Терапевтические составы для лечения болезней, связанных с наличием бета-амилоида

012325 Предпосылки создания изобретения Болезнь Альцгеймера является очень серьезным заболеванием мозга, которое приводит к прогрессирующей потере памяти, ведущей к деменции, физической неспособности и смерти через довольно длительный промежуток времени. Среди пожилого населения в развитых странах число больных болезнью Альцгеймера достигает эпидемического порога. Люди, страдающие от болезни Альцгеймера, характеризуются прогрессирующей деменцией во взрослом состоянии, сопровождающейся тремя основными структурными изменениями мозга: диффузной потерей нейронов во многих частях мозга, аккумуляцией внутриклеточных осадков белка, вызвавшей нейрофибриллярные сплетения, и аккумуляцией внеклеточных осадков белка, вызвавшей амилоидные или старческие бляшки, окруженные бесформенными окончаниями нервов (дистрофические невриты). Основным компонентом этих амилоидных бляшек является амилоидбелок (A), белок с 39-43 аминокислотами, который получается путем расщепления белкового предшественника -амилоида(APP). Были проведены глубокие исследования по изучению влияния осадков A на болезнь Альцгеймера, см., например, Selkoe, Trends in Cell Biology 8, 447-453 (1998). A образуется в результате метаболической обработки белка амилоидного предшественника (APP) в эндоплазменной ретикулярной ткани(ER), аппарата Golgi или в эндосомально-лизосомальном пути и в большинстве случаев обычно выделяется в виде пептида с 40 (A1-40) или 42 (A1-42) аминокислотами (Selkoe, Annu. Rev. Cell. Biol. 10, 373-403 (1994. Роль A как основной причины болезни Альцгеймера подтверждается наличием отложений внеклеточного пептида -амилоида (A) в сенильных бляшках при болезни Альцгеймера (болезнь Альцгеймера), увеличенным продуцированием A в клетках, которые присоединяют мутантные гены, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, например, белок амилоидного предшественника, пресенилин I и пресенилин II; и токсичностью внеклеточного растворимого (олигомерного) или фибриллярного A. См., например, Gervais, Eur. Biopharm. Review, 40-42 (Autumn 2001); May, DDT6, 459-62 (2001). Хотя симптоматическое лечение применяется при болезни Альцгеймера, в настоящее время эту болезнь нельзя предотвратить или вылечить. Болезнь Альцгеймера характеризуется диффузными и нейритными бляшками, церебральной ангиопатией, а также нейрофибриллярными переплетениями. Считают, что бляшки и амилоид кровеносных сосудов образуются при отложении нерастворимого белка A-амилоида, который можно описать как диффузный и фибриллярный. Полагают также, что и растворимый олигомерный A и фибриллярный A являются нейротоксичными и воспалительными. Амилоидные фибриллы, как только они отложились,могут стать токсичными для окружающих клеток. Например, фибриллы A в виде сенильных бляшек,как было установлено, ассоциированы с погибшими нейронными клетками и микроглиозом у пациентов,больных болезнью Альцгеймера. При испытании in vitro было показано, что A-пептид способен запускать процесс активации микроглии (макрофаги мозга), который объясняет наличие микроглиоза и воспаления мозга у пациентов с болезнью Альцгеймера. Как только эти амилоиды образовались, не существует известной, широко применяемой терапии или способа лечения, которые приводят к значительному растворению отложений амилоида или предотвращают образование отложений in situ. Доступные в настоящее время фармацевтические методы лечения -амилоидных заболеваний являются полностью симптоматическими, обеспечивая только временное или частичное клиническое улучшение. Хотя описаны некоторые фармацевтические агенты, которые приносят частичное симптоматическое облегчение, в настоящее время не существует фармакологических методов лечения болезни Альцгеймера. Сущность изобретения Данное изобретение предусматривает способ сопутствующей терапии для лечения заболевания,связанного с -амилоидом, ингибирования нейродегенерации или клеточной токсичности, вызванной амилоидом. Способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения или смеси соединений, имеющих по меньшей мере одну из следующих структур: и их фармацевтически приемлемых солей и донепезила. Предпочтительно указанное соединение представляет собой 3-амино-1-пропансульфоновую кислоту. Согласно одному варианту фармацевтическая композиция включает первый агент и второй агент в фармацевтически приемлемом носителе, причем первый агент предотвращает или лечит болезнь, связанную с -амилоидом, и выбран из соединения, имеющего одну из указанных выше структур или их фармацевтически приемлемых солей, и второй указанный агент является донепезилом. Согласно другому варианту данное изобретение предусматривает способ профилактики или лечения болезни Альцгеймера, который включает сопутствующее введение субъекту, нуждающемуся в этом,эффективного количества первого агента, который является эффективным для предотвращения или лечения болезни Альцгеймера у указанного субъекта, и второго агента, причем указанный первый агент представляет собой 3-амино-1-пропансульфоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту данное изобретение предусматривает способ профилактики или лечения слабого снижения познавательной способности (Mild Cognitive Impairment), который включает со-1 012325 вместное введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества первого агента, который является эффективным для профилактики или лечения слабого снижения познавательной способности у указанного субъекта, и второго агента, причем указанный первый агент представляет собой 3-амино-1 пропансульфоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль. Согласно еще одному варианту данное изобретение обеспечивает способ профилактики или лечения, который включает совместное введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества первого агента, эффективного для профилактики или лечения слабого нарушения познавательной способности у указанного субъекта, и второго агента, причем первый агент представляет собой 3-амино-1 пропансульфоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту данное изобретение предусматривает способ профилактики или лечения слабого снижения познавательной способности, который включает совместное введение субъекту,нуждающемуся в этом, эффективного количества первого агента, который является эффективным для профилактики или лечения слабого снижения познавательной способности у указанного субъекта, и второго агента, причем указанный первый агент представляет собой 3-амино-1-пропансульфоновую кислоту. Согласно еще одному варианту данное изобретение обеспечивает способ профилактики или лечения, который включает совместное введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества первого агента, эффективного для профилактики или лечения слабого нарушения познавательной способности у указанного субъекта, и второго агента, причем первый агент представляет собой 3-амино-1 пропансульфоновую кислоту. Второй агент представляет собой ингибитор холинэстеразы донепезил. Подробное описание изобретения Амилоидоз или амилоидная болезнь означает патологическое состояние, характеризующееся наличием амилоидных волокон. Амилоид означает родовое понятие, относящееся к группе различных,но специфических отложений белка (внутриклеточных и внеклеточных), которые наблюдаются в случае целого ряда различных болезней. Хотя и многообразные по происхождению, все амилоидные отложения имеют общие морфологические свойства, окрашиваются специфическими красителями (например, красным Congo) и имеют характеристическую красно-зеленую окраску с двойным лучепреломлением в поляризованном свете после окраски. Они имеют также общие ультраструктурные признаки и общие дифрактограммы и инфракрасные спектры. Термин -амилоидные болезни включает такие болезни, состояния, патологии и другие аномалии структуры или функции мозга, включая его компоненты, причем причиной этих болезней является амилоид. Поверхность мозга, затронутая при -амилоидной болезни, может быть стромой, включая сосудистую сеть, или паренхимой, включая функциональные или анатомические участки, или нейронами. Субъект не должен иметь точный диагноз о характере -амилоидной болезни. Локальное отложение амилоида характерно для мозга, особенно у пожилых людей. Самый распространенный тип амилоида в мозгу является, в основном, A белковыми волокнами, вызывающими деменцию, ассоциируемую со спорадической (ненаследственной) болезнью Альцгеймера. В действительности частота возникновения спорадической болезни Альцгеймера значительно превышает частоту возникновения наследственных форм. Тем не менее, фибриллярные белки, образующие бляшки, очень похожи в обоих случаях. APP экспрессируется и катаболизируется в большинстве клеток. Доминантным катаболическим путем оказывается расщепление APP в A последовательности ферментом с концевой-секретазой, приводящее к высвобождению растворимого эктодоменового фрагмента, известного какAPPs. В противоположность этому неамилоидогенному пути APP может также расщепляться ферментами, известными как - и -секретаза на N-конце и С-конце A, соответственно, с последующим высвобождением A во внеклеточное пространство. К настоящему времени ВАСЕ идентифицирован как секретаза (Vasser et al., Science 286:735-741, 1999) и в активность -секретазы вовлечены пресенилиныA белок с 39-43 аминокислотами получают последовательным протеолитическим расщеплением белка предшественника амилоида (APP) ферментом(ами) - и -секретазами. Хотя А 40 является преобладающей получающейся формой, 5-7% от общего количества A существует в виде A42 (Cappai et al.,Int. J. Biochem. Cell. Biol. 31, 885-89 (1999. Оказывается, что длина белка A резко меняет его биохимические/биофизические свойства. Конкретно, две добавочные аминокислоты на С-конце A42 являются очень гидрофобными, вероятно, увеличивая склонность A42 к агрегации. Например, Jarett et al. показали, что A42 очень быстро образует агрегаты in vitro по сравнению с A-40, что приводит к предположению, что более длинные формы A могут быть важными патологическими белками, вовлеченными в первоначальный посев нейритных бляшек при болезни Альцгеймера (Jarett et al., Biochemistry 32, 469397 (1993); Jarrett et al. Ann. N. Y. Acad. Sci. 695, 144-48 (1993. Эта гипотеза была далее подтверждена недавним анализом вклада специфических форм A в случае генетических семейных форм болезни Альцгеймера (FAD). Например, мутантная форма APPLondon (APPV7171), связанная с FAD, селективно повышает продуцирование форм A42/43 по срав-2 012325 нению с A40 (Suzuki et al., Science 264, 1336-40 (1994, в то время как мутантная форма APP Swedish(APPK670N/M671L) повышает уровни как A40, так и A42/43 (Citron et al., Nature, 360, 672-674 (1992);Cai et al., Science 259, 514-16, (1993. Также было установлено, что связанные с FAD мутации в генах пресенилина-1 (PS1) или пресенилина-2 (PS2) приводят к селективному увеличению продуцирования A42/43, но не A40 (Borchelt et al., Neuron, 17, 1005-13 (1996. Этот факт подтвердился на моделях трансгенных мышей, экспрессирующих PS мутанты, что показывает селективное увеличение A42 в мозгу (Borchelt, op cit; Duff et al., Neurodegeneration 5(4), 293-98 (1996. Таким образом, основная гипотеза, рассматривающая этиологию болезни Альцгеймера, заключается в том, что увеличение образования или высвобождения A42 является решающим событием в патологии болезни. Эпидемиологические исследования показывают, что субъекты с повышенными уровнями холестерина характеризуются повышенным риском заболеть болезнью Альцгеймера (Notkola et al., Neuroepidemiology 17(1), 14-20 (1998); Jarvik et al., Neurology 45(6), 1092-96 (1995. В добавление к данным, предполагающим, что повышенные уровни A ассоциируются с болезнью Альцгеймера, были выявлены и другие факторы влияния окружающей среды и генетического риска. Например, существует взаимосвязь между содержанием холестерина в сыворотке и возникновением и патофизиологией болезни Альцгеймера. Лучше всего изучен полиморфизм гена аполипопротеина Е (ApoE); было установлено, что субъекты, гомозигоидные для 4 изоформы ApoE (ароЕ 4) постоянно рискуют заболеть болезнью Альцгеймера(Strittmatter et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA, 90:1977-81 (1993. Из-за того, что ApoE является белком переноса холестерина, некоторые группы характеризовались корреляцией между риском развития болезни Альцгеймера и циркулирующими уровнями холестерина (Mahley, Science 240, 622-30 (1998); SaundersSci. 826, 128-46 (1997. Более того, нагрузка холестерина повышает продуцирование A белка (Simons etal., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA, 95, 6460-64 (1998, в то время как фармакологическое восстановление холестерина ингибитором HMG СоА редуктазы снижает уровни A-40 и A-42 (Fassbender et al., Proc. Nat'lAcad. Sci. USA, 98, 5856-61 (2001 in vitro. С этими данными согласуются результаты эпидемиологических исследований, которые показали, что обработка некоторыми ингибиторами HMG СоА редуктазы,обычно используемыми для нормализации уровней холестерина у людей, снижает преобладание заболеваний болезнью Альцгеймера (Wolozin et al., Arch. Neurol. 57, 1439-43 (2000); Jick et al., Lancet 356, 162731 (2000. Вместе эти данные предполагают связь между регулированием уровня холестерина и болезнью Альцгеймера. Кроме того, была показана связь с сердечными болезнями (обсуждается ниже).-амилоидный пептид (A) представляет собой пептид, содержащий 39-43 аминокислот, полученный протеолизом из большого белка, известного как белковый предшественник -амилоида(APP). Мутации в APP приводят к семейным формам болезни Альцгеймера, синдрому Дауна, церебральной амилоидной ангиопатии и старческой деменции, характеризующихся церебральным отложением бляшек, состоящих из A фибрилл и других компонентов, которые описаны подробно ниже. Известные мутации в APP, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, возникают вблизи сайтов расщепления - и -секретазы или в A. Например, положение 717 находится вблизи сайта расщепления секретазы APP при превращении его в A, а положения 670/671 - вблизи сайта расщепления -секретазы. Мутации в любом из этих остатков могут привести к болезни Альцгеймера, предположительно, из-за того, что они вызывают увеличение количества 42/43 аминокислотной формы A, полученного из APP. Семейная форма болезни Альцгеймера встречается только у 10% субъектов. Большинство случаев заболевания болезнью Альцгеймера составляют спорадические случаи, когда в APP и A не происходит мутаций. Структура и последовательность A-пептидов различной длины хорошо известны. Такие пептиды могут быть получены известными методами или экстрагированы из мозга известными методами (например, Glenner and Wong, Biochem. Biophys. Res. Comm. 129, 885-90 (1984); Glenner and Wong, Biochem.Biophys. Res. Comm. 122, 1131-35 (1984. Кроме того, различные формы пептидов являются коммерчески доступными. Используемые здесь термины -амилоид, амилоид- и т.п. относятся к -амилоидным белкам или пептидам, белкам или пептидам -амилоидного предшественника, промежуточным соединениям и их модификациям и фрагментам, если не оговорено иное. В частности, A относится к любому пептиду, полученному протеолитической обработкой генного продукта, особенно пептидов, которые ассоциированы с амилоидными патологиями, включая A1-39, A1-40, A1-41, A1-42 и A1-43. Для удобства номенклатуры A1-42 может быть назван в данном изобретении A(1-42) или просто A42 илиA42 (точно также и для других амилоидных пептидов, обсужденных в данном описании). Используемые здесь термины -амилоидный, амилоид- и A являются синонимами. Если иное не указано,термин амилоид относится к амилоидогенным белкам, пептидам, их фрагментам, которые могут быть растворимыми (например, мономерными или олигомерными) или нерастворимыми (например, имеющими фибриллярную структуру или в амилоидной бляшке). См., например, М.P. Lambert et al., Proc. Nat'l-3 012325 Согласно некоторым аспектам изобретения -амилоид является пептидом, содержащим 39-43 аминокислоты, или амилоид- представляет собой амилоидогенный пептид, полученный из APP. амилоидные болезни, которые рассматриваются в данном изобретении, включают возрастное ухудшение познавательной способности, ранние стадии болезни Альцгеймера, что наблюдается в небольшом снижении познавательной способности (MCI), сосудистую деменцию или болезнь Альцгеймера (AD),которая может быть спорадической (ненаследственной) AD или семейной (наследственной) AD. амилоидная болезнь может быть также церебральной амилоидной ангиопатией (САА) или наследственным внутримозговым кровотечением. -амилоидная болезнь может быть старческой дименцией, синдромом Дауна, миозитом (IBM) или возрастной макулярной дегенерацией (ARMD). Данное изобретение относится также к применению некоторых соединений, обозначенных как первый агент, примеры которых включают замещенные и незамещенные алкансульфоновые кислоты,имеющие структуру в сочетании со вторым агентом, биологически активным для лечения или профилактики -амилоидных болезней, включая болезнь Альцгеймера или церебральную амилоидную ангиопатию. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям для профилактики или лечения таких болезней и способам получения и применения таких композиций. Изобретение относится к фармацевтическим композициям и способам их применения для лечения-амилоидных болезней. Фармацевтические композиции включают первый агент для лечения или профилактики -амилоидной болезни, например, для профилактики или ингибирования образования амилоидных фибрилл, нейродегенерации и клеточной токсичности. Фармацевтическая композиция содержит также второй агент, который является активным фармацевтическим ингредиентом, т.