Сульфонамидные ингибиторы аспартил-протеазы, содержащие окислееный гетероцикл

1 Область техники Настоящее изобретение относится к новому классу сульфонамидов, которые являются ингибиторами аспартил-протеазы. В соответствии с одним вариантом данное изобретение относится к новому классу ингибиторов ВИЧ аспартил-протеазы, характеризующихся специфическими структурными и физико-химическими характеристиками. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям,содержащим эти соединения. Соединения и фармацевтические композиции по данному изобретению особенно хорошо подходят для ингибирования активности протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 и поэтому могут быть успешно использованы в качестве антивирусных средств в отношении вирусов ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Данное изобретение также относится к способам ингибирования активности ВИЧ аспартил-протеазы с использованием соединений по данному изобретению. Предпосылки изобретения Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) является возбудителем синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) - заболевания, характеризующегося разрушением иммунной системы, особенно CD+4 Т-клеток, сопровождающегося восприимчивостью к инфекциям, вызванным условно-патогенными микроорганизмами; и его предшественника, связанного со СПИДом комплекса (ARC), синдрома, характеризующегося, например, такими симптомами,как персистентная общая лимфаденопатия, лихорадка и потеря веса. Как и в случае некоторых других ретровирусов, ВИЧ кодирует продуцирование протеазы,которая осуществляет посттрансляционное расщепление предшественников полипептидов в процессе, необходимом для образования инфекционных вирионов (S. Crawford et al., "A Deletion Mutation in the 5' Part of the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks ProteolyticProcessing of the gag and pol Polyproteins", J. Virol., 53, p. 899 (1985. Эти генные продукты включают пол, который кодирует вирионную РНК-зависимую ДНК-полимеразу (обратную транскриптазу), эндонуклеазу, ВИЧ протеазу, и гаг, который кодирует кор-протеины вирионовImmune Deficiency Syndrome Retrovirus", Science. 231, p. 1567 (1986. Ряд синтетических антивирусных агентов был разработан для того, чтобы отменить различные стадии в цикле репликации ВИЧ. Эти средства включают соединения, которые блокируют связывание вируса с CD+4 Т-лимфоцитами(например, растворимого CD4), и соединения,которые препятствуют репликации вируса путем ингибирования вирусной обратной транскриптазы (например, диданозин и зидовудин(AZT и ингибируют интеграцию вирусной ДНК в клеточную ДНК (M.S. Hirsh and R.T.(1993. Однако такие средства, которые направлены, главным образом, на ранние стадии репликации вируса, не предотвращают продуцирование в хронически инфицированных клетках инфекционных вирионов. Более того, введение некоторых из этих средств в эффективных количествах приводит к клеточной токсичности и нежелательным побочным действиям, таким как анемия и супрессия костного мозга. Предпринятые недавно усилия в разработке лекарств были направлены на создание соединений, которые ингибируют образование инфекционных вирионов за счет нарушения процессинга вирусных полипротеиновых предшественников. Процессинг этих предшественников протеинов требует воздействия кодированных вирусом протеаз, которые являются необходимыми для репликации (Kohl, N.E. et al.(1988. Антивирусный потенциал ВИЧ протеазного ингибирования был продемонстрирован с использованием пептидных ингибиторов. Такие пептидные соединения, однако, обычно представляют собой большие и сложные молекулы, которые имеют тенденцию демонстрировать слабую биодоступность и обычно несовместимы с пероральным приемом. Поэтому все ещ существует необходимость в соединениях,которые могут эффективно ингибировать действие вирусных протеаз и которые можно применять в качестве средств для профилактики и лечения хронических и острых вирусных инфекционных заболеваний. Предполагается, что такие средства будут действовать, как эффективные лечебные средства. Кроме того, так как они воздействуют на отдельные стадии жизненного цикла вируса в отличие от ранее описанных антивирусных средств, ожидается, что введение сочетания таких средств приведет к увеличению терапевтической эффективности лечения. В каждой из международных заявок WOA-94/05639 и WO-A-95/06030 представлен класс ингибиторов протеазы, содержащих сульфонамид. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к новому классу соединений и их фармацевтически приемлемых производных, которые могут использоваться в качестве ингибиторов аспартилпротеазы, в частности, ВИЧ аспартил-протеазы. Эти соединения могут быть использованы в отдельности или в сочетании с другими лечебны 3 ми или профилактическими средствами, например, антивирусными средствами, антибиотиками, иммуно-модуляторами или вакцинами, для лечения или профилактики вирусной инфекции. В соответствии с предпочтительным вариантом, соединения по данному изобретению способны ингибировать репликацию вируса ВИЧ в CD+4-клетках человека, включая Тклетки, моноцитарных линиях, включая макрофаги и дендроциты, и других доступных клетках. Эти соединения могут использоваться в качестве лечебных и профилактических средств для лечения или профилактики инфекции, вызванной ВИЧ-1 и родственными вирусами, что может привести к бессимптомной инфекционной болезни, СПИД-связанному комплексу(ARC), синдрому приобретенного иммуннодефицита (СПИД), или подобному заболеванию иммунной системы. Основным объектом данного изобретения является новый класс сульфонамидов, которые являются ингибиторами аспартил-протеазы и, в частности, ингибиторами ВИЧ аспартилпротеазы. Этот новый класс сульфонамидов представлен формулой где каждый R1 независимо выбран из группы,включающей -С(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)- и -ОС(О)-; каждый А является диоксанилом; каждый Het независимо выбран из группы,включающей С 6-С 10-арил; фенил, конденсированный с С 6-С 10-гетероциклом; и С 6-С 10 гетероцикл, где любой член из указанного Het может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей оксо, -OR2, -R2,-N(R2)(R2), -NHOH, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)N(R2)(R2), -S(O)2-N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2,-C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R2)S(O)2(R2), галоген, -CF3, -NO2, -R6 и -O-R6; каждый R2 независимо выбран из группы,включающей Н и C1-С 3-алкил, необязательно замещенный R6; каждый R3 независимо выбран из группы,включающей Н, Het, C1-C6-алкил и С 2-С 6 алкенил, где любой член из указанного R3, кроме Н, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -OR2, -C(O)-NH-R2,-S(O)n-N(R2)(R2), Het, -CN, -SR2, -CO2R2, NR2C(O)-R2; каждый n независимо равен 1 или 2; каждый D представляет C1-C5-алкил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из -OR2, -R3, -S-R6,-O-R6 и R6; или С 2-С 4-алкенил, который может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы,включающей -OR2, -R3, -O-R6 и R6; 4 каждый D' выбран из группы, включающей С 1-С 6-алкил, необязательно замещенный R6; каждый Е представляет Het; каждый R4 независимо выбран из группы,включающей -OR2, -С(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2,галоген, -NR2-C(O)-R2 и -CN; каждый R5 независимо выбран из группы,включающей Н и C1-С 3-алкил; и каждый R6 независимо выбран из группы,включающей арил, 3-6-членный карбоцикл и 56-членный гетероцикл, где указанный арил,карбоцикл или гетероцикл могут быть необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, включающей оксо, -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)-R5, -R5OH, -CN, -CO2R5, -С(О)-N(R5)(R5), галоген и"карбоцикл" относится к стабильному неароматическому 5-7-членному углеродному кольцу,которое может быть насыщенным, мононенасыщенным или полиненасыщенным; и "гетероцикл" относится к стабильному 5-7-членному моноциклическому гетероциклическому кольцу или 8-11-членному бициклическому гетероциклическому кольцу, которое является или насыщенным, или ненасыщенным (необязательно бензоконденсированным, если оно моноциклическое) и состоит из от одного или нескольких атомов углерода и из от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу. Объектом данного изобретения являются также фармацевтические композиции, содержащие сульфонамиды формулы I, и способы их применения в качестве ингибиторов ВИЧ аспартил-протеазы. Подробное описание изобретения Для более полного понимания изобретения далее представлено следующее подробное описание. В описании использованы следующие сокращения: Обозначение Реагент или фрагмент Ас ацетил(карбобензилокси) ДЦК дициклогексилкарбодиимид ДБУ 1,8-диазобицикло(5,4,0) ундец-7-ен ДИК диизопропилкарбодиимид ДИЭА диизопропилэтиламин ДМФ диметилформамид ДМСО диметилсульфоксидt-Bu трет-бутил ТФУ трифторуксусная кислота ТГП тетрагидропиран ТГФ тетрагидрофуранTMSCl хлортриметилсилан В описании используются следующие термины. Если специально не указано иного, термины "-SO2-" и "-S(O)2-", которые используются здесь, относятся к сульфону или производному сульфона (т.