Трансдермальные составы и способы лечения тромбоцитемии

010871 Область техники Настоящее изобретение относится к способам лечения тромбоцитемии. Изобретение относится также к составам, предназначенным для снижения количества тромбоцитов. Уровень техники Тромбоцитемия представляет собой хроническое нарушение, связанное с повышенным или аномальным образованием тромбоцитов. Поскольку тромбоциты принимают участие в свертывании крови,их аномальное образование может приводить к нежелательному формированию сгустков крови или кровоизлиянию, вследствие чего повышается опасность возникновения у пациента желудочно-кишечного кровоизлияния, сердечного приступа или инсульта. Анагрелид - ингибитор фосфодиэстеразы, представляющий собой производное хиназолина, был впервые описан как антиагрегант тромбоцитов, антигипертензивный агент и бронходилататор в патенте США 3932407, выданном 13 января 1976 г., и переизданном патентеRe. 31617, выданном 26 июня 1984 г. В настоящее время анагрелид используют для лечения идиопатической (первичной) тромбоцитемии и различных других миелопролиферативных нарушений. В 1997 г. анагрелид был разрешен и начал выпускаться для лечения идиопатической тромбоцитемии в США и Канаде. В декабре 1998 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США утвердило расширенный перечень показаний для применения анагрелида, куда включено, в частности, лечение пациентов с тромбоцитемией, вторичной по отношению к миелопролиферативным нарушениям, в том числе истинной полицитемии (polycythemiavera, PV) и хронической миелогенной лейкемии (chronic myelogenous leukemia, CML). Анагрелид выпускают в капсулах по 0,5 мг и 1,0 мг для перорального приема. Побочный эффект,который наиболее широко наблюдают при приеме анагрелида, связан с сосудорасширяющим и положительным инотропным действием, что выражается в головной боли, диарее, сильном сердцебиении и тахикардии. Поэтому желательно иметь другие составы, пригодные для лечения или предотвращения тромбоцитемии. Краткое описание изобретения Как указано в патенте США 3932407, выданном 13 января 1976 г., и переизданном патентеRe. 31617, выданном 26 июня 1984 г., хиназолиновые производные, включая анагрелид, можно получать в твердой форме для перорального и/или парентерального применения в качестве антиагрегантов тромбоцитов и/или антигипертензивных агентов и/или бронходилататоров. Однако указанный патент не рассматривает преимущества отсутствия первоначального попадания и метаболизма анагрелида в печени с целью снижения некоторых побочных эффектов при его пероральном приеме. Указанный патент также не предлагает возможного или желательного варианта получения состава для трансдермальной системы доставки или применения состава для лечения или предотвращения тромбоцитемии. Не желая ограничиваться какой-либо теорией (понимание механизма не является необходимым для реализации настоящего изобретения, и настоящее изобретение не ограничено каким-либо частным механизмом), заявители предполагают, что определенные побочные эффекты, относящиеся к сердечнососудистому или инотропному действию, связаны с метаболитом, образующимся в результате первичного метаболизма анагрелида в печени. В соответствии с данным изобретением авторы установили, что определенные побочные эффекты можно снизить, если исключить первоначальное попадание и метаболизм анагрелида в печени. Заявители установили, что использование трансдермальных составов согласно настоящему изобретению дает значительные преимущества. Заявители установили также, что анагрелид можно эффективно вводить трансдермальным способом. В одном из вариантов реализации составы согласно настоящему изобретению обеспечивают требуемое дозирование активного компонента. В другом варианте реализации составы согласно настоящему изобретению обеспечивают постоянную концентрацию фармацевтически активного агента в плазме. В следующем варианте реализации составы согласно настоящему изобретению облегчают соблюдение режима и схемы лечения. Одним из аспектов настоящего изобретения является способ лечения или предотвращения тромбоцитемии в организме хозяина, включающий введение состава, содержащего в качестве активного ингредиента эффективную дозу анагрелида, при этом указанный состав вводят трансдермальным способом,исключающим первичное попадание и метаболизм анагрелида в печени. Другим аспектом настоящего изобретения является применение состава, содержащего в качестве активного ингредиента эффективную дозу анагрелида, при этом указанный состав вводят трансдермальным способом, исключающим первичное попадание и метаболизм анагрелида в печени. Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ лечения или предотвращения тромбоцитемии в организме хозяина, включающий введение трансдермального состава, содержащего в качестве активного ингредиента эффективную дозу анагрелида.-1 010871 Следующим аспектом является применение состава согласно настоящему изобретению в качестве агента, уменьшающего количество тромбоцитов. Еще одним аспектом является применение состава согласно настоящему изобретению для лечения или предотвращения тромбоцитемии. Следующим аспектом является применение состава согласно настоящему изобретению для получения трансдермального медикамента, предназначенного для лечения тромбоцитемии. И еще одним аспектом является фармацевтический состав согласно настоящему изобретению и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент. На прилагаемых фигурах представлены: фиг. 1 - зависимость средней концентрации в плазме анагрелида и метаболита А от времени после перорального приема 1 мг и дермальной аппликации насыщенного раствора в течение 24 ч. фиг. 2 - эффективность непрерывного воздействия низкой дозы анагрелида. Подробное описание изобретения В одном из вариантов реализации состав согласно настоящему изобретению включает составы,присутствующие в следующих вариантах реализации, независимо или в их сочетании. Анагрелид обычно вводят пациентам в форме капсулы. Такая таблеточная форма анагрелида может вызывать нежелательные побочные эффекты при введении пациентам. Составы для трансдермального введения согласно настоящему изобретению минимизируют или устраняют такие эффекты при сохранении в плазме стабильной желаемой концентрации фармакологически активного агента. Одним из примеров осуществления настоящего изобретения является способ лечения или предотвращения тромбоцитемии у пациента, включающий введение указанному пациенту эффективной дозы анагрелида или фармацевтически допустимой соли анагрелида трансдермальным способом, исключающим первичное попадание и метаболизм анагрелида в печени. Другим примером осуществления является способ лечения или предотвращения тромбоцитемии у пациента, включающий введение указанному пациенту эффективной дозы анагрелида, при этом анагрелид или фармацевтически допустимую соль анагрелида вводят трансдермальным способом. Следующим примером осуществления является способ лечения или предотвращения тромбоцитемии у пациента, включающий введение указанному пациенту эффективной дозы анагрелида, при этом анагрелид или фармацевтически допустимую соль анагрелида вводят путем контактирования участка кожи с проникающей через кожу формой анагрелида или фармацевтически допустимой соли анагрелида. Следующим примером осуществления является способ лечения или предотвращения тромбоцитемии у пациента, включающий введение указанному пациенту эффективной дозы анагрелида или фармацевтически допустимой соли анагрелида трансдермальным способом, при этом конечная общая концентрация метаболитов в плазме в течение первых 4-8 ч, вызывающая сердечно-сосудистые и/или инотропные побочные эффекты, является более низкой, чем общая концентрация в плазме указанных метаболитов в течение первых 4-8 ч в результате перорального введения эквивалентной дозы анагрелида или фармацевтически допустимой соли анагрелида. Следующим примером осуществления является способ лечения или предотвращения тромбоцитемии у пациента, включающий введение указанному пациенту эффективной дозы анагрелида, при этом анагрелид или фармацевтически допустимую соль анагрелида вводят указанному пациенту трансдермально. Согласно следующему примеру осуществления анагрелид или фармацевтически допустимую соль анагрелида применяют трансдермально. Согласно еще одному примеру осуществления анагрелид или фармацевтически допустимую соль анагрелида применяют в форме резервуарного состава. Согласно еще одному примеру осуществления анагрелид или фармацевтически допустимую соль анагрелида применяют в форме однослойного состава, содержащего анагрелид или фармацевтически допустимую соль анагрелида и по меньшей мере один адгезив. Согласно еще одному примеру осуществления анагрелид или фармацевтически допустимую соль анагрелида применяют в форме многослойного состава, при этом по меньшей мере один слой указанного многослойного состава содержит анагрелид или фармацевтически допустимую соль анагрелида и по меньшей мере одно адгезивное вещество. Согласно еще одному примеру осуществления анагрелид или фармацевтически допустимую соль анагрелида применяют в форме матриксного состава. Согласно еще одному примеру осуществления анагрелид или фармацевтически допустимую соль анагрелида вводят в суточной дозе 0,5-10 мг. Согласно еще одному примеру осуществления анагрелид или фармацевтически допустимую соль анагрелида вводят в суточной дозе 0,5-3 мг. Согласно еще одному примеру осуществления анагрелид или фармацевтически допустимую соль анагрелида вводят в суточной дозе 1-2 мг. Согласно еще одному примеру осуществления анагрелид или фармацевтически допустимую соль анагрелида применяют наружно на эпидермис.