е. второй агент является терапевтическим и его функция активнее функции неактивного ингредиента, такого как фармацевтический носитель (или средство доставки), стабилизатор, разбавитель или буфер. Второй агент может быть пригодным для лечения или профилактики -амилоидной болезни или другой неврологической болезни. Первый и второй агенты могут проявлять биологическое действие по сходным или несвязанным механизмам действия; или один или оба из первого и второго агентов могут проявлять биологическое действие по многим механизмам. Фармацевтическая композиция может также содержать третье соединение, причем третье соединение может иметь те же характеристики, что и второй агент. Очевидно, что фармацевтические композиции, описанные в данном изобретении, могут содержать первый и второй, третий агенты в одном и том же фармацевтически приемлемом носителе или в разном для каждого варианта фармацевтически приемлемом носителе. Следует также иметь в виду, что первый,второй, третий агенты могут быть введены одновременно или последовательно. Или же первый и второй агент могут быть введены одновременно, а третий или дополнительный агенты могут быть введены до или после первых двух агентов. Термин комбинация, как в выражении первый агент в комбинации со вторым агентом, обозначает совместное введение первого и второго агентов, которые, например, могут быть растворены или перемешаны в одном и том же фармацевтически приемлемом носителе, или введение первого агента с последующим введением второго агента, или введение второго агента с последующим введением первого агента. Следовательно, данное изобретение относится к способам комбинированного терапевтического лечения и комбинированным фармацевтическим композициям. Термин сопутствующий, как в выражении сопутствующее терапевтическое лечение, включает введение агента в присутствии второго агента. Сопутствующее терапевтическое лечение включает способы, в которых первый, второй, третий или дополнительный агенты вводятся совместно. Сопутствующее терапевтическое лечение включает также способы, в которых первый и дополнительные агенты вводятся в присутствии второго или дополнительного агента, причем второй или дополнительные агенты,например, могут быть введены заранее. Сопутствующее терапевтическое лечение может осуществляться постадийно разными медиками. Например, один врач может прописать введение субъекту первого агента, а второй - введение субъекту второго агента, и стадии введения могут осуществляться в одно и то же время, почти в одно и то же время или в разное время, но так, чтобы первый агент (и дополнительные агенты) содержались в организме после введения в присутствии второго агента (и дополнительных агентов). Медик и субъект могут быть одной и той же особой (например, человеком). Комбинация агентов, используемых в способах и композициях по изобретению, описанных в данном изобретении, может давать терапевтический аддитивный или синергический эффект в условиях или при лечении болезней, на которые направлено данное лечение. Комбинация агентов, используемых по изобретению, может также снижать вредный эффект, связанный по меньшей мере с одним агентом, вводимым в отдельности или без другого(их) агента(ов) конкретной фармацевтической композиции. Например, токсичность побочного действия одного агента может быть ослаблена другим агентом композиции,что позволит ввести большие дозы, совместимые с пациентом, и улучшить терапевтический результат. Врачи могут достигнуть клинического повышения эффективности известных лекарств, вводимых в меньших дозах, снижая тем самым побочные эффекты. Аддитивный или синергический эффекты, польза-4 012325 и преимущества композиций относятся к классам терапевтических агентов, структурным или функциональным, или к самим индивидуальным соединениям. Данные способы и композиции относятся к лечению -амилоидных болезней и состояний. Как уже указывалось, различные болезни и состояния включают несколько биологических способов, которые вызывают клинически признанное заболевание или состояние. Изобретатели полагают, что нацеленность на более чем один из этих биологических процессов одновременно при помощи сопутствующих методов, описанных в данном изобретении, улучшает терапевтическое действие индивидуальных агентов. Например, усиление активности ацетилхолина, секретированного остающимися холинергическими нейронами путем введения ингибиторов холинэстеразы и в то же самое время путем предотвращения дальнейшей нейронной потери за счет стимуляции клиренса A из мозга, очень желательно по сравнению с применением только одного отдельного лечения. Поскольку терапевтические цели, указанные здесь, являются независимыми и все же взаимосвязанными, желательно воздействовать на более чем одну цель в одно и то же время. Два агента, введенные одновременно и действующие на разные цели, могут действовать синергически для модификации или улучшения течения болезни или симптомов. Соответственно,один вариант изобретения относится к сопутствующей терапии при применении описанной в данном изобретении композиции. Согласно другому варианту комбинация первого агента по изобретению со вторым (терапевтическим) агентом улучшает терапевтический профиль, например профиль, который больше, чем сумма всех преимуществ от лечения каждым из агентов в отдельности. Кроме того, пациенты, болеющие болезнью Альцгеймера, часто страдают от вторичных состояний,таких как депрессия, бред и психоз или нарушение сна. С точки зрения легкости изготовления, совместимости с пациентом и простоты введения лучше соединять все лекарства, которые принимает больной болезнью Альцгеймера, в один комбинированный препарат. Из-за ухудшения познавательной способности соблюдение больными режима лечения очень затруднено и поэтому способы и композиции по изобретению особенно предпочтительно применять для лечения этих больных, потому что эта комбинация лекарств вряд ли приведет к пропуску приема лекарства, и пациенты лучше соблюдают режим и схему лечения. Комбинация соединений по изобретению (т.е. первых агентов композиций, описанных ниже) с другими паллиативными лекарственными веществами, которые могут применяться для других болезней,является еще одним преимуществом данного изобретения. Согласно одному варианту фармацевтические композиции, описанные в данном изобретении, предотвращают или ингибируют превращение амилоидного белка в нерастворимые фибриллы, которые invivo осаждаются в различных органах, или они делают обратимым отложение осадков, которые уже есть у субъектов. Согласно другому варианту соединение по изобретению может препятствовать связыванию или прилипанию амилоидного белка в его растворимой олигомерной форме или в его фибриллярной форме к поверхности клеток и повреждению клеток или ослаблять токсичность. Согласно еще одному варианту композиция может блокировать вызванную амилоидом клеточную токсичность или активацию микроглии. Согласно еще одному варианту активное соединение может блокировать вызванную амилоидом нейротоксичность. Фармацевтические композиции по изобретению могут быть введены терапевтически или профилактически для лечения болезней, связанных с образованием -амилоидных фибрилл, их агрегацией или осаждением. Фармацевтические композиции по изобретению могут ослаблять течение болезни, ассоциируемой с -амилоидом по любому из следующих механизмов (этот перечень является иллюстративным,но не ограничивающим): замедление скорости образования -амилоидных фибрилл или осадка; уменьшение степени осаждения -амилоида; ингибирование, уменьшение или предотвращение образования амилоидных фибрилл; ингибирование нейродегенерации клеточной токсичности, вызванного амилоидом; ингибирование вызванного -амилоидом воспаления или усиление клиренса -амилоида из мозга. Данное изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения -амилоидной болезни, включающей первый агент и второй агент в фармацевтически приемлемом носителе, причем первый агент предотвращает или ингибирует образование -амилоидных фибрилл, нейродегенерацию или клеточную токсичность, а второй агент является терапевтическим лекарственным веществом. Кроме того, изобретение включает фармацевтическую композицию для лечения -амилоидной болезни, включающую первый агент и второй агент в фармацевтически приемлемом носителе, причем первый агент предотвращает или ингибирует образование -амилоидных фибрилл, нейродегенерацию или клеточную токсичность, а второй агент является терапевтическим лекарственным веществом, что вызывает стабилизацию познавательной способности и предотвращение, замедление или остановку дальнейшего ослабления познавательной способности. Согласно другому варианту изобретение включает фармацевтическую композицию для лечения амилоидной болезни, включающую первый агент и второй агент в фармацевтически приемлемом носителе, причем первый агент предотвращает или ингибирует образование -амилоидных фибрилл, нейродегенерацию или клеточную токсичность, а второй агент является терапевтическим лекарственным веществом, при этом повседневная активность, снижающаяся при -амилоидной болезни, повышается или-5 012325 стабилизируется. Согласно еще одному варианту изобретение включает фармацевтическую композицию для лечения-амилоидной болезни, включающую первый агент и второй агент в фармацевтически приемлемом носителе, причем первый агент предотвращает или ингибирует образование -амилоидных фибрилл, нейродегенерацию или клеточную токсичность, а второй агент является терапевтическим лекарственным веществом, при этом фармацевтическая композиция ингибирует взаимодействие между амилоидогенным белком игликопротеином или протеогликаном основания мембраны, предотвращая или ингибируя осаждение -амилоида. Дальнейшие аспекты изобретения включают фармацевтическую композицию для лечения амилоидной болезни, включающую первый агент и второй агент в фармацевтически приемлемом носителе, причем первый агент предотвращает или ингибирует образование -амилоидных фибрилл, нейродегенерацию или клеточную токсичность, а второй агент является терапевтическим лекарственным веществом, что вызывает изменение концентрации амилоида- или тау в CSF субъекта по сравнению с субъектом, не подвергающимся лечению. Также изобретение предусматривает фармацевтическую композицию для лечения -амилоидной болезни, включающую первый агент и второй агент в фармацевтически приемлемом носителе, причем первый агент связывает -амилоид, а второй агент является терапевтическим лекарственным веществом,что вызывает предотвращение или ингибирование образования -амилоидных фибрилл, нейродегенерации или клеточной токсичности у субъекта. Изобретение также включает фармацевтическую композицию для лечения -амилоидной болезни,включающую первый агент и второй агент в фармацевтически приемлемом носителе, причем первый агент связывает -амилоид, а второй агент является терапевтическим лекарственным веществом, что вызывает стабилизацию познавательной функции и предотвращение, замедление, остановку дальнейшего ухудшения познавательной способности. Согласно еще одному аспекту изобретение также включает фармацевтическую композицию для лечения -амилоидной болезни, включающую первый агент и второй агент в фармацевтически приемлемом носителе, причем первый агент связывает -амилоид, а второй агент является терапевтическим лекарственным веществом, что вызывает усиление или стабилизацию повседневной активности, снижающейся при -амилоидном заболевании у субъекта. Изобретение также предусматривает фармацевтическую композицию для лечения -амилоидной болезни, включающую первый агент и второй агент в фармацевтически приемлемом носителе, причем первый агент связывает -амилоид, а второй агент является терапевтическим лекарственным веществом,что вызывает ингибирование взаимодействия между амилоидогенным белком и гликопротеином или протеогликановым компонентом базальной мембраны и тем самым предотвращение или ингибирование осаждения амилоида у субъекта. Далее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию для лечения -амилоидной болезни, включающую первый агент и второй агент в фармацевтически приемлемом носителе, причем первый агент связывает -амилоид, а второй агент является терапевтическим лекарственным веществом,что вызывает изменение концентрации амилоида- или тау в CSF субъекта по сравнению с субъектом, не подвергающимся лечению. Фармацевтические композиции по изобретению могут быть эффективны в процессе регулирования отложения -амилоида или после его попадания в мозг (вслед за проникновением через кровяной барьер мозга) или на периферии. Действуя на периферии, соединение в фармацевтической композиции может изменять равновесие A между мозгом и плазмой, благоприятствуя выведению A из мозга. Повышение степени выведения A из мозга приведет к уменьшению концентрации A в мозгу и тем самым уменьшению осаждения A. Альтернативно, соединения, проникающие в мозг, могут регулировать осаждение путем непосредственного воздействия на A в мозгу, например, путем поддержания его в нефибриллярной форме или улучшения его клиренса из мозга или путем защиты мозговых клеток от вредного действия A. Эти соединения могут также предотвращать взаимодействие A мозга с поверхностью и тем самым предотвращать нейротоксичность или воспаление. Согласно некоторым аспектам фармацевтические композиции по изобретению содержат первый агент, который предотвращает или ингибирует образование -амилоидных фибрилл в мозгу или другом органе (действуя локально) или во всем теле (действуя системно). Не ограничиваясь какой-либо теорией,изобретатели полагают, что используемый первый агент может ингибировать или уменьшать взаимодействие между -амилоидом и компонентом поверхности клеток, например, глюкозаминогликановым или протеогликановым компонентом базальной мембраны, и что ингибирование или уменьшение этого взаимодействия, в первую очередь, отвечает за наблюдаемые нейропротекторные эффекты. Например,первый агент может также предотвращать связывание или прилипание к поверхности клеток амилоидного пептида, а известно, что этот процесс вызывает повреждение или токсичность клеток. Точно так же первый агент может блокировать вызванную амилоидом клеточной токсичности или актива-6 012325 цию микроглии или вызванную амилоидом нейротоксичность или ингибировать воспаление, вызванное-амилоидом. Первый агент может также снижать скорость или степень -амилоидной агрегации, образования фибрилл или отложение, или первый агент уменьшает степень отложения -амилоида. Первый агент может также ингибировать, уменьшать или предотвращать образование -амилоидных фибрилл. Кроме того, первый агент может усилить клиренс -амилоида из мозга, или первый агент может благоприятно изменять равновесие -амилоида между мозгом и плазмой со снижением количества амилоида в мозгу. Первый агент может снижать уровень -амилоидных пептидов, например, A40 иA42 в CSF и в плазме, или первый агент может снижать уровень -амилоидных пептидов, например,A40 и A42 в CSF и увеличивать этот уровень в плазме. Независимо от конкретного механизма, по которому первый агент проявляет биологическое действие, он предотвращает или лечит -амилоидные болезни, такие как, например, болезнь Альцгеймера. Первый агент может делать обратимым или способствовать отложению амилоида у субъекта, имеющего отложения амилоида, или первый агент может способствовать клиренсу бляшек или замедлять осаждение у субъекта, имеющего отложения амилоида. Например, первый агент уменьшает концентрацию амилоида в мозгу субъекта по сравнению с субъектом, не подвергающимся лечению, и первый агент проникает в мозг, т.е. пересекает кровяной барьер в мозгу (ВВВ), где оказывает биологическое воздействие. Следовательно, первый агент может поддерживать растворимый амилоид в нефибриллярной форме. Соответственно, первый агент может повышать скорость клиренса растворимого амилоида из мозга субъекта по сравнению с субъектом, не получающим лечения. Изобретение также включает способ сопутствующего терапевтического лечения субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции для лечения или профилактики -амилоидной болезни, причем указанная фармацевтическая композиция содержит первый агент и второй агент в фармацевтически приемлемом носителе, и указанный первый агент предотвращает или ингибирует образование -амилоидных фибрилл, нейродегенерацию или клеточную токсичность, а второй агент является терапевтическим лекарством. К изобретению относится также способ сопутствующего терапевтического лечения субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции для лечения или профилактики -амилоидной болезни, причем указанная фармацевтическая композиция содержит первый агент и второй агент в фармацевтически приемлемом носителе, и указанный первый агент предотвращает или ингибирует образование -амилоидных фибрилл, нейродегенерацию или клеточную токсичность, а второй агент является терапевтическим лекарством, что вызывает стабилизацию познавательной функции или предотвращение, замедление или остановку дальнейшего ухудшения познавательной функции. Точно также изобретение предусматривает способ сопутствующего терапевтического лечения субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции для лечения или профилактики -амилоидной болезни, причем указанная фармацевтическая композиция содержит первый агент и второй агент в фармацевтически приемлемом носителе, и указанный первый агент предотвращает или ингибирует образование -амилоидных фибрилл, нейродегенерацию или клеточную токсичность, а второй агент является терапевтическим лекарством, что вызывает улучшение или стабилизацию повседневной деятельности, снижающейся под действием указанной -амилоидной болезни. Согласно другому варианту изобретение охватывает способ сопутствующего терапевтического лечения субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции для лечения или профилактики -амилоидной болезни, причем указанная фармацевтическая композиция содержит первый агент и второй агент в фармацевтически приемлемом носителе, и указанный первый агент предотвращает или ингибирует образование -амилоидных фибрилл, нейродегенерацию или клеточную токсичность, а второй агент является терапевтическим лекарством, что вызывает ингибирование взаимодействия между амилоидогенным белком и гликопротеиновым или протеогликановым компонентом базисной мембраны указанной фармацевтической композицией и тем самым предотвращение или ингибирование осаждения амилоида. Согласно еще одному варианту изобретение предусматривает способ сопутствующего терапевтического лечения субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции для лечения или профилактики -амилоидной болезни, причем указанная фармацевтическая композиция содержит первый агент и второй агент в фармацевтически приемлемом носителе, и указанный первый агент предотвращает или ингибирует образование -амилоидных фибрилл, нейродегенерацию или клеточную токсичность, а второй агент является терапевтическим лекарством, что вызывает изменение амилоида- или тау в CSF указанного субъекта по сравнению с субъектом, не подвергающимся лечению. Изобретение предусматривает также способ сопутствующего терапевтического лечения субъекта,включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической-7 012325 композиции для лечения или профилактики -амилоидной болезни, причем указанная фармацевтическая композиция содержит первый агент и по меньшей мере два вторых агента в фармацевтически приемлемом носителе, и указанный первый агент предотвращает или ингибирует образование -амилоидных фибрилл, нейродегенерацию или клеточную токсичность, и каждый из указанных вторых агентов является лекарственным веществом. Согласно другому аспекту изобретение предусматривает способ сопутствующего терапевтического лечения субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции для лечения или профилактики -амилоидной болезни, причем указанная фармацевтическая композиция содержит первый агент и второй агент в фармацевтически приемлемом носителе, и указанный первый агент связывает -амилоид, а второй агент является терапевтическим лекарством, что вызывает предотвращение или ингибирование образования -амилоидных фибрилл, нейродегенерации или клеточной токсичности у указанного субъекта. Согласно другому аспекту изобретение предусматривает способ сопутствующего терапевтического лечения субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции для лечения или профилактики -амилоидной болезни, причем указанная фармацевтическая композиция содержит первый агент и второй агент в фармацевтически приемлемом носителе, и указанный первый агент связывает -амилоид, а второй агент является терапевтическим лекарством, что вызывает стабилизацию познавательной функции и предотвращение, замедление или остановку дальнейшего ухудшения познавательной функции у указанного субъекта. Согласно другому аспекту изобретение предусматривает способ сопутствующего терапевтического лечения субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции для лечения или профилактики -амилоидной болезни, причем указанная фармацевтическая композиция содержит первый агент и второй агент в фармацевтически приемлемом носителе, и указанный первый агент связывает -амилоид, а второй агент является терапевтическим лекарством, что вызывает улучшение или стабилизацию повседневной деятельности, снижающейся под действием указанной -амилоидной болезни. Согласно другому варианту изобретение охватывает способ сопутствующего терапевтического лечения субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции для лечения или профилактики -амилоидной болезни, причем указанная фармацевтическая композиция содержит первый агент и второй агент в фармацевтически приемлемом носителе, и указанный первый агент связывает -амилоид, а второй агент является терапевтическим лекарством, что вызывает ингибирование взаимодействия между амилоидогенным белком и гликопротеиновым или протеогликановым компонентом базисной мембраны указанной фармацевтической композицией и тем самым предотвращение или ингибирование осаждения амилоида. Согласно другому варианту изобретение охватывает способ сопутствующего терапевтического лечения субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции для лечения или профилактики -амилоидной болезни, причем указанная фармацевтическая композиция содержит первый агент и второй агент в фармацевтически приемлемом носителе, и указанный первый агент связывает -амилоид, а второй агент является терапевтическим лекарством, что вызывает изменение амилоида- или тау в CSF указанного субъекта по сравнению с субъектом, не подвергающимся лечению. Согласно еще одному варианту изобретение относится к способу сопутствующего терапевтического лечения субъекта, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции для лечения или профилактики -амилоидной болезни, причем указанная фармацевтическая композиция содержит первый агент и по меньшей мере два вторых агента в фармацевтически приемлемом носителе, причем указанный первый агент связывает -амилоид, а указанный второй агент является терапевтическим лекарством, что вызывает у указанного субъекта предотвращение или ингибирование образования -амилоидных фибрилл, нейродегенерации или клеточной токсичности. Используемый термин комбинационная терапия или терапевтическая комбинация означает введение двух или более первых агентов, например соединений формул (I-X), или введение одного или более первых агентов, таких как соединения формул (I-X), в сочетании с другими методами лечения болезни Альцгеймера с применением веществ, отличающихся от первого агента, как описано ниже, например, ингибиторов биосинтеза холестерина или агентов, снижающих уровень липидов, для профилактики или лечения болезни Альцгеймера, например, путем снижения уровня одного или нескольких амилоидных пептидов, регулирования образования -амилоидных пептидов или регулирования уровня изоформы 4 ApoE в крови или в мозгу. Такое введение включает совместное введение этих терапевтических агентов практически одновременно, например, в виде одной таблетки или капсулы с фиксированным отношением активных агентов или в виде множества отдельных капсул, содержащих каждый терапевтический агент. Такое введение включает также последовательное применение каждого типа терапевтического агента. В любом случае способ комбинационной терапии будет иметь преимущества при лече-8 012325 нии состояния. Потенциальное преимущество комбинационной терапии может заключаться в снижении требуемого количества индивидуального соединения или общего количества терапевтических соединений, которые эффективны при лечении такого состояния. Используя комбинацию терапевтических агентов, можно уменьшить побочные эффекты от применения индивидуальных соединений по сравнению с монотерапией, что может повысить удобство для пациентов. Можно выбрать такие терапевтические агенты, которые обеспечивают более широкий спектр дополнительных эффектов или дополнительное действие. Согласно изобретению комбинационная терапия включает также одновременное совместное введение первого агента (например, алкансульфоновой кислоты) и второго агента; этот термин включает также способы, включающие стадии введения первого агента с последующим введением второго агента,или введение второго агента с последующим введением первого агента. Согласно другому аспекту изобретения -амилоидный пептид является пептидом, содержащим 3943 аминокислоты, который представляет собой амилоидогенный пептид, полученный из APP. Термин -амилоидная болезнь (или болезнь, связанная с -амилоидом, эти термины являются синонимами) относится к умеренному познавательному ухудшению, сосудистой деменции, болезни Альцгеймера, включая спорадическую (ненаследственную) болезнь Альцгеймера и семейную (наследственную) болезнь Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии или наследственному мозговому кровоизлиянию, старческой деменции, синдрому Дауна, миозиту телец включений или возрастной макулярной дегенерации. Согласно другому варианту способ используют для лечения болезни Альцгеймера (например, спорадической или семейной болезни Альцгеймера). Способ можно также использовать профилактически или терапевтически для лечения других клинических проявлений осаждения -амилоида, например, у больных синдромом Дауна и у субъектов с церебральной амилоидной ангиопатией (САА) и наследственным мозговым кровоизлиянием. Церебральная амилоидная ангиопатия (САА) относится к специфическому осаждению амилоидных фибрилл в стенках артерий мягкой и паутинной оболочки мозга и кортикальных артерий, артериол и в капиллярах и венах. Это обычно связано с болезнью Альцгеймера, синдромом Дауна и обычным старением, а также с различными семейными условиями, связанными с ударом или деменцией (см. Frangioneet al., Amyloid: J. Protein Folding Disord. 8, Suppl. 1, 36-42 (2001. САА может возникать спорадически или быть наследственной. Были идентифицированы многочисленные сайты мутации в А- или APP-гене,и они клинически связаны с деменцией или мозговым кровоизлиянием. Примеры САА расстройств включают, но не ограничиваются этим, наследственное мозговое кровоизлияние с амилоидозом исландского типа (HCHWA-I), голландский вариант HCHWA (HCHWA-D,мутация в А), Flemish мутацию A, Arctic мутацию A, Italian мутацию A, Iowa мутацию A, семейную деменцию британского типа и семейную деменцию датского типа. Кроме того, анормальная аккумуляция APP и -амилоидного белка в мышечных волокнах участвует в патологии спорадического миозита телец включения (IBM) (Askanas et al., Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 93, 1314-19 (1996); Askanas et al., Current Opinion in Rheumatology 7, 486-96 (1995. Соответственно, соединения по изобретению можно использовать профилактически или терапевтически при лечении расстройств, когда -амилоидный белок анормально осаждается в неневрологических участках, например, при лечении IBM путем доставки соединений в мышечные волокна. Дополнительно было установлено, что A связан с анормальным внеклеточным отложением, известным как друзы, которые накапливаются вдоль базальной поверхности ретинального пигментного эпителия у отдельных субъектов с возрастной макулярной дегенерацией (ARDM). ARDM является причиной необратимой потери зрения у пожилых людей. Полагают, что отложение A может быть важным компонентом местных воспалений, которые вызывают атрофию ретинального пигментного эпителия,биогенезис друз и патогенез ARDM (Johnson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99 (18), 11830-5 (2002. Следовательно, изобретение относится также к лечению или профилактике возрастной макулярной дегенерации. Изобретение предусматривает фармацевтические композиции и способы их использования для лечения -амилоидных болезней. Фармацевтические композиции включают первый агент, который, например, предотвращает или ингибирует образование -амилоидных фибрилл, нейродегенерацию или клеточную токсичность. Фармацевтическая композиция содержит также второй агент, который является активным фармацевтическим ингредиентом; т.е. второй агент является терапевтическим и его функция превосходит функцию неактивного ингредиента, такого как фармацевтический носитель, консервант,разбавитель или буфер. Второй агент может быть пригодным при лечении или профилактике амилоидной болезни или другой неврологической болезни. Первый и второй агенты могут проявлять биологическое действие по сходному или несвязанным механизмам действия, или же один или оба из первого и второго агентов могут проявлять биологическое действие по многим механизмам действия. Фармацевтическая композиция может также включать третье соединение, которое может иметь те же характеристики, что и второй агент. Второй агент выбирают согласно следующим терапевтическим-9 012325 принципам. Фармакологическое лечение болезни Альцгеймера и других -амилоидных болезней Патология болезни Альцгеймера включает ряд характеристических компонентов, включая, но не ограничиваясь этим, осаждение -амилоида, например, образование диффузных бляшек и старческих бляшек, цитоскелетную патологию, например, гиперфосфорилированные тау и спаренные геликоидальные волокна, холинергическую дегенерацию, например, потерю базальных холинергических нейронов и понижение ChAT в кортексе и перегородке, воспаление, такое как глиозис, познавательную и поведенческие дисфункции, такие как потеря познавательной способности, апатия и агрессия. Для отражения различных характеристик болезни существуют разнообразные терапевтические подходы к болезни. К настоящему времени клинически достоверные способы лечения болезни Альцгеймера ограничиваются симптоматическим вмешательством, таким как лечение энхансерами познавательной функции, например, ингибиторами ацетилхолинэстеразы, ацетил/бутирилхолинэстеразы или агонистами рецепторовNMDA. Не существует способов лечения, которые замедляют познавательное ухудшение у субъектов. В настоящее время разработано несколько стратегических подходов к выбору терапевтических агентов, изменяющих ход болезни. Они включают, например, следующее: ингибирование - и секретазы, которые генерируют A из APP; предотвращение олигомеризации или фибриллогенеза A или увеличение его клиренса из мозга, например, путем активной или пассивной иммунизации A, путем введения антифибриллогенных малых молекул или пептидов, или путем образования хелатов с металлами, блокирования или ингибирования воспаления и нейродегенерации, вызванной А, снижения образования фосфорилированного тау-белка в нейрофибриллярных переплетениях и модулирования гомеостаза холестерина. Предложен ряд соединений с антиокислительными, нейрозащитными или нейротрофическими свойствами для лечения болезни Альцгеймера, многочисленные подходы к их выбору, описанные в данном патенте, и другие входят в объем данного изобретения. См., например, J. Hardy, et al., Science 297, 353-56 (2002). Известны многие различные механизмы терапевтического лечения болезни Альцгеймера. Например, вакцинация может стимулировать иммунный ответ против A-пептидов, ведущий к клиренсу пептидов из организма. Ингибиторы - и -секретазы могут привести к сниженному получению Aпептидов. Медные/цинковые хелаторы, такие как клиохинол, могут уменьшить взаимодействие меди и цинка с A-пептидами, приводя к клиренсу амилоидных бляшек. Активация -секретазы, которая расщепляется в A, как ожидается, уменьшит продуцирование A и является еще одной целью. Пути, участвующие в нейродегенерации или апоптозе, также являются мишенями для терапевтического вмешательства. Например, фосфорилирование поли-Q-атаксина Akt-киназой требуется для нейродегенерации, следовательно, Akt-киназа может быть мишенью. Orr et al., Neuron 38(3) 375-87 (2003);Zoghbi et al., Cell 113(4), 457-68 (2003). Tay обнаружен в гиперфосфорилированных нейрофибриллярных переплетениях и ингибирование киназ, вовлеченных в его фосфорилирование, например, GSK-3, также является мишенью. См., например, WO 96/35126. Многие подходы к таргетирированию амилоида включают, наряду с другим, предотвращение окислительного повреждения при помощи антиоксидантов (например, метионина, куркумина), ингибирование образования или осаждения амилоида при помощи антиагрегирующих агентов (например, пептидов,хелаторов с металлами, глюкозаминогликановых миметиков), изменение метаболизма APP (например,при помощи ингибиторов вортманнина или секретазы), сдвиг равновесия амилоидогенных пептидов на периферии и в центральной нервной системе (например, антителами, вакцинами, гелсолином, GM1, IGF1) и уменьшение активации микроглии, приводящей к воспалению (например, Fc, TGF1). Терапевтический подход к лечению может использовать антифибриллогенные агенты. Например,терапевтический агент может связываться A для предотвращения или ингибирования образования фибрилл. Например, участок 16-21 в A-пептиде, KLVFFA, отвечает за образование -sheet структур и межмолекулярные взаимодействия A во время фиброгенеза. Пептиды из этого участка подверглись разносторонним испытаниям на антифибриллогенную активность (Tjernberg L.O., et al., J. Biol. Chem. 272 12601-05 (1997); Findeis et al., Biochemistry, 38, 6791-6800 (1999); Findeis et al., Amyloid, 231-41 (Dec. 2001. Агенты, включающие непептидные вещества, по изобретению можно использовать как антифибриллогенные агенты таким образом. Неамилоидогенный путь можно регулировать методами фосфорилирования. Изменение уровня и активности РКС является одним из наиболее согласующихся открытий в мозговой ткани больных болезнью Альцгеймера. Кроме того, механизмы измененной сигнальной трансдукции, особенно РКС, обнаружены в периферических тканях субъектов, больных болезнью Альцгеймера, что предполагает, что эти изменения не являются вторичными по отношению к потере нейронов и могут непосредственно участвовать в патогенезе болезни Альцгеймера. Измененный метаболизм APP является ключевым событием в гипотезе амилоидного каскада. Изучение роли РКС в регулируемой обработке APP позволило установить, что амилоидогенный путь образования A и неамилоидогенный путь-секретазы оказываются сбалансированными. Целью фосфорилирования РКС является не молекулаAPP сама по себе, все же возможность, что РКС таргетирует непосредственно -секретазу или другие- 10012325 ключевые клеточные факторы, возможно связанные с везикулярным трафиком APP или -секретазы, не была реализована. М. Racchi, et al., Experimental Gerontology 38, 145-57 (2003). Нейрофибриллярные переплетения состоят из гиперфосфорилированных тау-белков. Одна или несколько киназ принципиально отвечают за инициирование гиперфосфорилирования тау-белка in vivo, что приводит к его очевидной диссоциации из микротрубочек и агрегации в нерастворимые спаренные геликоидальные волокна. Гиперфосфорилирование тау-белков может лежать в основе образования переплетений при болезни Альцгеймера. Калпаин отвечает за расщепление р 35 и обработка клеток агрегатами A может запустить активный р 35 и последующее опосредованное cdk5 фосфорилирование тау и возможно других цитоплазменных субстратов. D. Selkoe, Physiol. Rev. 81(2), 741-66 (2001). Подходящие для применения в данном изобретении агенты могут таргетировать любой из этих биологических процессов. В некоторых случаях одно лекарство может иметь целью белее чем один терапевтический подход. Например, исследования позволили предположить, что ингибиторы бутирилхолинэстеразы, которые ингибируют активность холинэстеразного фермента, также ассоциированы с A (Darvesh et al., Cell Mol.Neurobiol. 21, 285-96 (2001. Фенсерин, ингибитор ацетилхолинэстеразы, может ингибировать активность ацетилхолинэстеразного фермента и процессинг или трансляцию APP мРНК. Лекарства, снижающие уровень холестерина,такие как статины, например, аворстатин, могут ускорять процессинг белка предшественника амилоида при помощи -секретазы, приводя к сниженному продуцированию A-пептидов. Нестероидные противовоспалительные средства, такие как ибупрофен, флурбипрофен, индометацин и сулиндака сульфид,могут селективно ингибировать образование пептида A42 в добавление к ингибированию воспаления,вызванного A. Уменьшение содержания пептида A42, которое происходит в организме трансгенной мыши при введении флурбипрофена, продаваемого как Ansaid (Upjohn, теперь Pfizer, New York, NewYork), который находится на фазе II клинических испытаний на людях, проводимых Myriad Genetics, Inc.(Salt Lake City, Utah), коррелировалось с улучшением памяти и специального обучения. Изобретение относится также к способу лечения или профилактики болезни, ассоциируемой с амилоидом, путем введения по меньшей мере двух агентов, каждый из которых является соединением,проявляющим терапевтический эффект при совместном введении, и пригоден для лечения или профилактики неврологического или психологического состояния или болезни. Первое соединение по изобретению, как описано ниже, может быть алкансульфоновой кислотой, пригодной для лечения или профилактики связанной с наличием -амилоида болезни. Второе соединение является терапевтическим, т.е. его функция превышает функцию неактивного ингредиента, такого как фармацевтический носитель,консервант, разбавитель или буфер. Второе соединение может быть полезно для лечения или профилактики болезни, связанной с наличием -амилоида, или другой неврологической болезни. Второе соединение может также уменьшать специфические симптомы, которые характерны для болезни Альцгеймера(например, потерю памяти, беспокойство и т.д.). Первое и второе соединения могут проявлять биологическое действие по сходным или несвязанным механизмам действия, или один или оба агента могут действовать по многим механизмам. Третье соединение может также использоваться в способе по изобретению, причем третье соединение имеет те же свойства, что и второе. Согласно одному варианту фармацевтические композиции по изобретению получаются таким образом, чтобы их можно было ввести субъекту перорально. Первый агент и указанный второй агент могут вводиться совместно. Первый агент и второй агент могут модулировать разные биологические процессы в патогенезе болезни Альцгеймера. Первый агент и второй агент могут действовать на разные цели. Например, первый агент может быть терапевтически пригоден при лечении болезни Альцгеймера, а второй агент может быть терапевтически пригоден при лечении САА. Первый агент и второй агент могут иметь различное сродство к связыванию или различные специфичности по отношению к пептидам, белкам или ферментам, вовлеченным в патогенез болезни Альцгеймера. Первый агент и второй агент, когда они одновременно содержаться в организме субъекта, действуют синергически, уменьшая, ингибируя или улучшая симптомы патогенеза болезни Альцгеймера. Термин субъект включает живые организмы, в которых может возникнуть амилоидоз или которые восприимчивы к амилоидным болезням, например, к болезни Альцгеймера. Примеры субъектов включают людей, обезьян, коров, овец, коз, собак, кошек, мышей, крыс и их трансгенные виды. Введение композиций по изобретению субъекту, подвергающемуся лечению, можно осуществлять по известным методикам, дозировке и в течение времени, эффективного для модулирования агрегации амилоида или вызванной амилоидом нейротоксичности у субъекта, как описано ниже. Эффективное количество терапевтического соединения, необходимого для получения терапевтического эффекта, может меняться в соответствии с такими факторами, как количество амилоида, уже отложившегося на клиническом сайте субъекта, возраст, пол и вес субъекта и способность терапевтического соединения модулировать агрегацию амилоида у субъекта. Схема лечения может быть подобрана так,чтобы обеспечить оптимальный терапевтический ответ. Например, ежедневно может вводиться несколько доз или же доза может быть пропорционально уменьшена в зависимости от терапевтической ситуации.- 11012325 Согласно одному аспекту изобретения субъектом является человек. Например, субъект может быть человеком старше 40 лет, или человеком старше 50 лет, или человеком старше 60 лет, или даже человеком старше 70 лет. Субъект может быть женщиной, включая женщин в постклимактерическом периоде,принимающих гормон(эстроген)заменяющую терапию. Субъект может также быть мужчиной. Субъект может быть человеком, рискующим заболеть болезнью Альцгеймера или предрасположенным к болезни Альцгеймера. Факторы предрасположенности к болезни Альцгеймера, идентифицированные или предложенные в научной литературе, включают, наряду с другими, генотипное предрасположение субъекта к болезни Альцгеймера, факторы окружающей среды, влияющие на предрасположенность субъекта к болезни Альцгеймера, историю инфекций, вызванных вирусными и бактериальными агентами, усиливающих предрасположенность к болезни Альцгеймера, и сосудистые факторы, также влияющие на предрасположенность к болезни Альцгеймера. Субъект может также иметь один или более факторов риска заболеть сердечно-сосудистым заболеванием (например, атеросклерозом коронарных артерий, ангиной pectoris и инфарктом миокарда) или сосудисто-мозговой болезнью (например, атеросклерозом внутричерепных и внечерепных артерий, ударом, синкопе, транзиторными ишемическими приступами), такой как гиперхолестеринемия, гипертония, диабет, вызванная курением болезнь, семейная или более ранняя болезнь коронарных артерий, заболевание сосудов мозга и сердечно-сосудистое заболевание. Гиперхолестеринемия характеризуется общим содержанием холестерина в сыворотке, превышающим примерно 5,2 ммол/л (примерно 200 мг/дл). Полагают, что предрасположенность к болезни Альцгеймера характерна для нескольких генотипов. Они включают такие генотипы, как антисмысловые мутации пресенилина 1, пресенилина-2 и белка предшественника амилоида (APP), связанные с семейной болезнью Альцгеймера и генотипы -2-макроглобулина и LPR-1, которые, как полагают, повышают риск заболеть спорадической (позднее начало) болезнью Альцгеймера. Е. van Uden et al., J. Neurosci. 