Способ получения фенилимидазолидиновых производных.

1 Настоящее изобретение относится к новому способу получения фенилимидазолидиновых производных. Более конкретно, объектом изобретения является новый способ получения соединений формулы (I)R1 и R2, одинаковые или разные, означают атом водорода, атомы галогена, радикалы алкил,алкенил, алкинил, содержащие 1-6 атомов С,алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, содержащие 1-6 атомов С, фенил, фенокси, нитро,трифторметил, ацил, содержащий 1-6 атомов С,циано, амино, моноалкиламино, диалкиламино,содержащие 1-6 атомов С, карбокси-радикал свободный, в форме сложного эфира, амида или соли,R3 означает атом водорода или радикалы алкил, алкенил, алкинил, содержащие 1-6 атомов С, арил или арилалкил, содержащие до 10 атомов С, причем эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена, радикалов гидрокси, который может быть превращен в простой эфир, сложный эфир или защищен, радикалов алкокси, алкенилокси, алкинилокси,содержащих 1-6 атомов С, трифторметила, меркапто, циано, ацила, содержащего 1-6 атомов С,ацилокси, карбокси свободного, превращенного в сложный эфир, амид или соль, амино, моно- и диалкиламино, содержащих 1-6 атомов С, арилтио и циклических радикалов, содержащих от 3 до 6 звеньев,при этом все атомы серы могут быть окислены до сульфоксида или сульфона; арил и аралкил могут быть замещены радикалом алкил, алкенил или алкинил, содержащим 1-6 атомов С,R4 и R5: или, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов С, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена, гидроксильного радикала, который может быть превращен в простой эфир,сложный эфир или защищен, радикалов фенилтио и С 1-С 6 алкилтио, в которых атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, и которые могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидрокси, который может быть превращен в простой эфир, сложный эфир или защищен, карбокси-свободного, превращенного в сложный эфир, амид или соль, 002658 2 амино, моно- и диалкиламино, содержащими 16 атомов С, или вместе образуют радикал в котором Т представляет собой атом кислорода или серы,Х и Y, одинаковые или разные, представляют собой атом кислорода или серы, при этом указанные соединения формулы (I) могут находиться во всех возможных изомерных рацемических, энантиомерных или диастереоизомерных формах, а также их солей присоединения неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований, отличающийся тем, что соединение формулы (А) в которой W представляет собой атом галогена или радикал производного гидантоина формулы в которой R'4, и R'5 имеют значения, указанные выше для R4 и R5, в которых возможные реакционные группы могут быть защищены,а) подвергают реакции галогенирования с получением соединения формулы F3 в которой Hal означает атом галогена, а W имеет значение, указанное выше,б) подвергают полученное соединение реакции замещения по атому галогена с металлпроизводным формулы R'2-M (VII), где М означает атом металла, a R'2 имеет значения, указанные для R2, в котором реакционные группы могут быть защищены, с получением соединения формулы F4 в которой R'2 и W имеют указанные выше значения,в) которое подвергают последовательно диазотированию по аминогруппе, галогениро 3 ванию диазотированной группы и реакции замещения на атоме азота с металлопроизводным формулы R'1-М (VI), где М означает атом металла и R'1 имеет значения, указанные выше дляR1, в которых возможные реакционные группы могут быть защищены, для получения соединений формулы F5 4 Изобретение относится также к другому способу получения соединений формулы (I),заключающемуся в том, что соединение формулы А в которой W представляет собой атом галогена или радикал производного гидантоина формулы в которой R'1, R'2 и W имеют указанные выше значения,г) затем соединения формул F3, F4 или F5, в которых W означает атом галогена, подвергают взаимодействию с соединением формулы IV в которой R'4 и R'5 имеют значения, указанные выше для R4 и R5, в которых возможные реакционные группы могут быть защищены, подвергают реакции галогенирования с получением соединения формулы F3 в которой R'4 и R'5 имеют указанные выше значения, с получением соединения формулы I' в которой R1 и R2 такие, что или R2 означает атом галогена, a R1 означает амино радикал или атом галогена, или R2 означает радикал R'2,определенный выше, a R1 означает амино радикал или R'1, определенный выше, соединение формулы I' при необходимости подвергают одной или нескольким следующим операциям:- реакции элиминирования защитных групп, которые могут присутствовать в R"1, R"2,R'4 и R'5;- реакции преобразования группы С=O в группу С=S;- обработке реактивом формулы Hal- R'3, в которой R'3 имеет значения, определенные выше для R3, за исключением водорода, и в которых возможные реакционные группы могут быть защищены, a Hal представляет собой атом галогена, для получения соединения формулы (I),определенной выше, затем, при желании, эти соединения подвергают действию агента элиминирования возможных защитных групп, которые могут присутствовать в R'3, или, в случае необходимости, действию агента этерификации,амидирования или солеобразования;- реакции преобразования аминорадикала в нитрорадикал. в которой Hal означает атом галогена, a W имеет значение, указанное выше, и полученное соединение F3 подвергают реакции диазотирования-галогенирования с получением соединения формулы F6 в которой оба атома галогена, обозначенныеHal, являются одинаковыми или разными, а W имеет значение, указанное выше, которое можно подвергнуть реакции замещения по атомам галогена с соединением формул (VI): R'1-M или(VII): R'2-M, где R'1 и R'2 имеют значения, указанные выше, с получением соединения формулы F5, определенной выше, в которой R'1 и R'2 одинаковы, соединения формулы F5 и F6, в которых W означает атом галогена, подвергают взаимодействию с соединением формулы IV,описанной выше, c получением соединения формулы I', описанной выше, которое подвергают при необходимости одной или нескольким следующим операциям:- реакции элиминирования защитных групп, которые могут присутствовать в R"1, R"2,R'4 и R'5;- реакции преобразования группы С=O в группу С=S;- обработке реактивом формулы Hal- R'3, в которой R'3 имеет значения, определенные выше для R3, за исключением водорода, и в которых возможные реакционные группы могут быть защищены, a Hal представляет собой атом галогена, для получения соединения формулы (I),определенной выше, затем, при желании, эти соединения подвергают действию агента элиминирования возможных защитных групп, которые могут присутствовать в R'3, или, в случае необходимости, действию агента этерификации,амидирования или солеобразования;- реакции преобразования аминорадикала в нитрорадикал. Изобретение относится также к способу получения соединений формулы (I), в которойR2 обозначает атом водорода, а остальные радикалы имеют указанное выше значение, заключающемуся в том, что соединение формулы (А) 6 в котором М означает металл, a R'1 имеет значения, указанные выше для R1, в которых возможные реакционные группы могут быть защищены, с получением соединения формулы (F2) в которой R'4 и R'5 имеют значения радикалов R4 и R5, в которых возможные реакционные группы могут быть защищены, с получением соединения формулы I' в которой W представляет собой атом галогена или радикал производного гидантоина формулы в которой R'4 и R'5 имеют значения, указанные для R4 и R5 выше, в которых возможные реакционные группы могут быть защищены, подвергают диазотированию для получения соединения формулы (V) в которой представляет собой анион атома галогена или галогенсодержащего производного, a W имеет значение, указанное выше, которое подвергают реакции галогенирования с образованием соединения формулы (F1) в которой Наl и W имеют значения, указанные выше, гидантоиновое производное которого при необходимости выделяют как один из целевых продуктов формулы I, и для получения других производных формулы I, в которой R2 означает атом водорода,подвергают реакции замещения на атоме