-2 010871 Согласно еще одному примеру осуществления анагрелид или фармацевтически допустимую соль анагрелида применяют в форме состава, содержащего дополнительно по меньшей мере один агент, усиливающий его прохождение через кожу. Следующим примером реализации настоящего изобретения является способ, согласно которому введение осуществляют посредством трансдермального пластыря,имеющего однослойную систему препарат-в-адгезивном-слое, содержащую анагрелид или фармацевтически допустимую соль анагрелида, необязательные наполнители и по меньшей мере один адгезив для контакта с кожей в сочетании с однослойной защитной пленкой (подложкой). Следующим примером реализации является способ согласно настоящему изобретению, в котором введение осуществляют посредством трансдермального пластыря, имеющего многослойную систему препарат-в адгезивном слое, при этом (а) указанная система содержит по меньшей мере два отдельных слоя, содержащих анагрелид или фармацевтически допустимую соль анагрелида и по меньшей мере один адгезив, а также мембрану, разделяющую указанные по меньшей мере два слоя, или (б) указанная система содержит по меньшей мере два отдельных слоя, содержащих анагрелид, анагрелид в форме основания или фармацевтически допустимую соль анагрелида и по меньшей мере один адгезив, а также однослойную защитную пленку (подложку). Следующим примером реализации является способ согласно настоящему изобретению, в котором введение осуществляют посредством трансдермального пластыря, имеющего резервуарную трансдермальную систему, включающую камеру для жидкости, в которой находится раствор или суспензия анагрелида или фармацевтически допустимой соли анагрелида, прокладку, через которую происходит высвобождение препарата, при этом между указанной прокладкой и указанной камерой для жидкости находится полупроницаемая мембрана и по меньшей мере один адгезив. Следующим примером реализации является способ согласно настоящему изобретению, в котором введение осуществляют посредством трансдермального пластыря, имеющего матриксную систему,включающую полутвердый матрикс, содержащий раствор или суспензию анагрелида или фармацевтически допустимой соли анагрелида, которая находится в непосредственном контакте с прокладкой, через которую происходит высвобождение препарата, а также содержит компонент, обладающий адгезией к коже и введенный в наружный слой, который образует концентрическую конфигурацию вокруг указанного полутвердого матрикса. Согласно еще одному примеру осуществления способ согласно настоящему изобретению включает введение посредством трансдермального пластыря, содержащего анагрелид или фармацевтически допустимую соль анагрелида, равномерно распределенные в матриксе. Согласно еще одному примеру осуществления способ согласно настоящему изобретению включает введение посредством трансдермального пластыря, содержащего от 1 до 100 мг анагрелида, анагрелида в форме основания или фармацевтически допустимой соли анагрелида на один пластырь. Согласно еще одному примеру осуществления способ согласно настоящему изобретению включает введение посредством трансдермального пластыря, содержащего анагрелид или фармацевтически допустимую соль анагрелида в количестве, достаточном для обеспечения суточной дозы от 0,5 до 3 мг. Согласно еще одному примеру осуществления настоящего изобретения введение осуществляют посредством трансдермального пластыря, содержащего анагрелид или фармацевтически допустимую соль анагрелида и акриловый адгезив. Согласно еще одному примеру осуществления способ согласно настоящему изобретению включает введение состава посредством трансдермального пластыря, имеющего площадь от 5 см 2 до 100 см 2. Согласно еще одному примеру осуществления способ согласно настоящему изобретению включает введение анагрелида или фармацевтически допустимой соли анагрелида в период от 1 до 7 дней. Согласно еще одному примеру осуществления способ согласно настоящему изобретению включает введение анагрелида или фармацевтически допустимой соли анагрелида в период от 3 до 4 дней. Согласно еще одному примеру осуществления способ согласно настоящему изобретению включает введение анагрелида в форме основания. Согласно еще одному примеру осуществления способ согласно настоящему изобретению включает:(а) приведение указанного участка кожи в контакт с источником анагрелида или фармацевтически допустимой соли анагрелида, при этом указанный источник находится в форме, проникающей через кожу, и(б) поддержание указанного источника в обеспечивающей перенос вещества связи с указанным участком кожи в течение периода по меньшей мере 12 ч. Согласно еще одному примеру осуществления способ согласно настоящему изобретению включает:(а) приведение указанного участка кожи в контакт с источником анагрелида или фармацевтически допустимой соли анагрелида, при этом указанный источник находится в форме, проникающей через кожу, и(б) поддержание указанного источника в обеспечивающей перенос вещества связи с указанным участком кожи в течение периода по меньшей мере 24 ч. Следующим примером осуществления является способ снижения количества тромбоцитов у пациента, включающий введение указанному пациенту эффективной дозы анагрелида или фармацевтически-3 010871 допустимой соли анагрелида способом, исключающим первичное попадание и метаболизм анагрелида в печени. Следующим примером осуществления является способ уменьшения побочных эффектов, связанных с оральным назначением анагрелида, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении анагрелидом, эффективной дозы анагрелида или фармацевтически допустимой соли анагрелида способом,исключающим первичное попадание и метаболизм анагрелида в печени. Следующим примером осуществления является фармацевтический состав, не предназначенный для перорального приема, содержащий анагрелид или фармацевтически допустимую соль анагрелида и по меньшей мере один агент, усиливающий прохождение через кожу. Следующим примером осуществления является фармацевтический состав, не предназначенный для перорального приема, содержащий анагрелид или фармацевтически допустимую соль анагрелида и по меньшей мере одно адгезивное вещество. Следующим примером осуществления является состав согласно настоящему изобретению, в котором по меньшей мере одно адгезивное вещество представляет собой акриловый адгезив. Следующим примером осуществления является медицинское устройство для трансдермального введения пациенту анагрелида или фармацевтически допустимой соли анагрелида, включающее:(а) резервуар, содержащий анагрелид или фармацевтически допустимую соль анагрелида в форме,проникающей через кожу, и(б) средство удерживания указанного резервуара в обеспечивающей перенос вещества связи с кожей пациента. Следующим примером осуществления является устройство согласно настоящему изобретению, резервуар которого содержит также по меньшей мере один агент, усиливающий проникновение через кожу. Следующим примером осуществления является устройство согласно настоящему изобретению, которое накладывают на участок кожи площадью 5-100 см 2. Следующим примером осуществления является медицинское устройство для трансдермального введения пациенту анагрелида или фармацевтически допустимой соли анагрелида, содержащее комбинацию из(а) резервуара, содержащего анагрелид или фармацевтически допустимую соль анагрелида в форме,проникающей через кожу, при этом указанный резервуар имеет площадь прилегающей к коже поверхности, с которой происходит высвобождение вещества, равную 5-100 см 2, и(б) средство удерживания указанного резервуара в обеспечивающей передачу вещества связи с кожей. Следующим примером осуществления является устройство согласно настоящему изобретению, в котором указанное средство удерживания указанного резервуара в обеспечивающей перенос вещества связи с кожей представляет собой аминостойкий адгезив, который находится на пути потока вещества из резервуара на кожу. Следующим примером осуществления является устройство согласно настоящему изобретению, которое содержит средство регулирования скорости высвобождения, располагаемое на пути потока указанного анагрелида или фармацевтически допустимой соли анагрелида и ограничивающее поступление анагрелида, анагрелида в форме основания или фармацевтически допустимой соли анагрелида из указанного устройства. Следующим примером осуществления является медицинское устройство для трансдермального введения пациенту анагрелида или фармацевтически допустимой соли анагрелида, содержащее: защитный слой, прокладку, через которую происходит высвобождение вещества, по меньшей мере один слой анагрелидного состава, расположенный между указанным защитным слоем и указанной прокладкой, через которую происходит высвобождение вещества, при этом указанный по меньшей мере один слой анагрелидного состава содержит анагрелид или фармацевтически допустимую соль анагрелида и по меньшей мере один адгезив. Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или предотвращения тромбоцитемии с минимальными нежелательными эффектами, включающий трансдермальное введение анагрелида. В соответствии с другим вариантом реализации, имплантантный состав является матриксным составом. В одном варианте реализации, тромбоцитемия связана с миелопролиферативными нарушениями крови. В еще одном варианте реализации, тромбоцитемия связана с идиопатической (эссенциальной) тромбоцитемией (ЕТ), хронической миологенной лейкемией (CML), истинной полицитемией (PV), агногенной миелоидной метаплазией (АММ) или серповидно-клеточной анемией (SCA). В следующем варианте реализации: тромбоцитемию вызывает ЕТ; тромбоцитемию вызывает CML; тромбоцитемию вызывает PV; тромбоцитемию вызывает АММ;-4 010871 тромбоцитемию вызывает SCA. В следующем варианте реализации составы согласно изобретению используют для снижения количества тромбоцитов в организме хозяина. Следующий вариант реализации относится к фармацевтически допустимым солям согласно настоящему изобретению. Термин "фармацевтически допустимые соли" или "ионные пары" анагрелида означает соединения, полученные из фармацевтически допустимых неорганических и органических кислот и оснований. Примеры пригодных кислот включают соляную, бромисто-водородную, серную, азотную, хлорную, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную,толуол-п-сульфоновую, винную, уксусную, лимонную, метансульфоновую, муравьиную, бензойную,малоновую, нафталин-2-сульфоновую и бензолсульфоновую кислоты. Другие кислоты, не являющиеся фармацевтически допустимыми, в частности щавелевая кислота, могут быть полезными в качестве промежуточных агентов для получения соединений согласно изобретению и их фармацевтически допустимых кислых солей присоединения. Соединения согласно настоящей заявке можно получить способами, хорошо известными специалистам, см., например, патенты США 3932407, 5801245 и 6388073. Такие соединения можно также получить от компаний, поставляющих химикаты, в частности отSigma. При отсутствии иных определений все технические и научные термины, употребляемые в данном описании, имеют значения, общепринятые специалистами в области, к которой относится это изобретение. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие упоминаемые здесь работы приводятся полностью в качестве ссылки. В случае противоречия настоящее описание, включая приведенные в нем определения, является превалирующим. Кроме того, все указанные материалы, способы и примеры являются иллюстративными и не ограничивают данного изобретения. Следует понимать, что доза соединения согласно изобретению, необходимая для лечения, зависит не только от природы нарушения, подвергаемого лечению, но и от возраста и состояния пациента, поэтому в конечном счете ее определяет по своему усмотрению лечащий терапевт или ветеринар. Однако в общем случае пригодная доза лежит в пределах примерно от 0,01 до примерно 20 мг/кг массы тела в сутки, предпочтительно в пределах от 0,05 до 10 мг/кг/сутки, наиболее предпочтительно в пределах от 0,04 до 5 мг/кг/сутки. В другом варианте реализации суточная доза составляет от 0,5 до 12 мг ежедневно. В следующем варианте реализации суточная доза составляет от 0,5 до 10 мг ежедневно. В следующем варианте реализации суточная доза составляет от 0,5 до 5 мг ежедневно. В следующем варианте реализации суточная доза составляет от 0,5 до 4 мг ежедневно. В следующем варианте реализации суточная доза составляет от 0,5 до 3 мг ежедневно. В следующем варианте реализации суточная доза составляет от 1 до 3 мг ежедневно. В следующем варианте реализации суточная доза составляет от 1 до 2 мг ежедневно. Согласно одному из аспектов изобретения первичное попадание анагрелида в печень можно исключить путем введения анагрелида с помощью одного или нескольких трансдермальных средств. Мази и кремы можно получать, например, на водной или масляной основе с добавлением соответствующих загустителей и/или гелеобразующих агентов. Лосьоны также можно получать, например, на водной или масляной основе с добавлением, как правило, одного или нескольких эмульгаторов, стабилизаторов, диспергаторов, суспендирующих агентов, загустителей или красителей. Трансдермальные пластыри включают без ограничения следующие системы. 1. Однослойная система препарат-в-адгезиве отличается тем, что лекарственный препарат содержится непосредственно в адгезивном веществе, контактирующем с кожей. В этом варианте трансдермальной системы адгезивное вещество служит не только для прикрепления системы к коже, но и в качестве основы состава, содержащего лекарственный препарат и все наполнители под одной защитной пленкой. 2. Многослойная система препарат-в-адгезиве аналогична однослойной системе, поскольку препарат введен непосредственно в указанное адгезивное вещество. Однако многослойная система дополнительно содержит мембрану между двумя отдельными слоями препарата в адгезивном веществе или несколько слоев препарата в адгезивном веществе под одной защитной пленкой. 3. Резервуарная трансдермальная система отличается тем, что включает камеру для жидкости, в которой содержится раствор или суспензия лекарственного препарата и которая отделена от прокладки,через которую происходит высвобождение вещества, полутвердой мембраной и адгезивным веществом. Адгезивное вещество продукта, которое отвечает за адгезию к коже, может быть нанесено в виде непрерывного слоя между мембраной и прокладкой, через которую происходит высвобождение вещества, или концентрически вокруг мембраны. 4. Матриксная система отличается включением полутвердого матрикса, содержащего раствор или суспензию лекарственного препарата, которые находятся в непосредственном контакте с прокладкой,через которую происходит высвобождение вещества. Компонент, ответственный за адгезию к коже, наносят снаружи таким образом, чтобы он образовывал концентрическую конфигурацию вокруг полутвер-5 010871 дого матрикса. Пластыри согласно настоящему изобретению представляют собой матриксные или монолитные ламинированные структуры. Такие трансдермальные пластыри хорошо известны специалистам. Они содержат матриксный слой, в котором один или несколько лекарственных препаратов смешаны с контактным клеем, и защитный слой. Матрикс одновременно служит в качестве резервуара для препарата и средства для прикрепления пластыря к коже. Перед применением пластырь содержит также защитный непроницаемый слой, нанесенный на прокладку, через которую происходит высвобождение вещества. Защитный слой является непроницаемым для препарата и других компонентов матрикса и образует лицевую поверхность пластыря. Он может быть выполнен из одного слоя полимера или полимерной пленки полимера или же представлять собой слоистый материал, состоящий из одного или нескольких слоев полимера и металлической фольги. Примерами полимеров, пригодных для изготовления защитных пленок, являются поливинилхлорил, поливинилиденхлорид, полиолефины, в частности сополимеры этиленвинилацетата, полиэтилен, полипропилен, полиуретан, а также сложные полиэфиры, в частности полиэтилентетрафталат. Самоклеющийся (чувствительный к давлению) адгезивный слой матрикса обычно представляет собой раствор полиакрилата, силикон или полиизобутилен (polyisobutylene, PIB). Такие адгезивы хорошо известны специалистам по трансдермальным препаратам. См., например, Handbook of Pressure SensitiveAdhesive Technology (Справочник по технологии самоклеющихся пленок), 2nd Edition (1989) VanNostrand, Reinhold. Самоклеющиеся адгезивы на основе полиакрилатных растворов получают путем сополимеризации в органическом растворителе одного или нескольких акрилатных мономеров (термин "акрилатные" включает акрилаты и метакрилаты), одного или нескольких модифицирующих мономеров и одного или нескольких мономеров, содержащих функциональные группы. Акрилатные мономеры, применяемые для получения таких полимеров, обычно представляют собой акрилаты, содержащие 4-17 атомов углерода,при этом предпочтительными являются 2-этилгексилакрилат, бутилакрилат и изооктилакрилат. Модифицирующие мономеры обычно включают в состав с целью изменения Tg (температуры стеклования) полимера. Полезными для этой цели являются такие мономеры, как винилацетат, этилакрилат и этилметакрилат, а также метилметакрилат. Мономеры, содержащие функциональные группы, образуют сайты для сшивки. Функциональными группами таких мономеров предпочтительно являются карбоксил, гидроксил или их комбинации. Примеры мономеров, содержащих такие группы, включают акриловую кислоту, метакриловую кислоту и гидроксилсодержащие мономеры, в частности гидроксиэтилакрилат. Полиакрилатные клеи предпочтительно сшивают с помощью агента, образующего поперечные связи между линейными цепями, чтобы улучшить их физические свойства (например, сопротивление ползучести и сдвигу). Плотность сшивки должна быть низкой, поскольку высокая степень сшивки может оказывать отрицательное влияние на адгезивные свойства сополимера. Примеры сшивающих агентов описаны в патенте США 5393529. Самоклеящиеся адгезивные агенты на основе полиакрилатных растворов серийно выпускаются компанией ЗМ под торговыми марками GELVA и DURO-TAK. Полиизобутиленовые адгезивы представляют собой смеси PIB с высокой молекулярной массой(HMW) и низкой молекулярной массой (LMW). Такие смеси описаны в литературе, например, в патентной заявке PCT/US91/02516. Молекулярная масса HMW PIB обычно лежит в пределах примерно от 700 000 Да до 2 000 000 Да, в то время как молекулярная масса LMW PIB обычно составляет от 35 000 до 60 000. Приведенные здесь молекулярные массы являются молекулярными массами, усредненными по массе. Отношение масс HMW PIB к LMW PIB в адгезиве обычно составляет от 1:1 до 1:10. Адгезивы из PBI обычно содержат также вещество, повышающее клейкость, в частности, полибутеновое масло и алифатические смолы с высоким Tg и низкой молекулярной массой, в частности, смолы производства компании Exxon Chemical. Силиконовые адгезивы, которые можно использовать при изготовлении матрицы, обычно представляют собой полидиметилсилоксаны или полидиметилдифенилсилоксаны с высокой молекулярной массой. Составы силиконовых адгезивов, пригодных для трансдермальных пластырей, описаны в патентах США 5232702, 4906169 и 4951622. Помимо самоклеящихся адгезивных составов и анагрелида, матрикс обычно содержит достаточное количество агентов, усиливающих проникновение и способствующих облегчению прохождения анагрелида через кожу. Примеры агентов, усиливающих проникновение через кожу, которые могут быть включены в состав матрикса, описаны выше. Содержание таких усилителей проникновения, входящих в матрикс, зависит от конкретно применяемых агентов. В большинстве случаев содержание агента, усиливающего проникновение, составляет от 1 до 20 мас.