е. обе группы связаны с S), а не к сложному эфиру сульфинату. Для соединений формулы I и их промежуточных соединений, когда молекула нарисована в зигзаговом изображении (так, как показано для соединений формулы VI) стереохимия показанного гидроксила определена относительно D у смежного атома углерода. Если как ОН, так иD находятся на одной и той же стороне плоскости, определенной основой соединения, стереохимия гидроксила будет относиться к "син". Если ОН и D находится на противоположных сторонах этой плоскости стереохимия гидроксила будет относиться к"анти". Термин "алкил", который используется здесь, отдельно или в сочетании с другим термином, относится к радикалу насыщенного алифатического углеводорода с прямой или разветвленной цепью, содержащему определенное число атомов углерода, или, когда число атомов углерода не указано, содержащему 1-10 и более предпочтительно 1-5 атомов углерода. Примеры алкильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил,пентил, изоамил, н-гексил и тому подобное. Термин "алкенил", отдельно или в сочетании с другим термином, относится к моно- или полиненасыщенному алифатическому углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, содержащему определенное число атомов углерода или, когда число атомов углерода не указано, содержащему предпочтительно 2-10 атомов углерода и более предпочтительно 2-6 атомов углерода. Примеры алкенильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, этенил, Е- и Z-пропенил, изопропенил, Е- иZ-бутенил, Е- и Z-изобутенил, Е- и Z-пентенил,Е- и Z-гексенил, Е,Е-, E,Z-, Z,E- и Z,Zгексадиенил и тому подобное. Термин "арил", отдельно или в сочетании с другим термином, относится к карбоциклическому ароматическому радикалу (такому как 6 фенил или нафтил), содержащему определенное число атомов углерода, предпочтительно 6-14 атомов углерода и более предпочтительно 6-10 атомов углерода. Примеры арильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, фенил,нафтил, инденил, инданил, азуленил, флуоренил, антраценил и тому подобное. Термин "циклоалкил", отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к циклическому насыщенному углеводородному радикалу, содержащему определенное число атомов углерода, предпочтительно 3-7 атомов углерода. Примеры циклоалкильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил,циклогептил и тому подобное. Термин "циклоалкенил", отдельно или в сочетании с другим термином, относится к циклическому углеводородному радикалу, содержащему определенное число атомов углерода с,по меньшей мере, одной эндоциклической углерод-углеродной связью. Когда число атомов углерода не указано, циклоалкенильный радикал предпочтительно имеет 5-7 атомов углерода. Примеры циклоалкенильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, циклопентенил, циклогексенил, циклопентадиенил и тому подобное. Термин "ТГФ" относится к тетрагидрофурановому кольцу, присоединенному к любому углероду в кольце, что приводит к получению стабильной структуры. Термин "карбоцикл" относится к стабильному неароматическому 3-8-членному углеродному кольцевому радикалу, который может быть насыщенным, мононенасыщенным или полиненасыщенным. Карбоцикл может быть присоединен к любому эндоциклическому атому углерода, что приводит к получению стабильной структуры. Предпочтительные карбоциклы имеют 5-6 углеродов. Примеры карбоциклических радикалов, но не ограничиваются ими, включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил, циклопентадиенил и тому подобное. Термин "гетероцикл", если не указано иного, относится к стабильному 3-7-членному моноциклическому гетероциклическому кольцу или 8-11-членному бициклическому гетероциклическому кольцу, которое является или насыщенным или ненасыщенным и которое может быть необязательно бензоконденсированным,если оно моноциклическое. Каждый гетероцикл содержит один или несколько атомов углерода и от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Как здесь используется, термины "гетероатомы азота и серы", включают любую окисленную форму азота и серы и кватернизованную форму основного азота. Кроме того, любой азот 7 в кольце может быть необязательно замещен заместителем R2, который определен здесь для соединений формулы I. Гетероцикл может быть присоединен к любому эндоциклическому углероду или гетероатому, что приводит к созданию стабильной структуры. Предпочтительные гетероциклы включают 5-7-членные моноциклические гетероциклы и 8-10-членные бициклические гетероциклы. Предпочтительно определенные выше гетероциклы включают, например,бензимидазолил, имидазолил, имидазолиноил,имидазолидинил, хинолил, изохинолил, индолил, индазолил, индазолинолил, пергидропиридазил, пиридазил, пиридил, пирролил, пирролинил, пирролидинил, пиразолил, пиразинил, хиноксолил, пиперидинил, пиранил, пиразолинил,пиперазинил, пиримидинил, пиридазинил, морфолинил, тиаморфолинил, фурил, тиенил, триазолил, тиазолил, -карболинил, тетразолил, тиазолидинил, бензофураноил, тиаморфолинилсульфон, оксазолил, бензоксазолил, оксопиперидинил, оксопирролидинил, оксоазепинил,азепинил, изоксазолил, изотиазолил, фуразанил,тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, тиазолил, тиадиазолил, диоксолил, диоксинил, оксатиолил, бензодиоксолил, дитиолил, тиофенил,тетрагидротиофенил, диоксанил, диоксоланил,тетрагидрофуротетрагидрофуранил, тетрагидропиранотетрагидрофуранил, тетрагидрофуродигидрофуранил, тетрагидропиранодигидрофуранил, дигидропиранил, дигидрофуранил, дигидрофуротетрагидрофуранил, дигидропиранотетрагидрофуранил, сульфоланил и подобные соединения. Термин "галоген" относится к радикалу фтора, хлора, брома или йода. Термин "связующее звено" относится к структурной единице,через которую соединены две другие составляющие. Так, например, термин "C1-С 3 алкильное связующее звено" относится к связующему звену 1-3-атомов углерода, которое соединяет вместе две другие составляющие. Термин "окисленный гетероцикл", если не указано иного, относится к ароматическому или неароматическому, предпочтительно, неароматическому, 5-7-членному моноциклическому или 8-11-членному бициклическому гетероциклу, содержащему 1-3 и более предпочтительно 1-2 эндоциклических кислородных гетероатома и 0-2 эндоциклических гетероатома азота или серы. Такие окисленные гетероциклы содержат,предпочтительно, только эндоциклические кислородные гетероатомы. Примеры окисленных гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, диоксанил,диоксоланил, тетрагидрофуранил, тетрагидрофуротетрагидрофуранил,тетрагидропиранил,тетрагидропиранотетрагидрофуранил,тетрагидрофуродигидрофуранил, тетрагидропиранодигидрофуранил, дигидропиранил, дигидрофуранил, дигидрофуротетрагидрофуранил и ди 000906 8 гидропиранотетрагидрофуранил и тому подобное. Термины "ВИЧ протеаза" и "ВИЧ аспартил-протеаза" используют взаимозаменяемо, и они относятся к аспартил-протеазе, кодированной вирусом иммунодефицита человека типа 1 или 2. В предпочтительном варианте этого изобретения эти термины относятся к аспартилпротеазе вируса иммунодефицита человека типа 1. Термин "антивирусное средство" или "антиретровирусное средство" относится к соединению или лекарству, которое обладает ингибирующей активностью по отношению к вирусу. Такие средства включают ингибиторы обратной транскриптазы (включающие нуклеозидные и ненуклеозидные аналоги) и ингибиторы протеазы. Ингибитор протеазы, предпочтительно,представляет собой ингибитор ВИЧ протеазы. Примеры ингибиторов обратной транскриптазы,представляющие собой нуклеозидные аналоги,включают зидовудин (AZT), дидеоксицитидин(ddC), диданозин (ddI), ставудин (d4T), 3TC,935U83, 1592U89 и 524W91, но не только их. Примеры ингибиторов обратной транскриптазы,представляющие собой ненуклеозидные аналоги, включают делавиридин (U90) и невирапин,но не только их. Примеры ингибиторов ВИЧ протеазы включают сахинавир (Ro 31-8959), МК 639, АВТ 538 (А 80538), AG 1343, ХМ 412, ХМ 450, BMS 186318 и CPG 53437. Термин "уходящая группа" или "УГ" относится к группам, способным легко замещаться нуклеофилом, таким как аминовым, спиртовым фосфористым или тиольным нуклеофилом или их соответствующими анионами. Такие уходящие группы хорошо известны и включают карбоксилаты,N-гидроксисукцинимид,Nгидроксибензотриазол, галоген (галогениды),трифлаты, тозилаты, мезилаты, алкокси, тиоалкокси, фосфинаты, фосфонаты и подобное. Другие возможные нуклеофилы включают металлоорганические вещества, известные специалистам в данной области. Кроме того, термин"уходящая группа" или "УГ" включает в себя предшественники уходящей группы (т.