галогена с металлопроизводным формулы (VI) в которой R2 означает атом водорода, a R"1 означает атом галогена или R'1, определенный в п.1,соединение формулы I' при необходимости подвергают одной или нескольким следующим операциям:- реакции элиминирования защитных групп, которые могут присутствовать в R1, R"2,R'4 и R'5;- реакции преобразования группы C=O в группу C=S;- обработке реактивом формулы Hal-R'3, в которой R'3 имеет значения, определенные выше для R3, за исключением водорода, и в которых возможные реакционные группы могут быть защищены, а Наl представляет собой атом галогена, для получения соединения формулы (I),определенной выше, затем, при желании, эти соединения подвергают действию агента элиминирования возможных защитных групп, которые могут присутствовать в R'3, или, в случае необходимости, действий агента этерификации,амидирования или солеобразования;- реакции преобразования аминорадикала в нитрорадикал. В качестве заместителей, указанных выше и ниже, могут быть следующие значения. Под галогенами подразумевают атомы фтора, хлора, брома или иода. Термин алкил означает линейный или разветвленный алкильный радикал, имеющий не 7 более 6 атомов углерода, например метил, этил,пропил,изопропил,бутил,изобутил,втор.бутил, трет.бутил, пентил, изопентил,втор.пентил, трет.пентил, неопентил, гексил,изогексил, втор.гексил, трет.-гексил. Предпочтительны алкилы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, пентил или гексил. Термин алкенил означает линейный или разветвленный алкенильный радикал, содержащий не более 6 атомов углерода, например, винил, аллил, 1-пропенил, бутенил, пентенил, гексенил. Среди алкенилов предпочтительными являются такие, как аллил, пропенил, бутенил,пентенил или гексенил. Термин алкинил означает линейный или разветвленный алкинильный радикал, содержащий не больше 6 атомов углерода, например этинил, пропаргил, бутинил, пентинил или гексинил. Среди алкинилов предпочтительными являются те, которые содержат до 4 атомов углерода, такие как пропаргил. Термин алкокси означает линейный или разветвленный радикал, содержащий не более 6 атомов углерода, такие как предпочтительно метокси, этокси, пропокси или изопропокси, а также линейный, вторичный или третичный бутокси, пентилокси или гексилокси. Термин алкенилоксирадикал означает линейный или разветвленный радикал, содержащий не более 6 атомов углерода, например аллилокси, 1-бутенилокси или пентенилокси. Термин алкинилоксирадикал означает линейный или разветвленный радикал, содержащий не более 6 атомов углерода, предпочтительно не более 5, например пропаргилокси,бутинилокси или пентинилокси. Под ацилом понимают предпочтительно радикал, содержащий не более 6 атомов углерода, например формил, ацетил, пропионил, бутирил или бензоил, а также валерил, гексаноил,акрилоил, кротоноил или карбамоил. Под моноалкиламинорадикалом понимают предпочтительно радикалы, в которых алкил включает не более 4 атомов углерода. Можно назвать такие радикалы, как метиламино, этиламино, пропиламино или бутил (линейный или разветвленный)-амино. Точно так же, под диалкиламинорадикалом понимают предпочтительно радикалы, в которых алкил включает не более 4 атомов углерода. Можно назвать, например, диметиламино, диэтиламино, метилэтиламино. Карбоксирадикал(ы) соединений формулы(I) могут быть переведены в соль, амид или сложный эфир с помощью различных групп,известных специалисту. Под этерифицированной карбоксигруппой понимают, например, алкилоксикарбонильные радикалы, такие как метоксикарбонил, эток 002658 8 сикарбонил,пропоксикарбонил,н-бутил,трет.бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил, причем эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из, например, атомов галогенов, радикалов гидрокси, алкокси, ацила, ацилокси, алкилтил, амино или арила, как, например, хлорометильная, гидроксипропильная, пропионилоксиметильная, метилтиометильная, диметиламиноэтильная, бензильная или фенетильная группа. Можно назвать радикалы, образованные с легкорасщепляемыми сложноэфирными остатками, например метоксиметил, этоксиметил; ацилоксиалкильные радикалы, такие как пивалоилоксиметил, пивалоилоксиэтил, ацетоксиметил или ацетоксиэтил; алкилоксикарбонилоксиалкильные радикалы, например метоксикарбонилоксиметил или -этил, изопропилоксикарбонилоксиметил или -этил. Список таких сложноэфирных радикалов можно найти, например, в европейском патенте ЕР 0034536. Под амидированным карбоксирадикалом понимают группы типа -CON (R6) (R7), в которых радикалы R6 и R7 ,одинаковые или разные,представляют собой атом водорода или алкил,включающий от 1 до 4 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор.бутил или трет.бутил. В определенных выше группах группа-N(R6) (R7) представляет собой аминорадикал или моноалкиламино- или диэтиламинорадикал,определенные выше, но может означать также гетероцикл, образованный радикалами R6 и R7 с атомом азота, с которым они связаны; этот гетероцикл может содержать один дополнительный гетероатом. Можно назвать пирролил, имидазолил, индолил, пиперидино, морфолино или пиперазинил. Предпочтительны радикалы пиперидино, морфолино или пиперазинил, которые могут быть замещены на втором атоме азота,как, например, в метилпиперазиниле, фторометилпиперазиниле, этилпиперазиниле, пропилпиперазиниле, фенилпиперазиниле или бензилпиперазиниле; в двух последних радикалах, фенил и бензил могут быть замещены, как, например, в хлорфениле или трифторофениле. Под солевой формой карбоксирадикала понимают соли, образованные, например, с одним эквивалентом натрия, калия, лития, кальция, магния или аммония. Можно также назвать соли, образованные с органическими основаниями, такими как метиламин, пропиламин,триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, N,Nдиметилэтаноламин,трис(гидроксиметил)аминометан, этаноламин, пиридин, пиколин,дициклогексиламин, морфолин, бензиламин,прокаин, лизин, аргинин, гистидин, Nметилглюкамин. Предпочтительно получают соль натрия. 9 Под арилом понимают карбоциклические арильные радикалы, такие как фенил или нафтил, или моноциклические, гетероциклические арилы, содержащие 5-6 звеньев или состоящие из конденсированных циклов, содержащих один или несколько гетероатомов, выбранных, преимущественно, из кислорода, серы или азота. Среди гетероциклических арилов с 5 звеньями можно назвать фурил, тиенил, пирролил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, тиадиазолил, пиразолил, изоксазолил, тетразолил. Среди гетероциклических арилов с 6 звеньями можно назвать пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил. Среди конденсированных арилов можно назвать индолил, бензофураннил, бензотиенил,хинолинил. Предпочтительными радикалами являются фенил, тетразолил и пиридил. Под арилалкилом понимают радикалы, образованные комбинацией вышеназванных арилов и алкилов. Предпочтительно выбирают бензил, фенилэтил, пиридилметил, пиридилэтил или тетразолилметил. Под сложноэфирным, эфирным или защищенным гидроксильным радикалом понимают,соответственно, радикалы,2-O-3 или -O-Р,образованные из гидроксила -ОН с помощью обычных и известных специалистам методов, и в которых Р представляет собой защитную группу, a 1, 2 и 3 представляют собой, в частности, алкил, алкенил, алкинил, арил или арилалкил, содержащие не больше 12 атомов углерода, и которые могут быть замещены вышеописанным образом. Примеры защитных групп Р, а также образование защищенного гидроксильного радикала,описано, в частности, в известной специалистам книге Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W.Greene, Harvard University, изданной в 1981 г. Wiley-Interscience Publishers, JohnWileySons. Защитная группа гидроксила, которая обозначена символом Р, может быть выбрана, например, из следующего списка: формил, ацетил,хлорацетил, бромацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил,феноксиацетил, бензоил, бензоилформил, рнитробензоил. Также можно назвать такие группы как: этоксикарбонил, метоксикарбонил,пропоксикарбонил, , ,-трихлорэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил, 1-циклопропилэтоксикарбонил, тетрагидропираннил, тетрагидротиопираннил, метокситетрагидропираннил,тритил,бензил,4 метоксибензил, бензгидрил, трихлорэтил; 1 метил-1-метоксиэтил; фталоил, пропионил, бу 002658 или производное кремния, например триметилсилил. Под ацилоксирадикалом понимают такие радикалы, в которых ацилы имеют значения,определенные выше, например, формилокси,ацетокси, пропионилокси, бутирилокси или бензоилокси. Под арилтиорадикалом понимают предпочтительно радикалы, в которых арил означает указанные выше радикалы, например фенилтио, пиридилтио, пиримидилтио, имидазолилтио или N-метилимидазолилтио. Термин алкилтиорадикал означает, преимущественно, радикалы, в которых алкил имеет значения, определенные выше, например метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, втор.