% матрикса. В зависимости от конкретно применяемого адгезивного вещества матрикс может содержать и другие добавки. Так, например, могут быть включены такие материалы, как поливинилпирролидон (PVP),которые подавляют кристаллизацию лекарственного препарата, гигроскопичные агенты, которые повышают износостойкость, или добавки, улучающие физические свойства (например, текучесть на холоде) или клеящие свойства (например, клейкость, прочность сцепления) матрикса. Пластыри согласно изобретению могут быть изготовлены способами, известными специалистам.-6 010871 Технология изготовления обычно включает получение матрикса (т. е. смешивание адгезивного вещества,одного или нескольких лекарственных препаратов, агентов, усиливающих проникновение, и, возможно,соответствующих добавок), заливка матрикса на защитную пленку или прокладку, через которую происходит высвобождение вещества, удаление растворителя из матрикса и, в ряде случае, нанесение защитной пленки/прокладки, через которую происходит высвобождение вещества. Как очевидно для специалистов, матриксный состав, содержащий эффективную дозу лекарственного препарата, диспергированного в нем, можно вводить в различные трансдермальные системы, поэтому заявители не ограничивают изобретение приведенными ниже примерами реализации. В одном из вариантов реализации анагрелид можно вводить трансдермально с помощью дозированного трансдермального аэрозоля. В такой системе пациент просто прикладывает к коже устройство,содержащее активный агент, и активирует соответствующую команду для напыления небольшого, точно дозированного объема жидкости, содержащей активный агент, на определенный участок кожи. Жидкость испаряется, оставляя невидимый водостойкий осадок, из которого лекарственный препарат абсорбируется в организм. В частности, можно использовать технологию, известную как технология Acrux. Подкожная или трансдермальная доставка фармакологически активных агентов стала возможной в последние годы в значительной степени благодаря носителям, которые повышают проникновение указанных агентов через поверхность тела, к которой их прикладывают. Такие агенты, которые могут быть полезными для получения трансдермального состава согласно настоящему изобретению, включают следующие соединения, но не обязательно ограничиваются ими: диметилсульфоксид (патент США 3551554), различные однозамещенные азациклоалкан-2-оны, в частности, азон (патенты США 4562075, 4405616, 4326893 и 3989816), сложные эфиры сахаров в комбинации с сульфоксидом или фосфиноксидом (патенты США 4130667, 4130643, 4046886, 3952099 и 3896238), низшие алкиламиды(патент США 3,472,931), определенные алифатические сульфоксиды (патент США 3903256), состав, содержащий глицеринмоноолеат, этанол и изопропилмиристат (патент США 4335115), двойная смесь 1-додецилазациклогептан-2-она и соединения, выбранного из группы, включающей диол и вторичный азациклоалкил-2-он, содержащий N-замещение (патент США 4557934) и полиэтиленгликольмоноаурат (патент США 4568343). Патенты США 3551554, 4562075, 4405616, 4326893, 3989816,4130667, 4130643, 4046886, 3952099, 3896238, 3472931, 3903256, 4335115, 4557934 и 4568343. Предполагается, что трансдермальные и имплантантные составы согласно настоящему изобретению найдут применение для лечения человека и животных, т. е. будут применяться в медицине и ветеринарии для увеличения чрескожной абсорбции фармацевтически активного агента. Применяемый в данном описании термин "чрескожный" означает прохождение агента через кожу (обычно без ее повреждения). Трансдермальные составы согласно настоящему изобретению можно вводить с помощью множества устройств, описанных в литературе. Такие устройства описаны, в частности, но без ограничения, в патентах США 3598122, 3598123, 3710795, 3731683, 3742951, 3814097, 3921636, 3972995, 3993072,3993073, 3996934, 4031894, 4060084, 4069307, 4077407, 4201211, 4230105, 4292299 и 4292303. Лекарственные формы согласно настоящему изобретению могут содержать определенные фармацевтически допустимые наполнители, известные специалистам. Такие наполнители включают, в частности, но без ограничения, гелеобразующие агенты, основы для кремов и мазей и т. п. Лекарственная форма согласно изобретению должна содержать эффективную дозу соединения. Термин "эффективная доза" означает дозу, рассчитанную на обеспечение и поддержание такого уровня препарата в крови, который создаст желаемый целебный или терапевтический эффект в течение желаемого периода времени. Величина дозы изменяется в зависимости от количества фармакологически активного агента, необходимого для достижения желаемого целебного или терапевтического эффекта, количества пластырей, из которых одновременно вводится конкретный состав, возраста и состояния пациента, подвергаемого лечению, и т. п. Для определения содержания анагрелида в конечной фармацевтической дозированной форме в любом конкретном случае можно использовать обычный способ дозированного титрования, известный специалистам. Эффективная доза обычно составляет примерно от 1 мг до примерно 100 мг соединения на пластырь. Более предпочтительно, эффективная доза составляет примерно от 1 мг до примерно 50 мг. В другом варианте реализации содержание анагрелида в пластыре регулируют таким образом, чтобы получить суточную дозу примерно от 0,5 до 2 мг, предпочтительно примерно от 1 до 2 мг ежедневно. Эффективная доза может составлять примерно от 1 мг до примерно 300 мг соединения в составе для трансдермального пластыря. Фактическое содержание анагрелида в пластыре зависит от указанных факторов и количества дней лечения с помощью данного пластыря. Фармакологически активное соединение вводят известным способом, в частности, наложением пластыря, содержащего указанный агент и связанный с ним трансдермальный состав, на поверхность тела и сохранением указанного источника на указанной поверхности тела для введения агента и состава. Один из трасндермальных составов согласно настоящему изобретению содержит этанол, воду, азон и, возможно, пропиленгликоль для повышения проникновения фармакологического анагрелида. Как указано выше, азон является полезным соединением в качестве агента, усиливающего проникновение через кожу, и химически представляет собой 1-додецилазацилогептан-2 он. Азон можно получить способом,-7 010871 описанным в патенте США 4316893. Составы могут включать также олеиновую кислоту. Композиции, имеющие состав согласно изобретению, можно получить обычными способами, в частности, простым тщательным смешиванием компонентов. Для специалистов очевидно, что составы,содержащие диолы, кроме пропиленгликоля, и спирты, кроме этанола (например, 2-пропанол), могут найти применение в трансдермальных составах в качестве компонента композиции. Если указанные композиции обладают характеристиками составов согласно настоящему изобретению, то такие композиции включены в область распространения настоящего изобретения. Настоящее изобретение обеспечивает состав для трансдермального пластыря, содержащий эффективную дозу анагрелида в композиции со следующей рецептурой: от 0,1 до 10 мас.ч. азона, от 30 до 69,8 ч. этанола, от 29 до 50 мас.ч. воды, от 0 до 30 мас.ч. пропиленгликоля и от 1 до 5 мас.ч. Klucel HF (оксипропилцеллюлоза). Предпочтительные пределы содержания включают от 2 до 4 мас.ч. азона, от 30 до 55 мас.ч. этанола, от 0 до 20 мас.ч. пропиленгликоля, от 35 до 45 ч. воды и от 2,5 до 3,5 мас.ч. Klucel HF. В другом варианте реализации состав не содержит пропиленгликоля. Согласно изобретению получен пластырь с трансдермальным составом, который содержит эффективную дозу анагрелида, равномерно распределенного в матриксе. Один из предпочтительных матриксов представляет собой самоклеяющийся адгезивный состав. Кроме того, согласно изобретению получен состав для трансдермального пластыря, содержащий эффективную дозу анагрелида и примерно от 70 до 99,8% адгезивного вещества на основе акрилата. Предпочтительные пределы содержания акрилового адгезива составляют примерно от 66 до примерно 99,8 мас.%. Следующие предпочтительные пределы содержания акрилового адгезива составляют примерно от 70 до примерно 98 мас.%. Другие предпочтительные пределы содержания акрилатного адгезива составляют примерно от 80 до примерно 98 мас.%. Акрилатный адгезив серийно выпускается и может быть приобретен, например, у компании National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, N.J. 08807,номер по каталогу 80-1054. Акрилатный адгезив обычно содержит 48% твердой фазы в растворе следующего состава: 33% этилацетата / 28% гептана / 34% изопропанола / 5% толуола по массе. Предпочтительные пределы содержания акрилатного адгезива составляют примерно от 80 до примерно 98 мас.%. Кроме того, согласно изобретению получен состав для трансдермального пластыря, содержащий эффективную дозу анагрелида, от 85 до 97 мас.ч. этанола и от 2 до 14,9 ч. Klucel HF. Klucel HF является серийно выпускаемым гелеобразующим агентом. Его можно приобрести, например, у компании Aqualon. Специалисты могут выбрать другие соответствующие гелеобразующие агенты. Предпочтительные пределы содержания составляют от 92 до 96 мас.ч. этанола и от 2,5 до 3,5 ч. Klucel HF или другого соответствующего гелеобразующего агента. Другие предпочтительные пределы содержания составляют от 93 до 95 мас.