22(21), 9248-304 (2002); J. J.Goto et al., J. Mol. Neurosci. 19(1-2), 37-41 (2002). Другой генетический фактор риска развития болезни Альцгеймера составляют варианты ApoE, гена, который кодирует аполипопротеин Е (особенно, генотипApoE4), компонент липопротеиновой частицы низкой плотности. W.J. Strittmatter et al., Annu. Rev. Neurosci. 19, 53-77 (1996). Молекулярные механизмы, по которым различные аллели ApoE изменяют вероятность развития болезни Альцгеймера, неизвестны, однако роль ApoE в метаболизме холестерина подтверждается целым рядом доказательств, связывающих метаболизм холестерина с болезнью Альцгеймера. Например, постоянное применение лекарств, снижающих уровень холестерина, таких как статины,недавно был ассоциирован с низкой вероятностью возникновения болезни Альцгеймера и, как было показано, лекарства, снижающие уровень холестерина, снижают патологии APP у трансгенных мышей. Эти и другие исследования позволяют предположить, что холестерин может влиять на процессинг APP. Предполагают, что факторы окружающей среды способствуют возникновению у субъекта болезни Альцгеймера, включая действие алюминия, хотя эпидемиологическая ситуация находится под сомнением. Кроме того, более ранее инфицирование некоторыми вирусными или бактериальными агентами может влиять на предрасположенность субъекта к болезни Альцгеймера, включая вирус герпеса и вирус chlamydia pneumoniae. Наконец, другие факторы предрасположенности к болезни Альцгеймера могут включать факторы риска развития сердечно-сосудистых болезней или болезней сосудов мозга, курение, гипертонию и диабет. Как риск возникновения болезни Альцгеймера можно рассматривать и другие факторы предрасположенности, не перечисленные выше и все же идентифицированные, в том числе повышенный риск возникновения болезни Альцгеймера в результате травмы головы, применения лекарств,диеты или определенного стиля жизни. Способы по изобретению можно использовать для предотвращения, лечения болезни Альцгеймера,смягчения симптомов болезни Альцгеймера, регулирования образования или уровня -амилоидных (А) пептидов или регулирования количества изоформы 4 ApoE в крови или мозгу субъекта. Согласно одному варианту у человека происходит одна или несколько мутаций в генах, которые кодируют белок предшественника -амилоида, пресенилин-1 или пресенелин-2. Согласно другому варианту у человека есть 4 ген аполипопротеина. Согласно другому варианту у человека есть семейная история болезни Альцгеймера или деменции. Согласно еще одному варианту у субъекта наблюдается нормальное или низкое содержание холестерина в сыворотке крови. Согласно другому варианту общее содержащие холестерина в сыворотке крови меньше примерно 200 мг/дл или меньше чем примерно 180 мг/дл и может колебаться от примерно 150 до примерно 200 мг/дл. Согласно еще одному варианту содержание LDL холестерина меньше примерно 100 мг/дл или меньше примерно 90 мг/дл и может колебаться от примерно 30 до примерно 100 мг/дл. Методы измерения общего уровня холестерина в сыворотке крови и всего LDL холестерина хорошо известны специалистам и включают, например, описанные в WO 99/38498, с. 14, включенной в качестве ссылки. Методы определения уровней других стеринов в сыворотке описаны в Н. Gylling et al., Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population, J. LipidRes. 40:593-600 (1999). Согласно еще одному варианту у субъекта наблюдается повышенное содержание холестерина в сыворотке крови. Согласно еще одному варианту общее содержание холестерина в сыворотке равно по меньшей мере примерно 200 мг/дл или по меньшей мере примерно 220 мг/дл и может колебаться от- 12012325 примерно 200 до примерно 1000 мг/дл. Согласно еще одному варианту у субъекта наблюдается повышенное содержание общего LDL холестерина. Согласно другому варианту общее содержание LDL холестерина больше примерно 100 мг/дл или даже больше примерно 110 мг/дл и может колебаться от примерно 100 до примерно 1000 мг/дл. Согласно другому варианту человеку примерно 40 лет. Согласно еще одному варианту человеку по меньшей мере 70 лет. Согласно еще одному варианту человеку от примерно 60 до 100 лет. Согласно еще одному варианту субъект рискует заболеть, если это показывает диагностика изображения мозга, например, измерение активности мозга, осаждения бляшек или атрофии мозга. Согласно еще одному варианту у субъекта нет симптомов болезни Альцгеймера. Согласно еще одному варианту субъект является человеком, которому по меньшей мере 40 лет и нет симптомов болезни Альцгеймера. Согласно еще одному варианту субъект является человеком, которому по меньшей мере 40 лет и который имеет один или более симптомов болезни Альцгеймера. С использованием способов по изобретению уровень -амилоидных пептидов в мозгу субъекта может быть снижен от уровня до лечения примерно от 10 до примерно 100% или даже от примерно 50 до примерно 100%. Согласно альтернативному варианту у субъекта может быть повышенный уровень амилоида A40 иA42 в крови и CSF до лечения, больше примерно 10 пг/мл и больше примерно 20 пг/мл или больше примерно 35 пг/мл или даже больше примерно 40 пг/мл. Согласно другому варианту повышенный уровень амилоидного пептида A42 может колебаться от примерно 30 до примерно 200 пг/мл или даже до примерно 500 пг/мл. Специалисту ясно, что по мере развития болезни Альцгеймера измеримый уровень амилоидного пептида в CSF может слегка уменьшаться от величины повышенного уровня до начала болезни. Этот эффект приписывается увеличенному отложению, а именно захвату А-пептида мозгом вместо обычного клиренса из мозга в CSF. Согласно еще одному варианту субъект может иметь повышенный уровень A40-амилоидного пептида в крови и CSF до лечения им, больше примерно 5 пг/мл A42/мл и больше примерно 50 пг/млA40/мл или больше примерно 400 пг/мл. Согласно еще одному варианту повышенное содержание амилоидного пептида может колебаться от примерно 200 пг/мл до примерно 800 мг/мл и даже до примерно 1000 пг/мл. Согласно еще одному варианту у субъекта может быть повышенный уровень A42-амилоидного пептида в CSF до лечения способами по изобретению, больше примерно 5 пг/мл, или больше примерно 10 пг/мл, или больше примерно 200 пг/мл, или даже больше примерно 500 пг/мл. Согласно еще одному варианту содержание -амилоидного пептида может меняться от примерно 10 до примерно 1000 пг/мл или даже от примерно 100 до примерно 1000 пг/мл. Согласно еще одному варианту у субъекта может быть повышенный уровень A40-амилоидного пептида в CSF до лечения способами по изобретению, больше примерно 10 пг/мл, или больше примерно 50 пг/мл, или даже больше примерно 100 пг/мл. Согласно еще одному варианту содержание амилоидного пептида может меняться от примерно 10 до примерно 1000 пг/мл. Количество -амилоидного пептида в мозгу или крови субъекта можно измерить методом ферментсвязанного иммуносорбентного анализа (ELISA) или методами количественного иммуноблоттинга или количественного SELDI-TOF, которые хорошо известны специалистам и описаны, например, Zhang, etal., J. Biol. Chem. 274, 8966-72 (1999) и Zhang et al., Biochemistry 40, 5049-55 (2001). См. также А.K. Vehmas, et al., DNA Cell Biol. 20(11), 713-21 (2001); P. Lewczuk, et al., Rapid Commun. Mass Spectrom. 17(12) 1291-96 (2003); В.М. Austen, et al., J. Peptide Sci. 6, 459-69 (2000); и Н. Davies et al., BioTechniques 27,1258-62 (1999). Эти методы осуществляют на образцах мозга или крови, приготовленных методом, хорошо известным специалистам. Другим примером такого метода измерения содержания -амилоидных пептидов является метод иммуноанализа с применением европия (EIA). См., например, заявкуWO 99/38498, с. 11. Согласно еще одному варианту общее количество ApoE в крови или мозгу субъекта может быть снижено от соответствующей величины до лечения на примерно 5-75% или согласно другому варианту примерно на 5-50%. Общее количество ApoE может быть измерено методами, хорошо известными специалистам, например, с использованием набора ELISA, например набора Ahotek ApoE, поставляемыйOrganon Teknika. Способы по изобретению можно использовать для субъекта с болезнью Альцгеймера или деменцией, или методы по изобретению можно использовать для профилактики болезни Альцгеймера или деменции для субъекта, предрасположенного к этим болезням, например, субъекта с геномной мутацией вAPP-гене, ApoE-гене или гене пресенилина. У субъекта может быть (или он может быть предрасположен или подозревается, что но болен) сосудистая деменция или сенильная деменция или умеренное ухудшение познавательной способности. Кроме болезни Альцгеймера у субъекта может быть другая амилоидная болезнь, такая как церебральная амилоидная ангиопатия, или у субъекта может быть отложение амилоида, особенно амилоидное осаждение -амилоида в мозгу субъекта.- 13012325 Определение деменции Существенными признаками деменции являются множественные недостатки познавательной способности, которые включают ухудшение памяти и по меньшей мере один из следующих признаков: афазия, апраксия, агнозия или нарушения функции действия (способности думать абстрактно и планировать,инициировать, следовать, контролировать и прекращать). Порядок начала или относительная величина познавательных расстройств и ассоциированных с ними симптомов меняются в зависимости от конкретного типа деменции, как описано ниже. Ухудшение памяти является, в общем, самым ранним симптомом. Отдельные люди с деменцией испытывают затруднения с узнаванием новых вещей и могут терять ценные вещи, такие как бумажники и ключи или забывать готовить еду на плите. В случае более серьезной деменции они забывают ранее выученное, включая имена любимых людей. Люди с деменцией могут иметь трудности с перемещением в пространстве, например, с перемещением в пространстве вокруг дома или вблизи в доме (где трудности с памятью вряд ли играют роль). Нелогичные суждения и блуждающий взгляд также являются общими признаками. Индивидуумы могут не знать о потере памяти или других познавательных аномалиях или слегка догадываются об этом. Они могут нереально оценивать свои способности и строить планы,которые несовместимы с их недостатками и прогнозами (например, планы начать новое дело). Они могут недооценивать риски, связанные с деятельностью (например, вождением). Диагноз деменции может быть поставлен, если нарушения познавательной способности являются достаточно серьезными, чтобы вызвать ухудшение рабочей или социальной деятельности и это отклонение от нормы должно быть заметным. Природа и степень ухудшения могут быть разными и часто зависят от конкретного социального положения индивидуума. Например, умеренное познавательное ухудшение может значительно снизить способность индивидуума выполнять сложную работу, но не менее трудную. Расстройства познавательной способности и дегенерация мозговой деятельности клинически характеризуются прогрессирующей потерей памяти, способности к познанию, обоснованности суждений и эмоциональной стабильности, что постепенно приводит к глубокому ухудшению умственных способностей и, в конце концов, к смерти. Обычно полагают, что болезнь начинается за несколько лет до своего проявления в умеренной степени, когда умеренно ухудшается познавательная способность, что является ранним признаком болезни Альцгеймера. Деменция типа Альцгеймера начинается постепенно и обычно диагностируется после того, как исключаются другие специфические причины. Диагностические критерии деменции типа Альцгеймера включают развитие множественных познавательных дефицитов, проявляющихся в ухудшении памяти(антероградной или ретроградной, т.е. сниженной способности узнавать новую информацию или вспоминать ранее узнанную информацию); и одного или нескольких следующих познавательных расстройств: афазии (расстройство речи), апраксии (сниженная способность выполнять движения, несмотря на ненарушенную моторную функцию), агнозии (неспособность узнавать или идентифицировать объекты, несмотря на ненарушенную сенсорную функцию), расстройство исполнительской функции (а именно, планирования, организации, последовательности и абстрагирования); причем эти познавательные дефекты каждый вызывает значительное ухудшение социальной или рабочей функции и представляет собой значительное снижение предыдущего уровня функционирования. Течение болезни характеризуется постепенным началом и продолжающимся расстройством познавательной способности, и познавательные дефекты не обусловлены другим состоянием, которое вызывает прогрессирующий дефицит памяти и познавательных способностей (например, сосудистые заболевания мозга, опухоль мозга, гипотироидизм, недостаток витамина В или фолиевой кислоты, дефицит ниацина, гиперкальцемия, нейросифилис, ВИЧ-инфекция и воздействие химических веществ). Расстройство познавательной способности может сопровождаться расстройством поведенческой функции, например, склонностью бродить, агрессией или ажитацией или психологическим расстройством, таким как депрессия или психоз. См. Diagnosticand Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., Text Revision by American Psychiatric Association (2000). Например, критерии the National Institute of Neurological and Communicative Disorders and StrokeAlzheimer's Disease and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA) можно использовать для диагностики болезни Альцгеймера (McKhann, et al., 1984, Neurology 34:939-944). Познавательную функцию пациента можно оценить по подшкале, оценивающей познавательную способность, Alzheimer's Disease Assessment Seal. (ADAS-cog; Rosen et al., 1984, Am. J. Psychiatry 141:13561364). Болезнь Альцгеймера является прототипом кортикальной дегенеративной болезни. Основной компонент появляющихся симптомов обычно составляют жалобы пациентов на трудности с памятью, ухудшение речи, диспраксию, когда диагноз основывается, в первую очередь, на исключении других возможных этиологий деменции. Для деменции типа Альцгеймера не существует патогномоничных признаков,выявляемых при физическом осмотре или лабораторном исследовании. Некоторые исследования позволили очевидно отделить пациентов с деменцией типа Альцгеймера от пациентов с деменцией других этиологий и от контрольных групп с использованием таких методов, как EEG, MRT и SPECT, но эти исследования было трудно воспроизводить постоянно, и в настоящее время методы получения изображе- 14012325 ния мозга лучше использовать для того, чтобы исключить другие идентифицируемые случаи. Для изучения болезни Альцгеймера были разработаны различные диагностические методы. Клинические критерии были выверены при аутопсии и было установлено, что они очень специфичны, хотя и только умеренно чувствительны. Применение этих критериев требует обширной оценки, включая историю болезни, основанную на информации, неврологическое исследование, нейрофизиологическое изучение и лабораторное обследование и получение изображений нервной системы. Болезнь Альцгеймера характеризуется патологически генерализованной атрофией мозгового кортекса и нейрофибриллярными переплетениями нейритными (амилоидными) бляшками и грануловакуольной дегенерацией. Хотя бляшки и переплетения могут быть обнаружены в мозгу пожилых людей, не болеющих болезнью Альцгеймера, они являются более многочисленными у пациентов с деменцией. Сомнение остается в зависимости от того, были ли изображения мозга с бляшками, полученные для индивидуумов без болезни Альцгеймера, нормальными вариациями или ранними патологическими признаками болезни. Точный диагноз обязательно подтверждается наличием характеристической деменции в жизни и характерной патологией после смерти. Естественное течение болезни Альцгеймера заключается в обострении и прогрессировании клинической симптоматологии. Дегенерация мозга, измеренная in vivo методами получения изображения, например, MRT, как было установлено, не коррелируется с состоянием клинической болезни. Общая конечная клиническая картина - это лежачий больной, полностью зависящий от других при выполнении всех основных функций, даже когда он поворачивается в кровати. Питание часто осуществляется только при помощи носожелудочных и желудочных трубок. Изучение патобиологии болезни Альцгеймера позволило идентифицировать по меньшей мере четыре хромосомных локуса, связанных с семейными случаями; дегенерацию центральной нейрохимической системы, особенно базальных структур переднего мозга, связанных с опосредованной ацетилхолином нейротрансмиссией; факторы, связанные с образованием бляшек и переплетений и экзогенные (например, инфекционные и токсичные) процессы, которые могут способствовать развитию спорадических случаев. Хотя амилоид сам по себе является обычным продуктом мозга, избыточное количество олигомерной или фибриллярной форм A могут быть нейротоксичными. В случае болезни Альцгеймера возраст и семейная история болезни являются основными факторами риска. Семейная история синдрома Дауна или гематологических злокачественных образований, таких как лейкемия, миелолимфома или болезнь Ходжкина, также связана с повышенным риском появления болезни Альцгеймера. Для болезни Альцгеймера в последние годы выявленные другие факторы риска включают женский пол, прошлая история травмы головы и недостаток образования. Васкулярная деменция сильно связана с факторами риска проявления сосудисто-мозгового заболевания. Эти факторы включают гипертонию (особенно случаи, когда систолическое давление выше 160 мм рт.ст.), сердечные болезни, непостоянные ишемические приступы, сахарный диабет, шум над сонной артерией и болезни серповидных клеток. Ожирение, сидячий образ жизни, применение табака, потребление алкоголя и повышенное содержание в сыворотке холестерина и липидов также могут быть факторами риска для сосудистых болезней мозга. Общее физическое обследование является рутинной составляющей наблюдения за развитием болезни Альцгеймера. Оно может обнаружить доказательство системной болезни, вызывающей дисфункцию мозга, например, увеличение и гепатоэнцелопатию, или может выявить системное заболевание, связанное с процессами в ЦНС. Фокальные неврологические последствия, такие как асимметричная гиперрефлексия или слабость, чаще наблюдаются при сосудистых болезнях, а не при дегенеративных. Обнаруженные при исследовании патологии лобной доли - признаки фронтального высвобождения, и примитивные рефлексы имеют место при многих расстройствах и часто указывают на большую степень процесса болезни. Первая стадия диагноза болезни Альцгеймера нужна для исключения бреда, который можно отличить от деменции по кардинальному признаку: нарушение сознания. Уровень сознания или возбуждения должен быть стабильным прежде, чем можно обеспечить достоверность диагноза болезни Альцгеймера. Ее нужно также отличить от фокального или специфического познавательных ухудшений,которые наблюдаются у больных, страдающих афазией или амнезией. Наряду с симптомами ухудшения познавательной способности может появляться ухудшение настроения, особенно при деменции, депрессии или псевдодеменции. История ухудшения нестроения или наблюдающееся расстройство нейродегенеративной функции указывает на возможность более серьезного депрессивного расстройства. Течение и прогноз синдрома деменции меняются в зависимости от его причины. Болезнь Альцгеймера необязательно связана с прогрессирующим ухудшением, хотя многие патобиологические процессы,лежащие в основе деменции, являются дегенеративными. Скорость развития болезни может зависеть от семьи и меняться от индивидуума к индивидууму. Возраст, при котором болезнь начинается, является важным признаком болезни Альцгеймера, наиболее характерной причиной деменции в США. Болезнь обычно возникает после 60 лет, и ее преобладание возрастает экспоненциально с каждым следующим десятилетием, хотя сообщали о случаях болезни у молодых людей 30 лет. Семейные формы деменции типа Альцгеймера начинаются в более раннем возрасте. Сосудистые заболевания мозга - вторая, наиболее распространенная причина болезни Альцгеймера, связаны вообще с более ранним началом болезни.