-бутилтио, трет.-бутилтио, изопентилтио или изогексилтио; алкилтиорадикал может быть замещен как, например, в гидроксиметилтио, аминоэтилтио, галогеналкилтио, предпочтительно бромэтилтио, трифторметилтио,трифторэтилтио, пентафторэтилтио, арилалкилтио, например бензилтио или фенетилтио. Под циклическим радикалом, содержащим 3-6 звеньев, понимают карбоциклический или гетероциклический радикал, который может содержать один или несколько гетероатомов,выбранных из атомов серы, кислорода или азота. Под карбоциклическим радикалом понимают, в частности, циклоалкил, предпочтительно циклопропил, циклобутил и, особенно, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Под гетероциклическим радикалом, включающим один или несколько гетероатомов, понимают предпочтительно моноциклические,гетероциклические насыщенные радикалы, например оксираннил, оксоланнил, диоксоланнил,пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидил, пиперазинил или морфолинил. 11 В качестве конкретных примеров алкильных радикалов, замещенных одним или несколькими галогенами или галоалкилами, можно назвать монофтор, хлор, бром или иодметил или этил, дифторо, дихлоро или дибромометил,трифторометил или пентафтороэтил. В качестве конкретных примеров алкоксирадикалов, замещенных одним или несколькими галогенами или галоалкокси, можно назвать радикалы бромэтокси, трифторметокси, трифторэтокси или пентафтороэтокси. В качестве конкретных примеров замещенных арильных или аралкильных радикалов можно назвать такие, в которых фенил замещен одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов иода, хлора или брома радикалов метокси, трифторметил, циано- или аминорадикалов. Если соединение формулы (I), определенной выше, содержат аминорадикал, который может образовывать соли с кислотами, то эти кислотные соли также входят в объем изобретения. Солями присоединения с неорганическими и органическими кислотами, являются соли соединений формулы (I), например, полученные с такими кислотами как соляная, бромистоводородная, иодисто-водородная, азотная, серная, фосфорная, пропионовая, уксусная, муравьиная, бензойная, малеиновая, фумаровая,янтарная, винная, лимонная, щавелевая, глиоксалевая, аспарагиновая, аскорбиновая, алкилмоносульфоновые кислоты, например метансульфоновая, этансульфоновая, пропансульфоновая; алкилдисульфоновые кислоты, например метандисульфоновая, альфа, бета-этандисульфоновая; арилмоносульфоновые кислоты, такие как бензолсульфоновая, и арилдисульфоновые кислоты. В частности, можно назвать соли, образованные с соляной или метансульфоновой кислотами. Более конкретно, объектом изобретения является способ получения, соединений формулы (I), охарактеризованной выше, в которойR1 и R2, одинаковые или разные, выбирают из атома водорода, атомов галогенов, радикалов алкил, алкенил, алкинил, циано, трифторометил,амино, моноалкиламино и диалкиламино;R3 представляет собой атом водорода, алкил, фенил или пиридил, причем эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогенов,фенила, гидроксила, который может быть превращен в эфир, сложный эфир или защищен,алкокси, циано, трифторометила, гидроксиалкила, карбокси свободного, превращенного в сложный эфир, амид или соль, амино, моно- или диалкиламино, при этом атом азота в пиридиле может быть окислен; 12 или, одинаковые или разные, представляют собой алкил, который может быть замещен одним или несколькими радикалами, выбранными из гидроксила, который может быть превращен в эфир, сложный эфир или защищен,атомов галогенов и радикалов алкилтио и фенилтио, которые сами могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогенов и гидроксила,или вместе образуют радикал в котором Т представляет собой атом кислорода или серы, Х и Y, одинаковые или разные, представляют собой атом кислорода или серы. Более конкретно, изобретение касается способа получения соединений формулы (I),охарактеризованной выше, в которойR1 и R2, одинаковые или разные, такие, что один представляет собой атом водорода или цианорадикал, а другой выбран из атомов галогенов и циано или аминорадикалов;R3 представляет собой атом водорода или алкил, который может быть замещен гидроксилом, который может быть превращен в эфир,сложный эфир или защищен;R4 и R5, одинаковые или разные, представляют собой линейный или разветвленный алкил,включающий не более 6 атомов углерода, который может быть замещен одним или несколькими радикалами, выбранными из радикалов гидрокси, который может быть превращен в эфир, сложный эфир или защищен, и атомов галогенов, а Х и Y представляют собой атом кислорода. Еще более конкретно изобретение относится к вышеуказанному способу получения следующих соединений:-3-[4-амино-3-(трифторометил)фенил]-5,5 диметил-2,4-имидазолидиндион,-5,5-диметил-3-(4-иод-3-(трифторометил) фенил)-2,4-имидазолидиндион,-4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторометил)бензонитрил,-4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(4-гидроксибутил)-1-имидазолидинил)-2-(трифторометил)бензонитрил,-4-(2,4-диоксо-1-(4-гидроксибутил)-8-окса 1,3-диазаспиро(4,5)декан-3-ил)-2-(трифторометил)бензонитрил,-5,5-диметил-3-(4,5-дициано-3-(трифторометил)фенил)-2,4-имидазолидиндион,причем эти продукты могут находиться во всех возможных изомерных рацемических,энантиомерных или диастереоизомерных формах, а также их солей присоединения с неорганическими и органическими кислотами, или с неорганическими и органическими основаниями, которые пригодны для использования в фармации. В указанных выше способах соеди 13 нение формулы (А) предварительно получают путем галогенирования о-трифторметиланилина формулы IIN-бромсукцинимидом или моно- или дигалогензамещенным диметилгидантоином формулы III в которой Hal обозначает атом водорода, а V означает атом водорода или галогена, с получением соединения формулы А 2 в которой Hal обозначает атом брома или другой атом галогена, соответствующего соединению формулы А, где W обозначает атом галогена, и которое подвергают взаимодействию с соединением формулы IV с получением соединения формулы А 1,соответствующего соединению формулы А, в которой W обозначает диметилгидантоиновый радикал причем процесс осуществляют в среде растворителя, выбранного из диметилсульфоксида,триглима, диметилацетамида и диметилформамида. Предпочитают использовать 0,5 моль соединения формулы (III) на 1 моль соединения формулы (II) в диметилформамиде или предпочтительно диметилацетамиде при температуре, примерно 0 С. Соединением формулы (III) предпочтительно является дибромированное производное формулы в которой R'4 и R'5 имеют указанные выше значения, с получением соединения формулы А 3 соответствующего соединению формулы А, в которой W обозначает радикалгидантоинового производного. Для получения соединения формулы А 1II с помощью дигалогензамещенного диметилгидантоина формулы (III), описанной выше, а затем полученное соединение обрабатывают соединением формулы (В) используемoе в виде раствора в диметилацетамиде и которое вводится в ортотрифторметиланилин формулы (II), который сам находится в виде раствора в диметилацетамиде, при температуре около 0 С. Соединение формулы (А 2), которое образуется in situ в качестве промежуточного продукта, и которое не выделяют, представляет собой продукт селективного бромирования, которое осуществляется в пара-положении к аминорадикалу. Таким образом, добавляют in situ 0,5 моль соединения В, т.