)4+. При осуществлении предлагаемого в изобретении способа наиболее предпочтительно применять те соединения Kat-X, в которых Kat обозначает катионы, образуемые литием, натрием, калием, магнием, кальцием, аммонием или N(С 1-С 4 алкилом)4+. В случае поливалентных катионов образованные ими соли (такие, например, как MgI2) согласно изобретению также включены в обозначение "Kat-X",которое в соответствии с этим не должно рассматриваться как ограниченное солями стехиометрического состава.-1 012326 Особый интерес согласно изобретению представляют соли, образуемые натрием, калием или аммонием, предпочтительно натрием, тетрабутиламмонием или аммонием, более предпочтительно натрием или аммонием. Предлагаемый в изобретении способ предпочтительно проводить в полярном растворителе. Наиболее предпочтительно использовать при этом те растворители, в которых растворимы и применяемый реагент Kat-X, и образующийся побочный продукт Kat-Y. Соответствующие, пригодные для этого растворители можно легко выявить проведением простых, известных специалистам стандартных экспериментов. Особенно предпочтительны согласно изобретению те растворители, растворимость в которых продукта формулы 1, например, при комнатной температуре (около 20-25 С) ниже, чем компонентов Kat-X и Kat-Y, и которые поэтому позволяют существенно облегчить переработку реакционной смеси. К предпочтительным растворителям относятся протонные растворители, такие как спирты (например, метанол,этанол, изопропанол) и вода, предпочтительно вода с рН 2-6, а также полярные органические растворители, выбранные из группы, включающей спирты, такие, например, как этиленгликоль и диэтиленгликоль, амиды, такие, например, как диметилформамид и N-метилпирролидинон, простые эфиры, такие,например, как тетрагидрофуран, диоксан, диметиловый эфир, и нитрилы, такие, например, как ацетонитрил. Наиболее предпочтительно применять в качестве растворителя воду, метанол этанол, изопропанол,этиленгликоль, диэтиленгликоль, диметилформамид, N-метилпирролидинон, пирролидинон, диоксан,диметиловый эфир или ацетонитрил, среди которых особенно предпочтительна согласно изобретению вода, прежде всего водные растворы с рН примерно 2-6. Для осуществления предлагаемого в изобретении способа реагент Kat-X необходимо использовать,по меньшей мере, в стехиометрических количествах по отношению к применяемому исходному соединению формулы 2. Согласно изобретению предпочтительно, однако, использовать реагент Kat-X в избытке. В предпочтительном варианте предлагается использовать по меньшей мере 2 эквивалента, предпочтительно по меньшей мере 5 эквивалентов, более предпочтительно по меньшей мере 10 эквивалентов,наиболее предпочтительно по меньшей мере 50 эквивалентов, реагента Kat-X в пересчете на применяемое соединение формулы 2. В принципе же согласно изобретению предпочтительны те реакции, в которых избыток реагента Kat-X достигает максимально возможной величины. При этом в зависимости от выбора применяемого растворителя следует учитывать растворимость в нем реагента Kat-X. Согласно изобретению особенно предпочтительно применение насыщенных растворов реагента Kat-X. В предпочтительном варианте при осуществлении предлагаемого в изобретении химического превращения соединение формулы 2 растворяют в насыщенных соединением Kat-X растворах и проводят реакцию при температуре от по меньшей мере 0 С максимум до температуры кипения используемого растворителя. Более целесообразно, однако, проводить реакцию при температуре ниже 100 С, преимущественно ниже 80 С, более предпочтительно ниже 60 С. В наиболее предпочтительном варианте предлагаемое в изобретении химическое превращение проводят при температуре в интервале от 10 до 40 С,предпочтительно примерно от 20 до 30 С. Проведение реакции при температуре в интервале примерно от 10 до 40 С может несколько замедлить ее протекание по сравнению со скоростью реакции, проводимой при более высоких температурах. Тем не менее реакцию предпочтительно согласно изобретению проводить именно при температурах в интервале примерно от 10 до 40 С благодаря щадящим условиям протекания реакции при таких температурах. Для переработки реакционной смеси соединения формулы 1 отфильтровывают и при необходимости перекристаллизовывают. Предлагаемые в изобретении химические превращения можно также проводить с использованием известных из уровня техники ионообменников. Под указанными ионообменниками подразумеваются известные из уровня техники материалы. В качестве примера материалов, которые можно использовать в этих целях, можно назвать материалы из группы, включающей стирол, стирол-дивинилбензол (стиролДВБ), а также полиакрил. Наиболее предпочтительно применять те ионообменные смолы, которые содержат катионные функциональные группы и которые поэтому можно насыщать указанными выше анионами X-. В качестве примера таких ионообменных смол можно назвать стирол-ДВБ с функциональными группами, выбранными из -NMe3+, -NMe2(CH2CH2OH)+, а также -NH3+. Такие ионообменные смолы известны из уровня техники и имеются в продаже. Подобные ионообменные смолы можно насыщать соответствующими ионами X- под действием содержащих соединения Kat-X растворов. Растворы исходных соединений формулы 2 в одном из вышеуказанных растворителей можно согласно изобретению вводить в контакт с насыщенными ионами X- ионообменными смолами. В растворах, получаемых затем после отделения ионообменника или пропускания реакционной смеси через насыщенную соответствующими ионами ионообменную колонку, содержатся соединения формулы 1. Их можно далее выделять из таких растворов в высокочистой форме. В предпочтительном варианте осуществления предлагаемого в изобретении способа в качестве исходного продукта используют те соединения формулы 2, в которых Y- обозначает отличный от X- анион,выбранный из группы, включающей фторид, хлорид, бромид, иодид, С 1-С 4 алкилсульфат, С 1-С 4 алкилсульфонат, который в алкильном остатке необязательно может быть одно- или многозамещен фтором, и фенилсульфонат, который в фенильном кольце необязательно может быть одно- или многозамещен С 1-2 012326 С 4 алкилом, предпочтительно метилом. При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно далее использовать в качестве исходного продукта те соединения формулы 2, в которых Y обозначает отличный от X- анион,выбранный из группы, включающей фторид, хлорид, бромид, иодид, метилсульфат, этилсульфат, метансульфонат, этансульфонат, фторметансульфонат, дифторметансульфонат, трифторметансульфонат, фенилсульфонат и толуолсульфонат. В описанном выше варианте осуществления предлагаемого в изобретении способа более предпочтительно использовать в качестве исходного продукта те соединения формулы 2, в которых Y- обозначает отличный от X- анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, метилсульфат,этилсульфат, метансульфонат, трифторметансульфонат и толуолсульфонат. В наиболее предпочтительном варианте осуществления предлагаемого в изобретении способа в качестве исходного продукта используют те соединения формулы 2, в которых Y- обозначает отличный отX- анион, выбранный из группы, включающей бромид, метилсульфат, метансульфонат, трифторметансульфонат и толуолсульфонат, предпочтительно бромид, метилсульфат и метансульфонат. В предпочтительном варианте предлагаемым в изобретении способом получают те соли формулы 1,в которых X- обозначает анион, выбранный из группы, включающей фторид, хлорид, бромид, иодид, С 1 С 4 алкилсульфат, сульфат, гидросульфат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, нитрат, малеат, ацетат,трифторацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат, С 1-С 4 алкилсульфонат, который в алкильном остатке необязательно может быть одно-, дву- или трехзамещен фтором, и фенилсульфонат,который в фенильном кольце необязательно может быть одно- или многозамещен С 1-С 4 алкилом. В более предпочтительном варианте предлагаемым в изобретении способом получают те соли формулы 1, в которых X- обозначает