ч. этанола и примерно от 3 до примерно 3,5 ч. гелеобразующего агента. Предпочтительные составы для трансдермальных пластырей включают, в частности, но без ограничения, описанные в данной заявке составы для пластырей, содержащие эффективную дозу анагрелида,азон, этанол, воду, возможно, пропиленгликоль и Klucel HF; анагрелид, равномерно распределенный в матриксе; анагрелид и акриловый клей; анагрелид, этанол и Klucel HF. В одном из вариантов реализации размер трансдермального пластыря или аппликации на кожу посредством системы доставки составляет примерно от 10 см 2 до примерно 100 см 2. В другом варианте реализации размер трансдермального пластыря или аппликации на кожу посредством системы доставки составляет примерно от 30 см 2 до примерно 75 см 2. В следующем варианте реализации размер трансдермального пластыря или аппликации на кожу посредством системы доставки составляет примерно от 40 см 2 до примерно 60 см 2. В следующем варианте реализации размер трансдермального пластыря или аппликации на кожу посредством системы доставки составляет примерно от 45 см 2 до примерно 55 см 2. В следующем варианте реализации размер трансдермального пластыря или аппликации на кожу посредством системы доставки составляет примерно от 15 см 2 до примерно 55 см 2. В следующем варианте реализации размер трансдермального пластыря или аппликации на кожу посредством системы доставки составляет примерно от 20 см 2 до примерно 40 см 2. Содержание компонентов в плазме можно определить известными специалистам способами газовой хроматографии или жидкостной хроматографии (LCMS-MS, Liquid Chromatography Coupled Mass Spectroscopy, масс-спектроскопия, объединенная с жидкостной хроматографией). Специалисты могут установить соответствующие режимы для проведения газового хроматографического анализа. Следует понимать, что другие пригодные усилители и вещества, способствующие прохождению лекарственной субстанции через кожу, могут быть предпочтительно включены в составы согласно настоящему изобретению. Такими агентами, усиливающими проникновение, являются, в частности, линалоол, карвакрол, тимол, цитрал, ментол и t-анетол. Другие примеры агентов, усиливающих проникновение, включают, в частности, но без ограничения, сложные эфиры глицерина и жирных кислот, в том числе, каприновой, каприловой, додециловой и олеиновой кислоты; сложные эфиры жирных кислот и изосорбида, сахарозы, полиэтиленгликоля; капроиллактиловая кислота; лаурет-2; лаурет-2 ацетат; лаурет-2 бензоат; лаурет-3 карбоновая кислота; лаурет-4; лаурет-5 карбоновая кислота; олет-2; глицерилпироглутаматолеат; глицерилолеат; N-лаурилсаркозин; N-миристоилсаркозин; N-октил-2 пирролидон; лаураминопропионовая кислота; полипропиленгликоль-4-лаурет-2; полипропиленгликоль-4-лаурет-5-диметил-8 010871 лаурамид; лаурамиддиэтаноламин (DEA). Предпочтительные агенты, усиливающие проникновение,включают в частности, но без ограничения, лаурилпироглутамат (LP), глицерилмонолаурат (GML), глицерилмонокаприлат, глицерилмонокапрат, глицерилмоноолеат (GMO) и сорбитанмонолаурат. В другом варианте реализации анагрелид локально наносят на кожу с помощью отмеренной дозы аэрозоля, как описано в патенте США 6299900, полное описание которого включено в настоящее описание по ссылке. Таким образом, данный вариант реализации обеспечивает трансдермальную систему доставки лекарственного препарата, содержащую анагрелид, анагрелид в форме основания или фармацевтически допустимую соль анагрелида и по меньшей мере один агент, усиливающий проникновение через кожу, при этом указанный усилитель проникновения через кожу представляет собой безопасный солнцезащитный крем с толерантным для кожи сложным эфиром, а также, возможно, по меньшей мере одну летучую жидкость. Другим аспектом этого варианта реализации является способ введения эффективной дозы анагрелида, анагрелида в форме основания или фармацевтически допустимой соли анагрелида пациенту, который нуждается в соответствующем лечении, включающий нанесение на поверхность кожи пациента трансдермальной системы доставки, содержащей анагрелид, анагрелид в форме основания или фармацевтически допустимую соль анагрелида и по меньшей мере агент, усиливающий проникновение через кожу, при этом указанный усилитель проникновения через кожу представляет собой безопасный солнцезащитный крем с толерантным для кожи сложным эфиром, а также, возможно, по меньшей мере одну летучую жидкость. Следующим аспектом этого варианта реализации является не окклюзионная, чрескожная или трансдермальная система доставки препарата, содержащая:(1) эффективную дозу анагрелида, анагрелида в форме основания или фармацевтически допустимой соли анагрелида,(2) по меньшей мере один нелетучий агент, усиливающий проникновение через кожу, и(3) по меньшей мере одну летучую жидкость,при этом агент, усиливающий проникновение через кожу, адаптирован для переноса анагрелида,анагрелида в форме основания или фармацевтически допустимой соли анагрелида через поверхность кожи при испарении летучей жидкости, с образованием на поверхности резервуара или депо из смеси,содержащей агент, усиливающий проникновение, и анагрелид. Агент, усиливающий проникновение через кожу, имеет низкую токсичность, поэтому он является допустимым для кожной поверхности. Еще одним аспектом этого варианта реализации является способ введения эффективной дозы анагрелида, анагрелида в форме основания или фармацевтически допустимой соли анагрелида пациенту, который нуждается в соответствующем лечении, включающий нанесение на поверхность кожи пациента трансдермальной системы доставки лекарственного препарата, содержащей:(1) эффективную дозу анагрелида, анагрелида в форме основания или фармацевтически допустимой соли анагрелида,(2) по меньшей мере один нелетучий агент, усиливающий проникновение через кожу, и(3) по меньшей мере одну летучую жидкость,при этом агент, усиливающий проникновение через кожу, адаптирован для переноса анагрелида,анагрелида в форме основания или фармацевтически допустимой соли анагрелида через поверхность кожи при испарении летучей жидкости, с образованием на поверхности резервуара или депо из смеси,содержащей агент, усиливающий проникновение, и анагрелид. Одним из аспектов настоящего изобретения является способ введения лекарственного препарата с помощью трансдермальной системы доставки площадью от 5 см 2 до 100 см 2. Как описано в патенте США 6299900, неокклюзионная система доставки лекарственного препарата предпочтительно является не перенасыщенной активным ингредиентом, в данном случае - анагрелидом,анагрелидом в форме основания или фармацевтически допустимой солью анагрелида. По мере испарения летучей жидкости образующийся нелетучий состав быстро впитывается в поверхность кожи. При испарении летучей жидкости нелетучий агент, усиливающий проникновение через кожу, может перенасытиться анагрелидом, однако, предпочтительно, чтобы до переноса образующегося нелетучего состава через эпидермальную поверхность перенасыщения не происходило. Предпочтительно, после нанесения неокклюзионной трансдермальной системы доставки лекарственного препарата происходит испарение летучего компонента, а соответствующий участок кожи становится сухим на ощупь в течение 10 мин, более предпочтительно в течение 3 мин и наиболее предпочтительно - в течений 1 мин. Кроме того, как описано в патенте США 6299900, предпочтительные агенты, усиливающие проникновение через кожу, включают сложные эфиры формулы (I)R1 представляет собой водород, низший алкил, низший алкоксил, галоид, гидроксил или NR3R4,R2 представляет собой алкил с длинной цепью,R3 и R4 независимо представляют собой водород или низший алкил,R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо,n представляет собой 0 или 1, аq представляет собой 1 или 2. Предпочтительные сложные эфиры формулы (I) включают алкил парааминобензоата с длинной цепью, алкил диметилпарааминобензоата с длинной цепью, алкил циннамата с длинной цепью, алкил метоксициннамата с длинной цепью или алкил салицилата с длинной цепью, например, октилдиметилпарааминобензоат, октилпараметоксициннамат, октилсалицилат или изоамилсалицилат. Кроме агентов, усиливающих проникновение через кожу формулы (I), в неокклюзионной трансдермальной системе доставки лекарственного препарата согласно настоящему изобретению могут быть использованы другие известные агенты, усиливающие проникновение через кожу. Предпочтительные летучие жидкости согласно настоящему изобретению включают безопасные,толерантные для кожи растворители, например, этанол и изопропанол. Аэрозольный газ-вытеснитель, в частности, простой диметиловый эфир, также может образовывать летучую жидкость, пригодную для настоящего изобретения. В другом варианте реализации получено сочетание компонентов, полезное для лечения или предотвращения тромбоцитемии, в котором трансдермальный состав согласно настоящему изобретению содержит анагрелид и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, выбранный из группы, включающей оксимочевину, Р 32, бусульфан, аспирин, клопидогрель, дипиридамол, тиклопидин и интерферон. Вышеуказанные сочетания можно легко представить для применения в форме фармацевтического состава, при этом такие фармацевтические составы, содержащие вышеуказанное сочетание вместе с фармацевтически допустимым носителем, являются следующим аспектом изобретения. Отдельные компоненты таких сочетаний можно вводить последовательно или одновременно в виде отдельных или комбинированных фармацевтических составов. Если соединение используют в сочетании со вторым терапевтическим агентом, доза каждого соединения может быть такой же или отличной от дозы соединения в случае его отдельного применения. Специалисты могут легко определить соответствующие дозы. Специалисты могут также легко определить соотношение между соединениями согласно настоящему изобретению и вторым терапевтическим