е. диметилгидантоина, предпочтительно в присутствии оксида меди (I) при температуре примерно 155 С и получают, таким образом, с большим выходом соединение формулы (A1). Чтобы выделить соединение формулы(А 2), реакцию соединения формулы (II) с соединением формулы (III) можно проводить в диметилацетамиде предпочтительно при температуре 0 С. Соединение формулы (А 2) может также быть получено селективным бромированием с 15 помощью N-бромсукцинимида в твердой форме или в растворе, где в качестве растворителя используют диметилформамид или диметилацетамид, которые предпочтительнее таких растворителей, как вода, ацетон или другие, обычно используемые полярные растворители. Неожиданным образом в этих условиях наблюдается высокая избирательность положения бромирования. Также желательно работать в данных условиях при температуре от 0 до 20 С. Соединение формулы (А 2), полученное таким образом, можно подвергнуть взаимодействию с производным гидантоина, т.е. с соединением формулы IV, чтобы получить соединение формулы (A3); работают в растворителе,таком как триглим, диметилсульфоксид, оксид дифенила, диметилформамид или предпочтительно диметилацетамид. Предпочтительно работают в присутствии катализатора, такого как медь в самородном виде или в форме закиси или окиси меди. Желательно проводить реакцию в диметилацетамиде в присутствии закиси меди (I) при температуре порядка 165 С. Соединение формулы (А) можно подвергнуть реакции диазотирования, например, с образованием хлоргидрата: таким образом образуют соль диазония, осуществляя реакцию с нитритом натрия в соляной кислоте. Получаемая таким образом соль диазония может быть, при желании, выделена в форме нерастворимой в воде соли тетрафторбората посредством воздействия тетрафторборатом натрия (NaBF4). Полученная соль диазония, т.е. соединение формулы (V), можно подвергнуть затем реакции галогенирования, чтобы получить соединение формулы (F1). Реакция галогенирования может являться бромированием, осуществляемым взаимодействием, например, бромида натрия или лития в таком растворителе, как, например, смесь вода/метиленхлорид, или предпочтительно иодированием, осуществляемым действием иодида натрия в смеси вода/метиленхлорид. Можно также получить соединение формулы (F1), в котором атом галогена является фтором, натриевая соль диазония, выделенную выше в форме тетрафторбората при температуре порядка от 60 до 80 С. Таким образом, полученное соединение формулы (F1) можно подвергнуть в реакции замещения по атому галогена, который является преимущественно атомом иода, чтобы ввести радикал R'1 и получить, таким образом, соединение формулы (F2). Реакцию проводят в таком растворителе как, например, диметилформамид. В соединениях формул (VI) и (VII) M представляет собой металл, такой как медь или никель,или, в частности, палладий, чтобы ввести ацети 002658(VII) могут, таким образом, являться цианид меди или трифторометилкупрат (СF3 Сu), полученный взаимодействием триметил (трифторметил) силана с фторидом калия и с иодидом меди в диметилформамиде. Реакция галогенирования соединения формулы (А) для получения соединения формулы (F3) может быть осуществлена в обычных условиях, например, бромированием с помощьюN-бромосукцинимида в таком растворителе,как, например, диметилформамид при температуре порядка от 20 до 30 С: атом галогена становится, таким образом, в положение орто к аминорадикалу. Соединение формулы (F3) можно для того,чтобы получить соединение формулы (F4), подвергнуть реакции замещения атома галогена радикалом R'2 в обычных условиях, известных специалисту, в частности, в таких, которые определены выше, чтобы ввести радикал R'1 в соединение формулы (F1). Таким образом, полученный амин формулы (F4) может быть преобразован в соль диазония, которую галогенируют и затем замещают на атоме галогена радикалом R'1 в тех же условиях, которые определены выше, чтобы получить соединение формулы (F5). Реакция галогенирования соединения формулы (F3) до получения соединения формулы (F6) может быть осуществлена в обычных условиях, в частности, образованием соли диазония на аминорадикале, затем галогенированием в условиях, описанных выше. Соединение формулы (F6) может быть в свою очередь замещено на обоих атомах галогена, в частности, одним и тем же цианорадикалом, например, посредством действия цианида меди в диметилформамиде. Соединение формул (F1), (F2), (F3), (F4),(F5) или (F6) можно подвергнуть обработке соединением формулы (IV), чтобы получить соответствующее соединение формулы (I) в условиях, описанных выше для реакции соединения формулы (А 2), с соединением формулы (IV) для получения соединения формулы (I'). Полученные таким образом соединения формул (А 1), (A3) и (I') можно при необходимости и при желании подвергнуть реакции замещения с помощью галогенированного производного формулы R'3-Hal, в которой R'3 может представлять собой, в частности, ацилированное производное, в частности, соединениеZO-alk-Hal, в котором alk представляет собой алкил, Z представляет собой ацил, такой как, в частности, ацетил или силил, a Hal представляет собой атом галогена, предпочтительно атом брома, иода или хлора, которые предпочтительнее фтора. Реакцию осуществляют в растворителе,например и в частности, в диметилформамиде или диметилацетамиде, в присутствии сильного 17 основания, такого как гидроксид натрия, гидрид натрия или калия. Можно осуществить реакцию переноса фазы в присутствии четвертичных солей аммония, таких как трет.-бутиламмоний. Таким образом, получают, в частности, соединения формулы (I), в которой R3 представляет собой алкил, замещенный гидроксилом, свободным, переведенным в сложный эфир, простой эфир или защищенным, например, ацилированным или силилированным. Возможные реакционные группы, которые могут иметь или представлять собой R"1, R"2,R'3, R'4 или R'5 и которые могут быть защищены,могут, в частности, представлять собой гидрокси или аминогруппы. Для защиты этих групп используют обычные защитные группы. Можно привести примеры следующих защитных групп аминорадикала: трет.-бутил, трет.-амил, трихлорацетил, хлорацетил, бензгидрил, тритил,формил, бензилоксикарбонил. В качестве защитной группы гидроксирадикала можно назвать такие радикалы, как формил, хлорацетил, тетрагидропиранил, триметилсилил, трет.-бутилдиметилсилил. Разумеется, приведенный список не является ограничивающим, и другие защитные группы, известные, например, в химии пептидов, могут быть также использованы. Список таких групп содержится, в частности, во французском патенте BF 2.499.995, содержание которого включено здесь в качестве ссылки. Возможные реакции элиминирования защитных групп осуществляются так, как указано в упомянутом патенте BF 2.499.995. Наилучшим способом элиминирования является кислый гидролиз с помощью кислот, выбранных из соляной, бензолсульфоновой или паратолуолсульфоновой, муравьиной или трифтороуксусной кислот. Предпочтительна соляная кислота. Возможная этерификация соединений, в которых R'3 содержит свободный радикал ОН,может быть осуществлена в классических условиях. Можно использовать, например, кислоту или ее функциональное производное, например ангидрид, такой как уксусный ангидрид в присутствии основания, такого как пиридин. Возможно этерификацию или возможное образование солей соединений, в которых R'3 содержит группу СООН, осуществляют в известных специалисту классических условиях. Возможное амидирование соединений, в которых R'3 содержит радикал СООН, осуществляется в классических условиях. Можно использовать реакцию первичного или вторичного амина с функциональным производным кислоты, например, с симметричным или смешанным ангидридом. Реакция преобразования группы (групп) С=O в группу С=S проводится с использованием так называемого реактива Лавессона формулы который является торговым продуктом, выпускаемым, например, фирмой FLUKA, использование которого описано, например, в публикации: Bull. Soc.Chim.Belg. vol 87,3, 1987, стр. 