анион, выбранный из группы, включающей фторид, хлорид, иодид, метилсульфат, этилсульфат, сульфат, гидросульфат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, нитрат, малеат,ацетат, трифторацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, фторметансульфонат, дифторметансульфонат, трифторметансульфонат, фенилсульфонат и толуолсульфонат. В наиболее предпочтительном варианте предлагаемым в изобретении способом получают те соли формулы 1, в которых X- выбран из группы, включающей фторид, хлорид, иодид, нитрат, малеат, ацетат,трифторацетат, бензоат, метансульфонат, трифторметансульфонат и толуолсульфонат, при этом особенно предпочтительно предлагаемым в изобретении способом получать те соли формулы 1, в которых Xвыбран из группы, включающей хлорид, иодид, ацетат, трифторацетат и бензоат, предпочтительно хлорид и иодид. Настоящее изобретение относится далее к применению соединений формулы 2, где Y- может иметь указанные выше значения, в качестве исходного соединения для получения соединений формулы 1. Под С 1-С 10 алкилом подразумеваются, если не указано иное, разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-10 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать метил, этил, пропил или бутил. Для обозначения подобных групп, т.е. метила, этила, пропила или же бутила, в некоторых случаях используются также соответствующие им сокращенные названия Me, Et, Prop или Bu. Если не указано иное, то в понятия "пропил" и "бутил" включены также все возможные изомерные формы каждого из таких остатков. Так, например, в понятие "пропил" включены н-пропил и изопропил, в понятие "бутил" включены изобутил, втор-бутил и трет-бутил и т.д. Если не указано иное, алкильные остатки, в том числе и когда они являются фрагментами других остатков (например, в алкилсульфонате), необязательно могут быть замещены, например, одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, CF3, гидроксигруппу и метоксигруппу. Галоген согласно настоящему изобретению представляет собой фтор, хлор, бром или иод. Термином "С 6-С 10 арил" обозначается ароматическая кольцевая система с 6-10 атомами углерода. Предпочтительными арильными остатками являются фенил и нафтил. Они необязательно могут быть замещены, например, одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей метил, фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, CF3 и метоксигруппу. Исходные соединения формулы 2 получают, например, аналогично описанной в ЕР-А-418716 методике. Эта методика проиллюстрирована на приведенной ниже схеме 1. Схема 1-3 012326 Исходные соединения формулы 2 получают из скопинового эфира дитиенилгликолевой кислоты формулы 3 его взаимодействием с реагентом Me-Y. До настоящего времени в уровне техники был описан лишь синтез тиотропийбромида (согласно схеме 1). Поскольку те соединения формулы 2, в которых Y- имеет отличное от бромида значение, являются новыми и так же, как и тиотропийбромид, могут использоваться в качестве исходных соединений в предлагаемом в изобретении синтезе по получению соединений формулы 1, настоящее изобретение относится также к исходным соединениям формулы 2 как таковым, в которых Y- может иметь все, за исключением бромида, указанные выше значения, необязательно в виде их сольватов или гидратов. Этим способом получают, например, следующие, еще не описанные в уровне техники исходные соединения формулы 2, которые наиболее предпочтительны согласно изобретению: метометансульфонат скопинового эфира ди-(2-тиенил)гликолевой кислоты (тиотропийметансульфонат),метометилсульфат скопинового эфира ди-(2-тиенил)гликолевой кислоты (тиотропийметилсульфат). Поскольку эти соединения могут в качестве исходных соединений использоваться при осуществлении предлагаемого в изобретении способа, настоящее изобретение в наиболее предпочтительном варианте относится далее к обоим вышеуказанным соединениям как таковым, необязательно в виде их сольватов или гидратов. Ниже изобретение более подробно рассмотрено на примерах, при этом, однако, объем изобретения не ограничен рассмотренными в этих примерах конкретными вариантами его осуществления. А.I. Исходные материалы. А.I.1. Тиотропийбромид. Тиотропийбромид можно получать, например, способом, описанным в заявке ЕР 418716.A.I.2. Тиотропийметансульфонат. 75,5 г скопинового эфира ди-(2-тиенил)гликолевой кислоты при слабом нагревании растворяют в 750 мл ацетонитрила. После добавления 22 мл метилового эфира метансульфоновой кислоты смесь перемешивают при 55 С. По завершении реакции при пониженном давлении отгоняют примерно 350 мл растворителя. После кристаллизации продукта его отфильтровывают. Продукт очищают перекристаллизацией из метанола/ацетона. Выход: 83,35 г белых кристаллов (74,3%) с Тпл 229-231 С (с разложением). А.I.3. Тиотропийметилсульфат. Аналогично описанному выше в разделе I.2 методу 75,5 г скопинового эфира ди-(2-тиенил)гликолевой кислоты подвергают взаимодействию в 750 мл ацетонитрила с 20,9 мл диметилсульфата. Выкристаллизовавшийся сырой продукт отделяют и очищают перекристаллизацией из метанола. Выход: 83,89 г белых кристаллов (77,5%) с Тпл 183-184C (с разложением). А.II. Примеры предлагаемого в изобретении синтеза. Пример 1. Тиотропийхлорид. 1,00 г тиотропийбромида суспендируют в 100 мл насыщенного раствора NaCl (35,8 г NaCl на 100 г деминерализованной воды) и перемешивают в течение 14 ч при комнатной температуре. Затем смесь фильтруют и полученный в результате продукт вновь суспендируют в 100 мл насыщенного раствораNaCl (35,8 г на 100 г воды) и перемешивают в течение 4 ч. Продукт выделяют путем фильтрации, сушат и затем растворяют в 15 мл метанола при температуре его кипения. Затем от раствора в горячем состоянии отфильтровывают нерастворившееся вещество и фильтрат охлаждают до комнатной температуры,что сопровождается кристаллизацией продукта. Выход: 486,2 мг (53,7%) бесцветного кристаллического порошка с Тпл 234C (разложение). Определение анионов с помощью ЖХВР: хлорид 7,99% (рассч.: 8,28%), бромид более не обнаруживается. Пример 2. Тиотропийиодид. 5,00 г тиотропийбромида суспендируют в 50 мл насыщенного раствора иодида аммония (85 г NH4I на 50 г воды) и перемешивают в течение 2 дней при комнатной температуре. Затем смесь фильтруют и полученный в результате продукт сушат, после чего растворяют в 85 мл метанола при температуре его кипения. Затем от раствора в горячем состоянии отфильтровывают нерастворившееся вещество и фильтрат охлаждают до комнатной температуры, что сопровождается кристаллизацией продукта. Выход: 4,41 г (80%) бесцветного кристаллического порошка с Тпл 205 С. Определение анионов с помощью ЖХВР: иодид 24,28% (рассч.: 24,43%), бромид более не обнаруживается. Аналогичным путем продукты формулы 1 получают исходя из тиотропийметилсульфата или тиотропийметансульфоната. А.III. Определение характеристик соединений, полученных в примерах предлагаемого в изобретении синтеза. Для определения характеристик полученных описанным выше способом соединений их детально исследовали рентгеновской порошковой дифрактометрией. Представленные ниже рентгеновские порош-4 012326 ковые дифрактограммы получали следующим путем. Для получения рентгеновских порошковых дифрактограмм согласно изобретению использовали дифрактометр Bruker D8 Advanced, оснащенный позиционно-чувствительным детектором (детектором оптического излучения) (K-излучение меди, =1,5418, 30 кВ, 40 мА). Пример 1. Тиотропийхлорид. Полученный по описанной выше методике тиотропийхлорид представляет собой высоко кристаллический продукт, который получают в безводной форме. Его детально исследовали рентгеновской порошковой дифрактометрией. Полученная для безводного тиотропийхлорида рентгеновская порошковая дифрактограмма приведена на фиг. 1. Ниже в табл. 1 приведены значения, соответствующие характеристическим пикам, и значения их относительной интенсивности. Таблица 1 В приведенной выше таблице величина "2 []" обозначает угол дифракции в градусах, а величина"dhkl []" обозначает определенные межплоскостные расстояния в ангстремах . Полученный предлагаемым в изобретении способом синтеза тиотропийхлорид представляет собой высококристаллический продукт, который поэтому наиболее пригоден для приготовления на его основе,например, вводимых в организм путем ингаляции лекарственных композиций, таких как ингаляционные порошки или же, например, содержащие пропеллент композиции для аэрозольного распыления. В соответствии с этим настоящее изобретение относится также к тиотропийхлориду как таковому,прежде всего к кристаллическому тиотропийхлориду, необязательно в виде его гидратов или сольватов. Наиболее предпочтителен при этом кристаллический тиотропийхлорид, который отличается тем, что на его рентгеновской порошковой дифрактограмме имеются среди прочего характеристические значения d,равные 6,15, 5,58, 4,45 и 3,93 . Получаемый описанным выше способом тиотропийхлорид можно путем целенаправленного воздействия на него влаги (например, водяного пара и т.