агентом. Отношение соединения согласно настоящему изобретению : второй терапевтический агент может составлять, в частности, примерно от 1:1 до примерно 1:50. В другом варианте реализации отношение соединения согласно настоящему изобретению : второй терапевтический агент может составлять примерно от 1:1 до примерно 1:30. В следующем варианте реализации отношение соединения согласно настоящему изобретению : второй терапевтический агент может составлять примерно от 1:1 до примерно 1:20. В следующем варианте реализации отношение соединения согласно настоящему изобретению : второй терапевтический агент может составлять примерно от 1:1 до примерно 1:15. В следующем варианте реализации отношение соединения согласно настоящему изобретению : второй терапевтический агент может составлять примерно от 1:1 до примерно 1:10. В следующем варианте реализации отношение соединения согласно настоящему изобретению : второй терапевтический агент может составлять примерно от 1:1 до примерно 1:5. В следующем варианте реализации отношение соединения согласно настоящему изобретению : второй терапевтический агент может составлять примерно от 1:1 до примерно 1:3. В случае добавления еще одного терапевтического агента указанные соотношения корректируются соответствующим образом. Ниже приведены примеры, иллюстрирующие различные варианты реализации настоящего изобретения, но не ограничивающие его области распространения. Пример 1. Трансдермальный состав со свободным основанием. 0,5 г образца анагрелида растворили в соответствующем количестве этанола (крепость 200 градусов). В этанольную смесь при перемешивании добавили образец азона массой 0,75 г и аликвоту пропиленгликоля массой 5,0 г. В смесь добавили 10 г воды. Затем в смесь добавили 0,75 г Klucel (оксипропилцеллюлоза) и перемешали до образования дисперсии Klucel. Выдержали смесь в течение 24 часов. Образец массой 2,0 г состава, полученного описанным способом, с помощью шприца ввели в трасндермальную адгезивную систему резервуарного типа. Пример 2. Трансдермальный состав без полиэтиленгликоля. 0,5 г образца анагрелида растворили в соответствующем количестве этанола (крепость 200 градусов). В этанольную смесь при перемешивании добавили образец азона массой 0,79 г. В смесь добавили 11,29 г воды. Затем в смесь добавили 0,79 г Klucel и перемешали до образования дисперсии Klucel. Выдержали смесь в течение 24 ч. Образец массой 2,0 г состава, полученного описанным способом, с помощью шприца ввели в трансдермальную адгезивную систему резервуарного типа. Пример 3. Трансдермальный состав анагрелида в акриловом адгезиве.- 10010871 Образец анагрелида массой 600 мг растворили в 41,6 г самоклеящегося акрилового адгезивного вещества (номер по каталогу 80-1054, National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, N.J. 08807). Смесь в течение 2 ч перемешивали на трехвалковой мельнице. Покрыли смесью по всей длине выпускную прокладку толщиной 0,003 дюйма (около 0,075 мм) с помощью ракеля, обеспечивающего зазор 0,02 дюйма (около 0,5 мм). Зазор величиной 0,02 дюйма позволяет получать на прокладке, через которую происходит высвобождение вещества, покрытие состава эффективной толщиной 0,02 дюйма. Образец высушили на воздухе в течение 24 ч. Покрыли образец защитной полиэфирной пленкой. Пример 4. Трансдермальный состав анагрелида в геле. 1,0 г образца анагрелида растворили в соответствующем количестве этанола (крепость 200). В раствор добавили порцию гелеобразующего агента Klucel массой 1,5 г и перемешали до образования дисперсии. Выдержали гель в течение 24 ч. Порцию состава, полученного описанным способом, массой 2,0 г, с помощью шприца ввели в трасндермальную адгезивную систему резервуарного типа. Пример 5. Duro-Tak 87-2287 представляет собой раствор полиакрилатного адгезива, поставляемый компанией National Starch and Chemical Co. Он состоит из мономеров винилацетата, 2-этилгексилакрила,оксиэтилакрилата и глицидилметакрилата. Сшивающий агент в составе отсутствует. Состав поставляется в форме 50% раствора твердой фазы в этилацетате. Приготовили смеси, содержащие Duro-Tak 87-2287, 0,26% ацетилацетоната алюминия в качестве сшивающего агента, 6% анагрелида, а также различные агенты, усиливающие проникновение через кожу, при этом каждая система содержала, соответственно, один из следующих компонентов: лаурилпироглутамат (9 мас.%), глицеринмонокаприлат (10 мас.%) или глицеринмонокапрат (5 мас.%). Эти смеси отвердили в виде слоя толщиной 100 мкм (в мокром виде) на защитной полиэфирной пленке 3 М 1022, а затем высушили. Пример 6. Силикон 4202 представляет собой полидиметилсилоксановый адгезив производства компании Dow Corning. Его смешали с анагрелидом, 7%PVP (K30 производства компании BASF, раствор в н-пропаноле) и различными агентами, усиливающими проникновение, при этом каждая система содержала, соответственно, один из следующих компонентов: лаурилпироглутамат (9 мас.%), глицеринмонокаприлат (10 мас.%) или глицеринмонокапрат (5 мас.%). Эти смеси залили слоем толщиной 100 мкм (в мокром виде) на защитную полиэфирную пленку 3 М 1022 и высушили. Пример 7. Растворы PIB получили путем растворения VISTANEX L100, Vistanex LM-MS-LC и пропилена (Indopol H1900) в гексане. Приготовили суспензии PVP-CLM, анагрелида и различных агентов,усиливающих проникновение через кожу, в этаноле/этилацетате. Указанные агенты содержали один или несколько компонентов из группы, включающей: триэтиленгликоль (2-4 мас.%), олеиновую кислоту(4 мас.%), метиллаурат (10-15 мас.%) и пропиленгликольмонолаурат (10 мас.%). Раствор PIB добавили к суспензиям препаратов и полученные смеси тщательно перемешали. Вылили смеси (мокрым) слоем толщиной 0,01 дюйма (около 0,25 мм) на прокладки, через которые происходит высвобождение вещества, и высушили при 70 С в течение мин. На состав нанесли защитную пленку Sanarex 2015. Пример 8. Сравнение перорального, внутривенного и трансдермального способов введения анагрелида карликовым свиньям. Содержание анагрелида и метаболита А в плазме подопытных карликовых свиней измерили после перорального, внутривенного и трансдермального введения анагрелида. Ниже представлены химические структуры анагрелида и метаболита А. Анагрелид У трех свинок оценили сравнительную биологическую усвояемость анагрелида после перорального введения 1 мг и дермальной аппликации насыщенного раствора на участок спины площадью около 45 см 2. Стандартные капсулы AgrylinR (20,5 мг) ввели перорально голодным животным, в то время как дермальный состав представлял собой насыщенный раствор препарата в 5% (по объему) олеиновой кислоты в пропиленгликоле. Концентрации анагрелида и его метаболитов в плазме определили с помощью сертифицированного анализа объединенным методом жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии (LC-MS/MS). Фармакокинетические параметры рассчитали с помощью некомпартментных методов, используя компьютерную программу WinNonlin.- 11010871 Введение препарата любым способом приводило к сравнимому выделению анагрелида, хотя кривые зависимости концентрации от времени заметно отличались. После кожной аппликации скорость абсорбции была более низкой, как и максимальная концентрация (50%) в плазме. Дальнейшее отличие от перорального способа введения заключалось в том, что имело место лишь ограниченное снижение концентраций (50%) после пикового значения перед вымыванием остаточной дозы через 24 ч. Быстрое снижение концентраций после вымывания подтвердило вывод о том, что местная абсорбция продолжалась в течение всего периода действия аппликации. Средний дермальный поток определили равным 197 нг/см 2/ч. В приведенной ниже таблице обобщены условия проведения экспериментов и их результаты. Опыты на свинках (n= 3)AUC - Area Under Curve, площадь под кривой.Раствор олеиновой кислоты в полиэтиленгликоле. Полученные результаты показаны также на фиг. 1. Пример 9. Активность метаболита А по отношению к PDE III. Ингибирование PDE (Phosphodiesterase, фосфодиэстераза) III, присутствующей в миокарде, вызывает увеличение силы и скорости сердечных сокращений. Это - нежелательные побочные эффекты агента, снижающего содержание тромбоцитов. Активность анагрелида и метаболита А по отношению к PDE III определили стандартными способами. Метаболит А является в 40 раз более сильнодействующим, чем анагрелид. Пример 10. Фармакокинетическое исследование анагрелида. Проведенные ранее ограниченные клинические фармакокинетические исследования показали, что после перорального введения анагрелида существует возможность воздействия сильнодействующего кардиотонического метаболита А. Это соединение несомненно вносит вклад в терапевтическое действие анагрелида, который снижает содержание тромбоцитов и с которым оно является равносильным, однако,оно обладает примерно в 40 раз более сильным действием в качестве сердечно-сосудистого агента. Эксперименты, проведенные с участием 38 здоровых добровольцев мужского пола, показали степень воздействия этого метаболита, как указано в приведенной ниже таблице. Средние фармакокинетические параметры анагрелида у добровольцев после приема одной дозы препарата Кроме того, данные у пациентов, страдающих миелопролиферативным заболеванием, в стабильном состоянии показали еще более высокое относительное воздействие этого метаболита по сравнению с исходным лекарственным препаратом, при этом отношение AUC метаболита и лекарственного препарата было близко к 3:1. Это показано в следующей таблице: Средние фармакокинетические параметры ВСН 24426 у пациентов после многократного приема препаратаAUC в течение интервала между приемами препарата- 12010871 Пример 11. Исследования сердечно-сосудистого действия метаболита А. Проведенные ранее эксперименты