е. группы, которые могут быть легко преобразованы в уходящую группу с помощью простых методов синтеза, такие как алкилирование, окисление или протонирование). Такие предшественники уходящей группы и способы их преобразования в уходящие группы хорошо известны среднему специалисту в данной области. Предшественники уходящей группы включают, например, вторичные и третичные амины. В качестве примера, группа -N(R3)(R4), которая сама по себе не является уходящей группой, охвачена термином"уходящая группа", потому что она может быть легко превращена в уходящую группу, например, в -N+ СН 3(R3)(R4). Термин "защитная группа" относится к соответствующей химической группе, которая 9 может быть присоединена к функциональной группе и удалена на более поздней стадии с восстановлением функциональной группы как таковой. Примеры соответствующих защитных групп для различных функциональных групп описаны в "T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., JohnWiley and Sons (1995). Термин "силил" относится к тризамещенному кремнийсодержащему радикалу, в котором заместители, независимо, представляют собой C1-C8-алкил, С 5-С 7-арил или С 5-С 7 карбоцикл. Примеры силильных групп включают, но не ограничиваются ими, триметилсилил,триэтилсилил,триизопропилсилил,третбутилдиметилсилил,трет-бутилдиизопропилсилил, трет-бутилдифенилсилил, трифенилсилил, циклогексилдиметилсилил и подобное. Термин "фармацевтически эффективное количество" относится к количеству соединения, эффективному для лечения ВИЧ инфекции у пациента как при монотерапии, так и в сочетании с другими средствами. Термин "лечение",который используется здесь, относится к облегчению симптомов конкретных заболеваний у пациента или к улучшению установленных показателей, связанных с конкретным заболеванием. Более конкретно, в отношении ВИЧ следует отметить, что эффективное лечение с применением соединений и композиций по данному изобретению будет приводить к улучшению установленных показателей, связанных с ВИЧ. Такие показатели включают, но не ограничиваются ими, сравнительное уменьшение поступления вируса в плазму или другие определенные ткани, что определяется, например, с помощьюRT-PCR или ДНК PCR с разветвленной цепью,или содержание культурального вируса, -2 микроглобулина или уровней р 24, количества СD+4-клеток или отношения клеток CD+4/CD+8,или функциональные показатели, например,улучшение жизненного уровня, способность выполнять обычные функции, уменьшение слабоумия или связанные с иммуносупрессией эффекты, включающие, но не ограничивающиеся ими,инфекции,вызванные условнопатогенными микроорганизмами и опухоли. Термин "профилактически эффективное количество" относится к количеству, эффективному для профилактики у пациента ВИЧ инфицирования. Термин "пациент", который используется здесь, относится к млекопитающему, включая человека. Термин "фармацевтически приемлемый носитель или адъювант" относится к носителю,или адъюванту, который может быть введен пациенту вместе с соединением по данному изобретению и который не нарушает его фарма 000906 10 кологическую активность и является нетоксичным, при введении его в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества антиретровирусного средства. Термин "место присоединения" относится к атому, через который группа присоединена к конкретной структуре. Когда место присоединения может быть необязательно метилированным, тогда местом присоединения является атом углерода, через который к конкретной структуре присоединена группа. Термин "замещенный", когда он выражен точно или когда подразумевается и когда ему предшествует или не предшествует термин "необязательно", относится к замещению в данной структуре одного или нескольких водородных радикалов радикалом определенного заместителя. Когда более чем одно положение в данной структуре может быть замещено заместителем,выбранным из конкретной группы, заместители в каждом положении могут быть или одинаковыми или разными. Обычно, когда структура может быть необязательно замещенной, предпочтительными являются 0-3 заместителя и наиболее предпочтительно, когда имеется 0-1 заместитель. Наиболее предпочтительными заместителями являются такие, которые по сравнению с незамещенным соединением усиливают ингибирующую протеазу активность или внутриклеточную антивирусную активность в пермиссивных клетках млекопитающих или в иммортализованных клеточных линиях млекопитающих, или которые усиливают доставку путем повышения свойств растворимости или усиления фармакологического или фармакодинамического профиля. Другие наиболее предпочтительные заместители включают такие,которые используют в соединениях, показанных в табл. I. Соединения по данному изобретению, которые используются здесь, включающие соединения формулы I, определяют как соединения,включающие их фармацевтически приемлемые производные или их пролекарства. "Фармацевтически приемлемое производное или пролекарство" означает любую фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, соль сложного эфира или другое производное соединение по данному изобретению, которое при введении больному способно давать (прямо или косвенно) соединение по данному изобретению или ингибирующий активный метаболит или его остаток. Особенно подходящими производными и пролекарствами являются такие, которые повышают биодоступность соединений по данному изобретению, когда такие соединения вводят млекопитающему (например, путем перорального введения, что дает более легкое поглощение в кровь) или которые усиливают доставку исходного соединения в биологический орган(например, мозг или лимфатическую систему). Предпочтительные пролекарства включают 11 производные, у которых группа, которая усиливает растворимость в воде или активный перенос через оболочку кишки, присоединена к определенно показанному гидроксилу в формуле(I) или к "Е" в формуле (I). Фармацевтически приемлемые соли соединений по данному изобретению включают такие, которые получают из фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Примеры подходящих кислот включают хлористоводородную, бромистоводородную, серную, азотную, перхлорную,фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную, птолуолсульфоновую, винную, уксусную, лимонную, метансульфоновую, этансульфоновую,муравьиную, бензойную, малоновую, нафталин 2-сульфоновую и бензолсульфоновую кислоты. Предпочтительные кислоты включают хлористоводородную, серную, метансульфоновую и этансульфоновую кислоты. Наиболее предпочтительной является метансульфоновая кислота. Для получения солей, пригодных в качестве промежуточных соединений при получении соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых солей добавления кислот,могут применяться другие кислоты, например,щавелевая кислота, хотя сами по себе они не являются фармацевтически приемлемыми. Соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли щелочного металла(например, натрия), щелочно-земельного металла (например, магния), аммония и N-(C1-4 алкила)+4. Термин "тиокарбаматы" относится к соединениям,содержащим функциональную группу N-SO2-O. Соединения по данному изобретению содержат один или несколько асимметрических атомов углерода и поэтому встречаются в виде рацематов и рацемических смесей, индивидуальных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров. Все такие изомерные формы данных соединений включены в настоящее изобретение. Каждый стереогенный углерод может быть R- или Sконфигурации. В зигзаговой конформации между атомами азота в соединениях формулы I также предпочтительным является гидроксил в положении син относительно D. Сочетания заместителей и групп, использованных в этом изобретении, являются только такими, которые приводят к образованию устойчивых соединений. Термин "стабильный",который используется здесь, относится к соединениям, которые обладают стабильностью, достаточной для их получения и сохраняют целостность в течение периода времени, достаточного для того, чтобы быть пригодными для целей,подробно описанных здесь (например, для терапевтического или профилактического введения млекопитающему или для использования по 12 сродству при хроматографическом нанесении). Обычно такие соединения стабильны при температуре 40 С или менее в отсутствии влаги или других химически активных условий, в течение,по меньшей мере, недели. Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в форме солей, полученных из неорганических или органических кислот. Такие соли кислот включают, например, следующие соли: ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат,глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид,2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3 фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат,сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Данное изобретение охватывает также квартернизированные формы любых основных азотсодержащих групп соединений, представленных здесь. Основный азот может быть квартернизован с помощью реагентов, известных специалистам в данной области, включая, например, низшие алкилгалогениды, например,метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды,-бромиды и -йодиды; диалкилсульфаты, включая диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты; галогениды с длинной цепью, например,децил-, луарил-, миристил- и стеарилхлориды,-бромиды и -йодиды; и аралкилгалогениды,включая бензил- и фенетилбромиды. В результате такой кватернизации могут быть получены водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты. Новые сульфонамиды по данному изобретению представляют собой соединения формулы I где каждый R1 независимо выбран из группы,включающей -С(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)- и -ОС(О)-; предпочтительно R1 является -С(O)- или-О-С(О)- и наиболее предпочтительно R1 является -О-С(О)-; каждый А является диоксанилом; предпочтительно А является 1,3 диоксанилом и наиболее предпочтительно А является 1,3-диоксан-5 илом; каждый Het независимо выбран из группы,включающей С 6-С 10-арил; фенил, конденсированный с С 6-С 10-гетероциклом; и С 6-С 10 гетероцикл, где любой член из указанного Het может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей оксо, -OR2, -R2, 13-N(R2)(R2), -NHOH, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)N(R2)(R2), -S(O)2-N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2,-C(O)-R2, -S(O)n-R2, -ОСF3, -S(O)n-R6, -N(R2)S(O)2(R2), галоген, -СF3, -NO2, -R6 и -O-R6; каждый R2 независимо выбран из группы,включающей Н и С 1-С 3-алкил, необязательно замещенный R6; каждый R3 независимо выбран из группы,включающей Н, Het, C1-C6-алкил и С 2-С 6 алкенил, где любой член из указанного R3, кроме Н, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -OR2, -C(O)-NH-R2,-S(O)n-N(R2)(R2), Het, -CN, -SR2, -CO2R2, NR2C(O)-R2; каждый n независимо равен 1 или 2; каждый D представляет С 1-С 5-алкил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из -OR2, -R3, -S-R6,-O-R6 и R6; или С 2-С 4-алкенил, который может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы,включающей -OR2, -R3, -O-R6 и R6; предпочтительно, D является метилом, замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей С 2-С 5-алкил, С 3-С 7-карбоцикл и фенил, которые могут быть необязательно замещены -O-R5 или S-фенилом, более предпочтительно D выбран из группы, включающей бензил, изобутил и циклогексилметил; каждый D' выбран из группы, включающейC1-C6-алкил, необязательно замещенный R6; предпочтительно, D' выбран из группы,включающей изобутил, циклопентилметил и циклогексилметил; каждый Е представляет Het; предпочтительно, каждый Е независимо является фенилом, необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -OR2, -R2,-N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, -R2-OH, -CN,-CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), галоген и CF3; или фенил, конденсированный с 5-7-членным гетероциклом или карбоциклом; каждый R4 независимо выбран из группы,включающей -OR2, -С(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2,галоген, -NR2-C(O)-R2 и -CN; каждый R5 независимо выбран из группы,включающей Н и С 1-С 3-алкил; и каждый R6 независимо выбран из группы,включающей арил, 3-6-членный карбоцикл и 56-членный гетероцикл, где указанный арил,карбоцикл или гетероцикл могут быть необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, включающей оксо, -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)-R5, -R5OH, -CN, -CO2R5, -C(O)-N(R5)(R5), галоген и 14 сыщенным или полиненасыщенным; и "гетероцикл" относится к стабильному 5-7-членному моноциклическому гетероциклическому кольцу или 8-11-членному бициклическому гетероциклическому кольцу, которое является или насыщенным, или ненасыщенным (необязательно бензоконденсированным, если оно моноциклическое) и состоит из от одного или нескольких атомов углерода и из от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу. Табл. I иллюстрирует предпочтительные соединения этого изобретения. Таблица I Более предпочтительные соединения по данному изобретению выбраны из группы,включающей соединения 3; 4; 5 и 6, где каждое соединение имеет формулу, показанную в табл.I. Сульфонамиды по данному изобретению можно синтезировать с применением общепринятых методик. Эти соединения обычно преимущественно синтезируют из легкодоступных исходных веществ. Соединения по данному изобретению являются наиболее легко синтезируемыми среди известных ингибиторов ВИЧ протеазы. Ранее описанные ингибиторы ВИЧ протеазы часто содержат четыре или более хиральных центров,множество пептидных связей, и/или для осуществления их синтеза необходимы чувствительные к воздействию воздуха реагенты (например,металлоорганические комплексные соединения). Относительная легкость, с которой могут быть синтезированы соединения по данному изобретению представляет большое преимущество при крупномасштабном производстве этих соединений. Обычно, сульфонамиды формулы I получают из -аминокислот и их соответствующих производных, имеющих общую формулу II(II) где W является водородом или Р; Р определен как защитная группа для амино; Q является водородом, бензилом или A-R1-; Y является-С(O)ОН, -С(O)Н или -СН 2 ОН; и D и A-R1- являются такими, как они определены выше для соединений формулы I. W и Q, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены,могут также образовывать гетероцикл, приме 000906 16 ром соединения с таким строением является фталимид. Подходящие защитные группы для амино описаны в многочисленных ниже приведенных источниках, включающих T.W. GreeneOrganic Synthesis, John Wiley and Sons (1995). Примеры таких защитных групп для амино включают, но не ограничиваются ими, группы,такие как Воc, Кбз или Аllос, или, альтернативно, амин может быть защищен как алкильное производное, например, N,N-дибензил или тритил. Такие производные -аминокислоты часто являются коммерчески доступными или могут быть получены из коммерчески доступных производных -аминокислоты с применением известных методик. Хотя в этом изобретении рассмотрено применение рацемических смесей исходных материалов, предпочтительным является индивидуальный энантиомерSконфигурации. Используя известные методики, производное -аминокислоты общей формулы P-N(Q)CH(D)-COOH может быть легко преобразовано в производное аминокетона общей формулы PN(Q)-CH(D)-CO-CH2-X, где P, Q и D такие, как указано для соединений формулы II, и Х является уходящей группой, которая соответственно активирует -углерод (т.е. повышает чувствительность метилена к нуклеофильной атаке). Подходящие уходящие группы хорошо известны в данной области и включают галогениды,диалкилсульфониевые соли и сульфонаты, такие как метансульфонат, трифторметансульфонат или 4-толуолсульфонат. Х может быть также гидроксилом, который преобразуется в процессе реакции в уходящую группу (например, путем обработки триалкил- или триарилфосфином в присутствии диалкилазодикарбоксилата). Способы получения таких производных аминокетона также хорошо известны специалистам в данной области (см., например, S.J. Fittkau, J. Pract.Chem., 315, р. 1037 (1973. Альтернативно, некоторые производные аминокетона являются коммерчески доступными (например, фирмаBachem Biosciences, Inc., Philadelphia, Pennsylvania). Производное аминокетона может быть затем восстановлено до соответствующего аминоспирта, представленного формулойP-N(Q)-CH(D)-CH(OH)-CH2-X, где Р, Q и D являются такими, как они определены для соединений формулы II, и Х является уходящей группой. Альтернативно, производное аминокетона может быть далее восстановлено в соответствии со схемой синтеза. Специалистам в данной области известно множество методов восстановления производных аминокетона, такие как P 17Transformations", p.р. 527-547, VCH Publishers,Inc. 1989, и приведенные в этом источнике ссылки). Предпочтительным восстановителем является боргидрид натрия. Реакцию восстановления осуществляют при температуре от около-40 С до около 40 С (предпочтительно от около 0 С до около 20 С) в подходящей системе растворителей, например, такой как водный или чистый тетрагидрофуран или низший спирт,такой как метанол или этанол. Хотя данное изобретение охватывает как стереоизбирательное,так и нестереоизбирательное восстановление производного аминокетона P-N(Q)-CH(D)-COCH2-X, предпочтительным является стереоизбирательное восстановление. Стереоизбирательное восстановление можно осуществить путем применения хиральных реагентов, известных в данной области, или путем применения ахирального восстановителя на хиральной основе. В настоящем изобретении стереоизбирательное восстановление может быть удобным использовать, например, при нехелатирующих условиях восстановления, когда хиральное индуцирование вновь образованной гидроксильной группы устанавливают посредством стереохимии Dгруппы (т.