п.) непосредственно переводить в его соответствующий гидрат. В соответствии с этим настоящее изобретение относится далее к вышеуказанному тиотропийхлориду в виде его гидрата. Пример 2. Тиотропийиодид.-5 012326 Полученный по описанной выше методике тиотропийиодид представляет собой высококристаллический продукт, который получают в безводной форме. Его детально исследовали рентгеновской порошковой дифрактометрией. Полученная для безводного тиотропийиодида рентгеновская порошковая дифрактограмма приведена на фиг. 2. Ниже в табл. 2 приведены значения, соответствующие характеристическим пикам, и значения их относительной интенсивности. Таблица 2 В приведенной выше таблице величина "20 []" обозначает угол дифракции в градусах, а величина"dhkl []" обозначает определенные межплоскостные расстояния в ангстремах . Полученный предлагаемым в изобретении способом синтеза тиотропийиодид представляет собой высококристаллический продукт, который поэтому наиболее пригоден для приготовления на его основе,например, вводимых в организм путем ингаляции лекарственных композиций, таких как ингаляционные порошки или же, например, содержащие пропеллент композиции для аэрозольного распыления. В соответствии с этим настоящее изобретение относится также к тиотропийиодиду как таковому,прежде всего к кристаллическому тиотропийиодиду, необязательно в виде его гидратов или сольватов. Наиболее предпочтителен при этом предлагаемый в изобретении кристаллический тиотропийиодид, который отличается тем, что на его рентгеновской порошковой дифрактограмме имеются среди прочего характеристические значения d, равные 6,30, 5,19, 4,47, 4,11 и 3,55 . Б. Лекарственные композиции. Объектом настоящего изобретения являются далее новые лекарственные композиции, содержащие вышеуказанные новые соли тиотропия тиотропийхлорид или тиотропийиодид. Тиотропийхлорид и тиотропийиодид предпочтительно вводить в организм путем ингаляции. Для этой цели могут использоваться вводимые в организм путем ингаляции порошковые композиции, содержащие пропеллент композиции для аэрозольного распыления или ингаляционные растворы без пропеллента.-6 012326 Б.1. Ингаляционные порошки. Настоящее изобретение относится также к ингаляционным порошкам, содержащим от 0,001 до 3% тиотропия в виде его предлагаемого в изобретении хлорида или иодида в смеси с физиологически безвредным вспомогательным веществом. Под тиотропием при этом подразумевается аммониевый катион. Предпочтительны согласно изобретению ингаляционные порошки, содержащие от 0,01 до 2% тиотропия. Более предпочтительны ингаляционные порошки, содержащие тиотропий в количестве от примерно 0,03 до 1%, предпочтительно от 0,05 до 0,6%, наиболее предпочтительно от 0,06 до 0,3%. Особое значение согласно изобретению имеют далее ингаляционные порошки, содержащие примерно от 0,08 до 0,22% тиотропия. Указанные выше значения относительного содержания тиотропия относятся к количеству содержащегося в порошке катиона тиотропия. Фактически же предлагаемые в изобретении ингаляционные порошки содержат тиотропий в виде его предлагаемого в изобретении хлорида или иодида. Используемые в предусмотренных изобретением целях вспомогательные вещества получают путем соответствующего размола и/или просеивания традиционными, известными из уровня техники методами. В некоторых случаях применяемые согласно изобретению вспомогательные вещества представляют собой их смеси, получаемые смешением между собой различных фракций вспомогательного вещества с различным средним размером его частиц. В качестве примера физиологически безвредных вспомогательных веществ, которые могут использоваться для получения ингаляционных порошков, применяемых для изготовления содержащих их предлагаемых в изобретении капсул (ингалеток), можно назвать моносахариды (например, глюкозу, фруктозу, арабинозу), дисахариды (например, лактозу, сахарозу, мальтозу, трегалозу), олиго- и полисахариды(например, декстраны, декстрины, мальтодекстрин, крахмал, целлюлозу), полиспирты (например, сорбит, маннит, ксилит), циклодекстрины (например, -циклодекстрин, -циклодекстрин, -циклодекстрин,метилциклодекстрин, гидроксипропилциклодекстрин), аминокислоты (например, гидрохлорид аргинина) или же соли (например, хлорид натрия, карбонат кальция) либо смеси указанных вспомогательных веществ. Предпочтительно применять моно- или дисахариды, при этом особенно предпочтительно применение лактозы или глюкозы, прежде всего, но не исключительно, в форме их гидратов. Особенно предпочтительно согласно изобретению применять в качестве вспомогательного вещества лактозу, наиболее предпочтительно в виде ее моногидрата. Максимальный средний размер частиц используемых в предлагаемых в изобретении ингаляционных порошках вспомогательных веществ достигает 250 мкм, предпочтительно составляет от 10 до 150 мкм, наиболее предпочтительно от 15 до 80 мкм. При определенных условиях может оказаться целесообразным примешивать к указанным выше вспомогательным веществам их же фракции с меньшим средним размером частиц, составляющим от 1 до 9 мкм. Подобные вспомогательные вещества с меньшим размером частиц также выбирают из описанной выше группы вспомогательных веществ, применяемых в ингаляционных порошках. Средний размер частиц можно определять известным из уровня техники методом (см., например, WO 02/30389, разделы А и С). После приготовления смеси вспомогательных веществ к ней для получения предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков примешивают микронизированный тиотропийхлорид или тиотропийиодид со средним размером частиц предпочтительно от 0,5 до 10 мкм, наиболее предпочтительно от 1 до 5 мкм. Средний размер частиц можно при этом определять известным из уровня техники методом (см., например, WO 02/30389, раздел В). Методы размола и микронизации действующих веществ известны из уровня техники. Если в качестве вспомогательного вещества не используется специально приготовленная смесь вспомогательных веществ, то наиболее предпочтительно применять вспомогательные вещества в виде частиц, средний размер которых составляет от 10 до 50 мкм и среди которых 10% приходится на долю мелкой фракции. При этом под средним размером (или средней крупностью) частиц в данном контексте подразумевается размер 50% всех частиц, объемное распределение которых по крупности определяли с помощью лазерного дифрактометра методом сухого диспергирования. Средний размер частиц можно определять известным из уровня техники методом (см., например, WO 02/30389, разделы А и С). Аналогичным образом под мелкой фракцией, на долю которой приходится 10%, в данном контексте подразумевается фракция, составляющая 10% от всего количества частиц, объемное распределение которых по крупности определяли с помощью лазерного дифрактометра. Иными словами, под мелкой фракцией, на долю которой приходится 10%, согласно настоящему изобретению имеется в виду фракция частиц с размером, который имеют не более 10% частиц от всего их количества (в пересчете на их объемное распределение по крупности). В соответствии с настоящим изобретением приведенные в процентах данные во всех случаях, если конкретно не указано иное, представляют собой массовые проценты (мас.