в искусственных условиях уже показали сравнительно более сильное действие метаболита А (в 40 раз), чем анагрелида, в качестве ингибитора PDE III. Эксперимент проводили на большой группе собак, сравнивая метаболит А с инотропным милриноном в качестве стандарта. В этом эксперименте использовали в сумме 12 животных, которые показали, что метаболит А с качественной точки зрения аналогичен милринону, однако, гораздо сильнее воздействует на сердечнососудистую систему. Из проведенного эксперимента можно сделать следующие важные выводы. Метаболит А и милринон вызывают зависимое от дозы увеличение сердечного ритма, при этом среднее максимальное увеличение для группы метаболита А составляло около 66 ударов в минуту, а для группы милринона - около 76. Метаболит А и милринон вызывают зависимое от дозы уменьшение среднего кровяного давления с максимальным средним уменьшением примерно 300 мм рт. ст., при этом действие метаболита А было в 10 раз сильнее, чем милринона. Метаболит А увеличивал (+)dP/dt (мера сократительной способности), которая хорошо сохранялась и в значительной степени была зависимой от дозы. Милринон вызывает незамедлительные, зависимые от дозы увеличения (+)dP/dt max, однако, они не являются стабильными. Для (+)dP/dt40 картина была практически аналогичной. Ни одно из соединений не оказывало существенного влияния на бедренный, каротидный или почечный кровоток, т. е. кровоток к этим сосудистым ложам был практически постоянным независимо от падения кровяного давления, что указывает на увеличение сосудистой проводимости в этих ложах. Указанные симптомы сердечно-сосудистой системы относятся к тем, которых следует ожидать от действия ингибитора PDEIII, и согласуются с профилем отрицательных симптомов, наблюдаемых у некоторых пациентов при лечении анагрелидом. Это подтверждает предположение, что данный метаболит действительно является ответственным за указанные побочные эффекты. Поэтому следует ожидать, что снижение доли этого метаболита за счет трансдермального введения существенно снизит профиль побочных эффектов лечебного препарата. Пример 12. Дополнительные неклинические исследования эффективности непрерывного воздействия низкой дозы анагрелида. Проведенные ранее эксперименты на свинках показали, что трансдермальная аппликация анагрелида приводит к более низкому, но стабильному воздействию препарата и образованию гораздо меньшей доли метаболита по сравнению с пероральным введением. Это представляет собой потенциальное достоинство минимизации воздействий самого препарата на сердечно-сосудистую систему. Однако требовалось подтверждение того, что при этом отсутствует отрицательное влияние на терапевтическую реакцию, т. е. на снижение количества тромбоцитов. Для этого было необходимым подтвердить, что более низкий постоянный уровень воздействия - в отличие от регулярных пиков и впадин содержания в плазме, связанных с пероральным введением - является эффективным для снижения содержания тромбоцитов. Рассчитали, что максимально вероятный поток через кожу человека может дать увеличение Cav3-4 нг/мл. Поэтому было важно показать, что при таком уровне можно достичь адекватного снижения образования мегакариоцитов. С целью имитации трансдермальной доставки анагрелида в культуре клетки CD34+, которые развивались в течение 4 дней в присутствии 40 нг/мл тромбопоэтина, подвергли непрерывному воздействию анагрелида с концентрацией 4 нг/мл (13 нМ) в течение последующих 8 дней. После 4 или 8 дней с начала обработки указанным препаратом (8 и 12 день для культур, соответственно) клетки отбирали для анализа. Как показано на фиг. 2, на 8 день культур какого-либо эффекта от действия анагрелида не обнаружено. При этом на 12 день культур обработка анагрелидом вызвала статистически значимое снижение количества мегакариоцитов (775% контроля, р = 0,038, n = 3). Аналогично этому в параллельных культурах одинарная доза 40 нг/мл анагрелида (133 нМ) не проявила эффекта на 8 день культур, однако,вызвала значимое ингибирование на 12 день культур (684% контроля, р = 0,015, n = 3). Эти результаты подтверждают вероятную эффективность непрерывного действия низкой дозы в организме человека (всего 4 нг/мл) для снижения образования мегакариоцитов и тем самым снижения количества тромбоцитов. Пример 13. Исследование проникновения анагрелида из насыщенных растворов препарата в различных составах через эпидермис человека. Методика Составы: Приготовили насыщенные растворы анагрелида в следующих составах: 1. 5% лауриловый спирт в изопропилмиристате (LA в IPM); 2. 2% олеиновая кислота в пропиленгликоле (ОА в PG); 3. 0,5% олеиновая кислота в пропиленгликоле; 4. 5% глицерилмоноолеат в изопропилмиристате (GMO в IPM) 5. 5% глицериллаурат в изопропилмиристате (GLA в IPM). 8. Транскутол. 9. Изопропилмиристат. 10. Триацетин. 11. 5% олеиновая кислота (ОА) в пропиленгликоле (PG). 12. 70:30 (по объему) диметилсульфоксид:пропиленгликоль. Подтверждение достоверности метода анализа Для анализа анагрелида использовали способ ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) с детекцией в ультрафиолетовой области спектра. В диапазоне 0,2 -2 мкг/мл получили шесть точек калибровочных кривых для каждой серии анализов и в каждом случае получили подтверждение точности с помощью по меньшей мере 7 параллельных инъекций самого высокого стандарта. Ниже приведено более подробное описание оборудования и методики. Оборудование для ВЭЖХ Колонка: колонка (2504,6 мм), с определением по вершине обратной фазы, сорбент -ODS (октадецилсилан) 5 мкм. Насос: Thermo Separation Products Spectra Series P100. Автоматический пробоотборник: Thermo Separation Products SpectraSERIES AS100. Детектор: Thermo Separation Products SpectraSERIES UV100. Интегратор: Thermo Separation Products ChromJet. Режимы хроматографии: Подвижная фаза: ацетонитрил - 0,025 М фосфат (KH2PO4) (50:50). Перед применением пропустили подвижную фазу через миллипористый фильтр для удаления газов. Температура колонки: температура окружающей среды. Скорость потока: 0,5 мл в минуту. Вводимый объем: 20 мкл. Длина волны: 255 нм. Время удержания:6,8 минуты. рН метр: Electronics Instruments Limited (Kent), модель 7065. Приготовление стандартного раствора для калибровки Для получения калибровочных стандартов использовали маточный раствор, содержащий 10 мг анагрелида в 500 мл растворителя с составом ацетонитрил : вода (60:40). Для обеспечения полного растворения повысили температуру до 50 С. Для получения концентраций в пределах 0,2-2 мкг/мл произвели разбавление маточного раствора. Стандарты анализировали по методике ВЭЖХ, описанной выше. Получили коэффициент корреляции 0,9991. Надежность системы ВЭЖХ проверяли перед каждым циклом с помощью семикратного анализа одной и той же концентрации препарата. Типичный коэффициент вариации составлял около 0,7%. Получение эпидермиса человека Эпидермис человека получили способом тепловой сепарации (А. М. Kligman and E. Christophers,Preparation of isolated sheets of human stratum corneum. Arch Dermatol, vol. 88, 70-73 (1963). Воду нагрели до 60 С на нагревательной плитке и погрузили кожу в воду при этой температуре на 1 мин. Затем вынули кожу из воды и осторожно отделили эпидермис с помощью тупоконечного пинцета. При этом следили за тем, чтобы не допустить образования отверстий. Эпидемальную ткань поместили на фильтровальную бумагу роговым слоем кверху. Образцы хранили в морозильной камере. Диффузионные ячейки Использовали горизонтальные стеклянные диффузионные ячейки Франца. Рецепторную среду термостатировали при 37 С, чтобы представить температуру тела человека. Между мембраной и наносимым раствором возникает температурный градиент, однако, он должен имитировать "условия применения".- 14010871 При этих условиях температура поверхности кожи составляла 32 С. Образцы кожи перед использованием выдерживали для оттаивания в течение ночи. Эпидермические мембраны вырезали по размеру и поместили между двумя половинками ячеек. Для герметизации двух камер использовали высоковакуумную консистентную смазку. Ячейку зажали металлическим держателем. Рецепторное колено закрывали стеклянными крышками, чтобы предотвратить испарение. Донорскую камеру закупорили, чтобы предотвратить испарение донорного раствора. Вначале ввели рецепторную среду и выдержали в течение 1 ч для уравновешивания. 1 мл насыщенного раствора с избытком препарата нанесли на донорскую камеру. Избыток препарата использовали для того, чтобы исключить истощение препарата в процессе эксперимента. За начальный момент времени приняли время нанесения раствора. В установленные моменты времени (12, 24, 30, 36 и 48 ч) из каждой диффузионной ячейки отбирали для анализа анагрелида 200 мкл рецепторной фазы и заменяли их эквивалентом свежего раствора рецепторной фазы, предварительно термостатированного при 37 С. Для каждого раствора анализировали 6 параллельных проб. Кроме того, анализировали контрольный образец (без нанесения какого-либо состава на донорскую камеру). Результаты Анагрелид в ограниченной степени проникал из всех растворов. Через 24 ч максимальное проникновение установили для анагрелида в этаноле (0,9 мкг/см 2), затем - для раствора препарата в пропиленгликоле (0,5 мкг/см 2), а затем - в глицерине (0,04 мкг/см 2). Анагрелид в ограниченной степени проникал из всех растворов. Через 24 ч максимальное проникновение определили для анагрелида в 2% ОА в PG (8,9 мкг/см 2), 5% GMO в IPM (5,7 мкг/см 2) и 5% GLA в IPM (5,2 мкг/см 2). Проникновение из предлагаемого "золотого стандарта" - анагрелид в 70:30 DMSO(диметилсульфоксид) : PG было аналогичным достигнутой максимальной скорости проникновения (8,4 мкг/см 2). Результаты показаны в приведенной ниже таблице. Анагрелид в ограниченной степени проникал из всех растворов. Через 24 ч максимальное проникновение определили для анагрелида в 5% ОА в PG (4,4 мкг/см), затем препарата в IPM (1,5 мкг/см 2). Результаты показаны в приведенной ниже таблице.