е. добавлением гидрида no FelkinAhn). Особенно предпочтительно стереоизбирательное восстановление, при котором образованный гидроксил находится в положении син относительно D. Обнаружили, что, когда гидроксильная группа находится в положении син относительно D, конечным сульфонамидным продуктом является ингибитор протеазы ВИЧ с более высокой активностью, чем антидиастереомер. Гидроксильная группа аминоспирта может быть необязательно защищена известной защитной группой для кислорода (например, триалкилсилилом, бензилом, ацеталем или алкилоксиметилом), с получением защищенного аминоспирта, имеющего формулу P-N(Q)CH(D)-C(OR7)-CH2-X, где Р, Q и D являются такими, как указано для соединений формулы II,Х является уходящей группой и R7 является водородом или любой подходящей защитной группой для гидроксила. Некоторые используемые защитные группы описаны T.W. Greene andOrganic Synthesis, John Wiley and Sons (1995). Аминоспирт может затем взаимодействовать с нуклеофильным аминосоединением с образованием промежуточного соединения формулы III где W, Q и D указаны в формуле II, R7 является Н или любой подходящей защитной группой для кислорода, и L является либо D' (который описан для соединения формулы I), либо водородом. Альтернативно, производное аминокислоты может взаимодействовать с нуклеофильным нитросоединением (например, анионом нитрометана или его производным), которое может быть восстановлено в одну или несколько стадий с получением промежуточного соединения формулы III. В особо предпочтительной схеме синтеза одновременная активация метилена и защита спирта могут быть осуществлены путем образования N-защищенного аминоэпоксида из кислорода и смежного с ним метилена с получением промежуточного соединения формулы IV где W, Q и D являются такими, как указаны выше для соединений формулы II. Подходящие системы растворителя для получения Nзащищенного аминоэпоксида включают этанол,метанол, изопропанол, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид и подобные растворители (включая их смеси). Подходящие основания для получения эпоксида включают гидроксиды щелочного металла, трет-бутоксид калия, ДБУ и подобные основания. Предпочтительным основанием является гидроксид калия. Альтернативно, N-защищенный аминоэпоксид может быть получен путем взаимодействия дианиона (алкилтио)- или (фенилтио)уксусной кислоты с циклическим Nкарбоксиангидридом защищенной аминокислоты (такие как Бок-Phe-NKA, доступной от фирмы Propeptide). Предпочтительным дианионом уксусной кислоты является дианион (метилтио)уксусной кислоты. Полученный аминокетон может быть затем восстановлен (например, боргидридом натрия). Полученный аминоспирт легко преобразуют посредством кватернизации в аминоэпоксид (например, с помощью метилиодида), затем осуществляют реакцию замыкания кольца (с применением, например, гидрида натрия). Взаимодействие N-защищенного аминоэпоксида (или другого подходящего активированного промежуточного соединения) с амином проводят в чистом виде, т.е. в отсутствии растворителя или в присутствии полярного растворителя, например, низших алканолов, воды, диметилформамида или диметилсульфоксида. Реакцию можно осуществлять при температуре между около -30 С и 120 С, предпочтительно 19 между около -5 С и 100 С. Альтернативно, реакцию можно проводить в присутствии активирующего агента, такого как активированный оксид алюминия, в инертном растворителе,предпочтительно, в простом эфире, например,диэтиловом эфире, тетрагидрофуране, диоксане или трет-бутилметиловом эфире, примерно при температуре от комнатной до 110 С, как описано Posner and Rogers, J. Am. Chem.Soc., 99, p. 8208 (1977). Другие активирующие агенты включают низшие триалкилалюминиевые соединения, такие как галогениды триэтилалюминия или диалкилалюминия, например, хлорид диэтилалюминия. (Overman and Flippin, Tetrahedron Letters, p. 195 (1981. Реакции, включающие эти соединения, осуществляют обычно в инертных растворителях, таких как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, толуол или ацетонитрил при температуре между около 0 и около 110 С. Дополнительные способы замещения уходящих групп или раскрытия эпоксидов аминами или их эквивалентами, таким как азиды или триметилсилилцианиды, являются известными и очевидными для специалистов в данной области(Gassman and Guggenheim, J.Amer. Chem. Soc.,104, p. 5849 (1982. Соединения формул II, III и IV и их функционально защищенные производные могут использоваться в качестве промежуточных соединений для получения соединений формулы I. В таких случаях, когда L представляет D', соединения формулы III могут быть преобразованы в соединения формулы I путем взаимодействия с сульфонилактивированными производными с образованием сульфонамидов, сульфонилмочевин, тиокарбаматов и подобных соединений. Способы получения таких сульфонилактивированных производных хорошо известны специалистам в данной области. Обычно для получения сульфонамидов применяют сульфонилгалогениды. Многие сульфонилгалогениды являются коммерчески доступными; другие могут быть легко получены с применением общепринятых методик синтеза (Gilbert, E.E. "RecentFuran-2-sulfonamides as Topical Carbonic Anhydrase Inhibitors", J.Med. Chem., 35, p. 3822 (1992) и приведенные в этом источнике ссылки). Сульфонилмочевины получают обычно путем взаимодействия амина с сульфурилхлоридом или соответствующим эквивалентным соединением, например, сульфурил-бис-имидазолом или сульфурил-бис-N-метилимидазолом. Тиокарбаматы получают обычно путем взаимодействия спирта с сульфурилхлоридом или соответствующим эквивалентным соединением, на 000906 20 пример, сульфурил-бис-имидазолом или сульфурил-бис-N-метилимидазолом. В случае соединений формулы III, где L является водородом, преобразование полученного первичного амина во вторичный амин можно осуществить с помощью известных методов. Такие методы включают взаимодействие с алкилгалогенидом или алкилсульфонатом или гидроалкилирование альдегидом или карбоновой кислотой или е активированным производным с применением, например, каталитического гидрирования или цианоборгидрида натрия(Borch et al.J.Am. Chem. Soc., 93, р. 2897 (1971. Альтернативно, первичный амин можно ацилировать и затем осуществить восстановление с помощью борана или другого подходящего восстановителя, например, как описано Cushman etal., J.Org. Chem., 56, р. 4161 (1991). Этот метод является особенно пригодным для соединений формулы III, где W представляет защитную группу, например, третбутоксикарбонильную Если переменные W и Q конкретного соединения формулы V представляют собой удаляемые защитные группы, после удаления каждой или обеих групп взаимодействие полученного амина с соответствующим активированным реагентом будет преимущественно приводить к образованию другого соединения формулы V. Например, взаимодействие с активированным карбоксилатом, таким как ацилгалогенидом (например, с фторангидридами, хлорангидридами и бромангидридами), активированным сложным эфиром, таким как 2- или 4 нитрофениловыми сложными эфирами (например, пентафторфениловыми или пентахлорфениловыми) или 1-гидроксисукцинимидовым эфиром (HOSu), карбодиимидными активированными производными, ангидридом, таким как симметричный ангидрид (например, изобутиловый ангидрид) или со смесью угольного и фосфорного ангидридов или угольного и фосфинового ангидридов, приведет к получению соответствующего амида. Мочевины могут быть получены путем взаимодействия с изоцианатами или аминами в присутствии производных бис-активированной угольной кислоты, такого как фосген или карбонилдиимидаз (CDI). Карбаматы могут быть получены путем взаимодействия с хлоркарбонатами, с карбонатами, этерифицированными уходящими группами, такими как 1-гидроксибензотриазол (НОВТ), HOSu или 4-нитрофенол или со спиртами в присутствии производных бис- активированной угольной кислоты, такого как фосген или его синтетиче 21 ских эквивалентов, таких как дифосген или трифосген, или карбонилдиимидазол. Примеры таких карбонатов включают 1,3-диоксан-5-ил-4 нитрофенилкарбонат, 3-метилтетрагидрофуран 3-ил-4-нитрофенилкарбонат,4-нитрофенилтетрагидропиран-4-илкарбонат, 1,3-диоксолан 4-илметил-4-нитрофенилкарбонат, 4-нитрофенилтетрагидрофуродигидрофуран-4-илкарбонат и 4-нитрофенилтетрагидропиранодигидрофуран-4-илкарбонат и подобные соединения(см. также А.К. Ghosh et al., J.-Med.Chem. 37, р. 2506 (1994. 