%). В наиболее предпочтительных ингаляционных порошках используют вспомогательное вещество со средним размером частиц от 12 до 35 мкм, особенно предпочтительно от 13 до 30 мкм. Наиболее предпочтительны далее прежде всего те ингаляционные порошки, в которых размер частиц вспомогательного вещества в мелкой фракции, на долю которой приходится 10% от всего количества частиц вспомогательного вещества, составляет примерно от 1 до 4 мкм, предпочтительно примерно от 1,5 до 3 мкм.-7 012326 Одна из отличительных особенностей предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков состоит в соответствии с положенной в основу изобретения задачей в возможности их введения в организм со стабильно высокой точностью однократной дозировки. При этом колебания вводимых за один раз количеств ингаляционного порошка составляют менее 8%, предпочтительно менее 6%, наиболее предпочтительно менее 4%, от номинального количества. После отмеривания взвешиванием необходимых порций исходных материалов из вспомогательного вещества и действующего вещества с использованием известных из уровня техники методов приготавливают ингаляционный порошок. При этом можно сослаться, например, на публикацию WO 02/30390. В соответствии с этим предлагаемые в изобретении ингаляционные порошки можно получать, например,описанным ниже методом. В рассмотренных ниже методах получения ингаляционных порошков указанные компоненты применяют в массовых количествах, которые соответствуют количествам, указанным выше при описании составов ингаляционных порошков. Сначала вспомогательное вещество и действующее вещество загружают в соответствующий смеситель. Средний размер частиц используемого действующего вещества составляет от 0,5 до 10 мкм, предпочтительно от 1 до 6 мкм, наиболее предпочтительно от 2 до 5 мкм. Действующее вещество и вспомогательное вещество предпочтительно подавать в смеситель через сито или ситовый гранулятор с размером отверстий сита от 0,1 до 2 мм, более предпочтительно от 0,3 до 1 мм, наиболее предпочтительно от 0,3 до 0,6 мм. При этом в смеситель предпочтительно сначала загружать вспомогательное вещество, а затем подавать в смеситель действующее вещество. При такой технологии смешения оба компонента предпочтительно подавать отдельными порциями. При этом наиболее предпочтительным является поочередное, послойное просеивание обоих компонентов. Вспомогательное вещество можно смешивать с действующим веществом уже в процессе подачи обоих этих компонентов в смеситель. Более предпочтительно, однако, начинать смешение обоих компонентов только по завершении их послойного просеивания в смеситель. Настоящее изобретение относится также к применению предлагаемых в нем ингаляционных порошков для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения ХОЗЛ и/или астмы. Предлагаемые в изобретении ингаляционные порошки можно вводить в организм, например, с помощью ингаляторов, в которых разовая доза из расходной емкости выдается с помощью дозирующей камеры (например, согласно US 4570630) или с помощью других устройств (например, согласно DE 3625685 А). Очевидно, что предлагаемые в изобретении ингаляционные порошки предпочтительно расфасовывать в капсулы (с получением так называемых ингалеток), которые применяются в ингаляторах,описанных, например, в WO 94/28958. Для введения в организм предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков из содержащих их капсул наиболее предпочтительно использовать ингалятор, показанный на фиг. 3. Показанный на этом чертеже ингалятор отличается наличием корпуса 1 с двумя окошками 2, пластинчатой перегородки 3, в которой предусмотрены впускные отверстия для воздуха и которая снабжена сеткой 5, удерживаемой в собранном состоянии соответствующим крепежным элементом 4, соединенной с пластинчатой перегородкой 3 камеры 6, в которую помещается капсула с ингаляционным порошком и сбоку которой предусмотрена нажимная кнопка 9, снабженная двумя шлифованными иглами 7 и выполненная подвижной против усилия пружины 8, мундштука 12, который выполнен откидным с возможностью поворота вокруг оси 10, соединяющей его с корпусом 1, пластинчатой перегородкой 3 и колпачком 11, и сквозных отверстий 13 для прохода воздуха, служащих для регулирования аэрогидродинамического сопротивления. Настоящее изобретение относится далее к применению предлагаемых в нем ингаляционных порошков для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения ХОЗЛ и/или астмы, отличающемуся тем, что используют описанный выше и показанный на фиг. 3 ингалятор. При расфасовывании предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков в капсулы наиболее предпочтительно использовать капсулы, материал которых выбирают из группы синтетических полимеров, особенно предпочтительно из группы, включающей полиэтилен, поликарбонат, сложные полиэфиры, полипропилен и полиэтилентерефталат. Наиболее предпочтительным синтетическим полимером в качестве материала для изготовления капсул является полиэтилен, поликарбонат или полиэтилентерефталат. При изготовлении капсул из полиэтилена, который является одним из предпочтительных согласно изобретению материалов, предпочтительно применять полиэтилен с плотностью от 900 до 1000 кг/м 3,более предпочтительно от 940 до 980 кг/м 3, наиболее предпочтительно примерно от 960 до 970 кг/м 3 (полиэтилен высокой плотности). Подобные полимерные материалы при изготовлении из них капсул можно согласно изобретению перерабатывать разнообразными, известными из уровня техники методами. Предпочтительным согласно изобретению методом переработки полимеров является литье под давлением. При изготовлении капсул литьем под давлением согласно наиболее предпочтительному варианту не используют антиадгезионные смазки для извлечения капсул из формы. Для подобного метода изготовления капсул характерна хорошо отработанная на практике технология и особо высокая воспроизводимость.-8 012326 Еще одним объектом настоящего изобретения являются описанные выше капсулы, содержащие предлагаемый в изобретении ингаляционный порошок, описанный выше. Содержание ингаляционного порошка в таких капсулах может составлять примерно от 1 до 20 мг, предпочтительно примерно от 3 до 15 мг, наиболее предпочтительно примерно от 4 до 12 мг. Предпочтительные согласно изобретению капсулы содержат от 4 до 6 мг ингаляционного порошка. Равным образом предпочтительны согласно изобретению и капсулы для ингаляции, содержащие предлагаемые в изобретении порошковые композиции в количестве от 8 до 12 мг. Настоящее изобретение относится также к набору для ингаляции, состоящему из одной или нескольких описанных выше капсул, содержащих предлагаемые в изобретении ингаляционные порошки, и ингалятора, показанного на фиг. 3. Настоящее изобретение относится далее к применению описанных выше капсул, содержащих предлагаемые в изобретении ингаляционные порошки, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения ХОЗЛ и/или астмы. Заполненные предлагаемыми в изобретении ингаляционными порошками капсулы изготавливают известными из уровня техники методами путем расфасовывания предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков в пустые капсулы. Б.1.1. Примеры предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков. Ниже изобретение более подробно рассмотрено на примерах, при этом, однако, объем изобретения не ограничен рассмотренными в этих примерах конкретными вариантами его осуществления. Б. 1.1.1. Исходные материалы. Действующее вещество. Для получения предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков используют предлагаемый в изобретении тиотропийхлорид или тиотропийиодид. Эти действующие вещества микронизируют аналогично известным из уровня техники методам (см., например, WO 03/078429 А 1). Вспомогательное вещество. В приведенных