- 15012325 Как класс деменции отличаются в некоторой степени своим течением, особенно, на ранних стадиях. Дегенеративные деменции развиваются в начале постепенно и постепенно прогрессируют. Несмотря на клиническое правило постоянно прогрессирующей деменции типа Альцгеймера, некоторые отдельные пациенты достигают плато через несколько лет функционального ухудшения, затем возобновляется развитие болезни и продолжается до смерти. Сосудистые деменции могут следовать ступенчатой схеме развития, согласно которой новые нарушения появляются внезапно и связаны с новыми сосудистыми явлениями, но сосудистые деменции также часто имеют постепенное начало и медленно, но устойчиво прогрессируют. Первой стадией лечения деменций является проверка диагноза. Профилактические фармакологические агенты включают антигипертензивные средства, антикоагулянты или антитромбоцитные средства. Как было показано, контроль кровяного давления способствует улучшению познавательной функции у пациентов с сосудистой деменцией, но следует отметить, что антигипертензивные бетаблокаторы связаны с преувеличением познавательного ухудшения. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) и диуретики не связаны с преувеличением познавательного ухудшения и, как полагают, снижают кровяное давление, не влияя на мозговое кровообращение (мозговое кровообращение предположительно коррелирует с познавательной функцией). Хирургическое удаление шума над сонной артерией может предотвратить сосудистые явления у тщательно отобранных пациентов. Содержание многочисленных нейротрансмиттеров, включая ацетилхолин, допамин, норэпинефрин,GABA, серотонин и некоторые нейропептиды, включая соматостатин и вещество Р, уменьшается при деменции. Для восполнения дефицита нейротрансмиттеров были предложены многие нейрофармакологические подходы. Заместительная терапия для ацетилхолина является наиболее распространенной и широко опубликованной стратегией. Усилия восполнить дефицит включили применение предшественников ацетилхолина, например, холинсалицилата (Arthropan, Purdue Pharma, L. P., Stamford, Connecticut) и лецитина из полиенилфосфатидилхолина (Phoschol, Nutrasal LLC, Oxford, Connecticut); холинергических агонистов, например, ареколина (метил-N-метилтетрагидроникотината) и ингибиторов холинэстеразы, например, описанных в данном изобретении. Вместо таргетирования недостатка трансмиттера другие подходы направлены на защиту и регенерацию нейронов. Селегилин (Eldepryl, Somerset, Tampa,Florida), ингибитор моноаминоксидазы (МАО) типа В (МАО-В), замедляет развитие болезни Паркинсона, предположительно, путем лимитирования эндогенной генерации деструктивных продуктов окисления и этот же эффект можно использовать терапевтически при лечении больных болезнью Альцгеймера. Подобные обработки антиоксидантами использовали экспериментально и в случае других деменций, включая болезнь Хантингтона и сосудистую деменцию. Считают, что налоксон (Narcan), опиатный антагонист, имеет возможное применение при сосудистой деменции, основанное на исследовании животных, когда было показано уменьшение осложнений при церебральной ишемии. См., например, С.Stowe et al., Ann. Pharmacother. 27, 447-48 (1999). Был изучен фактор роста нервов как средство ускорения нейронной регенерации и роста. Используемый термин лечение субъекта включает применение или введение композиции по изобретению субъекту или применение или введение композиции по изобретению в клетку или ткань, полученную у субъекта, у которого есть связанная с -амилоидом болезнь или состояние, который имеет симптом такой болезни или состояния или рискует (является восприимчивым) заболеть этой болезнью или состоянием, с целью излечения, заживления, смягчения, облегчения, изменения, улучшения или влияния на болезнь или состояние, симптома болезни или состояния или риска (или восприимчивости) заболеть этой болезнью или состоянием. Термин лечение относится к любому показателю успеха в лечении или улучшении повреждения, патологии или состояния, включая любой объективный или субъективный параметр, такой как ослабление, ремиссия, ослабление симптомов или появление более терпимых для субъекта повреждения, патологии или состояния; замедление скорости дегенерации или ухудшения, менее изнуряющую конечную точку дегенерации, улучшение физического или ментального состояния субъекта или в некоторых случаях предотвращение начала деменций. Лечение или ослабление симптомов может быть основано на объективных или субъективных параметрах, включая результаты физического обследования или психиатрического обследования. Например, способы по изобретению успешно применяют для лечения деменций у субъекта путем замедления скорости или степени познавательного ухудшения. Изобретение относится также к способу профилактики или ингибирования образования амилоида у субъекта. Например, такой способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по изобретению, способной снижать концентрацию A, при этом образование или аккумуляция амилоида предотвращается или ингибируется. Согласно другому аспекту изобретение относится к способу, в котором, по меньшей мере, первое соединение служит для предотвращения, уменьшения или ингибирования образования амилоида у субъекта. Например, такой способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, способной ингибировать аккумулирование A, что вызывает предотвращение, уменьшение или ингибирование A-амилоидоза.- 16012325 Ингибирование осаждения амилоида включает предотвращение или остановку образования амилоида, например, фибриллогенез, клиренс растворимого А из мозга, ингибирование или замедление дальнейшего осаждения амилоида у субъекта с амилоидозом, например, уже имеющего осадки амилоида, и уменьшение или обратимость амилоидного фибриллогенеза или осаждения у субъекта с развивающимся амилоидозом. Ингибирование осаждения амилоида определяется относительно субъекта, не получившего лечения или относительно пациента до лечения или, например, определяется клинически измеримым улучшением или, например, в случае субъекта с амилоидозом мозга, например, субъекта с болезнью Альцгеймера или церебральной амилоидной ангиопатией, стабилизацией познавательной функции или предотвращением дальнейшего ухудшения познавательной функции (т.е. замедлением, предотвращением или остановкой развития болезни) или улучшением параметров, таких как концентрация A или тау в CSF. Модулирование осаждения амилоида включает ингибирование, как оно определено выше, и увеличение осаждения амилоида или образования фибрилл. Термин модулирование охватывает, следовательно, предотвращение или остановку образования или аккумуляции амилоида, ингибирование или замедление дальнейшей агрегации амилоида у субъекта с развивающимся амилоидозом, например, уже имеющего агрегированный амилоид, и уменьшение или обратимость агрегатов амилоида у субъекта с амилоидозом, и усиление осаждения амилоида, например, повышение скорости или количества осажденного амилоида in vivo и in vitro. Соединения, способствующие образованию амилоида, могут быть использованы на животных моделях амилоидоза, например, чтобы сделать возможным развитие амилоидных отложений у животных в более короткий период времени или увеличить отложения амилоида в выбранный отрезок времени. Соединения, способствующие образованию амилоида, могут применяться при скрининге соединений, которые ингибируют амилоидоз in vivo, например, в животных моделях, клеточных анализах, и in vitro изучение амилоидоза. Такие соединения можно использовать, например, чтобы обеспечить более быстрые и более чувствительные анализы соединений. В некоторых случаях соединения, способствующие образованию амилоида, могут также вводиться в терапевтических целях, например, для ускорения отложения амилоида скорее в полости, чем в стенках мозговых кровеносных сосудов для предотвращения САА. Модуляция агрегации амилоида определяется относительно субъекта, не получившего лечения, или субъекта до начала лечения. Согласно одному из вариантов способ по изобретению применяют для лечения болезни Альцгеймера (например, спорадической или семейной). Способ может быть также использован профилактически или терапевтически для лечения других клинических случаев отложения -амилоида, таких как синдром Дауна, и у субъектов с наследственной или спорадической церебральной амилоидной ангиопатией(САА), которая приводит к мозговому кровоизлиянию (или удару). Кроме того, анормальное накопление APP и -амилоидного белка в мышечных волокнах причастно к патологии спорадического миозита телец включения (IBM) (Askanas et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA,93, 1314-19 (1996); Askanas et al., Current Opinion in Rheumatology 7, 486-96 (1995. Соответственно, соединения по изобретению можно использовать профилактически или терапевтически при лечении болезней, при которых -амилоидный белок анормально осаждается в неневрологических участках, например, при лечении IBM путем доставки соединений в мышечные волокна. Кроме того, было показано, что A связан с анормальным внеклеточным отложением, известным как друзы, которые накапливаются вдоль базальной поверхности ретинального пигментного эпителия у отдельных людей с возрастной макулярной дегенерацией (ARDM). ARDM является причиной необратимой потери зрения в пожилом возрасте. Полагают, что осаждение A может быть важным компонентом локальных воспалительных явлений, которые способствуют атрофии ретинального пигментного эпителия, биогенезу друз и патогенезу ARDM (Johnson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99(18), 11830-5(2002. Данное изобретение относится, следовательно, к применению первого агента, имеющего одну из структур: для предотвращения или лечения связанных с амилоидом болезней, включая, наряду с другими, болезнь Альцгеймера, церебральную амилоидную ангиопатию, миозит телец включения, синдром Дауна, умеренное познавательное ухудшение и макулярную дегенерацию, в комбинации со вторым терапевтическим агентом. Соответственно, изобретение относится к способам, применяющим, и композициям, включающим соединения указанной структуры. Согласно другому варианту у субъекта наблюдается умеренное познавательное ухудшение (MCI),которое представляет собой состояние, характеризующееся умеренным, но измеримым ухудшением мыслительной способности, но не необходимо связано с наличием деменций. MCI часто, но не обязательно, предшествует болезни Альцгеймера. Этот диагноз наиболее часто связан с умеренными проблемами памяти, но может также характеризоваться умеренным ухудшением других мыслительных способностей, таких как речевые способности или способность планировать. Однако в общем пациент с MCI- 17012325 имеет проблемы с памятью, более серьезные, чем это можно было ожидать у человека его возраста и образования. По мере развития состояния врач может изменить диагноз на более сильное познавательное ухудшение, как это известно специалистам. Согласно одному варианту фармацевтические композиции по изобретению предотвращают или ингибируют превращение амилоидных белков в нерастворимые фибриллы, которые in vivo осаждаются в различных органах, или же они делают обратимым осаждение у субъектов, уже имеющих осадки. Согласно другому варианту активный агент может также предотвращать связывание или прилипание к поверхности клеток амилоидного белка в его растворимой олигомерной форме или в фибриллярной форме и повреждение или токсичность клеток. Согласно еще одному варианту этот агент может блокировать вызванную амилоидом нейротоксичность. Фармацевтические композиции по изобретению могут вводиться терапевтически или профилактически для лечения болезней, связанных с образованием -амилоидных фибрилл, их агрегацией или отложением. Фармацевтические композиции по изобретению могут улучшать течение связанной с амилоидом болезни по любому из следующих механизмов (этот перечень является иллюстративным, но не ограничивающим): замедлять скорость образования или отложения -амилоидных фибрилл, уменьшать степень отложения -амилоида, ингибировать, снижать или предотвращать образование амилоидных фибрилл, ингибировать нейродегенерацию или клеточную токсичность, вызванные амилоидом, ингибировать вызванное -амилоидом воспаление или ускорять клиренс -амилоида из мозга, или способствовать катаболизму или разложению -амилоида в CSF, или модулировать уровень амилоида в плазме. Другой путь уменьшения A может заключаться в действии этих соединений на секретазы, что вызывает снижение уровня A (как это видно на примере протеогликанов). Фармацевтические композиции по изобретению могут быть эффективными для регулирования осаждения -амилоида или после его попадания в мозг (вслед за проникновением через кровяной барьер мозга) или на периферии. Действуя на периферии, агент, содержащийся в фармацевтической композиции, может изменять равновесие A между мозгом и плазмой и тем самым способствовать выведениюA их мозга. Увеличение выведения A из мозга приведет к снижению концентрации A в мозгу и тем самым будет способствовать уменьшению осаждения A. Или же агенты, проникающие в мозг, могут регулировать осаждение, действуя непосредственно на A в мозгу, например, путем поддержания его в нефибриллярной форме или облегчения его клиренса из мозга, или ускорения скорости его разложения в мозгу или в периферийных органах. Эти агенты могут также предотвращать взаимодействие A в мозгу с поверхностью клеток и тем самым предотвращать нейротоксичность или воспаление. Композиции по изобретению могут вводиться терапевтически или профилактически для лечения болезней, связанных с отложением -амилоидных фибрилл, агрегации или осаждением. Композиции по изобретению могут улучшать течение связанной с -амилоидом болезни по многим механизмам. Согласно одному варианту фармацевтические композиции по изобретению предотвращают или ингибируют превращение амилоидного белка в нерастворимые фибриллы, которые in vivo осаждаются в различных органах, или способствуют клиренсу бляшек, или замедляют осаждение у субъектов, у которых уже есть отложения. Согласно другому варианту фармацевтические композиции по изобретению могут также предотвращать связывание или прилипание к поверхности клеток амилоидного белка в его растворимой олигомерной форме или в фибриллярной форме и повреждение или токсичность клеток. Согласно еще одному варианту этот агент может блокировать вызванную амилоидом нейротоксичность. Согласно другим вариантам этот активный агент может замедлять скорость образования или осаждения -амилоида. Согласно еще одному варианту этот агент может уменьшать степень осаждения -амилоида. Другие примеры включают ингибирование, уменьшение или предотвращение образования -амилоидных фибрилл, ингибирование нейродегенерации или клеточной токсичности, вызванной -амилоидом, ингибирование вызванного -амилоидом воспаления, ускорение клиренса -амилоида из мозга или увеличение скорости его разложения в мозгу или в периферийных органах. По меньшей мере один из терапевтических агентов по изобретению может регулировать осаждения-амилоида или после его попадания в мозг (вслед за проникновением через кровяной барьер мозга) или на периферии. Действуя на периферии, агент, содержащийся в фармацевтической композиции, может изменять равновесие A между мозгом и плазмой и тем самым способствовать выведению A из мозга. Увеличение выведения A из мозга приведет к снижению концентрации A в мозгу и тем самым будет способствовать уменьшению осаждения A. Или же агенты, проникающие в мозг, могут регулировать осаждение, действуя непосредственно на A в мозгу, например, путем поддержания его в нефибриллярной форме или облегчения его клиренса из мозга, или способствуя катаболизму или действуя на секретазы, что вызывает снижение образования A. Согласно одному аспекту изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим два агента, каждый из которых проявляет терапевтическое действие, будучи введен субъекту, нуждающемуся в этом, и пригоден для лечения или профилактики неврологической болезни.- 18012325 Первый агент имеет одну из структур которые используют для лечения или профилактики связанной с -амилоидом болезни. Второй агент является терапевтическим, т.е. его действие превышает действие неактивного ингредиента, такого как фармацевтический носитель, консервант, разбавитель или буфер. Второй агент может быть полезен при лечении или профилактике связанной с -амилоидом болезни или другой неврологической болезни. Первый и второй агенты могут проявлять биологическое действие по сходным или несвязанным механизмам действия, или один или оба из первого и второго агентов могут проявлять биологическое действие по многим механизмам действия. Фармацевтическая композиция может также включать третий агент, который имеет те же характеристики, что и второй агент. Изобретение относится также к упакованным фармацевтическим композициям, содержащим два агента, каждый из которых проявляет терапевтическое действие, будучи введенным субъекту, нуждающемуся в этом, и полезен при лечении или профилактике неврологической болезни. Первый агент имеет одну из указанных выше структур, которые пригодны для лечения или профилактики связанной с амилоидом болезни. Второй агент является терапевтическим, т.е. его действие превышает действие неактивного ингредиента, такого как фармацевтический носитель, консервант, разбавитель или буфер. Второй агент может быть полезен при лечении или профилактике связанной с -амилоидом болезни или другой неврологической болезни. Первый и второй агенты могут проявлять биологическое действие по сходным или несвязанным механизмам действия, или один или оба из первого и второго агентов могут проявлять биологическое действие по многим механизмам действия. Фармацевтическая композиция может также включать третий агент, который имеет те же характеристики, что и второй агент. В некоторых случаях отдельные агенты могут быть упакованы в раздельные контейнеры для продажи или доставки потребителю. Агенты по изобретению могут поставляться в растворе подходящего растворителя или без растворителя (например, лиофилизованные). Дополнительные компоненты могут включать кислоты,основания, буферные агенты, неорганические соли, растворители, антиоксиданты, консерванты или хелаторы металлов. Дополнительные компоненты набора могут быть в чистом виде или в виде водных или органических растворов, содержащих один или несколько дополнительных компонентов набора. Любой из или все компоненты набора могут содержать буферы. Данное изобретение включает также упакованные фармацевтические продукты, содержащие первый агент в комбинации с (например, в смеси с) вторым агентом. Изобретение включает также фармацевтический продукт, содержащий первый агент, упакованный вместе с инструкцией по использованию первого агента в присутствии второго агента, или инструкцией по применению первого агента в способе по изобретению. Изобретение также включает фармацевтический продукт, содержащий второй или дополнительные агенты, упакованные вместе с инструкциями по использованию второго или дополнительного агентов в присутствии первого агента, или инструкциями по применению второго или дополнительного агентов в способе по изобретению. Альтернативно, упакованный продукт может содержать по меньшей мере один из агентов, и продукт предназначен для использования со вторым агентом. Ингибирование осаждения амилоида включает остановку или предотвращение образования амилоида, например, фибриллогенеза, ингибирование или замедление дальнейшего осаждения амилоида у субъекта с амилоидозом, например, уже имеющего осажденный амилоид, и уменьшение или придание обратимости фибриллогенезу или осаждением у субъекта с развивающимся амилоидозом. Ингибирование осаждения амилоида определяется по отношению к субъекту, не получающему лечения, или к субъекту до начала лечения, или, например, в случае субъекта с амилоидозом мозга, например, болезнью Альцгеймера или церебральной амилоидной ангиопатией, как и стабилизация познавательной функции или предотвращение дальнейшего ухудшения этой функции (например, профилактика, замедление или остановка развития болезни). Термин модулирование охватывает профилактику или остановку образования или накопления амилоида или ингибирование или замедление дальнейшей агрегации амилоида у субъекта с развивающимся амилоидозом, например, уже имеющего амилоидные агрегаты, и уменьшение или придание обратимости амилоидным агрегатам у субъекта с амилоидозом или ускорение отложения амилоида, например, увеличение скорости отложения амилоида in vivo или in vitro. Способствующие образованию амилоида соединения могут быть использованы в животных моделях амилоидоза, например, для того, чтобы сделать возможным развитие амилоидных отложений у животных в более короткий период времени или увеличить осадки амилоида в выбранный период времени. Способствующие образованию амилоида соединения могут применяться для скрининга соединений, которые ингибируют амилоидоз in vivo, например, в животных моделях, клеточных анализах или in vitro анализах амилоидоза. Такие соединения можно использовать, например, для проведения более быстрых и более чувствительных анализов соединений. В некоторых случаях соединения, способствующие образованию амилоида, могут быть введены в терапевтических целях, например, чтобы вызвать отложение амилоида скорее в прослойке, чем в стенке кровеносных сосудов мозга для предотвращения САА. Модулирование агрегации амилоида определяется относительно субъекта, не получающего лечения, или субъекта до начала его лечения.