229. Когда хотят преобразовать две группы С=O в две группы C=S, тогда используют избыток реактива Лавессона. То же самое относится и к случаю, если исходная молекула содержит одну группу C=S и одну группу С=O,и если хотят преобразовать указанную группу С=О в группу C=S. И наоборот, если исходная молекула содержит две группы С=O и нужно получить соединение, содержащее только одну группу С=S, реакцию проводят при недостатке реактива Лавессона. В этом случае получают, как правило, смесь трех продуктов: два продукта,содержащих одну группу С=O и одну группуC=S. Эти продукты могут потом быть разделены такими обычными методами, например,хроматографией. Реакция преобразования аминорадикала в нитрорадикал может быть проведена в обычных и известных специалисту условиях, которые, в частности, описаны в следующих источниках:Holmes R.R. and Bayer Rp, J.Am.Chem.Soc. 1960, 82, 3454. Способ получения некоторых соединений формулы (I), описанной выше, приведен во французском патенте 2693461. Настоящее изобретение касается более конкретно способа получения соединений формулы (I), определенной выше, отличающегося тем, что для получения соединения формулы(А 1) из соединений формул (II), (III) и В, определенных выше, работают в растворителе, выбранном из диметилсульфоксида, триглима диметилацетамида или диметилформамида, предпочтительно диметилацетамида. Еще более конкретно способ получения соединений формулы (I), определенной выше,отличается тем, что соединение формулы (III) является дибромированным производным формулы и что используют 0,5 моль этого соединения и 0,5 моль соединения формулы В на 1 моль соединения формулы (II). 19 Наконец, еще более конкретно, способ получения соединений формулы (I), определенной выше, отличается тем, что реакцию проводят при температуре от 130 до 160 С, предпочтительно при 155 С. Исходные соединения формулы (II), (III),(В), (IV), (VI) и (VII), с которыми осуществляется способ по изобретению для получения соединений формулы (I), известны и продаются или могут быть получены известными специалистам методами. Соединения формулы (IV), являющиеся производными гидантоина, широко используются и упомянуты в литературе, например, в следующих документах:J.Pharm.Pharmacol., 67, Vol. 19(4), стр. 20916(1967),J.Chem.Soc.74, (2), стр. 219-21(1972),Khim.Farm.Zh., 67 Vol 1 (5) стр. 51-2,Патент Германии 2.217.914,Европейский патент 0.091.596,J.Chem.Soc.Perkin.Trans. 1,74(2) стр. 48,стр. 219-21. Объектом настоящего изобретения являются также новые промышленные продукты,которые соответствуют следующим соединениям:-3-[4-амино-3-(трифторметил)фенил]-5,5 диметил-2,4-имидазолидиндион,-5,5-диметил-3-(4-иод-3-(трифторметил) фенил)-2,4-имидазолидиндион,-5,5-диметил-3-(4,5-дициано-3-(трифторометил)фенил)2,4-имидазолидиндион. Приведенные ниже примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его объем. Пример 1. 3-[4-Амино-3-(трифторометил) фенил]-5,5-диметил-2,4-имидазолидиндион. При 202 С вводят 100 г O-трифторометиланилина, затем, поддерживая ту же температуру, добавляют 100 мл диметилацетамида. При взбалтывании охлаждают до 02 С и добавляют в течение около 30 мин раствор 88,8 г дибромдиметилгидантоина и 100 мл диметилацетамида, поддерживая температуру при 02 С. Продолжают взбалтывание в течение 30 мин, затем нагревают до 202 С и добавляют 40 г диметилгидантоина, затем 50 г оксида меди. Нагревают с обратным холодильником в течение примерно 18 ч, затем охлаждают до 202 С,взбалтывают 30 мин, после чего фильтруют,центрифугируют и промывают 425 мл диметилацетамидом. Затем при взбалтывании вливают в течение 1 ч при 202 С, 300 мл чистого гидрата окиси аммония с 22 Боме и 300 мл деминерализованной воды, взбалтывают 1 ч при 202 С, затем охлаждают до 05 С и поддерживают взбалтывание еще 1 ч. Потом центрифугируют, промывают при 202 С с помощью 100 мл чистого гидрата окиси аммония с 22 Боме,потом 4100 мл деминерализованной водой и=C-NH2 3429 1781-1719 Ароматика +NH2 изг. 1637-1585-1516-1511. Пример 2. 5,5-Диметил-3-(4-иодо-3-(трифторометил)фенил)-2,4-имидазолидиндион. При 202 С вводят 140 г продукта примера 1 и 210 мл деминерализованной воды, начинают взбалтывание и вводят в течение около 5 мин 210 мл чистой соляной кислоты с 22 Боме. Продолжают взбалтывание 30 мин при 35-40 С,затем также при взбалтывании охлаждают до 05 С. Добавляют затем 28 мл метиленхлорида,затем в течение около 30 мин при 05 С, раствор 43,7 г нитрита натрия в 70 мл деминерализованной воды. Еще 1 ч продолжают взбалтывание при 05 С, добавляют в течение 45 мин раствор 87,7 г иодида натрия в 140 мл деминерализованной воды. Взбалтывание продолжают еще 1 ч и добавляют 700 мл метиленхлорида. Взбалтывают 15 мин при 05 С, добавляют за 1 прием 28 г метабисульфита натрия и взбалтывают еще 30 мин, давая температуре подняться до 20 С. Выливают, декантируют органическую фазу, снова экстрагируют водную фазу с помощью 280 мл метиленхлорида, затем органические фазы промывают 3140 мл насыщенным водным раствором NaCl. Высушивают соединенные хлорометиленовые фазы. Фильтруют и промывают 370 мл метиленхлорида и получают 184,5 г требуемого продукта (белые кристаллы). Т.пл. = 164-165 С. Пример 3. 4-(4,4-Диметил-2,5-диоксо-1 имидазолидинил)-2-(трифторометил)бензонитрил. Вводят 184 г продукта примера 2 при 202 С и при взбалтывании добавляют 66,15 г цианида меди и 420 мл диметилформамида, затем нагревают, отгоняя при этом метиленхлорид, пока не достигают температуры 130 С реакционной среды и поддерживают затем взбалтывание 5 ч при этой температуре. Охлаждают при взбалтывании до 202 С, выдерживают 1 ч в данных условиях, затем центрифугируют и промывают 30,3 об. диметилформамида. Затем добавляют во взбалтываемую смесь при 202 С 700 мл чистого гидрата окиси аммония с 22 Боме с 700 мл дименирализованной воды. Взбалтывают 1 ч при 202 С, затем охлаждают до 05 С, продолжают взбалтывание 1 ч при 05 С, центрифугируют и промывают 2140 мл чистого гидрата окиси аммония 22 Боме при 202 С, затем 4140 мл деминерализованной воды, после чего высушивают. Очищают, добавляя 1105 мл этилацетата, затем кипятят с обратным холодильником при перемешивании и добавляют 12,3 г активированного угля СХ. 21 Продолжают кипятить с обратным холодильником при взбалтывании в течение 30 мин, затем фильтруют, промывают 361 мл кипящим этилацетатом, концентрируют при взбалтывании, охлаждают, не прекращая взбалтывания, до 02 С и выдерживают в этих условиях в течение 2 ч. Центрифугируют и промывают 337 мл этилацетатом при 02 С, и высушивают. Таким образом получают 103,7 г требуемого продукта (светло-бежевый порошок). Т.пл. = 210 С. Анализы: ИК nujol (см-1) область OH/NH макс. 3340-СN 2245 1789-1720 Ароматика 1612-1575-1505 Пример 4. 4-(4,4-Диметил-2,5-диоксо-3-(4 гидроксибутил)-1-имидазолидинил)-2-(трифторометил)-бензонитрил. При 20-22 С вводят 300 мл диметилформамида и 100 г продукта из примера 3 и взбалтывают около 5 мин при этой температуре, затем добавляют 98,5 г 4-бромбутилацетата, затем 20 г гидроксида натрия и продолжают взбалтывание в атмосфере азота при 20-22 С в течение примерно 22 ч. Продолжая взбалтывание, добавляют при данной температуре 20 г гидроксида натрия, потом в течение 5 мин примерно 400 мл метанола и выдерживают в заданных условиях в течение 1 ч. При самопроизвольном изменении температуры вводят при взбалтывании 500 мл деминерализованной воды с температурой 20 С, взбалтывают, добавляют 500 мл деминерализованной воды с температурой 20 С и взбалтывают 1 ч при 25-30 С, затем, все время взбалтывая, охлаждают до 0-5 С и оставляют на 2 ч. Центрифугируют, промывают 4100 мл деминерализованной водой и высушивают. Очищают добавлением при 20-22 С, 696 мл метиленхлорида и промывают 3232 мл деминерализованной водой, затем высушивают, добавляют 5,8 г сажи супра, выдерживают, взбалтывая при 202 С в течение 2 ч, затем фильтруют и прополаскивают 2116 мл метиленхлоридом. Концентрируют при взбалтывании, добавляют 116 мл этанолденатурированный толуол с 20 С,затем 174 мл деминерализованной воды. При взбалтывании охлаждают до 20-22 С, оставляют, не прекращая взбалтывания, на 2 ч при этой же температуре, затем охлаждают до 02 С и оставляют в этих условиях на 1 ч. Центрифугируют, промывают 258 мл этанолом, содержащим 50% воды, при 02 С и высушивают. Таким образом, получают 111,5 г требуемого продукта (белого порошка). Т.