4-Нитрофенилкарбонаты могут быть получены путем взаимодействия спиртов и 4-нитрофенилхлорформиатов способами, известными специалистам в данной области. При взаимодействии 4-нитрофенилхлорформиата с глицеринформальдегидом с получением 1,3 диоксан-5-ил-4-нитрофенилкарбоната и 1,3 диоксолан-4-илметил-4-нитрофенилкарбоната,большее количество диоксанильного продукта относительно диоксоланильного продукта получают в том случае, когда применяют более основную среду или когда вместо 4 нитрофенилформиата применяют бис-4 нитрофенилкарбонат. Хотя перед последующим взаимодействием с другими аминами предпочтительно разделить 1,3-диоксан-5-ил-4-нитрофенилкарбонатные и 1,3-диоксан-5-ил-4 нитрофенилкарбонатные и 1,3-диоксопан-4 илметил-4-нитрофенилкарбонатные продукты,смесь двух карбонатов может взаимодействовать с индивидуальным амином и двумя продуктами, разделенными на такой стадии. Без труда можно установить, что для облегчения протекания конкретных реакций после защиты одной или нескольких потенциально реакционно-способных групп может быть желательным последующее удаление такой группы. Такая модификация приведенных выше реакционных схем является общеизвестной для специалистов в данной области. Особенно подходящая схема синтеза для получения предпочтительных сульфонамидных промежуточных соединений формулы VIII показана ниже, на которой соединения формул VI,VII и VIII, W и Q являются такими, как они определены выше для соединений формулы II, D' и Е являются такими, как они определены для соединений формулы I, и Р' является Н или защитными группами для амино 22 Соединения формулы VIII могут быть удобно синтезированы из легкодоступных исходных веществ, например, эпоксида VI (см.D.P. Getman, J.Med. Chem., 36 p. 288 (1993) и В.Е. Evans et al., J.Org.Chem., 50, p. 4615 (1985. Каждую стадию вышеприведенной схемы синтеза можно обычно осуществлять, как описано выше. Специалисты в данной области понимают,что нет необходимости в том, чтобы вышеприведенная схема синтеза включала исчерпывающий список всех способов, с помощью которых можно синтезировать описанные в данной заявке соединения, на которые претендует заявитель. Для специалистов в данной области являются очевидными дополнительные методики синтеза. Кроме того, для получения желательных соединений различные описанные выше стадии синтеза можно осуществить в альтернативной последовательности или порядке. Соединения по данному изобретению для усиления избирательных биологических свойств могут быть модифицированы путем добавления соответствующего количества функциональных групп. Такие модификации известны специалистам в данной области и включают такие модификации, которые увеличивают биологическое проникновение в данную биологическую систему (например, в кровь, лимфатическую систему,центральную нервную систему), увеличивают доступность лекарственного средства, введенного перорально, повышают растворимость при введении посредством инъекции, изменяют метаболизм и скорость выделения. Новые соединения по настоящему изобретению являются превосходными лигандами для аспартил-протеаз, в частности, протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Соответственно, эти соединения способны метить и ингибировать последние стадии репликации ВИЧ, т.е. процессинг вирусных полипротеинов ВИЧ, кодируемыми протеазами. Такие соединения ингибируют протеолитический процессинг предшественников вирусных полипротеинов за счет ингибирования аспартилпротеазы. Поскольку аспартил-протеаза является важной для продуцирования зрелых вирионов, ингибирование такого процессинга эффективно блокирует размножение вирусов за счт ингибирования продуцирования инфекционных вирионов, особенно из хронически инфицированных клеток. Соединения в соответствии с этим изобретением преимущественно ингибируют способность вируса ВИЧ-1 инфицировать иммортализованные Т-клетки на протяжении дней, что определяется посредством анализа внеклеточного р-24 антигена - специфического маркера вирусной репликации. Другие антивирусные анализы подтверждают активность этих соединений. Соединения по данному изобретению могут быть использованы обычным образом для воздействия на вирусы, такие как ВИЧ и HTLV, 23 которые зависят от аспартил-протеаз, для обязательных актов в их жизненном цикле. Такие способы лечения, уровни доз и потребности могут быть выбраны специалистами в данной области из доступных методов и методик. Так,например, соединение по данному изобретению может быть объединено с фармацевтически приемлемым адъювантом для введения инфицированному вирусом пациенту фармацевтически приемлемым способом и в количестве, эффективном для уменьшения степени вирусной инфекционной болезни, или для смягчения патологических воздействий, связанных с инфекцией ВИЧ или иммуносупрессией, например, с инфекциями,вызванными условнопатогенными микроорганизмами, или с различными злокачественными опухолями. Альтернативно, соединения по данному изобретению могут использоваться в профилактических целях и в способах защиты индивидуумов против вирусной инфекции в конкретном случае, например, во время родов или в течение продолжительного периода времени. Соединения можно использовать в профилактических целях или в отдельности, или вместе с другими антивирусными средствами для усиления эффективности каждого средства. Ингибиторы протеазы по данному изобретению можно вводить в качестве средств для лечения или профилактики ВИЧ инфекции у млекопитающего как таковые. Соединения формулы I, особенно те, которые имеют молекулярную массу менее чем 700 г/моль, могут легко поглощаться в кровоток млекопитающих при пероральном введении. Соединения формулы I, имеющие молекулярную массу менее чем около 600 г/моль, и растворимость более или равную 0,1 мг/мл, показывают высокую и совместимую с пероральным приемом биологическую доступность. Такая удивительно совместимая с пероральным приемом биологическая доступность делает эти соединения превосходными средствами для перорально осуществляемого лечения и для режимов профилактики инфекции, вызванной ВИЧ. Кроме биологической доступности, перорально вводимые соединения по данному изобретению также имеют высокий терапевтический индекс (который показывает токсичность в сравнении с антивирусным действием). Соответственно, соединения по данному изобретению являются эффективными при низких уровнях дозы в сравнении с ранее описанными широко используемыми антиретровирусными средствами, и при их применении избегают многих сильных токсических действий, связанных с такими лекарственными средствами. Возможность таких соединений, доставляемых в таких дозах, которые намного превосходят их эффективные антивирусные уровни, является выгодной при замедлении или при предотвра 000906 24 щении возможности появления устойчивых форм вируса. Соединения по данному изобретению можно вводить здоровому или ВИЧ инфицированному больному или в виде отдельного средства или в сочетании с другими антивирусными средствами, которые препятствуют циклу репликации ВИЧ. При введении соединений по данному изобретению с другими антивирусными средствами, которые воздействуют на различные события в жизненном цикле вируса,терапевтическое действие этих соединений усиливается. Так, например, совместно введенное антивирусное средство может быть таким, которое воздействует на ранние события в жизненном цикле вируса, например, проникновение в клетку, обратную транскрипцию и интеграцию вирусной ДНК в клеточную ДНК. Антивирусные средства, воздействующие на ранние события в жизненном цикле вируса,включают диданозин (ddI), дидеоксицитидин(ddC), d4T, зидовудин (AZT), 3 ТС, 935U83,1592U89, 524W91, полисульфированные полисахариды, sT4 (растворимый CD4), ганикловир,тринатрийфосфонформиат, эфлорнитин, рибавирин, ацикловир, альфа-интерферон и триметрексат. Кроме того, для усиления действия соединений данного изобретения могут быть использованы ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, например, TIBO, делавирдин (U90) или невирапин, которые могут быть ингибиторами транс-антивирующих белков,например, tat или rev, или ингибиторами вирусной интегразы. Комплексное лечение в соответствии с этим изобретением оказывает дополнительный или синергический эффект при ингибировании ВИЧ репликации, потому что каждое средство такого сочетания действует на различный сайт репликации вируса. При применении таких комбинаторных лечений можно также выгодно уменьшить дозу данного общепринятого антивирусного средства, которая будет необходима для желательного терапевтического или профилактического действия по сравнению с таким случаем, когда вводят только одно такое средство. Такие комбинации могут уменьшить или устранить побочные действия общепринятых отдельных антивирусных лечебных средств при невмешательстве в антивирусную активность таких средств. Такие комбинации снижают потенциал устойчивости к монотерапии, при этом сводится к минимуму сопутствующее токсическое воздействие лекарственных средств. Эти сочетания могут также повышать эффективность общепринятого средства без увеличения токсического воздействия. В частности, обнаружено, что соединения по данному изобретению в комбинации с другими антивирусными средствами оказывают дополнительный или синергический эффект при предотвращении репликации ВИЧ в Т-лимфоцитах человека. 