ниже примерах в качестве вспомогательного вещества используют моногидрат лактозы. В качестве такового можно использовать, например, продукт, выпускаемый фирмой Borculo DomoIngredients, Боркуло, Нидерланды, под торговым наименованием Lactochem Extra Fine Powder. Лактоза этого сорта удовлетворяет соответствующим изобретению спецификациям касательно размера ее частиц. Б. 1.1.2. Получение предлагаемых в изобретении порошковых композиций.I) Оборудование. Для получения ингаляционных порошков можно использовать, например, указанные ниже машины и аппараты. Смеситель, соответственно смеситель для порошков: турбосмеситель объемом 2 л, тип 2 С, производитель: фирма Willy A. Bachofen AG, расположенная по адресу: СН-4500, Basel. Ручное сито: размер ячеек 0,135 мм. Расфасовывать содержащие тиотропий ингаляционные порошки в пустые капсулы для ингаляции можно вручную либо в автоматизированном режиме. При этом можно использовать следующее оборудование. Машина для заполнения капсул: MG2, тип G100, производитель: фирма MG2 S.r.l., расположенная по адресу: I-40065 Pian di Macina di Pianoro (BO), Italy. Пример композиции 1. Порошковая смесь. Для получения порошковой смеси используют 299,39 г вспомогательного вещества и 0,61 г микронизированного тиотропийхлорида (или тиотропийиодида). В полученном из этих количеств вспомогательного вещества и действующего вещества ингаляционном порошке массой 300 г на долю действующего вещества приходится в пересчете на тиотропий 0,19% в случае тиотропийхлорида и 0,15% в случае тиотропийиодида. В соответствующий смеситель через ручное сито с размером ячеек 0,315 мм засыпают около 40-45 г вспомогательного вещества. Затем в смеситель поочередно послойно просеивают тиотропийхлорид (или тиотропийиодид) порциями примерно по 90-110 мг и вспомогательное вещество порциями примерно по 40-45 г. Вспомогательное вещество и действующее вещество загружают в смеситель 7-ю, соответственно 6-ю слоями. Просеянные таким образом компоненты ингаляционного порошка затем перемешивают в смесителе(перемешивание при 900 оборотах). Полученную таким путем окончательную смесь еще дважды просеивают через ручное сито и после каждого просеивания перемешивают (перемешивание при 900 оборотах). По описанной в примере 1 методике или аналогично ей можно получать ингаляционные порошки,после расфасовывания которых в соответствующие полимерные капсулы получают, например, рассмотренные ниже капсулы для ингаляции. Лактоза содержит 5% специально добавленной к ней мелкой фракции микронизированного моногидрата лактозы со средним размером частиц примерно 4 мкм. Пример композиции 4. Лактоза содержит 5% специально добавленной к ней мелкой фракции микронизированного моногидрата лактозы со средним размером частиц примерно 4 мкм. Пример композиции 8. Лактоза содержит 5% специально добавленной к ней мелкой фракции микронизированного моногидрата лактозы со средним размером частиц примерно 4 мкм. Пример композиции 9 Лактоза содержит 5% специально добавленной к ней мелкой фракции микронизированного моногидрата лактозы со средним размером частиц примерно 4 мкм. Б.2. Содержащие пропеллент композиции для аэрозольной ингаляции. Новые соли тиотропия тиотропийхлорид и тиотропийиодид при необходимости можно также вво- 10012326 дить в организм в составе ингаляционных аэрозолей, получаемых из соответствующих составов с пропеллентом. Для этого можно использовать композиции в виде растворов или суспензий для аэрозольного распыления. Б.2.1. Композиции в виде растворов для аэрозольного распыления. Под композицией в виде раствора для аэрозольного распыления при этом подразумеваются фармацевтические композиции или препараты, в которых тиотропийхлорид или -иодид, а также используемые при необходимости вспомогательные вещества присутствуют в полностью растворенном виде. В соответствии с этим в настоящем изобретении предлагаются содержащие тиотропийхлорид или-иодид композиции для аэрозольного распыления, которые наряду с одной из вышеуказанных солей тиотропия содержат также гидрофторуглерод (HFA) в качестве пропеллента, сорастворитель и неорганическую или органическую кислоту и которые далее отличаются тем, что концентрация кислоты лежит в интервале, который соответствует интервалу значений рН от 2,5 до 4,5 в водном растворе. Указанные выше композиции в виде растворов для аэрозольного распыления отличаются особо высокой стабильностью. Предпочтительные композиции в виде растворов для аэрозольного распыления отличаются тем, что концентрация в них кислоты лежит в интервале, который соответствует интервалу значений рН от 3,0 до 4,3, более предпочтительно от 3,5 до 4,0, в водном растворе. В некоторых случаях в предлагаемых в изобретении композициях в виде растворов для аэрозольного распыления может также присутствовать небольшое количество воды (предпочтительно до 5 мас.%,более предпочтительно до 3 мас.%, наиболее предпочтительно до 2%). Предлагаемые в изобретении композиции в виде растворов для аэрозольного распыления в предпочтительном варианте должны содержать тиотропийхлорид или тиотропийиодид в таком количестве,которое соответствует содержанию в них тиотропиевого катиона от 0,00008 до 0,4%, более предпочтительно от 0,0004 до 0,16%, наиболее предпочтительно от 0,0008 до 0,08%. К пригодным для применения в составе композиций в виде растворов для аэрозольного распыленияHFA-пропеллентам относятся те из них, которые в смеси с используемыми сорастворителями образуют гомогенную пропеллентную систему, в которой можно растворить терапевтически эффективное количество тиотропийхлорида или -иодида. В качестве HFA-пропеллентов предпочтительно согласно изобретению использовать пропелленты, выбранные из группы, включающей 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA-134(a,1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227), дифторометан (HFA-32), 1,1,1-трифтороэтан (HFA-143(a,1,1,2,2-тетрафторэтан (HFA-134) и 1,1-дифтороэтан (HFA-152a). Особенно предпочтительно согласно изобретению применять HFA-134(a) и HFA-227, наиболее предпочтителен из которых HFA-134(a). Вместо вышеуказанных HFA-пропеллентов или в смеси с одним или несколькими из них можно также использовать негалогенированные углеводородные пропелленты. В качестве примера таких негалогенированных углеводородов при этом можно назвать насыщенные углеводороды, такие, например, как нпропан, н-бутан или изобутан, или же простые эфиры, такие, например, как диэтиловый эфир. В качестве кислот согласно изобретению можно использовать органические или неорганические кислоты. Неорганические кислоты можно согласно изобретению выбирать из группы, включающей соляную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту и фосфорную кислоту, среди которых предпочтительно согласно изобретению применение соляной или серной кислоты, прежде всего соляной кислоты. Органические кислоты можно согласно изобретению выбирать, например, из группы, включающей аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, молочную кислоту, малеиновоую кислоту, бензойную кислоту и винную кислоту, предпочтительны среди которых согласно изобретению аскорбиновая кислота и лимонная кислота. Предлагаемые в изобретении композиции в виде растворов для аэрозольного распыления можно получать аналогично известным из уровня техники методам. При необходимости в состав предлагаемых в изобретении композиций в виде растворов для аэрозольного распыления можно включать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Так,например, в состав композиций в виде растворов для аэрозольного распыления можно включать растворимые поверхностно-активные вещества и смазочные вещества. В качестве примера подобных поверхностно-активных веществ и смазочных веществ можно назвать сорбитантриолеат, лецитин или же изопропилмиристат. К числу других вспомогательных веществ относятся антиокислители (например, аскорбиновая кислота или токоферолы) и улучшающие вкус вещества (например, ментол, подслащивающие вещества и искусственные или натуральные ароматизаторы). В качестве примеров сорастворителей, которые можно использовать в составе предлагаемых в изобретении композиций в виде растворов для аэрозольного распыления, можно назвать спирты (например,этанол, изопропанол и бензиловый спирт), гликоли (например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли,полипропиленгликоль, простые эфиры гликолей и блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида) или же иные вещества, такие, например, как глицерин, полиоксиэтиленовые спирты, эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот и гликофуролы (в частности, гликофурол 75). Предпочтительным согласно изобретению сорастворителем является этанол. Количество применяемого в составе предлагаемых в изобретении композиций сорастворителя- 11012326 предпочтительно должно составлять от 5 до 50%, более предпочтительно от 10 до 40%, наиболее предпочтительно от 15 до 30%, в пересчете на массу всей композиции. В соответствии с настоящим изобретением приведенные в процентах данные, если не указано иное,представляют собой массовые проценты (мас.