пл. = 102 С. Пример 5. 4-(4,4-Диметил-2,5-диоксо-1 имидазолидинил)-2-(трифторометил)бензонитрил. Стадия 1. Парабромортотрифторометиланилин. 22 1-й метод. Вводят 100 г ортотрифторометиланилина и 200 мл диметилацетамида и охлаждают до 02 С. В течение 30 мин добавляют, при 02 С,88,8 г дибромодиметилгидантоина и взбалтывают 15 мин, поддерживая температуру 02 С. Затем дают температуре подняться до 20 С и выливают в 200 мл деминерализованной воды при 202 С. Взбалтывают 15 мин, добавляют 400 мл изопропилового эфира, отстаивают для отделения водной фазы и промывают органическую фазу 2100 мл деминерализованной воды, водные фазы извлекают 100 мл изопропилового эфира, а объединенные органические фазы высушивают, фильтруют и промывают 220 мл изопропиловым эфиром. Концентрируют при температуре 30-40 С и получают 149 г требуемого продукта (оранжево-коричневое масло). 2-й метод. Вводят 100 г ортотрифторометиланилина и 200 мл диметилацетамида и добавляют примерно за 30 мин при 202 С 107,3 г Nбромосукцинимида в виде порошка. Поддерживают температуру 202 С и проводят взбалтывание в атмосфере азота при 202 С в течение 15 мин, затем выливают в 200 мл деминерализованной воды с температурой 202 С, взбалтывают 15 мин и добавляют 400 мл изопропилового эфира. Отстаивают до отделения водной фазы, промывают органическую фазу 2100 мл деминерализованной водой, реэкстрагируют водные фазы с помощью 100 мл изопропилового эфира и высушивают объединенные органические фазы. Фильтруют, промывают 220 мл изопропиловым эфиром, концентрируют и получают 149 г требуемого продукта. Анализы: ИК на СНСl3 (см-1)NH2 изг.+ароматика 1634-1610-1581-1492 Стадия 2. Фтороборат парабромортотрифторометилдиазония. При 20 С вводят 120 г продукта, полученного на стадии 1, и 240 мл деминерализованной воды, затем примерно за 15 мин температура поднимается до 35-40 С и вводят 375 мл концентрированной чистой соляной кислоты с 22 Боме. Взбалтывают 30 мин, опуская температуру до 20 С, охлаждают до 02 С и в течение примерно 30 мин вводят, поддерживая температуру 02 С, раствор 240 мл деминерализованной воды и 72,5 г нитрита натрия и взбалтывают при этой температуре в течение 1 ч. При этой же температуре добавляют 140 г тетрафторобората натрия, взбалтывают 1 ч при 02 С и фильтруют, прополаскивают 250 мл ледяной деминерализованной водой и получают 194,14 г требуемого продукта. Стадия 3. Парабромортотрифторометилбензонитрил. При 20 С вводят 13,5 г цианида меди и 400 мл деминерализованной воды, поддерживают 23 температуру 202 С, взбалтывают в течение около 5 мин раствор 41,6 г цианида натрия и 100 мл деминерализованной воды, охлаждают до 02 С и, поддерживая эту температуру, вводят примерно за 10 мин 194 г полученной на стадии 2 соли диазония. Продолжают взбалтывание при 02 С в течение 1 ч, затем повышают температуру до 20 С и добавляют 50 мл концентрированного гидроксида аммония и 1 л метиленхлорида. Отстаивают, промывают, высушивают,концентрируют, поглощают в 160 мл гептана,фильтруют, высушивают и очищают кремниевой хроматографией,используя гептанэтилацетат (9-1) в качестве элюента и получают 86 г требуемого продукта (белые кристаллы). Т.пл. = 30 С. Анализы: ИК СНСl3 (см-1)-2240 Ароматика 1598-1570-1488 Стадия 4. 4-(4,4-Диметил-2,5-диоксо-1 имидазолидинил)-2-(трифторометил)бензонитрил. При 20 С вводят 110 г продукта, полученного на стадии 3, и 275 мл диметилацетамида. При взбалтывании при 20 С добавляют 31,7 г оксида меди Cu2O и 67,7 г диметилгидантоина. В течение примерно 5 ч нагревают при 165 С,охлаждают до 20 С, затем фильтруют и прополаскивают 3 х 55 мл диметилацетамидом. Готовят раствор 550 мл концентрированного чистого гидроксида аммония 22 Боме и 550 мл ледяной воды и вводят его при 0 С в течение примерно 15 мин, оставляют на примерно 1 ч при 0 С,затем центрифугируют, промывают 110 мл 50%го водного раствора гидроксида аммония, затем 4110 мл деминерализованной водой. Высушивают и очищают добавлением 125 мл толуола и 125 мл ацетонитрила, затем нагревают при 80 С в течение 1 ч и дают охладиться. Затем взбалтывают 1 ч при 0 С, фильтруют, центрифугируют и промывают 225 мл ледяным раствором (ацетонитрил/толуол (1:1). Высушивают и получают 104,4 г требуемого продукта. Т.пл. = 210 С. Пример 6. 4-(4,4-Диметил-2,5-диоксо-1 имидазолидинил)-2-(трифторометил)бензонитрил. Стадия 1. 3-(Трифторометил)-4-цианохлоробензол. При 20 С вводят 100 г 2-трифторометила 4-хлориодбензола, 200 мл диметилформамида и 58,7 г цианида меди, нагревают в течение 3 ч при 140 С, дают остыть до 20 С, затем вливают в 600 мл ледяной деминерализованной воды. Фильтруют, промывают 3200 мл изопропиловым эфиром, отстаивают до отделения водной фазы и извлекают ее 3200 мл изопропиловым эфиром. Объединяют органические фазы и промывают их 200 мл деминерализованной воды,после чего высушивают. Получают 66,64 г требуемого продукта. 24 Анализы: ИК на СНСl3 (см-1) СN 2238 Ароматика 1601-1570 Стадия 2. 4-(4,4-Диметил-2,5-диоксо-1 имидазолидинил)-2-(трифторометил)бензонитрил. Вводят 4,47 г продукта, полученного на стадии 1, 11,2 мл триглима, 2,78 г 5,5 диметилгидатоина и 1,34 г оксида меди (I), суспензию взбалтывают и нагревают при 215 С в течение 4 ч. Затем охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, промывают с помощью 4,5 мл триглима и взбалтывают при температуре, не превышающей 25 С, 4,5 мл концентрированного гидроксида аммония 22 Боме, 26 мл воды и 4,5 мл толуола. Взбалтывают 15 мин при 20 С, затем охлаждают до -10 С, взбалтывают 1 ч, центрифугируют, промывают 2,2 мл толуола, затем 4,5 мл волы и высушивают. Получают 1,98 г требуемого продукта (бурые кристаллы). Т.пл. = 210 С. Анализы: ИК nujol (см-1) Абсорбция OH/NH-3340 С=N 2240 1788-1721 Ароматика 1610-1572-1504 Пример 7. 5,5-Диметил-3-(4,5-дициано,3(трифторометил)фенил)-2,4-имидазолидиндион. Стадия 1. 3-(5,5-Диметил-2,4-имидазолидин)-2-амино-3-(трифторометил)бромбензол. При 202 С вводят 20 г продукта из примера 1 и 40 мл диметилацетамида, охлаждают до 102 С, взбалтывая в атмосфере азота, добавляют в течение примерно 30 мин при 102 С 12,5 г N-бромсукцинимида в виде порошка. Поддерживают температуру 102 С, взбалтывают 15 мин, температуру повышают до 20 С,затем взбалтывают еще 1 ч. Выливают в 200 мл метиленхлорида, вводят 100 мл деминерализованной воды при температуре 202 С, отстаивают, промывают органическую фазу 250 мл деминерализованной водой с температурой 202 С, высушивают и концентрируют. Получают 22 г требуемого продукта. Стадия 2. 4-(5,5-Диметил-2,4-имидазолидиндион) 2-бром-5-(трифторометил)иодбензол. При 20 С вводят 20 г продукта, полученного на стадии 1, и 30 мл деминерализованной воды и, поднимая температуру до 35-40 С, вводят в течение 15 мин 30 мл соляной кислоты 22 Боме. Взбалтывают 30 мин, снижая температуру до 20 С, охлаждают до 02 С и вводят в течение 30 мин при этой температуре раствор 12 мл деминерализованной воды и 4,9 г нитрита натрия. Взбалтывают при этой температуре в течение 1 ч и добавляют, не прекращая взбалтывания, 100 мл метиленхлорида, затем в течение 30 мин раствор 9,83 г иодида натрия и 10 мл деминерализованной воды, оставляют при взбалтывании при 02 С на 1 ч, затем температуру поднимают до 10 С. Добавляют 4 г мета 25 бисульфита натрия, отстаивают, промывают в воде метиленхлоридные фазы, высушивают и концентрируют. Получают 18,5 г требуемого продукта. Анализы: СНСl3 (см-1)=С-NH 3446 1790-1730 Ароматика 1597-1560 Стадия 3. 