- 15010871 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения или предотвращения тромбоцитемии со снижением побочного действия на сердечно-сосудистую систему или побочного инотропного действия у нуждающегося в этом пациента,включающий введение указанному пациенту эффективной дозы анагрелида или фармацевтически допустимой соли анагрелида трансдермальным способом, минимизирующим пресистемный метаболизм анагрелида в печени. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что анагрелид или его соль имеет форму, выбранную из резервуарного состава; однослойного состава, содержащего анагрелид или его соль и по меньшей мере одно адгезивное вещество; многослойного состава, по меньшей мере один слой которого содержит анагрелид или его соль и по меньшей мере одно адгезивное вещество; матриксного состава. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная тромбоцитемия связана с эссенциальной тромбоцитемией (ЕТ), хронической миологенной лейкемией (CML), истинной полицитемией (PV), агногенной миелоидной метаплазией (АММ) или серповидно-клеточной анемией (SCA). 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что анагрелид или его соль вводят в дозе от 0,01 до 20 мг/кг/сутки. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что анагрелид или его соль вводят в суточной дозе от 0,5 до 3 мг, предпочтительно в суточной дозе от 1 до 2 мг. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что анагрелид или его соль вводят локально в эпидермис в форме мази, крема или лосьона. 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что анагрелид или его соль имеет форму состава, который дополнительно содержит по меньшей мере один агент, усиливающий проникновение через кожу, например линалоол, карвакрол, тимол, цитрал, ментол, t-анетол или масляную кислоту. 8. Способ по п.1, отличающийся тем, что введение осуществляют с помощью трансдермального пластыря, который выбирают из пластыря, имеющего однослойную систему препарат-в-адгезиве, содержащую состав, включающий анагрелид или его соль, возможно, наполнители и по меньшей мере одно контактирующее с кожей адгезивное вещество в сочетании с одной защитной пленкой; трансдермального пластыря, имеющего многослойную систему препарат-в-адгезивном веществе,при этом (а) указанная система содержит по меньшей мере два отдельных слоя, содержащих анагрелид или его соль и по меньшей мере один адгезив, а также мембрану, разделяющую указанные по меньшей мере два слоя или (б) указанная система содержит по меньшей мере два отдельных слоя, содержащих анагрелид или его соль и по меньшей мере один адгезив, а также однослойную защитную пленку; трансдермального пластыря с резервуарной трансдермальной системой, содержащей камеру для жидкости, в которой находится раствор или суспензия анагрелида или его соли, прокладку, через которую происходит высвобождение препарата, при этом между указанной прокладкой, через которую происходит высвобождение препарата, и указанной камерой для жидкости расположена полупроницаемая мембрана и по меньшей мере один адгезив; трансдермального пластыря с матриксной системой, включающей полутвердый матрикс, содержащий раствор или суспензию анагрелида или его соли, и находящейся в непосредственном контакте с прокладкой, через которую происходит высвобождение препарата, а также содержит компонент, обладающий адгезией к коже и введенный в наружный слой, который образует концентрическую конфигурацию вокруг указанного полутвердого матрикса; трансдермального пластыря, содержащего анагрелид или его соль, равномерно распределенный в матриксе. 9. Способ по п.1, отличающийся тем, что введение осуществляют с помощью трансдермального пластыря, содержащего от 1 до 100 мг анагрелида или его соли на один пластырь. 10. Способ по п.1, отличающийся тем, что введение осуществляют с помощью трансдермального пластыря, содержащего анагрелид или его соль в количестве, достаточном для обеспечения суточной дозы от 0,5 до 3 мг. 11. Способ по п.1, отличающийся тем, что введение осуществляют с помощью трансдермального пластыря, содержащего анагрелид или его соль и адгезивное вещество на основе акрила. 12. Способ по п.10, отличающийся тем, что указанный состав содержит от 66 до 99,8 мас.% адгезивного вещества на основе акрила. 13. Способ по п.1, отличающийся тем, что введение осуществляют с помощью трансдермального пластыря, содержащего некоторое количество анагрелида или его соли, а также азон, этанол, воду, возможно, пропиленгликоль и гелеобразующий агент. 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что введение осуществляют с помощью трансдермального пластыря, содержащего некоторое количество анагрелида или его соли, от 0,1 до 10 мас.ч. азона, от 30 до- 16010871 69,8 ч. этанола, от 29 до 50 мас.ч. воды, от 0 до 30 мас.ч. пропиленгликоля и от 1 до 5 мас.ч. гелеобразующего агента. 15. Способ по п.1, отличающийся тем, что введение осуществляют с помощью трансдермального пластыря, содержащего анагрелид или его соль, этанол и гелеобразующий агент. 16. Способ по п.15, отличающийся тем, что введение осуществляют с помощью трансдермального пластыря, содержащего некоторое количество анагрелида или его соли, от 85 до 97 мас.ч. этанола и от 2 до 14,9 ч. гелеобразующего агента. 17. Способ по п.1, отличающийся тем, что введение осуществляют с помощью трансдермального пластыря, имеющего площадь от 5 до 100 см 2. 18. Способ по п.1, отличюащийся тем, что анагрелид или его соль вводят в течение периода времени от 1 до 7 суток, предпочтительно от 3 до 4 суток. 19. Способ по п.8, отличающийся тем, что указанный способ включает:(а) приведение указанного участка кожи в контакт с анагрелидом или его солью и агентом, усиливающим проникновение через кожу, и(б) поддержание указанного источника в обеспечивающей передачу вещества связи с указанным участком кожи в течение периода времени, составляющего по меньшей мере 12 ч. 20. Способ снижения количества тромбоцитов при уменьшении побочного действия на сердечнососудистую систему или инотропного побочного действия у нуждающегося в этом пациента, включающий введение указанному пациенту эффективной дозы анагрелида или фармацевтически допустимой соли анагрелида трансдермальным способом, минимизирующим пресистемный метаболизм анагрелида в печени. 21. Способ снижения побочного действия на сердечно-сосудистую систему или инотропного побочного действия, связанного с пероральным введением анагрелида, включающий введение пациенту,которому требуется соответствующее лечение, анагрелида или фармацевтически допустимой соли анагрелида трансдермальным способом, минимизирующим пресистемный метаболизм анагрелида в печени. 22. Фармацевтический состав для введения трансдермальным способом, содержащий анагрелид или его соль или фармацевтически допустимую соль анагрелида и по меньшей мере один агент, усиливающий проникновение через кожу. 23. Состав по п.22, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один агент, усиливающий проникновение через кожу, представляет собой линалоол, карвакрол, тимол, цитрал, ментол, t-анетол или масляную кислоту. 24. Фармацевтический состав, предназначенный для введения трансдермальным способом, содержащий анагрелид или его соль или фармацевтически допустимую соль анагрелида и по меньшей мере одно адгезивное вещество. 25. Состав по п.24, отличающийся тем, что указанное по меньшей мере одно адгезивное вещество представляет собой адгезивное вещество на основе акрила. 26. Медицинское устройство для трансдермального введения пациенту анагрелида или фармацевтически допустимой соли анагрелида, содержащее:(а) резервуар, содержащий анагрелид или его соль и агент, усиливающий проникновение через кожу, и(б) адгезивное вещество. 27. Устройство по п.26, отличающееся тем, что указанное устройство накладывают на участок кожи площадью 5-100 см 2. 28. Медицинское устройство для трансдермального введения пациенту анагрелида или фармацевтически допустимой соли анагрелида, включающее сочетание из:(а) резервуара, содержащего анагрелид или его соль и агент, усиливающий проникновение через кожу, при этом указанный резервуар имеет площадь прилегающей к коже поверхности, с которой происходит высвобождение вещества, равную 5-100 см 2, и(б) адгезивного вещества. 29. Медицинское устройство для трансдермального введения пациенту анагрелида или фармацевтически допустимой соли анагрелида, содержащее защитный слой, прокладку, через которую происходит высвобождение вещества, по меньшей мере один слой анагрелидного состава, расположенный между указанным защитным слоем и указанной прокладкой, через которую происходит высвобождение вещества, при этом указанный по меньшей мере один слой анагрелидного состава содержит анагрелид или его соль и по меньшей мере одно адгезивное вещество. 30. Применение анагрелида или фармацевтически допустимой соли анагрелида для получения трансдермального медикамента, предназначенного для лечения или предотвращения тромбоцитемии у пациента при уменьшении побочного действия на сердечно-сосудистую систему или побочного инотропного действия путем минимизирования пресистемного метаболизма анагрелида в печени. 31. Применение по п.30, отличающееся тем, что указанный медикамент адаптирован для введения трансдермальным способом. 32. Применение по п.30, отличающееся тем, что указанный медикамент адаптирован для введения- 17010871 способом контактирования участка кожи с анагрелидом или его солью и агентом, усиливающим проникновение через кожу.