25 Предпочтительные комплексные лечения включают введение соединения по данному изобретению с AZT, ddI, ddC, d4T, 3TC, 935U83,1592U89, 524W91 или с их комбинацией. Альтернативно, соединения по данному изобретению могут быть введены вместе с другими ингибиторами ВИЧ протеазы, например,сахинавиром (Ro 31-8959, Roche), MK 639Squibb) и CPG 53437 (Ciba Geigy) или с пролекарствами этих соединений или с родственными соединениями для усиления эффективности лечения или профилактики против различных вирусных мутантов или членов квази-видов ВИЧ. Предпочтительно, введение соединений по данному изобретению в качестве отдельных средств или в комбинации с ингибиторами ретровирусной обратной транскриптазы, например,производными нуклеозида или другими ингибиторами ВИЧ аспартил-протеазы, включающими многочисленные комбинации, содержащие 3-5 средств. Мы полагаем, что совместное введение соединений по данному изобретению с ингибиторами ретровирусной обратной транскриптазы или ингибиторами ВИЧ аспартил-протеазы может оказать дополнительный или синергический эффект, вследствие чего произойдет предотвращение, существенное уменьшение или полное устранение репликации вируса или инфекции или того и другого и связанных с ними симптомов. Кроме того, так как вирусы способны довольно быстро становиться устойчивыми к определенным ингибиторам аспартил-протеазы,полагают, что введение комбинации средств может способствовать замедлению развития резистентных вирусов по сравнению с введением только отдельных средств. Для профилактики или борьбы с инфекцией или заболеванием, связанным с ВИЧ инфекцией, например, СПИД, ARC и злокачественными опухолями, вызванными ВИЧ, соединения по данному изобретению можно также вводить в сочетании с иммуномодуляторами и иммуностимуляторами (например, с бропиримином,антителом к человеческому -интерферону, IL2, GM-CSF, -интерфероном, диэтилдитиокарбаматом, фактором некроза опухоли, налтрексоном, тускаразолом и rЕРО); и антибиотиками(например, пентамидинизетиоратом). Когда соединения по данному изобретению, вводят больному в сочетании с другими средствами, их можно вводить последовательно или одновременно. Альтернативно, фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут содержать сочетание из ингибитора аспартил-протеазы по данному изобретению и одно или несколько лечебных или профилактических средств. 26 Хотя данное изобретение сфокусировано на применении представленных в нем соединений для профилактики и лечения ВИЧ инфекции, соединения по данному изобретению могут также быть использованы в качестве ингибирующих средств для других вирусов, которые зависят от аналогичных аспартил-протеаз, для обязательных актов своих жизненных циклов. Эти вирусы включают также, как и другие,СПИД подобные заболевания, вызванные ретровирусами, такими как вирусы иммунодефицита обезьян, HTLV-I и HTLV-II. Кроме того, соединения по данному изобретению могут быть также применены для ингибирования других аспартил-протеаз, и, в частности, других аспартил-протеаз человека, включая ренин, и аспартил-протеазы, которые процессируют предшественники эндотелина. Фармацевтические композиции по данному изобретению содержат любое из соединений по данному изобретению и их фармацевтически приемлемые соли, с любым фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или разбавителем. Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и разбавители, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях по данному изобретению, включают, но не ограничиваются ими, ионообменные смолы,оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин,самоэмульгирующиеся системы доставки лекарственного вещества (SEDDS), например, d-токоферолполиэтиленгликоль 1000 сукцинат,или другие подобные матрицы доставки, сывороточные белки, например, сывороточный человеческий альбумин, буферные вещества, например, фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту,сорбат калия, смеси частичного глицерида насыщенных растительных жирных кислот, воду,соли или электролиты, например, сульфат протамина, вторичный кислый фосфат натрия, вторичный кислый фосфат калия, хлорид натрия,цинковые соли, коллоидный кремнезем, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты,воски, блок-сополимеры полиэтилена и полиоксипропилена и ланолин. Для ускорения доставки соединений формулы I могут быть также выгодно использованы циклодекстрины, например, -,- и -циклодекстрин, или химически модифицированные производные, например,оксиалкилциклодекстрины, включая 2- и 3 оксипропилциклодекстрины или другие солюбилизированные производные. Фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть введены перорально, парентерально, за счет ингаляций, местно,ректально, назально, трансбуккально, вагинально или через имплантированный орган. Предпочтительно, пероральное введение или введение посредством инъекции. Фармацевтические 27 композиции по данному изобретению могут содержать общепринятые нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или разбавители. В некоторых случаях рН фармацевтической композиции с целью повышения устойчивости соединения или его доставки может быть отрегулирован с помощью фармацевтически приемлемых кислот, оснований или буферов. Термин "парентеральный", который используется здесь, включает методики подкожного, внутрикожного, внутривенного, внутримышечного, внутриартикулярного, внутрисуставного, внутригрудинного, внутриоболочечного, внутрилегочного и внутричерепного введения или вливания. Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильных инъецируемых препаратов,например, в виде стерильной инъецируемой водной или маслянистой суспензии для инъекций. Эту суспензию можно получить в соответствии с методами, известными в данной области, и применением соответствующих диспергирующих или увлажняющих средств (например,таких как Tween 80) и суспендирующих средств. Стерильный инъецируемый препарат может также представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, раствор в 1,3 бутандиоле. Приемлемыми используемыми наполнителями и растворителями являются маннит, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно применяют стерильные нелетучие масла. С этой целью может быть использовано любое нелетучее масло, включающее синтетические моно- или диглицериды. При получении инъецируемых препаратов пригодными являются жирные кислоты, например, олеиновая кислота и е глицеридные производные, которые представляют собой природные фармацевтически приемлемые масла, например, оливковое масло или касторовое масло, в особенности в их полиоксиэтилированных вариантах. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать разбавитель, представляющий собой спирт с длинной цепью, или диспергатор, например, Ph. Helv или подобный спирт. Фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть введены перорально в любой перорально приемлемый лекарственной форме, включающей капсулы, таблетки и водные суспензии и растворы, но не только их. В случае применения для перорального приема таблеток, обычно применяемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Обычно также добавляют смазочные средства,например, стеарат магния. В случае перорального приема капсул, пригодные разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда перорально вводят вводные сус 000906 28 пензии, активный ингредиент смешивают с эмульгирующими и суспендирующими средствами. По желанию, можно добавить определенные подсластители и/или добавки, улучшающие вкус, и/или красители. Фармацевтические композиции по данному изобретению можно вводить также в форме суппозиториев, предназначенных для ректального введения. Эти препараты могут быть получены путем смешивания соединения по данному изобретению с подходящим, не вызывающим раздражения наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но который становится жидким при ректальной температуре, и поэтому он будет расплавляться в прямой кишке с выделением активных компонентов. Такие вещества включают масло какао,воск и полиэтиленгликоли. Местное введение фармацевтических композиций по данному изобретению является в особенности пригодным, когда желательная обработка включает участки или органы, которые легкодоступны для местного нанесения. Для местного нанесения на кожу лекарственный препарат должен быть приготовлен в виде соответствующей мази, содержащей активные компоненты, суспендированные или растворенные в носителе. Носители для местного введения соединений по данному изобретению включают минеральное масло, вазелиновое масло, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтиленполиоксипропиленовое соединение, эмульгирующийся воск и воду, но не только их. Альтернативно, фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде соответствующего лосьона или крема, содержащего активное соединение, суспендированное или растворенное в носителе. Подходящие носители включают минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск сложных цетиловых эфиров,цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду, но не только их. Фармацевтические композиции по данному изобретению могут также быть нанесены местно в нижнюю часть кишечника посредством ректального суппозитория или в виде соответствующей клизмы. В это изобретение также включены местно наносимые на кожу пятна. Фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть введены посредством аэрозоля, вводимого назально или посредством ингаляции. Такие препараты получают в соответствии с методиками, хорошо известными в области приготовления лекарственных средств, и они могут быть получены в виде растворов в солевом растворе с применением бензилового спирта или других соответствующих консервантов, промоторов всасывания для усиления биологической доступности, фторуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих средств, известных в данной области. 