5,5-Диметил-3-(4,5-дициано-3(трифторометил)фенил)-2,4-имидазолидиндион. При 20 С вводят 13 г продукта, полученного на стадии 2, 26 мл диметилформамида, 2,7 г цианида меди и 1,47 г цианида натрия и нагревают при 150 С в течение 20 ч. Затем охлаждают до 20 С, вливают в смесь 50 мл деминерализованной воды и 50 мл гидроксида аммония 22 Боме, фильтруют, промывают 350 мл метиленхлоридом, декантируют водную фазу и реэкстрагируют 350 мл метиленхлоридом. Органические фазы объединяют и промывают 50 мл деминерализованной воды, затем высушивают. Метиленхлоридную фазу взбалтывают 1 ч при 20 С с 1,5 г активированного угля и выпаривают метиленхлорид, заменяя его 30 мл изопропилового эфира. Центрифугируют при 20 С, промывают 310 мл изопропиловым эфиром и высушивают. Очищают кремниевой хроматографией, используя в качестве элюента метиленхлорид-этилацетат (95-5), затем растворением в изопропаноле при температуре кипения с обратным холодильником, фильтруют,промывают в изопропаноле, концентрируют,охлаждают 1 ч, центрифугируют и высушивают. Получают 3,1 г требуемого продукта (белые кристаллы). Т.пл. = 159-160 С. Анализы: ИКOH/NH 3403-3388 СN 2236 1776-1738-1729 Ароматика 1606-1575-1502 Пример 8. 4-(2,4-Диоксо-8-окса-1,3 диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-2-трифторметил) аминобензол. Взбалтывают в течение 18 ч при 150-155 С смесь 7 г парабромоортотрифторометиланилина, полученного на стадии 1 примера 5, 15 мл диметилацетамида, 2,33 г оксида меди (I) и 6 г 5-[спиро(4-пиран)]-2,4-имидазолидиндиона (получение которого описано ниже). Охлаждают до 20-22 С, фильтруют, промывают 27 мл диметилацетамидом и вводят в 200 мл воды. Взбалтывают 1 ч при комнатной температуре, центрифугируют и промывают смесью воды и 20%го гидроксида аммония (50/50), затем водой. После высушивания при 40 С, получают 9,1 г требуемого продукта. Получение 5-[спиро(4-пиран)-2,4-имидазолидиндиона, используемого в примере 8. Нагревают в течение 4 ч при 45-50 С 5 г тетрагидро-4h-пиран-4-она, 25 мл деминерали 002658 26 зованной воды, 25 мл этанола, 7,2 г цианида калия и 57 г карбоната аммония. При пониженном давлении концентрируют до сухого состояния. Поглощают сухой экстракт 50 мл воды,центрифугируют, промывают и высушивают при 40 С. Получают 7,2 г требуемого продукта. Спектр ЯМР (ДМСО) 1,47-1,84: СН 2-С; 3,59-3,81: СН 2O; 8,5710,67: NH-C=O Пример 9. 4-(2,4-Диоксо-8-окса-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-2-трифторометил)иодобензил. Действуют как в примере 2, исходя из 8 г продукта, полученного в примере 8, используя 10 мл соляной кислоты 22 Боме, 2,18 г нитрита натрия и 5,5 г иодида натрия. Получают 8,9 г требуемого продукта. Пример 10. 4-(2,4-Диоксо-8-окса-1,3 диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-2-трифторометил) бензонитрил. Действуют как в примере 3, используя 3,2 г цианида меди. После перекристаллизации в изопропаноле, получают 1,8 г требуемого продукта. Спектр ЯМР: CDCl3 1,78(m), 2,55(m): C-CH2; 3,70(m), 4,13(m): СНО; 6,21(s): CONH; 7,95(m), 8,11(m): H ароматические. Пример 11. 4-(2,4-Диоксо-1-(4-гидроксибутил)-8-окса-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-2 трифторометил)бензонитрил. 55 г 50%-го гидрида натрия вводят в масло и добавляют в течение 25 мин, 340 мг продукта,полученного в примере 10, растворенного в 25 мл диметилформамида, через 20 мин после полного выделения водорода, добавляют 0,41 г 4 иодобутокситриметилсилана и взбалтывают 18 ч при комнатной температуре. Выливают в 10 мл воды, экстрагируют этиловым эфиром, промывают водой, затем соленой водой, высушивают и добавляют 10 мл метанола и 1 мл 2N соляной кислоты, взбалтывают 30 мин и вливают в 20 мл насыщенной NaCl воды, экстрагируют хлороформом, высушивают, выпаривают насухо и хроматографируют остаток на двуокиси кремния, используя смесь метиленхлоридацетон (8-2) в качестве элюента. Получают 369 мг требуемого продукта. Спектр ИК (СНСl3) см-1 ОН 3626-3485 СN 2235 С=О 1775-1721 Ароматика 1615-1602-1575-1505 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения соединений формулыR1 и R2, одинаковые или разные, означают атом водорода, атомы галогена, радикалы алкил,алкенил, алкинил, содержащие 1-6 атомов С,алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, содержащие 1-6 атомов С, фенил, фенокси, нитро,трифторметил, ацил, содержащий 1-6 атомов С,циано, амино, моноалкиламино, диалкиламино,содержащие 1-6 атомов С, карбокси-радикал свободный, в форме сложного эфира, амида или соли,R3 означает атом водорода или радикалы алкил, алкенил, алкинил, содержащие 1-6 атомов С, арил или арилалкил, содержащие до 10 атомов С, причем эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена, радикалов гидрокси, который может быть превращен в простой эфир, сложный эфир или защищен, радикалов алкокси, алкенилокси, алкинилокси,содержащих 1-6 атомов С, трифторметила, меркапто, циано, ацила, содержащего 1-6 атомов С,ацилокси, карбокси свободного, превращенного в сложный эфир, амид или соль, амино, моно- и диалкиламино, содержащих 1-6 атомов С, арилтио и циклических радикалов, содержащих от 3 до 6 звеньев, при этом все атомы серы могут быть окислены до сульфоксида или сульфона; арил и аралкил могут быть замещены радикалом алкил, алкенил или алкинил, содержащим 1-6 атомов С,R4 и R5: или, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов С, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена, гидроксильного радикала, который может быть превращен в простой эфир,сложный эфир или защищен, радикалов фенилтио и С 1-С 6 алкилтио, в которых атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, и которые могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидрокси, который может быть превращен в простой эфир, сложный эфир или защищен, карбокси свободного, превращенного в сложный эфир, амид или соль,амино, моно- и диалкиламино, содержащими 16 атомов С,или вместе образуют радикал 28 в котором Т представляет собой атом кислорода или серы,Х и Y, одинаковые или разные, представляют собой атом кислорода или серы, при этом,указанные соединения формулы (I) могут находиться во всех возможных изомерных рацемических, энантиомерных или диастереоизомерных формах, а также их солей присоединения неорганических и органических кислот или неорганических и органических оснований, отличающийся тем, что соединение формулы (А) в которой W представляет собой атом галогена или радикал производного гидантоина формулы в которой R'4 и R'5 имеют значения, указанные выше для R4 и R5, в которых возможные реакционные группы могут быть защищены,а) подвергают реакции галогенирования с получением соединения формулы F3 в которой Hal означает атом галогена, а W имеет значение, указанное выше,б) подвергают полученное соединение реакции замещения по атому галогена с металлопроизводным формулы R'2-M (VII), где М означает атом металла, a R'2 имеет значения, указанные для R2, в котором реакционные группы могут быть защищены, с получением соединения формулы F4 в которой R'2 и W имеют указанные выше значения,в) которое подвергают последовательно диазотированию по аминогруппе, галогенированию диазотированной группы и реакции замещения на атоме азота с металлопроизводным формулы R'1-M (Vl), где М означает, атом металла и R'1 имеет значения, указанные выше дляR1, в которых возможные реакционные группы могут быть защищены, для получения соединений формулы F5 30 в которой W представляет собой атом галогена или ряд производного гидантоина формулы в которой R'1, R'2 и W имеют указанные выше значения; г) затем соединения формул F3, F4, или F5,в которых W означает атом галогена, подвергают взаимодействию с соединением формулы IV в которой R'4 и R'5 имеют значения, указанные в п.1 для R4 и R5, в которых возможные реакционные группы могут быть защищены, подвергают реакции галогенирования с получением соединения формулы F3 в которой R'4 и R'5 имеют указанные выше значения, с получением соединения формулы I' в которой R1 и R2 такие, что или R2 означает атом галогена, a R1 означает аминорадикал или атом галогена, или R2 означает радикал R'2,определенный выше, а R1 означает аминорадикал или R'1, определенный выше, соединение формулы I' при необходимости подвергают одной или нескольким следующим операциям:- реакции элиминирования защитных групп, которые могут присутствовать в R1, R2,R'4 и R'5;- реакции преобразования группы С=O в группу C=S;- обработке реактивом формулы Hal-R'3, в которой R'3 имеет значения, определенные выше для R3, за исключением водорода, и в которых возможные реакционные группы могут быть защищены, a Hal представляет собой атом галогена, для получения соединения формулы (I),определенной выше, затем, при желании, эти соединения подвергают действию агента элиминирования возможных защитных групп, которые могут присутствовать в R'3, или, в случае необходимости, действию агента этерификации,амидирования или солеобразования;- реакции преобразования аминорадикала в нитрорадикал. 