- 19012325 Используемый термин лечение субъекта включает нанесение или введение терапевтического агента субъекту или нанесение или введение терапевтического агента в клетку или ткань субъекта, у которого наблюдается болезнь или состояние, который имеет симптом болезни или состояния или рискует(восприимчив) к болезни или состоянию, с целью лечения, заживления, ослабления, облегчения, изменения, улучшения или влияния на болезнь или состояние, симптома болезни или состояния или риска (восприимчивости) приобрести болезнь или состояние. Данное изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения состояния, выбранного из умственной отсталости, расстройства деятельности, нарушения поведения, органических умственных расстройств (включая деменцию и вызванные психоактивным веществом умственные расстройства), нарушения, вызванные злоупотреблением психоактивных веществ, расстройств настроения,беспокойства, соматоформных расстройств, диссоциативных расстройств, дефицита внимания, шизофрении и разрушения личности у человека, композиция при этом включает ингибитор ацетилхолина. Второй агент может быть энхансером высвобождения нейротрансмиттера, т.е. он обладает способностью способствовать или стимулировать высвобождение нейротрансмиттеров, таких как ацетилхолин, допамин и серотонин, у людей. Вторые агенты способны, следовательно, действовать, как терапевтические агенты при лечении разнообразных состояний у людей, лечения или профилактики, которые можно осуществить или ускорить ускорением или стимуляцией высвобождения ацетилхолина, допамина или серотонина. Такие состояния включают болезнь Альцгеймера, возрастное ухудшение памяти, умеренное познавательное ухудшение и болезнь Паркинсона. Они также включают расстройство, выбранное из умственной отсталости, расстройства деятельности, нарушения поведения, органических умственных расстройств (включая деменцию и вызванные психоактивным веществом умственные расстройства), нарушения, вызванные злоупотреблением психоактивных веществ, расстройств настроения, беспокойства,соматоформных расстройств, диссоциативных расстройств, дефицита внимания, шизофрении и разрушения личности. Изобретение также идеально подходит для лечения семейной или наследственной формы болезни Альцгеймера, так как, например, терапевтическое профилактическое фармацевтическое лечение может быть начато ранее в жизни пациента. В настоящее время все терапевтические способы, являющиеся коммерчески доступными, используются для лечения только симптомов болезни Альцгеймера, как это указывалось ранее. Данное изобретение предусматривает способы и композиции, которые лечат этиологию самой болезни, и поэтому могут быть использованы профилактически. Биологические процессы, порождающие болезнь Альцгеймера, могут возникать у человека до того, как возникают клинически заметные симптомы. Обычно согласно современной медицинской науке такой период в жизни человека будет незаметным, и лечение современными лекарствами будет бесполезно. Для людей с выявленным предрасположением к развитию болезни Альцгеймера композиции по изобретению могут отложить появление симптомов. Далее изобретение относится к новому химическому агенту. То есть изобретение относится к новым агентам и новым способам их применения, включая те соединения, которые подпадают под формулы, описанные в данном изобретении, и которые не раскрыты в цитированных патентах и заявках на патент. Примеры терапевтических лекарств для лечения болезни Альцгеймера В фармацевтических композициях по изобретению алкансульфоновая кислота может комбинироваться со вторым агентом, который также пригоден для лечения болезни Альцгеймера. В общем, второй агент может быть любым терапевтическим лекарством. Терапевтическое лекарство означает лекарство или препарат, вводимые на законных или одобренных в медицине основаниях, для терапевтической или диагностической цели. Терапевтические лекарства могут быть доступны без рецептов или по рецептам. Примеры терапевтических лекарств включают адренергетики, антиадренергетики, антиандрогенный агенты, средства против ангины, беспокойства, противосудорожные средства, антидепрессанты, противоэпилептические средства, антигиперлипедимические средства, антигиперлипопротеинемические средства, антигипертензивные, противовоспалительные средства, средства против ожирения, против паркинсонизма, психоза, адренокортикальные стероиды, адренокортикальные супрессанты, антагонисты альдостерона, аминокислоты, анаболические стероиды, аналептические агенты, андрогены, регуляторы содержания глюкозы в крови, кардиопротектанты, сердечно-сосудистые средства, холинергические агонисты и антагонисты, деактиваторы или ингибиторы холинэстеразы, адъюванты и энхансеры, улучшающие процесс познания, допаминергические агенты, ингибиторы ферментов, эстроген и родственные стероидные гормоны, поглотители свободных кислородных радикалов, агонисты GABA, антагонисты глутамата,гормоны, антигипохолестеринемические агенты, гиполипедимические агенты, гипотензивные агенты,иммунизирующие агенты, иммуностимулянты, ингибиторы моноаминоксидазы, нейропротекторы, антогонисты NMDA, антагонисты АМРА, конкурентные и неконкурентные антагонисты NMDA, опиоидные антагонисты, открыватели калиевых каналов, негормональные стероидные производные, средства, применяемые после удара или травмы головы, простогландины, психотропные средства, релаксанты, седативные средства, седативные гипнотические средства, селективные антагонисты аденозина, антагонисты серотонина, ингибиторы серотонина, селективные ингибиторы поглощения серотонина, антагонисты рецептора серотонина, блокаторы натриевых и кальциевых каналов, стероиды, стимулянты, тироидные- 20012325 гормоны и ингибиторы и т.д. Согласно одному аспекту изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей алкансульфоновую кислоту и второй агент, пригодный для лечения или профилактики болезни Альцгеймера. Второй агент может быть лечебным, а именно, может модулировать агенты, вызывающие болезнь Альцгеймера, или он может быть паллиативным, т.е. смягчать симптомы болезни, например, за счет улучшения памяти или познавательной функции. Второй агент может быть лекарством, которое пригодно для лечения болезни Альцгеймера самой по себе, или его можно использовать для лечения состояния,связанного с болезнью Альцгеймера, например, вторичного состояния, или он может быть лекарством,обычно прописываемым субъектам с болезнью Альцгеймера. Согласно современному пониманию природной истории болезни Альцгеймера были выявлены несколько различных целенаправленных лекарств. Фармацевтическая композиция по изобретению может включать второй агент, который является специфическим для любого из биологических процессов, позволяя клиническое представление о болезни Альцгеймера. Нельзя рассматривать данное изобретение как ограниченное какой-либо конкретной теорией этиологии болезни Альцгеймера, и поэтому второй агент в фармацевтических композициях по изобретению может быть любым, который сам по себе или в комбинации с алкансульфоновой кислотой является эффективным при лечении или профилактике болезни Альцгеймера, что выявляется эмпирическим путем. Тем не менее, полагают, что биологические процессы, которые в совокупности обусловливают начало болезни Альцгеймера самой по себе или ее симптомов, полезны, поскольку любой из этих биологических процессов может быть модулирован при помощи второго агента в фармацевтической композиции по изобретению. Термин в комбинации с вторым агентом или способом лечения включает совместное введение алкансульфоновой кислоты, введение алкансульфоновой кислоты вначале с последующим введением второго агента или лечение и введение второго агента вначале с последующим введением алкансульфоновой кислоты. Состояние, ассоциируемое с болезнью Альцгеймера, может быть симптомом, характерным для болезни Альцгеймера, например, гипотироидизмом, цереброваскулярной или сердечно-сосудистой болезнью, потерей памяти, беспокойством или поведенческой дисфункцией (например, апатией, агрессией,невоздержанностью), психологическим состоянием или неврологическим состоянием. Неврологическое состояние может быть болезнью Хантингтона, боковым амиотрофическим склерозом, приобретенным иммунодефицитом, болезнью Паркинсона, афазией, апраксией, агнозией, болезнью Пика, деменцией с тельцами Льюиса, измененным мышечным тонусом, пароксизмом, потерей чувствительности, дефицитом поля зрения, нескоординированностью, нарушением походки, транзиторным сердечным приступом или ударом, транзиторной настороженностью, дефицитом внимания, частыми падениями, синкопе, нейролептической чувствительностью, обычной гидроцефалией, связанной с давлением, субдуральной гематомой, опухолью мозга, посттравматическим повреждением мозга или постгипоксическим повреждением. Психологическим состоянием являются депрессии, бред, иллюзии, галлюцинации, сексуальное расстройство, потеря веса, психоз, расстройство сна, такое как инсомния, поведенческое растормаживание,плохая самооценка, идея самоубийства, угнетенное настроение или раздражительность, ангедония, социальная отстраненность или избыточная вина. Второй агент, а именно, терапевтическое лекарство, может быть психотропным препаратом, антидепрессантом (селективным ингибитором поглощения серотонина, атипичным антидепрессантом), антипсихотиком, стимулянтом аппетита или другим лекарством, используемым для лечения состояния, связанного с болезнью Альцгеймера, которая является предшественником ацетилхолина (лецитина или холина), гингко билоба, ацетил-L-карнитином, идебеноном, пропентофиллином или производным ксантина. Антидепрессанты включают селективные ингибиторы поглощения серотонина, такие как циталопрам (Celexa), эсциталопрам (Lexapro), флуоксетин (Prozac), флувоксамин (Luxapro), пароксетин (Paxil), сертрамин (Zoloft); смешанные ингибиторы поглощения норэпинефрина/допамина, такие как бупропион (Wellbutrin), лекарства со смешанным серотониновым действием, такие как нефазодон (Serzone) и тразодон (Desyrel), венлафексин (Effexor), ингибиторы моноаминоксидазы, включая фенелзин (Nardil) и транилципромин (Parnate), тетрациклические антидепрессанты, такие как мапротилин,миртазапин (Remeron), амитриптилин (Elavil), амоксатин, кломипрамин (Anafranil), дезипрамин(Norpramin), доксепин (Sinequan), имипрамин (Tofranil), нортриптилин (Aventyl, Pamelor),проптилин (Vivactil) и тримипрамин (Surmontil). Антидепрессанты: трициклические и селективные ингибиторы поглощения серотонина, флуоксетин (Prozac), сертралин (Zoloft), пароксетин (Paxil),циталопрам (Celexa), нортриптилин, монклобемид, миратазепин, Nardil, Parnate, Manerix,Tofranil, Elavil, Sinequan, Surmontil, Anafranil, Norpramine, Aventyl, Effexor, Serzone,Welbutrin, Desyrel и Remeron. Антипсихотические средства включают арипипразол (Abilify), клозапин (Clozaril), оланзапинCorp., теперь Novartis, Basel, Switzerland), клозапин (Clozaril), оланзапин и литий. Первый агент как было установлено, композиции некоторых алкансерусодержащих окисей, включающие алкансульфоновые кислоты и алкансерные кислоты, в частности, включающие, например, 3-амино-1 пропансульфоновую кислоту и ее некоторые соли, пригодные для лечения связанных с -амилоидом болезней, включая болезнь Альцгеймера и церебральную амилоидную ангиопатию. См. WO 96/28187,WO 01/85093 и патент США 5840294. Полагают, что анионная группа агента композиции ингибирует взаимодействие между амилоидогенным белком и гликозаминогликаном (GAG) или протеогликаном базальной мембраны, ингибируя тем самым отложение амилоида. Способность терапевтического соединения по изобретению ингибировать взаимодействие между амилоидогенным белком и гликозаминогликаном (GAG) или протеогликаном базальной мембраны можно оценить методом определения in vitro связывания, описанным, например, в данном изобретении или в патенте США 5164295. Вкратце, на твердую подложку, например, микротитровальную пластину из полистирола наносят покрытие на основе амилоидогенного белка (например, сывороточный белок амилоида А или белок предшественника -амилоида (-APP и блокируют любые остаточные гидрофобные поверхности. Твердую подложку с покрытием инкубируют при различных концентрациях компонента базальной мембраны, например, HSPG, в присутствии или в отсутствие испытуемого соединения. Твердую подложку тщательно промывают для удаления несвязанного материала. Связывание компонента базальной мембраны(например, HSPG) с амилоидным белком (например, -APP) затем измеряют с использованием антитела,направленного против компонента базальной мембраны, который сопряжен с детектируемым веществом(например, ферментом, таким как щелочная фосфатаза), путем детектирования указанного вещества. Соединение, которое ингибирует взаимодействие между амилоидогенным белком и гликозаминогликаном(GAG) или протеогликаном базальной мембраны, будет снижать количество детектируемого вещества(например, будет ингибировать активность фермента). Терапевтическое соединение по изобретению может взаимодействовать с сайтом связывания для гликопротеина или протеогликана базальной мембраны в амилоидогенном белке и тем самым ингибировать связывание амилоидогенного белка с компонентом базальной мембраны. Гликопротеины и протеогликаны базальной мембраны включают ламинин, коллаген тип IV, фибронектин и гепарансульфат-протеогликан (HSPG), перлекан и агрин. Согласно подобному варианту терапевтическое соединение ингибирует взаимодействие между амилоидогенным белком иHSPG. Были описаны фрагменты консенсусного сайта связывания для HSPG в амилоидогенных белках(см., например, Cardin and Weintraub, Arteriosclerosis 9, 21-32 (1989. Предусмотрен также способ лечения или профилактики болезни, связанной с -амилоидом, путем введения по меньшей мере двух агентов, каждый из которых проявляет терапевтическое действие и пригоден для лечения или профилактики неврологической болезни. Первый агент по изобретению выбирают из алкансульфоновых кислот, которые пригодны для лечения или профилактики болезни, связанной с амилоидом. Второй агент является терапевтическим, т.е. его функция превышает функцию неактивного ингредиента, такого как фармацевтический носитель, консервант, разбавитель или буфер. Второй агент может быть пригоден для лечения или профилактики связанной с -амилоидом болезни или другой неврологической болезни. Второй агент может также ослаблять специфические симптомы, характерные для болезни Альцгеймера (например, потеря памяти, беспокойство и т.д.). Первый и второй агенты могут проявлять биологическое действие по сходным или несвязанным механизмам действия, или один или оба из первого и второго агентов могут проявлять биологическое действие по многим механизмам. Третий агент также можно использовать в способе по изобретению, причем третий агент имеет те же характеристики, что и второй агент. Изобретение относится к способу лечения или профилактики связанной с-амилоидом болезни у субъекта (например, человека), включающему введение субъекту терапевтического количества алкансульфоновой кислоты, что вызывает снижение или ингибирование образования или осаждения амилоидных фибрилл, а также снижение или ингибирование клеточной токсичности. Согласно другому варианту изобретение относится к способу лечения или профилактики болезни,связанной с -амилоидом, у субъекта (например, человека), включающему введение субъекту терапевтического количества алкансульфоновой кислоты для стабилизации познавательной функции и предотвращения, замедления или остановки дальнейшего ухудшения познавательной функции у субъектов с амилоидозом мозга, например, болезнью Альцгеймера или церебральной амилоидной ангиопатией. Согласно другому варианту изобретение относится к способу лечения или профилактики -амилоидной болезни у субъекта (например, человека), включающий введение субъекту терапевтического количества алкансульфоновой кислоты для улучшения или стабилизации повседневной активности у субъектов с амилоидозом мозга, например, болезнью Альцгеймера. Первый агент по изобретению может быть 3-амино-1-пропансульфоновой кислотой. В общем, алкансульфоновые кислоты могут быть получены способами, показанными на общих схемах реакций, например, приведенных в патентах США 5643562, 5972328, 5728375, 5840294, 4657704 и в предварительной заявке на патент США 60/482058, поданной 23 июня 2003 г., под названием- 22012325 Синтетический способ получения соединений для лечения амилоидоза, или модификацией этих способов с использованием доступных исходных материалов, реагентов и обычных методик синтеза. В этих реакциях можно также использовать варианты, которые сами по себе известны, но не упомянуты. Функциональные и структурные эквиваленты агентов, описанных в данном изобретении, которые имеют те же общие свойства, в которых один или более заместителей изменены, не влияя при этом отрицательно на природу применения агента, могут быть получены различными известными способами. В общем, агенты по изобретению могут быть получены способами, показанными на общих схемах реакций, описанных, например, ниже, или путем модификации этих способов с применением доступных исходных материалов, реагентов и обычных методов синтеза. В этих реакциях можно также использовать варианты, которые сами по себе известны, но не упомянуты. Функциональные и структурные эквиваленты агентов, описанных в данном изобретении, которые имеют те же общие свойства, в которых один или более заместителей изменены, не влияя при этом отрицательно на природу применения агента,могут быть получены различными известными способами. Агенты, используемые в данном изобретении, могут быть легко получены по схемам реакций и протоколам, описанным в данном изобретении, как показано в конкретных примерах синтеза. Однако специалистам очевидно, что для получения этих соединений можно применять другие способы синтеза и что нижеследующие примеры приведены только для иллюстрации и не ограничивают изобретение. См.,например, Comprehensive Organic Transformations, 2 Ed., R.