%). Предлагаемые в изобретении композиции могут, как указывалось выше, содержать воду в небольшом количестве. В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения в нем предлагаются композиции, содержащие воду в количестве до 5 мас.%, предпочтительно до 3 мас.%, наиболее предпочтительно до 2%. В другом варианте осуществления изобретения в нем предлагаются композиции в виде растворов для аэрозольного распыления, которые не содержат воду. В таких композициях количество сорастворителя предпочтительно должно составлять примерно от 20 до 50%, более предпочтительно от 30 до 40%. Для применения предлагаемых в изобретении композиций можно использовать известные из уровня техники ингаляторы (находящиеся под давлением ингаляторы с дозировочной шкалой, дИДШ). Еще одним объектом настоящего изобретения является применение рассмотренных выше, отличающихся содержанием в них предлагаемого в изобретении тиотропийхлорида или -иодида композиций в виде предназначенного для аэрозольного распыления раствора для получения лекарственного средства,предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения ХОЗЛ и/или астмы. Ниже изобретение более подробно рассмотрено на примерах, при этом, однако, объем изобретения не ограничен рассмотренными в этих примерах конкретными вариантами его осуществления. Б.2.1.1 Примеры композиций в виде растворов для аэрозольного распыления. Пример композиции 10. Б.2.2. Композиции в виде суспензий для аэрозольного распыления. Еще одним объектом настоящего изобретения являются суспензии предлагаемых в изобретении солей тиотропия - тиотропийхлорида и тиотропийиодида - в пропеллентах HFA 227 и/или HFA 134 а, необязательно в смеси с еще одним либо несколькими другими пропеллентами, предпочтительно выбранными из группы, включающей пропан, бутан, пентан, диметиловый эфир, CHCIF2, CH2F2, CF3CH3, изобутан, изопентан и неопентан. Согласно изобретению предпочтительны такие суспензии, которые в качестве пропеллента содержат только HFA 227, смесь из HFA 227 и HFA 134 а либо только HFA 134 а. При использовании в предлагаемых в изобретении композициях в виде суспензий смеси пропеллентов HFA 227 и HFA 134 а соотношение по массе между обоими этими компонентами может варьироваться произвольно. При использовании в предлагаемых в изобретении композициях в виде суспензий наряду с пропеллентами HFA 227 и/или HFA 134 а еще одного либо нескольких других пропеллентов, выбранных из группы, включающей пропан, бутан, пентан, диметиловый эфир, CHCIF2, CH2F2, CF3CH3, изобутан, изопентан и неопентан, на долю этих других пропеллентов предпочтительно должно приходиться менее 50%, более предпочтительно менее 40%, наиболее предпочтительно менее 30%. Предлагаемые в изобретении суспензии в предпочтительном варианте должны содержать тиотропийхлорид или -иодид в таком количестве, которое соответствует содержанию тиотропиевого катиона от 0,001 до 0,8%, более предпочтительно от 0,08 до 0,5%, наиболее предпочтительно от 0,2 до 0,4%. В соответствии с настоящим изобретением приведенные в процентах данные, если не указано иное,всегда представляют собой массовые проценты (мас.%). В некоторых случаях в настоящем описании вместо понятия "суспензия" используется также понятие "композиция в виде суспензии". Оба эти понятия в соответствии с изобретением являются равнозначными. В состав предлагаемых в изобретении содержащих пропеллент композиций для аэрозольной ингаляции, соответственно композиций в виде суспензий, могут входить и иные компоненты, такие как поверхностно-активные вещества (ПАВ), адъюванты, антиокислители или вкусовые вещества. Включаемые в некоторых случаях в состав предлагаемых в изобретении суспензий поверхностноактивные вещества предпочтительно выбирать из группы, включающей полисорбат 20, полисорбат 80,мивацет (Myvacet) 9-45, мивацет 9-08, изопропилмиристат, олеиновую кислоту, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, бридж (Brij), этилолеат, глицерилтриолеат, глицерилмонолаурат, глицерилмоноолеат,глицерилмоностеарат, глицерилмонорицинолеат, цетиловый спирт, стеариловый спирт, цетилпиридинийхлорид, блок полимеры, природное масло, этанол и изопропанол. Из числа вышеуказанных вспомогательных веществ в суспензиях предпочтительно использовать полисорбат 20, полисорбат 80, мивацет 9-45, мивацет 9-08 или изопропилмиристат. Наиболее предпочтительно применение мивацета 9-45 или изопропилмиристата.- 13012326 При включении в состав предлагаемых в изобретении суспензий поверхностно-активных веществ их содержание предпочтительно должно составлять от 0,0005 до 1%, наиболее предпочтительно от 0,005 до 0,5%. Включаемые в некоторых случаях в состав предлагаемых в изобретении суспензий адъюванты предпочтительно выбирать из группы, включающей аланин, альбумин, аскорбиновую кислоту, аспартам,бетаин, цистеин, фосфорную кислоту, азотную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту и лимонную кислоту. Более предпочтительно при этом использовать аскорбиновую кислоту, фосфорную кислоту,соляную кислоту или лимонную кислоту, среди которых наиболее предпочтительна соляная кислота или лимонная кислота. При включении в состав предлагаемых в изобретении суспензий адъювантов их содержание предпочтительно должно составлять от 0,0001 до 1,0%, более предпочтительно до 0,0005 до 0,1%, наиболее предпочтительно от 0,001 до 0,01%, а особенно предпочтительный согласно изобретению интервал значений содержания адъювантов составляет от 0,001 до 0,005%. Включаемые в некоторых случаях в состав предлагаемых в изобретении суспензий антиокислители предпочтительно выбирать из группы, включающей аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, эдетат натрия, эдитиновую кислоту, токоферолы, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол и аскорбилпальмитат, из числа которых наиболее предпочтительно использовать токоферолы, бутилгидрокситолуол,бутилгидроксианизол или аскорбилпальмитат. Включаемые в некоторых случаях в состав предлагаемых в изобретении суспензий вкусовые вещества или добавки предпочтительно выбирать из группы, включающей мяту перечную, сахарин, Dentomint, аспартам и эфирные масла (например, коричное, анисовое, ментоловое, камфорное), из числа которых наиболее предпочтительно использовать, например, мяту перечную или Dentomint. Учитывая, что предлагаемые в изобретении суспензии предполагается вводить в организм путем ингаляции, содержащиеся в них действующие вещества должны быть представлены в высокодисперсной форме. Для этого предлагаемые в изобретении соли тиотропийхлорид и -иодид либо подвергают размолу(микронизируют), либо непосредственно получают в высокодисперсной форме другими технологическими, в принципе известными из уровня техники методами (например, осаждением или распылительной сушкой). Методы микронизации действующих веществ известны из уровня техники. Средний размер частиц