2. Способ получения соединений формулы(I), в которой радикалы имеют значения, указанные в п.1, отличающийся тем, что соединение формулы А в которой Hal означает атом галогена, a W имеет значение, указанное выше, и полученное соединение F3 подвергают реакции диазотирования-галогенирования с получением соединения формулы F6 в которой оба атома галогена, обозначенныеHal, являются одинаковыми или разными, а W имеет значение, указанное выше, которое можно подвергнуть реакции замещения по атомам галогена с соединением формул (VI): R'1-M или(VII): R'2-M, где R'1 и R'2 имеют значения, указанные в п.1, с получением соединения формулы F5, определенной в п.1, в которой R'1 и R'2 одинаковы; соединения формул F5 и F6, в которых W означает атом галогена, подвергают взаимодействию с соединением формулы IV,описанной выше, c получением соединения формулы I', описанной выше, которое подвергают операциям, указанным в п.1. 3. Способ получения соединений формулыI, в которой радикалы имеют значение, указанное в п.1, и в которой R2 обозначает атом водорода, заключающийся в том, что соединение формулы А в которой W представляет собой атом галогена или радикал производного гидантоина формулы 32 реакционные группы могут быть защищены, с получением соединения формулы I' в которой R'4 и R'5 имеют значения, указанные для R4 и R5 в п.1, в которых возможные реакционные группы могут быть защищены, подвергают диазотированию для получения соединения формулы (V) в которой представляет собой анион атома галогена или галогенсодержащего производного, a W имеет значение, указанное выше, которое подвергают реакции галогенирования с образованием соединения формулы (F1) в которой Hal и W имеют значения, указанные выше, гидантоиновое производное которого при необходимости выделяют как один из целевых продуктов формулы I, и для получения других производных формулы I, в которой R2 означает атом водорода, подвергают реакции замещения на атоме галогена с металлопроизводным формулы (VI)(VI) в которой М означает металл, а R'1 имеет значения, указанные в п.1 для R1, в которых возможные реакционные группы могут быть защищены, с получением соединения формулы (F2) в которой R2 означает атом водорода, a R"1 означает атом галогена или R'1, определенный в п.1,соединение формулы I', при необходимости,подвергают одной или нескольким следующим операциям:- реакции элиминирования защитных групп, которые могут присутствовать в R'1, R2,R'4 и R'5;- реакции преобразования группы С=O в группу C=S;- обработке реактивом формулы Hal-R'3, в которой R'3 имеет значения, определенные выше для R3, за исключением водорода, и в которых возможные реакционные группы могут быть защищены, а Наl представляет собой атом галогена, для получения соединения формулы (I),определенной выше, затем, при желании, эти соединения подвергают действию агента элиминирования возможных защитных групп, которые могут присутствовать в R'3, или, в случае необходимости, действию агента этерификации,амидирования или солеобразования;- реакции преобразования аминорадикала в нитрорадикал. 4. Способ по пп.1, 3, в котором соединение формулы А предварительно получают путем галогенирования о-трифторметиланилина формулы IIN-бромсукцинимидом или моно- или дигалогензамещенным диметилгидантоином формулы III в которой R'4 и R'5 имеют значения радикалов R4 и R5, указанные в п.1, в которых возможные в которой Hal обозначает атом водорода, а V означает атом водорода или галогена, с получением соединения формулы А 2 в которой Hal обозначает атом брома или другой атом галогена, соответствующего соедине 33 нию формулы А, где W обозначает атом галогена, и которое подвергают взаимодействию с соединением формулы IV в которой R'4 и R'5 имеют указанные в п.1 значения, с получением соединения формулы А 3 соответствующего соединению формулы А, в которой W обозначает радикал гидантоинового производного. 5. Способ по п.1 или 4, в котором отрифторметиланилин галогенируют дигалогензамещенным диметилгидантоином формулы III,описанной в п.4, а затем полученное соединение обрабатывают соединением формулы (В) с получением соединения формулы А 1 соответствующего соединению формулы А, в которой W обозначает диметилгидантоиновый радикал причем процесс осуществляют в среде растворителя, выбранного из диметилсульфоксида,триглима, диметилацетамида и диметилформамида. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что соединение формулы (III) является дибромированным производным формулы и используют 0,5 моль этого соединения и 0,5 моль соединения формулы (В) на 1 моль соединения формулы (II). 7. Способ по пп.5 и 6, отличающийся тем,что реакцию проводят при температуре от 130 до 160 С и предпочтительно при 155 С. 8. Способ по пп.1, 2 или 3 получения соединений формулы (I), в которой R1 и R2, одинаковые или разные, выбраны из атома водорода, атомов галогена и радикалов алкил, алкенил,алкинил, содержащих 1-6 атомов С, циано,трифторметил, амино, моноалкиламино и диалкиламино, содержащих 1-6 атомов С;R3 представляет собой атом водорода, радикал C1-C6 алкил, фенил или пиридил, причем эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикала фенил, радикала гидроксил, который может быть превращен в простой эфир, в сложный эфир или защищен, С 1 С 6 алкоксирадикала, циано, трифторметила, гидроксиС 1-С 6aлкила, карбокси свободного, превращенного в сложный эфир, амид или соль,амино, моно- или диалкиламино, содержащих 16 атомов С, при этом пиридильный радикал может быть окислен;R4 и R5,либо, одинаковые или различные, означают радикал С 1-С 6 алкил, который может замещаться одним или несколькими радикалами,выбранными из гидроксила, который может быть превращен в сложный эфир, в простой эфир или защищен, атомов галогена и радикалов С 1-С 6 алкилтио и фенилтио, которые могут замещаться одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена и гидроксила,либо вместе образуют радикал в котором Т представляет собой атом кислорода или серы,Х и Y, одинаковые или разные, представляют собой атомы кислорода или серы. 9. Способ по пп.1, 2 или 3, получения соединений формулы (I), в которой R1 и R2, одинаковые или разные, такие, что один представляет собой атом водорода или цианорадикал, а второй выбран из атомов галогенов и циано и аминорадикалов;R3 представляет собой атом водорода илиC1-C6 алкил, который может быть замещен гид 35 роксилом, который может находиться в форме простого эфира, сложного эфира или может быть защищен;R4 и R5, одинаковые или разные, представляют собой линейный или разветвленный C1C6 алкил, который может быть замещен одним или несколькими радикалами, выбранными из гидроксила, который может быть превращен в простой эфир, сложный эфир или защищен, и атомов галогенов, а Х и Y представляют собой атом галогена. 10. Способ по пп.1, 2 или 3 получения следующих соединений: 3-[4-амино-3-(трифторометил)фенил]-5,5 диметил-2,4-имидазолидиндион,5,5-диметил-3-(4-иод-3-(трифторометил) фенил)-2,4-имидазолидиндион, 36 4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторометил)бензонитрил,4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(4-гидроксибутил)-1-имидазолидинил)-2-(трифторометил) бензонитрил,4-(2,4-диоксо-1-(4-гидроксибутил)-8-окса 1,3-диазаспиро(4,5)декан-3-ил)-2-(трифторометил)бензонитрил,5,5-диметил-3-(4,5-дициано-3-(трифторометил)фенил)-2,4-имидазолидиндион,причем, все эти соединения могут находиться во всех возможных изомерных рацемических,энантиомерных или диастереоизомерных формах, а также их солей присоединения фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот или неорганических или органических оснований.