С. Larock, John Wiley and Sons Ltd. (1999);Reagents for Organic Synthesis, vol. I-XX, by M. Fieser and L. Fieser, John Wiley and Sons Ltd. (2000). Специалистам очевидно, что выбор любой конкретной защитной группы (например, аминной и карбоксильной защитных групп) будет зависеть от стабильности защищенной группы при условии последующей реакции. Примеры известных методов приведены в многочисленной химической литературе: Comprehensive Asymmetric Catalysis, by E.N. Jacobsen, et al., Springer Verlag (1999), Chemistry of the Amino(1991); и Introduction of Peptide Chemistry by P. D. Bailey, John Wiley and Sons, Inc., New York (1992). Химические структуры в этом изобретении показаны в соответствии с имеющимися известными стандартами. Так, если атом, например атом углерода, когда он изображен, имеет ненасыщенную валентность, тогда предполагается, что эта валентность насыщена атомом водорода, даже в том случае,если он явно не показан. Структуры некоторых соединений включают стереогенные атомы углерода. Следует указать, что изомеры, возникающие при такой асимметрии (например, все энантиомеры и диастереомеры), входят в объем данного изобретения, если иное не указано. То есть, если иное не указано,любой хиральный центральный атом углерода может иметь (R)- или (S)-конфигурацию. Такие изомеры могут быть получены в практически чистой форме классическими методами разделения и стереосинтеза. Кроме того, алкены могут иметь Е- или Z-конфигурацию. Кроме того, соединения по изобретению могут быть в несольватированной и сольватированной формах с подходящими растворителями, например водой, ТГФ, этанолом и т.п. В общем, для целей данного изобретения сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам. Ниже более подробно объясняются различные терапевтические подходы и рассматриваются классы лекарственных веществ для лечения болезни Альцгеймера. Энхансеры познавательной функции - ингибиторы холинэстеразы Болезнь Альцгеймера связана с дегенерацией холинергических нейронов в базальной передней части мозга, которая играет основную роль в познавательной функции, включая память. Пациенты с болезнью Альцгеймера характеризуются заметным снижением активности ацетилхолинэстеразы и поглощением холина. Becker, et al., Drug Development Research, 12, 163-95 (1988). Согласно одному аспекту данное изобретение относится к повышению уровней ацетилхолина путем введения ингибитора холинэстеразы (например, ацетилхолинэстеразы или бутилхолинэстеразы). Холинергические нейроны составляют основную нейронную систему центральной и периферической нервной системы. Холинергические нейроны продуцируют ацетилхолина нейротранемиттера. В центральной нервной системе ацетилхолин является нейротрансмиттером и высвобождается холинергическими нейронами наряду с другими местами в гиппокамп и передний кортекс мозга. Область гиппокампа мозга, особенно те области, куда высвобождается ацетилхолин, имеет функции, связанные с познанием, учением и памятью. Дегенеративные болезни с такими симптомами, как потеря познавательной способности, способности к учению и памяти, связывают с потерей холинергических нейронов. Известно, что холинергическая дисфункция, характеризующаяся замеченной дегенерацией холинергической иннервации в базальной передней части мозга, и снижение уровней холинацетилтрансферазы, ацетилхолинэстеразы и никотиновых и мускариновых рецепторов являются самыми ранними признаками болезни Альцгеймера. Другие нейротрансмиттерные системы, такие как глутамонергическая, серотонергическая и допаминергическая, также связаны с бо- 23012325 лезнью Альцгеймера, но на более поздней стадии болезни. Данное изобретение относится также к комбинационному применению рецептора никотинового ацетилхолина или мускаринового агониста, что приводит к улучшению познавательной функции. Агонисты рецептора никотинового ацетилхолина улучшают познавательную функцию у пациентов с болезнью Альцгеймера. Wilson, et al., Pharmacol. Biochem. Behavior 51, 509-14 (1995); Americ, et al., Alzheimer Disease Assoc. Disorders 9(suppl. 2), 50-61 (1995); Buccafusco, et al., Behav. Pharmacol. 10, 681-90 (1999). Сообщалось, что мускариновые и никотиновые агонисты улучшают познавательную способность в моделях животных и у людей. Schwarz, et al., J. Pharmacol. Experim. Theraput. 291, 812-22 (1999); Veroff, et al., Alzheimer Disease Assoc. Disorders 12, 304-12 (1998); Bodick, et al., Alzheimer Disease Assoc. Disorders 11(suppl. 4), S16-22 (1997). У субъектов с болезнью Альцгеймера число холинергических нейронов, иннервирующих гиппокамп, обычно уменьшается, и прогрессирующая потеря этих холинергических нейронов отражается на потере памяти и познавательной функции у этих субъектов. Ацетилхолин синтезируется холинацетилтрансферазой (ChAT). Будучи высвобожден нейроном он расщепляется холинэстеразами, например,ацетилхолинэстеразой (AChE). Таким образом, усиление активности ChAT или ингибирования активности холинэстеразы, например, AChE, может повышать уровни трансмиттера. Эти лекарственные вещества сами по себе обеспечивают улучшение основных симптомов. Другой терапевтический подход к повышению уровней ацетилхолина основан на регулированииChAT в нейронах. Например, эстроген повышает уровень ацетилхолина путем регулирования ChAT в гиппокампе крыс. Luine, et al., Brain Res., 191, 273-77 (1980); Luine, Exp. Neurology, 89, 484-90 (1985);Singh et al., Brain Res., 644, 305-12 (1994). Клиническая информация также свидетельствует, что женщины в постклимактерическом периоде, получающие гормон-заместительную терапию (эстроген с добавлением прогестинов или без них), менее подвержены болезни Альцгеймера и более вероятно, что уже имеющиеся симптомы смягчаются. См., например, WO 93/014085 (производные индола обладают способностью способствовать высвобождению ацетилхолина), патент США 5278162 (замещенные полициклические соединения способствуют высвобождению ацетилхолина). Известны многие ингибиторы холинэстеразы. Некоторые ингибиторы холинэстеразы одобрены для применения в способе лечения для улучшения памяти и обучаемости у субъектов с болезнью Альцгеймера. Такрин (Congnex, Warner-Lambert Co., теперь Pfizer, New York, New York) был первым одобренным ингибитором холинэстеразы, который используется редко из-за негативных побочных эффектов,например, проблем с желудком и печенью. Донепезил (Aricept, Eisai Co., Ltd.) более селективен по отношению к ацетилхолинэстеразе и характеризуется меньшими побочными эффектами, чем такрин. Ривастигмин (Exelon, Novartis Pharma SA) таргетирует специфический подтип ацетилхолинэстеразы, которая содержится в больших концентрациях в мозгу субъектов Альцгеймера. Галантамин (Reminyl,Janssen Pharmaceutica Products, LP) оказывает двойное действие на мозг; в добавление к тому, что он является ингибитором ацетилхолинэстеразы, галантамин также оказывает действие на никотиновые рецепторы ацетилхолина в мозгу. Эти ингибиторы холинэстеразы могут быть ингибиторами ацетилхолинэстеразы или бутилхолинэстеразы или обеих. Другим примером служит фенсерин (в настоящее время проходит клинические испытания в США). Помимо холинергического действия фенсерин может ингибировать образование -APP по отдельному и другому механизму действия на уровне мРНК. Другим примером является AII-082 (также широко испытывается в клиниках). Деградация пути AChE может ингибироваться ингибиторами, такими как физостигмин (Synapton или Antilirium Injectable, Forrest Laboratories,New York, New York), квилостигмин, толсерин, тиатолсерин, тиацимсерин, неостигмин, эсеромин, зифросилон, местинон, гуперцин А и икопезил. Фенсерин, ингибитор ацетилхолинэстеразы, в настоящее время разрабатывается (Axonyx, NewYork, New York) для лечения болезни Альцгеймера. Фенсерин, который, как было установлено, улучшает память и обучаемость у лабораторных животных, работает по двум механизмам: он ингибирует разложение нейротрансмиттерного ацетилхолина в мозгу животных и он ингибирует образование токсичной формы -амилоидного белка в мозгу, которая считается причиной гибели мозговых клеток при болезни Альцгеймера. В отличие от других ингибиторов ацетилхолинэстеразы, которые просто подавляют активность фермента, двойной механизм действия фенсерина позволяет предположить, что он не только способен улучшать память и познавательную способность, но также способен замедлять развитие болезни. По сравнению с имеющимися на рынке лекарствами для лечения болезни Альцгеймера фенсерин нацелен на мозг в большей степени, чем на остальной организм, и более быстро выводится из крови. В процессе доклинических испытаний фенсерин может максимизировать терапевтическое действие лекарства в мозгу и уменьшать побочные эффекты за счет быстрого выведения лекарства из крови. Поскольку нежелательные побочные эффекты и взаимодействие лекарств часто возникают из-за того, что лекарства находятся в организме в течение длительного периода, быстрое исчезновение фенсерина из крови позволяет предположить, что он позволит проводить более мягкое лечение по сравнению с существующим. Даже хотя фенсерин быстро выводится из организма, лекарство остается связанным с ацетилхолинэстеразным ферментом в мозгу, что обеспечивает большую продолжительность терапевтического лечения.- 24012325 Замещенные фенсерины и фенилкарбаматы эсеролина, норэсеролина и бензилнорэсеролина также являются специфическими ингибиторами ацетилхолинэстеразы. См., например, патенты США 5171750,5378723, 5409948, 5998460, 5948763, 6410747, 462171 и 6495700, а также WO 93/06105. Кроме того, данное изобретение относится к способу поддержания или предотвращения снижения уровня ацетилхолина во фронтальном кортексе участков гиппокампа в мозгу млекопитающих, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества первого агента,например, алкансульфоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и, возможно, ингибитора холинэстеразы. Далее, настоящее изобретение относится к способу ингибирования состояний или вредных эффектов, вызванных недостатком холинацетилтрансферазы или ацетилхолина во фронтальном кортексе или на участках гиппокампа в мозгу млекопитающих, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества первого агента, например, алкансульфоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и, возможно, ингибитора холинэстеразы. Более того, данное изобретение относится к фармацевтическому составу, включающему первый агент, например, алкансульфоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, возможно, ингибитора холинэстеразы, фармацевтический носитель, разбавитель или эксципиент. Другой вариант данного изобретения относится к способу, когда состояние вызвано снижением уровня холинацетилтрансферазы или ацетилхолина во фронтальном кортексе или в гиппокампе мозга при болезни Альцгеймера. Используемый термин эффективное количество означает количество первого агента, например,алкансульфоновой кислоты, которая способна поддерживать способность мозговых клеток продуцировать стабильные уровни ацетилхолина в мозгу, например, в гиппокампе и фронтальном кортексе, или ингибировать состояния или вредные эффекты, вызванные уменьшением ацетилхолина у млекопитающих. Когда алкансульфоновая кислота или другой первый агент вводится совместно с ингибитораомAChE, термин эффективное количество означает также количество такого агента, способное ингибировать AChE. Ингибитор AChE может обозначаться AChEi. В этом контексте термин ингибирование в контексте условий ингибирования или вредных эффектов, вызванных дефицитом ChAT или ацетилхолина в области фронтального кортекса или гиппокампа, имеет общепринятое значение, а именно, предотвращение, ограничение, смягчение, улучшение, замедление, остановка или обратимость развития или степени снижения ChAT и ацетилхолина и патологических осложнений, т.е. симптомов таких событий. Термин апрегуляция ChAT относится к увеличению активности ChAT, т.е. ускорению превращения холина в ацетилхолин. Это ускорение включает повышение эффективности или скорости реакцииChAT и холина или увеличение количества ChAT, имеющегося на сайте действия. Это увеличение количества имеющегося фермента могут быть обусловлены регуляции или другой стадией образования фермента или уменьшению деактивации и метаболизму фермента. Было показано, что A может ингибировать отток ацетилхолина из нейронов при новой стимуляции и что, кроме того, экзогенный A может ингибировать поглощение холина с высоким сродством. Обычно уровни оттока ацетилхолина (например, из гиппокампа) снижаются в присутствии A в мозгу. A может действовать несколькими различными путями, проявляя это действие, например, действие на транспортер холина, модулируя пост-синаптические события, или действие на нейронные рецепторы ацетилхолинэстеразы (например, nAChr (7, 24). Было показано, что антитела, способные связываться с A, могут нормализовать уровень оттока ацетилхолина, который обычно снижается в присутствии А в мозгу (Bales et al., Cholinergic dysfunction in APP V717F transgenic mice is normalized folloving anti-Ap antibody administration. See, Abstract from Neuroscience Meeting, New Orleans, Nov. 2003 program133.9). Первый агент по изобретению, например, алкилсульфоновая кислота, может действовать так же на нормализацию уровней ацетилхолина при связывании с A. Наличие алкансульфоновой кислоты может таким образом предотвратить A от ингибирования оттока ацетилхолина, приводя при этом к увеличению количества ацетилхолина в синапсе. Является вероятным, что алкансульфоновая кислота и ингибитор ацетилхолинэстеразы будут действовать синергически, улучшая холинергическую нейротрансмиссию,так как оба агента повышают уровни ацетилхолина. Антисмысловое лекарство (EN101) Ester Neurosciences (Herzlia Pituach, Israel) для лечения миастении gravis продемонстрировало впервые эффективное и безопасное применение оральной антисмысловой терапии для лечения неврологического состояния, которое смягчило симптомы миастении gravis без холинергических симптомов или значительных вредных событий, основанных на балансировании холинергической трансмиссии через регулируемую модуляцию новой мишени компании, являющейся вариантом стресс - ответ ацетилхолин-эстеразы. AChE является ферментом, который разлагает ацетилхолин нейротрансмиттера. EN101 селективно ингибирует продуцирование мишени на критической стадии биосинтеза, обеспечивая тем самым эффективное лечение при уменьшении побочных эффектов и существенном улучшении по сравнению с кратковременным паллиативным облегчением, наблюдающимся при применении обычных ингибиторов. EN101 является основным лекарством в технологии Ester's для кон- 25012325 троля преэкспрессии специфического варианта белка AChE, который применяется для различных неврологических расстройств. Подходящие антагонисты мускариновых рецепторов включают цевимелин, PD-151832, производимый Pfizer Inc., YM-796, производимый Yamanouchi Pharmaceutical Inc., и -58, производимый Phytopharm plc. Подходящие стимуляторы высвобождения ацетилхолина включают миноприн и монтирелин,производимые Grunenthal GmbH, T-588, производимый Toyama Chemical Co, Ltd., XE-991. Пригодные стимуляторы поглощения холина включают МКС-231, производимый Mitzubishi-Tokyo PharmaceuticalInc. Подходящие агонисты никотиновых холинергических рецепторов включают алиниклин, производимый SIBIA Neurosciences Inc., SIB-1553 А, АВТ-089 (патент США 5278176, Abbott Laboratories), никотиновый пластырь, GRS-21 и ТС-2403. Такрин стал в 1993 г. первым агентом, одобренным специально для лечения познавательных симптомов болезни Альцгеймера. Такрин является обратимым ингибитором холинэстеразы, и полагают, что его действие сказывается в увеличении доступности интрасинаптического ацетилхолина в мозгу пациентов с болезнью Альцгеймера. Лекарство может также проявлять другое действие. Донепезил, другой обратимый ингибитор холинэстеразы, теперь тоже доступен для лечения болезни Альцгеймера. Энхансеры познавательной способности - антагонисты рецепторов NMDA Избыточное возбуждение, вызванное нейротрансмиттерами, может вызвать дегенерацию и гибель нейронов. Полагают, что такая дегенерация частично опосредована экситотоксичным действием глутамата и аспартата возбудительных аминокислот у рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA). Повышенный уровень одного или нескольких родственных глутамату соединений ассоциируется со многими нейродегенеративными расстройствами и нейродегенерацией, связанной с длительными болезнями, такими как болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз (ALS, который также известен как моторная нейронная болезнь), болезнь Паркинсона и приобретенный иммунодефицит(AIDS). Антагонисты рецептора возбудительных аминокислот, которые блокируют рецепторы NMDA,признаны пригодными для лечения этих расстройств. Рецепторы NMDA участвуют в явлении экситотоксичности, которое может быть определяющим фактором возникновения некоторых неврологических расстройств. Расстройства, которые отвечают за блокаду рецептора NMDA, включают острую церебральную ишемию (удар или травма мозга, например), мышечный спазм, судорожные синдромы, невропатическую боль и беспокойство, и могут являться существенной причиной хронических нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз (ALS), болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона. Соединения, которые обеспечивают самую большую защиту нейронов от повреждений, опосредованных рецептором NMDA, например, повреждением, возникающим в результате стимуляции рецептора NMDA глутаматом или другими возбудительными аминокислотами или структурно близкими соединениями, могут быть использованы по одному из вариантов данного изобретения. Некоторые примеры антагонистов рецепторов NMDA известны и коммерчески доступны. Мемантин (Ebixa или Axura, доступный в США в настоящее время от Merz Pharmaceuticals, Frankfurt amMain, Germany), который действует по другому механизму, предотвращает или уменьшает повреждение мозга, вызванное болезнью Альцгеймера, путем блокирования рецепторов NMDA в мозгу, см. патент США 5614560. Мемантин (1-амино-3,5-диметиладамантин) уменьшает нейронное повреждение путем блокирования канальной активации, управляемой рецептором NMDA и вызванной возбудительными аминокислотами (такими как родственные глутамату соединения) при концентрациях, которые легко образуются у людей, принимающих лекарство (Wesemann et al., J. Neurol. Transmission (Supp.) 16, 143(1980. Некоторые лекарства имеют активность антагонистов NMDA, не вызывая гипофункции вследствие активности у некоторого другого типа рецептора. В мозгу здоровых лабораторных животных такие антагонисты NMDA не вызывают образования вакуолей и других токсичных побочных эффектов, которые вызываются антагонистами NMDA, такими как РСР и МК-801, вследствие активности дополнительных нейронных рецепторов. Такие лекарства и рецепторы, с которыми они взаимодействуют в дополнение к рецепторамNMDA, включают следующие: ибогаин, который также подавляет возбудительную активность у сигмарецепторов и который может быть также активным по отношению к серотониновым рецепторам, иEliprodil, который также повышает ингибиторную активность у сигма-рецепторов; некоторые антихолинергические лекарства, такие как проциклидин, тригексифенидил, бипериден, которые также подавляют возбудительную активность мускариновых ацетилхолиновых рецепторов, и некоторые хиноксалиндионы, включая NBQX, АСЕА 1021 и АСЕА 1031, которые обсуждаются ниже и которые подавляют активность не-NMDA рецепторов (а именно, рецепторов каиновой кислоты и рецепторов AMPA) в добавление к рецепторам NMDA. Как описано в примере 11, NBQX блокирует не-NMDA рецепторы так сильно, что он действует как агент, обеспечивающий безопасность при совместном введении с МК-801. Соответственно, эти и другие хиноксалиндионы представляют большой интерес для фармацевтиче- 26012325 ских компаний и часто являются обещающими безопасными