действующих веществ после их микронизации предпочтительно должен составлять от 0,5 до 10 мкм, более предпочтительно от 1 до 6 мкм, наиболее предпочтительно от 1,5 до 5 мкм. В предпочтительном варианте размеры по меньшей мере 50%, более предпочтительно по меньшей мере 60%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 70% частиц действующих веществ должны лежать в указанном выше интервале значений. В наиболее предпочтительном варианте размеры по меньшей мере 80%, особенно предпочтительно по меньшей мере 90% частиц действующих веществ должны лежать в указанных выше интервалах значений. Еще одним объектом настоящего изобретения являются суспензии, которые содержат только одно из двух предлагаемых в изобретении действующих веществ и не содержат никаких других добавок. Предлагаемые в изобретении суспензии можно получать известными из уровня техники методами. В соответствии с ними компоненты суспензии смешивают с пропеллентом или пропеллентами (при необходимости при низких температурах) и затем полученную суспензию расфасовывают в соответствующие емкости (сменные баллончики). Для введения в организм описанных выше предлагаемых в изобретении суспензий с пропеллентом могут использоваться известные из уровня техники ингаляторы (находящиеся под давлением ингаляторы с дозировочной шкалой, дИДШ). В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства в виде описанных выше суспензий в сочетании с одним или несколькими пригодными для их введения в организм ингаляторами. Еще одним объектом настоящего изобретения являются ингаляторы, отличающиеся тем, что они содержат описанные выше предлагаемые в изобретении суспензии с пропеллентом. Настоящее изобретение относится также к емкостям (сменным баллончикам), которые будучи оснащены соответствующим клапаном могут использоваться в соответствующем ингаляторе и которые содержат одну из описанных выше предлагаемых в изобретении суспензий с пропеллентом. Подобные емкости (сменные баллончики) и способы их заполнения предлагаемыми в изобретении суспензиями с пропеллентом известны из уровня техники. С учетом фармацевтической эффективности тиотропия настоящее изобретение относится далее к применению предлагаемых в нем суспензий для получения вводимого в организм путем ингаляции или назально лекарственного средства, предпочтительно для получения лекарственного средства, предназначенного для ингаляционного или назального лечения заболеваний, при которых антихолинергические средства способны проявлять терапевтический эффект. В наиболее предпочтительном варианте настоящее изобретение относится далее к применению предлагаемых в нем суспензий для получения лекарственного средства, предназначенного для ингаляционного лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего астмы или ХОЗЛ.- 14012326 Ниже настоящее изобретение более подробно поясняется на примерах, которые носят исключительно иллюстративный характер и не ограничивают его объем. Б.2.1.2. Примеры композиций в виде суспензий для аэрозольного распыления. Суспензии, содержащие наряду с действующим веществом и пропеллентом другие компоненты: Пример композиции 20. Суспензии, содержащие только действующее вещество и пропеллент. Пример композиции 29 Б.3. Композиции для аэрозольной ингаляции без пропеллента. Новые соли тиотропия тиотропийхлорид и тиотропийиодид при необходимости можно также вводить в организм в составе ингаляционных аэрозолей, получаемых из соответствующих композиций без пропеллента. Для получения таких ингаляционных аэрозолей используют не содержащие пропеллент составы в виде лекарственных растворов одной из новых солей тиотропия - тиотропийхлорида или тиотропийиодида. Растворителем при этом может служить только вода либо смесь воды с этанолом. Относительное содержание этанола в пересчете на количество воды не ограничено какими-либо конкретными пределами, предпочтительно, однако, чтобы максимальное содержание этанола составляло до 70 об.%, прежде всего до 60 об.%, наиболее предпочтительно до 30 об.%. Остальное количество, недостающее до 100 об.%, приходится на воду. Предпочтительным растворителем является вода без добавления этанола. Концентрация одной из предлагаемых в изобретении новых солей тиотропия - тиотропийхлорида или тиотропийиодида - в пересчете на долю тиотропия в готовой лекарственной композиции зависит от целевого терапевтического эффекта. Для лечения большинства заболеваний, при которых показано применение тиотропия, его концентрация в готовых лекарственных композициях должна составлять от 0,0005 до 5 мас.%, предпочтительно от 0,001 до 3 мас.%. Значение рН предлагаемой в изобретении композиции составляет от 2,0 до 4,5, предпочтительно от 2,5 до 3,5, более предпочтительно от 2,7 до 3,3, наиболее предпочтительно от 2,7 до 3,2. Особенно предпочтительны значения рН, верхний предел которых ограничен величиной 3,1. Значение рН устанавливают на требуемое добавлением фармакологически приемлемых кислот. В качестве примера предпочтительных в этом отношении неорганических кислот можно назвать соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту и/или фосфорную кислоту. В качестве примера наиболее пригодных для применения в указанных целях органических кислот можно назвать аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту и/или пропионовую кислоту, а также другие кислоты. Предпочтительными неорганическими кислотами являются со- 16012326 ляная кислота и серная кислота. Возможно также использование кислот, которые уже образуют с действующим веществом кислотно-аддитивную соль. Среди органических кислот предпочтительны аскорбиновая кислота, фумаровая кислота и лимонная кислота, прежде всего лимонная кислота. При определенных условиях допустимо использование и смесей указанных кислот, прежде всего в случае тех кислот,которые наряду с их повышающими кислотность свойствами обладают и иными свойствами, например в качестве вкусовых веществ или антиокислитлей, как, например, лимонная кислота или аскорбиновая кислота. Из числа перечисленных выше неорганических кислот в качестве особо предпочтительной следует выделить прежде всего соляную кислоту. При определенных условиях для точного оттитровывания значения рН можно также использовать фармакологически приемлемые основания. В качестве примера пригодных для применения в этих целях оснований можно назвать гидроксиды и карбонаты щелочных металлов. Предпочтительным ионом щелочного металла является натрий. При применении подобных оснований их следует выбирать с таким расчетом, чтобы и образуемые из них соли, которые в этом случае будут присутствовать в готовом лекарственном препарате, были фармакологически совместимы с соответствующей кислотой из числа указанных выше. Согласно изобретению можно отказаться от добавления к предлагаемой в нем композиции эдитиновой кислоты (ЭДТК) или одной из ее известных солей, в частности эдетата натрия, в качестве стабилизатора или комплексообразователя. Однако в других вариантах осуществления изобретения предусматривается использование эдитиновой кислоты и/или ее вышеуказанных кислот. В одном из таких предпочтительных вариантов, в котором предусмотрено применение эдетата натрия, его концентрация в растворе составляет менее 10 мг на 100 мл. В этом случае один из предпочтительных интервалов концентраций эдетата натрия в композиции охватывает значения от 5 до менее 10 мг на 100 мл, а другой - от более 0 до 5 мг на 100 мл. В другом варианте концентрация эдетата натрия составляет от 10 вплоть до 30 мг на 100 мл, а предпочтительно составляет максимум 25 мг на 100 мл. В одном из предпочтительных вариантов предлагается полностью отказаться от применения этой добавки. Сказанное выше в отношении эдетата натрия справедливо и в отношении иных сопоставимых с ним добавок, которые обладают комплексообразующими свойствами и которые можно использовать вместо него, как, например, нитрилотриуксусная кислота и ее соли. Под комплексообразователями согласно настоящему изобретению предпочтительно подразумеваются молекулы, которые способны образовывать комплексные (координационные) связи. Такие соединения предпочтительно должны образовывать комплексы с катионами, наиболее предпочтительно с катионами металлов. К предлагаемой в изобретении композиции наряду с этанолом можно добавлять и другие сорастворители и/или другие вспомогательные вещества. В качестве таких сорастворителей, если только они уже не применяются в качестве основного растворителя или суспендирующего агента, предпочтительно использовать таковые, которые содержат гидроксильные группы или иные полярные группы, например спирты, прежде всего изопропиловый спирт,гликоли, прежде всего пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, простые эфиры гликолей, глицерин, полиоксиэтиленовые спирты и эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот. Под вспомогательными веществами и добавками в данном контексте подразумевается любое фармакологически приемлемое вещество, применение которого целесообразно с терапевтической точки зрения и которое не является действующим веществом, но которое можно совместно с ним включать в состав композиции в фармакологически приемлемом растворителе для улучшения качественных характеристик такой композиции. Эти вещества предпочтительно не должны проявлять никакого или с учетом целевого терапевтического эффекта никакого сколько-нибудь значительного или, по меньшей мере, никакого нежелательного фармакологического действия. К подобным вспомогательным веществам и добавкам относятся, например, поверхностно-активные вещества, такие как соевый лецитин, олеиновая кислота, сорбитановый эфир, в частности сорбитантриолеат, поливинилпирролидон, прочие стабилизаторы, комплексообразователи, антиокислители и/или консерванты, обеспечивающие сохранность готового лекарственного препарата или позволяющие продлить срок его годности, вкусовые вещества, витамины и/или иные известные из уровня техники добавки. К таким добавкам относятся также фармакологически приемлемые и физиологически безвредные соли, такие, например, как хлорид натрия. К числу предпочтительных вспомогательных веществ относятся антиокислители, такие, например,как аскорбиновая кислота, если только она уже не используется для регулирования значения рН, витамин А, витамин Е, токоферолы и аналогичные встречающиеся в организме человека витамины или провитамины. Консерванты могут использоваться для защиты композиции от заражения патогенными микроорганизмами. В качестве подобных консервантов могут использоваться известные из уровня техники вещества, прежде всего бензалконийхлорид или бензойная кислота, соответственно бензоаты, такие как бензоат натрия, в известных из уровня техники концентрациях. Предпочтительные композиции помимо растворителя, которым является вода, и одной из новых- 17012326 солей тиотропия - тиотропийхлорида или тиотропийиодида - содержат также только бензалконийхлорид и эдетат натрия. В другом предпочтительном варианте предлагается полностью отказаться от применения эдетата натрия. Предлагаемые в изобретении растворы предпочтительно вводить в организм с помощью ингалятораRespimat. Усовершенствованная конструкция такого ингалятора рассмотрена в заявке WO 97/12687 и на прилагаемой к ней фиг. 6. Б.3.1. Примеры композиций для аэрозольной ингаляции без пропеллента. Ниже настоящее изобретение более подробно поясняется на примерах, которые носят исключительно иллюстративный характер и не ограничивают его объем. Пример композиции 37. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения солей тиотропия формулы 1 в которой X- обозначает анион органической или неорганической кислоты, отличающийся тем, что соль тиотропия формулы 2 в которой Y- обозначает отличный от X- анион, выбранный из группы, включающей фторид, хлорид, бромид, иодид, С 1-С 4 алкилсульфат, С 1-С 4 алкилсульфонат, который в алкильном остатке необязательно может быть одно- или многозамещен фтором, и фенилсульфонат, который в фенильном кольце необязательно может быть одно- или многозамещен С 1-С 4 алкилом, предпочтительно метилом,подвергают взаимодействию в приемлемом растворителе с источником ионов формулы Kat-X, гдеKat обозначает катион, выбранный из группы щелочных или щелочно-земельных металлов или в которых катион Kat представляет собой аммоний (NH4+) или же тетраалкиламмоний (N(С 1-С 8 алкил)4+, предпочтительно N(С 1-С 4 алкил)4+, а X может иметь указанные выше значения. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворитель выбран из группы, включающей воду, спирты, амиды, простые эфиры и нитрилы. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что реагент формулы Kat-X используют в избытке по отношению к применяемому исходному соединению формулы 2. 4. Способ по одному из пп.1-3 для получения соединений формулы 1, в которых X- обозначает анион, выбранный из группы, включающей фторид, хлорид, бромид, иодид, С 1-С 4 алкилсульфат, сульфат,гидросульфат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, нитрат, малеат, ацетат, трифторацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат, С 1-С 4 алкилсульфонат, который в алкильном остатке необязательно может быть одно-, дву- или трехзамещен фтором, и фенилсульфонат, который в фенильном кольце необязательно может быть одно- или многозамещен С 1-С 4 алкилом. 5. Применение соединений формулы 2, в которых Y- может иметь указанные в пп.1-4 значения, в качестве исходного соединения для получения соединений формулы 1. 6. Кристаллический тиотропийхлорид, отличающийся тем, что на его рентгеновской порошковой дифрактограмме имеются среди прочего характеристические значения d, равные 6,15, 5,58, 4,45 и 3,93 . 7. Кристаллический тиотропийиодид, отличающийся тем, что на его рентгеновской порошковой дифрактограмме имеются среди прочего характеристические значения d, равные 6,30, 5,19, 4,47, 4,11 и 3,55 . 8. Применение соли тиотропия по п.6 или 7 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) и астмы. 9. Лекарственное средство, отличающееся тем, что оно содержит соль тиотропия по п.6 или 7. 10. Лекарственное средство по п.9, отличающееся тем, что оно представлено в виде пригодной для ингаляции лекарственной формы. 11. Лекарственное средство по п.10, отличающееся тем, что лекарственная форма выбрана из группы, включающей ингаляционные порошки, дозированные аэрозоли с пропеллентом и ингаляционные растворы или суспензии без пропеллента. 12. Лекарственное средство по п.11, отличающееся тем, что оно представляет собой ингаляционный порошок, содержащий наряду с солью тиотропия одно или несколько физиологически безвредных вспомогательных веществ, выбранных из группы, включающей моносахариды, дисахариды, олиго- и полисахариды, многоатомные спирты, циклодекстрины, аминокислоты, а также соли и смеси таких вспомогательных веществ между собой. 13. Лекарственное средство по п.12, отличающееся тем, что вспомогательное вещество выбрано из группы, включающей глюкозу, фруктозу, арабинозу, лактозу, сахарозу, мальтозу, трегалозу, декстраны,декстрины, мальтодекстрин, крахмал, целлюлозу, сорбит, маннит, ксилит, -циклодекстрин, циклодекстрин, -циклодекстрин, метилциклодекстрин, гидроксипропилциклодекстрин, гидрохлорид аргинина, хлорид натрия, карбонат кальция и смеси таких вспомогательных веществ между собой. 14. Лекарственное средство по п.12 или 13, отличающееся тем, что содержание в нем тиотропия со- 19012326 ставляет от 0,01 до 2%. 15. Лекарственное средство по п.11, отличающееся тем, что оно представляет собой содержащую пропеллент композицию для аэрозольной ингаляции, содержащую соль тиотропия в растворенном или диспергированном виде. 16. Лекарственное средство по п.11, отличающееся тем, что оно представляет собой ингаляционный раствор или ингаляционную суспензию без пропеллента, содержащий, соответственно содержащую в качестве растворителя воду, этанол или смесь воды с этанолом. 17. Капсулы, отличающиеся тем, что они содержат ингаляционный порошок, определенный в одном из пп.12-14.