антагонистами NMDA. Низкотоксичные антагонисты NMDA являются хорошими кандидатами, как для лечения болезни Альцгеймера, так и для дополнительных исследований с целью идентификации аналогов, имеющих баланс и их сродство к связыванию двоих или многих рецепторов. Например, агенты, используемые при болезни Паркинсона, проциклидин, тригексилфенидил и бипериден, все имеют сродство к мускариновым рецепторам, которые в несколько раз выше, чем в отношении рецепторов NMDA. Дальнейшие примеры антагонистов рецепторов NMDA включают соединения, описанные в патенте США 4906779, в котором описаны дизамещенные гуанидины, например, N,N'-ди-м-толилгуанидин, N,N'-ди-о-этилфенилгуанидин, N,N'-ди-мэтилфенилгуанидин и N,N'-ди-о-иодфенилгуанидин; в патенте США 5498610, в котором описаны аналоги 5-(1-гидрокси-2-пиперидино)пропил-2(1H,3H)индолона. Мускариновый агонист также может быть использован по изобретению. Класс производных стириламидина, являющихся антагонистами рецептораNMDA человека, является селективным для антагонистов, содержащихся в подъединице NR2B, и могут применяться по изобретению, см. опубликованную заявку США 2003/0119871. Подходящие антагонисты рецептора NMDA также включают ипеноксазон, который производит Nippon Chemiphar Co. Ltd. Используемый термин агонист относится к молекуле, которая при взаимодействии с биологически активной молекулой вызывает изменение (например, усиление) в биологически активной молекуле,или которое позитивно модулирует активность биологически активной молекулы. Агонист взаимодействует с рецептором и инициирует физиологический или фармакологический ответ, характерный для этого рецептора. Как известно из уровня техники, агонисты включают, но не ограничиваются этим, нуклеиновые кислоты, карбогидраты, липиды или любые другие вещества, которые связываются или взаимодействуют с биологически активными веществами. Термины антагонист или ингибитор, используемые в данном изобретении, относятся к веществу, которое при взаимодействии с биологически активной молекулой блокирует или негативно модулирует биологическую активность биологически активной молекулы. Антагонисты противодействуют связанным с рецепторами ответам, обычно вызванным другими биоактивными агентами (а именно, агонистами). Антагонисты и ингибиторы включают, но не ограничиваются этим, белки, нуклеиновые кислоты, карбогидраты, липиды или любые другие вещества, которые связываются или взаимодействуют с биологически активными молекулами. Ингибиторы и антагонисты могут влиять на биологию целых клеток, органов или организмов (например, ингибитор, который замедляет или предотвращает нейронную дегенерацию и гибель нейронов). Эстрогены Эстроген играет огромную плейотропную роль во многих нейродегенеративных состояниях, включая болезнь Альцгеймера. Было показано, что женщины подвержены большему риску, более раннему началу болезни и более быстрому развитию болезни Альцгеймера, чем мужчины, хотя заболеваемость и не связана с полом. Потеря эстрогенов в постклимактерический период приводит к обычно обратимой потере памяти, что подвергается эстрогенозаместительной терапии. Кроме непосредственного блокирования нейротоксичности эстроген действует на различных уровнях пластичности: роста аксонов, синаптогенезиса, ускорения синаптической трансмиссии (электрофизиологически и биохимически). Это действие может быть приписано или механизмам, зависящим от рецепторов, в основном, транскрипционному, включая непосредственное действие ER в процессе транскрипции и косвенное действие посредством других транскрипционных факторов, таких как CREB и Akt, а также их ретроградный транспорт, или независящим от рецепторов (быстрым) механизмам, включающим активационное действие вторичных мессенджерных систем, сосуществующую нейротрансмиссию или координированную активацию обоих механизмов, а также окислительное действие молекулы эстрогена. Возмещение эстрогена уменьшает риск заболевания болезнью Альцгеймера в постклимактерический период у женщин, увеличивает возраст проявления заболевания и, возможно, замедляет ухудшение здоровья. Эстрогенные агенты включают эстроген, лазофоксифен, дролоксифен, гамоксифен и ралоксифен (Evista, Eli Lilly, Indianapolis, Indiana). Согласно настоящему изобретению пригодны также композиции или терапевтические комбинации,которые дополнительно включают гормонозаместительные агенты и композиции. Пригодные гормоны и композиции включают андрогены, эстрогены, прогестины, их фармацевтически приемлемые соли и производные. Пригодны также комбинации этих агентов и композиции. Примеры эстрогенов включают, но не ограничиваются этим, комбинации андрогена и эстрогена,такие как комбинация этерифицированных эстрогенов (эстронсульфат натрия и эквилинсульфат натрия) и метилтестостерона, доступного в Solvay Pharmaceuticals, Inc., Marietta, GA, в виде Estrotest; смесь девяти синтетических эстрогенных соединений, включая эстронсульфат натрия, эквилинсульфат натрия,17-дигидроэквилинсульфат натрия, 17-эстра-диолсульфат натрия, 17-дигидроэквилинсульфат натрия, 17-дигидроэквиленинсульфат натрия, 17-дигидроэквиленинсульфат натрия, эквиленинсульфат натрия и 17-эстрадиолсульфат натрия; доступная в Duramed Pharmaceuticals, Inc., Cincinnati, Ohio в видеCenestin; этинилэстрадиол, доступный в Schering Plough Corporation, Kenilworth, NY в виде Estinyl; комбинации этерифицированных эстрогенов, такие как эстронсульфат натрия и эквилинсульфат натрия,доступные в Solvay в виде Estratab и в Monarch Pharmaceuticals, Bristol, Term., в виде Menest; эстро- 27012325 пипат, доступный в Pharmacia and Upjohn, Peapack, NY, в виде Ogen и в Women Ferst Health Care, Inc.,San Diego, Calif., в виде Orto-Est и сопряженные эстрогены (17-дигидроэквилин, 17-эстрадиол и 17 дигидроэквилин), доступные в Wyeth, Philadelphia, Pa., в виде Premarin. Другой пример эстрагенов описан в патенте США 6610706. Прогестины и эстрогены могут применяться в комбинациях, включающих эстрадиол и норетиндрон, которые получают в Pharmacia and Upjohn, Peapack, N. J. в виде Activella; левоноргестрел и этинилэстрадиол, которые производят в Wyeth в виде Alesse, в Watson Laboratories Inc., Corona, Calif, в видеLevora и Trivora в Monarch Pharmaceuticals в виде Nordette и в Wyethas Triphasil; этинодиолдиацетат и этинилэстрадиол, которые выпускает G. D. Searle and Co., в виде Lemulen и Zovia; дезогестрел и этинилэстрадиол, производимые Organon в виде Desogen и Mircette и Ortho-McNeil Pharmaceuticals, Raritan, N.Y. в виде Ortho-Cept; норетиндрон и этинилэстрадиол, выпускаемые Parke-Devis, Morris Plains, N. Y., под торговыми марками Estrostep и Femhrt, Watson в виде Microgestin, Necon иY., под торговой маркой Ovecon; комбинация норгестрела и этинилэстрадиола, которую выпускаетWyeth под торговыми марками Ovral и Lo/Ovral; Watson под торговыми марками Ogestrel и LowOgestrel; комбинацию норетиндрона, этинилэстрадиола и местранола, выпускаемую Watson в видеOrtho-McNeil под торговой маркой Ortho-Prefest; комбинацию норгестимата и этинилэстрадиола, выпускаемую Ortho-McNeil под торговыми марками Ortho Cyclen и Ortho Tri-Cyclen; комбинацию сопряженных эстрагенов (эстронсульфат натрия и эквилинсульфат натрия) и ацетата медроксипрогестерона, производимую Wyeth под торговыми марками Premphase и Prempo. Примеры прогестинов включают норетиндрон, выпускаемый ESI Lederle, Inc., Philadelphia, Pa., в виде Aygestin, Ortho-McNeil под торговой маркой Micronor; Watson в виде NOR-QD; норгестрел отWyeth в виде Ovrette; микронизированный прогестерон от Solvay в виде Prometrium; и ацетат медоксипрогестерона от Pharmica and Upjohn под торговой маркой Provera. Нестероидные противовоспалительные лекарства Нестероидные противовоспалительные лекарства (NSAIDs), по всей вероятности, появились в целях задержки развития болезни Альцгеймера. Полагают, что противовоспалительные лекарства связаны с микроглиальным астроцитным и цитокиновым ответами, которые возникают в ходе болезни Альцгеймера. Доказано, что NSAIDs, включающие ибопрофен, напроксен, сулиндак и индометацин, обладают селективным действием по отношению к А 42 независимо от воздействия циклооксигеназы. S. Weggen,et al., Asubject of NSAIDs lower amyloidogenic A42 independently or cyclooxygenase activity, Nature 414,212-16 (2001). Несмотря на то, что механизм уменьшения A42 этими NSAIDs не установлен, эффект воздействия независим от ингибирования циклооксигеназы, что составляет основную противовоспалительную цель этих соединений. Оказывается, что NSAIDs не изменяют общий уровень накопления A,однако сдвигают расщепление A42 на менее токсичный и более низкомолекулярный A-пептиду, содержащему 38-аминокислоту, что предполагает их взаимодействие с -секретазой. Один класс разрабатываемых соединений является ингибиторами PDE4, которые действуют как противовоспалительное средство при испытаниях на мышах. Такой противовоспалительный реагент, т.е. ролипрам, блокирует микроглиальный воспалительный ответ и может иметь токсичные побочные эффекты, но более новые аналоги без таких побочных эффектов еще находятся в стадии разработки. Wilcock и др. IntracraniallyPharmoceutical's MEM-1414 является одним из ингибиторов PDE4 и в настоящее время используется при изучении болезни Альцгеймера. Приемлемые противовоспалительные соединения включают ингибитор СОХ-2 (такие как Vioxx иCelebrex), ингибиторы цитокина (такие как талидомид, описанный в WO 95/04533, и дексанабинол),дополнительные ингибиторы антагонисты рецептора лейкотриена и их комбинации. Примеры включают производные уксусной кислоты, сулиндак (Clinoril, Merck and Co., Inc., Rahway, New Jersey), индометацин (Indocin, Merck and Co., Inc., Rahway, New Jersey); этодолак (Lodine, Wyeth, Medison New Jersey); набуметон (Relafen, GlaxoSmithkline, Meddlesex, England), толметин натрия (Tolectine, McNeilCo., Inc., Rahway, New Jersey). Флюрбипрофен в настоящее время является предметом клинических испытаний, проводимых Myriad Genetics на пациентах с болезнью Альцгеймера.Maas BiolAB (Albuquerque, New Mexico) разрабатывает циклоспорин как противовоспалительный агент нейропротекции, ЕР 813420 В 1. Циклоспорины, класс лекарственных препаратов, более известных как иммуносуппресанты, были разработаны для использования в новых целях в качестве наиболее эффективных нейропротектантов для защиты при спектре нервных заболеваний, когда они пересекают кровемозговой барьер. Циклоспорины защищают митохондрию мозга и предотвращают гибель нейронов при травме мозга, повреждении спинного мозга, ударах, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, а также при боковом амиотрофическом склерозе (ALS) на моделях животных. Антиоксиданты Как орган, богатый липидами, ЦНС, в частности, чувствителен к влиянию липидного перокисления при модулировании клеточных сигнальных путей, клеточной дисфункции, гибели клеток нервной системы. При болезни Альцгеймера появилось доказательство роли окислительного стресса при нейродегенерации, так как наблюдались многократные признаки окислительного стресса, включая окисление белка,уменьшенное содержание полиненасыщенных жирных кислот, повреждение митохондрия и нуклеарной ДНК. Свободные радикалы (например, радикалы-надокиси) используются фагоцитами для того, чтобы убивать бактерии и разрушать инородные вещества путем окисления. Обычный избыток надокисей погашается дисмутазой надокисей, однако, если окислительный стресс вызывает перепроизводство радикалов или если образование надокисей превышает возможности дисмутазы надокисей, тогда может иметь место нежелательное окислительное повреждение. В. Halliwell, Acta Neurol. Scand. 126, 23-33 (1989). В случае болезни Альцгеймера окисление белка, окисление ДНК и перокисление липидов больше, чем у контрольных групп, подобранных по возрасту. S.S. Pitchumoni et al., N. Engl. J. Med. 46 (12), 1566-72(1998). Термин антиоксидант означает любое вещество, способное защитить от окислительного стресса,вызванного реакционноспособными частицами кислорода, такими как свободные радикалы. Антиоксиданты обычно создаются таким образом, чтобы они могли быть окислены раньше других веществ. В дополнение к дисмутазе надокисей каталаза и глюкатионпероксидаза реагируют с перекисью водорода и превращают ее в воду и двухатомный кислород. Другие антиоксиданты включают витамин Е (токоферол), витамин С (аскорбиновая кислота), витамин А (ретиноевая кислота), коэнзим Q и селегилин. Витамин Е -токоферол, обрывает свободный радикал, отдавая атом водорода путем получения токофероксирадикала, который поглощает другой пероксирадикал с получением -токоферолхинона, устойчивого соединения. В отличие от многих других антиоксидантов, витамин Е является липофильным и таким образом растворимым в центральной нервной системе и способным локализоваться в клеточной мембране, предотвращая тем самым перокисление липидов. Глютамат и A совместно, как было доказано, стимулируют продуцирование свободных радикалов в культивированных нейронах, но этот процесс замедляется добавлением каталазы или -токоферола и агентов, которые повышают активность каталазы. Н. Hara et al., Brain Res. 510, 335-38 (1990). Витамин Е, как было доказано, замедляет ухудшение познавательной способности при болезни Альцгеймера и при опытах на моделях крыс. Лечение пациентов с болезнью Альцгеймера витамином Е показало уменьшение скорости функциональных отклонений. Хотя не ясно, имеет ли отношение причинная зависимость окисления к этиологии болезни Альцгеймера, например, является ли это вторичным эффектом стресса, вызванного синаптическими или нейронными потерями, лечение антиоксидантами,как было замечено, является органичным, но имеет обнадеживающую перспективу при лечении болезни Альцгеймера. Витамин Е не имеет отрицательных показателей при взаимодействии с другими медицинскими препаратами и может использоваться в комбинации с другими терапевтическими методами лечения болезни Альцгеймера. С. Behl et al., Vitamin E protects nerve cells from beta-amyloid protein toxicity.report Free Radic. Biol. Med. 13, 55-74 (1992). Селегилин ингибирует моноаминоксидазу, которая может превращать определенные протоксины в токсины. L.S. Schneider J. Clin. Psychiatry 57, 30-36 (1996). Селегилин и другие ингибиторы моноаминоксидазы типа В могут защищать нейроны от окислительного повреждения и в то же время не нарушают воздействия ингибиторов типа А, которые метаболизируют серотонин и норепинефрин. Селегилин также ингибирует окислительное деаминирование допамина, что препятствует образованию свободных радикалов и последующего повреждения нейронов. М. Sano et al., Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 10, 132-40(1996). Селегилин благодаря своим антиокислительным и нейропротекторным свойствам может замедлять развитие болезни Альцгеймера. Воздействие селегилина на метаболизм катехоламина может способствовать эффективности селегилина при задержке развития болезни Альцгеймера у пациентов с умеренным ухудшением. Другие антиоксиданты включают поглотители свободных радикалов, Egb-761, yuyu industrial, CPI21, деканабинол и хелатообразователи железа, которые мешают железу вступать в реакции с образованием гидроксильных радикалов. Дисферриоксиамин препятствет повреждению радикалов in vivo, и клинические испытания доказывают, что это может замедлить развитие болезни Альцгеймера. Еще одним примером является НСТ-1026 (NO-флюрбипрофен), который является производным флюрбипрофена,донором закиси азота, которая в настоящее время проходит клинические испытания на людях NicOx SA(Sophia Antipolis, France). Постоянное применение NSAIDs может привести к образованию язвы желудка и ухудшение функции почек. Закись азота, как полагают, устраняет или делает обратными такие побочные эффекты, что заставляет обратить внимание на НСТ-1026. Агонисты рецептора, активированного пероксомным пролифератором (PPAR) В данном изобретении являются также полезными композиции или терапевтические комбинации,которые содержат, кроме того, по крайней мере один (один или более) рецептор, активированный пероксомным пролифератором (PPAR). Рецепторы действуют как агонисты рецепторов, активированных пероксомным пролифератором-альфа (PPAR), -гамма (PPAR) и -дельта (PPAR), который также известен как PPARP или NUCI. Воздействие на человеческие клетки агонистами рецепторов, активированных пероксомными пролифераторами PPAR, агонистами PPARaa или PPAR модулирует, уменьшает или устраняет образование или высвобождает из клетки A, в частности, A42. См. публикацию американской патентной заявки 2003/0125338, в которой описано применение рецепторов, активированных пероксомными пролифератороми для лечения амелоидоза, болезней и связанных с ними условий. Рецепторы, активированные пероксомным пролифератором (PPAR, PPAR и PPAR), являются семейством гена ядерного рецептора, Desvergne et al., Endocrine Rev. 20, 649-88 (1999). PPARs обычно активируются жирными кислотами и подобными производными. Было установлено, что PPAR с пользой используются для увеличения уровня липопротеина высокой плотности (HDL) в человеческом организме. См., например, WO 97/28149, где описаны PPAR агонисты, которые полезны для повышения липопротеина высокой плотности (HDL) в плазме у млекопитающих. Активатор PPAR полезен, среди прочего, для понижения уровня триглицеридов, умеренного понижения уровня LDL и повышения уровня HDL. Полезными примерами активаторов PPAR являются фибраты. В отличие от PPAR функция PPAR не так хорошо понятна. Хотя PPAR повсеместно экспрессируется в мозговой и жировой тканях, а кожа имеет более высокий уровень относительной mRNA экспрессии. (J.M. Peters, et al., Mol. Cell. Biol. 20, 5119-28 (2000. Профиль экспрессии PPAR предполагает его вовлечение в функции мозга. G. Xing, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 217, 1015-25 (1995). Более того, PPAR может быть вовлечен в обратный транспорт холестерина. W. R. Olever, et al., Proc. Nat'lAcid. Sci. USA 98, 5306-11 (2001). Примеры PPAR агонистов включают вальпроевую кислоту (Lampen,et al., Tox. Appl. Pharmacol. 160, 238-49 (1999, GW501516 (W. R Oliver, et al., Proc. Nat'l Acid. Sci. USA 98, 5306-11 (2001), L-165041, L-165461, L-783483 и L-796449 (Berger, et al., J. Biol. Chem. 274, 6718-25(1999. Обычное исследование может быть проведено с целью определения возможности влияния какойлибо композиции на высвобождение A по крайней мере из одной клетки in vivo. Приемлемый метод анализа использует клетки SM-4, которые устойчиво трансфецируются с предшественником мутантного амилоида белка шведского типа, и затем обрабатывались анонистом PPAR или PPAR, таким как пириниксиновая кислота или ее производными. После обработки среда собирается и исследуется на содержание A40 и A42. Статистически значимое уменьшение (р 0,05) концентрации A40 или A42 в среде сравнимо с соответствующими контрольными показателями показывает, что лечение ингибирует или подавляет образование A40 и A42 или выводит из клеток. Если соединение уменьшает образование A42 или выводит его на статистически значимую величину при сравнении с контрольными показателями (отсутствие соединения или присутствие носителя), оно считается модулирующим A42, по изобретению. Примером PPAR агониста является пириниксиновая кислота, которая, как было доказано, вызывает уменьшение образования A42 или высвобождение его из клеток SM-4 в зависимости от концентрации. Пириниксиновая кислота была определена в качестве гиполипидемического агента, см. патент США 3814761, который охарактеризовал это, и родственные соединения как противолипидемические агенты. Может быть соблазнительным рассматривать активность воздействия пириниксиновой кислоты на образование или высвобождение A42, непосредственно относящуюся к ее гиполипидемическому действию, в частности, ввиду клинической взаимосвязи между гиперхолестеринемией и болезнью Альцгеймера. Wolozin, Proc. Nat'l Acid. Sci. USA 98, 5306-11 (2001). Известно, что фибраты действуют как холестеринпонижающие агенты, но они обычно неизвестны в целях снижения образования А 42 или его высво- 30