29 Для профилактики и лечения вирусной инфекции, включающей ВИЧ инфекцию, являются пригодными уровни дозы между около 0,01 и около 100 мг активного ингредиента/кг веса тела в день, предпочтительно между около 0,5 и около 75 мг активного ингредиента/кг веса тела в день. Обычно фармацевтические композиции по данному изобретению вводят от примерно одного до примерно пяти раз в день или альтернативно в виде капельницы. Такое введение лекарственного средства может быть применено в виде длительного или интенсивного лечения. Количество активного ингредиента,которое может быть смешано с веществом носителя для получения лекарственной формы разового применения, будет изменяться в зависимости от подвергаемого лечению больного и от конкретного способа введения лекарственного средства. Типичный препарат содержитот около 5 до около 95% активного соединения(мас.%). Такие препараты предпочтительно содержат от около 20 до около 80% активного соединения. При улучшении состояния больного в случае необходимости может быть введена поддерживающая доза соединения препарата или комбинации препаратов по данному изобретению. Затем доза или частота введения, или то и другое могут быть уменьшены до уровня, при котором сохраняется улучшенное состояние, и когда симптомы смягчены до желательного уровня, лечение следует прекратить. Больным,однако, может быть необходимо, при повторном появлении симптомов болезни, прерывистое лечение на долгосрочной основе. Специалистам в данной области понятно,что могут быть необходимыми более низкие или более высокие дозы, чем те, которые приведены выше. Конкретные дозы и схемы лечения конкретного больного будут зависеть от множества факторов, включающих активность конкретного используемого соединения, вес тела больного,общее состояние здоровья, пол, режим и рацион питания, время введения, скорость выделения,лекарственную комбинацию, тяжесть и течение инфекционной болезни, предрасположенность больного к инфекции и оценку лечащего врача. Соединения по данному изобретению могут также использоваться в виде коммерческих реагентов, которые эффективно связываются с аспартил-протеазами, в особенности с ВИЧ аспартил-протеазами. В виде коммерческих реагентов соединения по данному изобретению и их производные могут быть использованы для блокирования протеолиза целевого пептида или могут быть получены для связывания с устойчивой смолой, используемой в качестве субстрата в применениях, касающихся хроматографии по сродству. Соединение формулы I может быть использовано, например, в колонке для проведения хроматографии по сродству для очистки рекомбинантно продуцированной ВИЧ 30 протеазы. Получение соединений по данному изобретению для получения смол, применяемых при осуществлении хроматографии по сродству,и способы, применяемые для очистки протеаз с использованием таких смол, хорошо известны специалистам в данной области. Эти и другие применения, которые характеризуют коммерческие ингибиторы аспартил-протеазы, являются очевидными для специалистов в данной области. (См. Rittenhouse, J. et al. Biochem. Biophys.et al. Ibid 164, p. 955 (1989. Для лучшего и более полного понимания по данному изобретению ниже приведены примеры. Эти примеры приведены только с целью иллюстрации и их ни в коей мере не следует истолковывать как примеры, ограничивающие объем изобретения. Применяемые вещества и методы Все температуры представлены в градусах Цельсия. Тонкослойную хроматографию (ТСХ) осуществляли с применением пластинок из силикагеля 60 F254 толщиной 0,25 мм фирмы Е.Мерк и при элюировании с помощью указанной системы растворителей. Обнаружение соединений осуществляли путем обработки пластинки соответствующим визуализирующим агентом, таким как 10% раствор фосфомолибденовой кислоты в этаноле, или 0,1% раствор нингидрина в этаноле, с последующим нагревом и/или экспонированием, когда это подходит,воздействию ультрафиолетового света или паров йода. Толстослойную силикагельную хроматографию также осуществляли с применением пластинок 60 F254 фирмы Е.Мерк толщиной 0,5, 1,0 или 2,0 мм. Наблюдая за состоянием пластинки, обнаружили полосу кремнезема,содержащего желательное соединение, которое выделили и элюировали с помощью соответствующего растворителя. Аналитическую ВЭЖХ осуществляют с применением Water's Delta Pak,кремнезема толщиной 5 мкм, колонки с обращенной фазой C18, имеющей длину 15 см и внутренний диаметр 3,9 мм, при скорости потока 1,5 мл/мин, используя следующую таблицу: Подвижная фаза: А=0,1% СF3 СО 2 Н в Н 2 О В=0,1% СF3 СO2 Н в СН 3 СN Градиент: Т=0 мин, А (95%), В (5%) Т=20 мин, А (0%), В (100%) Т=22,5 мин, А (0%), В (100%) Препаративную ВЭЖХ осуществляют также с применением обращенной фазы C18. Время удерживания фиксировали в минутах. Спектроскопические данные ЯМР регистрируют с применением Bruker AMX 500, снабженного QNP датчиком при 500 МГц и затем поместили в указанный растворитель. Константы ингибирования каждым соединением ВИЧ-1 протеазы измерили с применением метода, по существу описанного в источнике(1990). Соединения формулы I исследовали на их антивирусную активность посредством нескольких вирусологических анализов. В первом анализе соединения добавили в виде раствора в диметилсульфоксиде (ДМСО) к испытуемой культуре CCRM-CEM-клеток, штамму лимфоидных клеток CD+4 Т-клеток лимфомы человека,предварительно остро инфицированных ВИЧIIIB с использованием стандартных методик (см.infected T-lymphocytes by synthetic peptide analogues", Nature, 343, p. 90 (1990). Предпочтительными соединениями являются такие, которые способны ингибировать 90% вирусной инфективности при концентрации 1 мкМ или менее. Более предпочтительными являются такие соединения, которые способны ингибировать 90% вирусной инфективности при концентрации 100 нМ или менее. Действие соединений на ингибирование репликации вируса измерили путем определения концентрации ВИЧ внеклеточного р 24 антигена с применением коммерческого иммунологического анализа фермента (полученного от фирмы Каултер Корпорейшн, Хиалич, Финляндия (Coulter Corporation, Hialeach, FI). В зависимости от типа клеток и нужных значений, образование синтиций, активность обратной транскриптазы (ОТ) или цитопатический эффект в результате способа захвата красителя можно также использовать, как величины антивирусной активности, см. H. Mitsuya and(1986). Действие соединений формулы I на клинические изоляты других штаммов ВИЧ-1 определили путем получения вируса от ВИЧинфицированных пациентов и анализа действия ингибиторов на профилактику инфекции ВИЧ вируса в свежеполученных одноядерных клетках периферической крови человека (PBMCs). Поскольку соединения формулы I способны ингибировать репликацию ВИЧ вируса в Тклетках человека и, кроме того, их можно поставить млекопитающим перорально, очевидно,что они являются клинически полезными для лечения ВИЧ инфекции. Эти исследования определяют способность соединений ингибировать ВИЧ протеазу in vivo. Экспериментальная часть Пример 1.N-метилморфолин (1,1 мл, 10,0 ммоль). Смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре, затем промыли 0,5 н водным растворомHCl, водой и солевым раствором. Органическую фазу сушили над MgSO4 и концентрировали. После очистки колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:ЕtOАс 4:1) получили 1,3 диоксан-5-ил-4-нитрофенилкарбонат (0,85 г) и 1,3-диоксолан-4-илметил-4-нитрофенилкарбонат (0,68 г). Анализ 1H ЯМР показал соответствие структуре полученного вещества. Б. К раствору гидрохлоридной соли Nциклопентилметил-N-[(2 син,3S)-2-окси-4-фенил-3-амино)бутил-4-метоксибензолсульфонамида (0,093 г, 0,198 ммоль) и ДИЭА (0,086 мл,0,496 ммоль) в 1 мл ТГФ добавили карбонат 1,3 диоксан-5-ил-4-нитрофенила (0,079 г, 0,26 ммоль). Смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре, после чего в вакууме удалили растворитель. Посредством хроматографии этой смеси (10% EtOAc/CH2Cl2) получили указанное в заголовке содержание (0,119 г).Rf =0,77; CH2Cl2/EtOAc, 6:4. Время удерживания в соответствии с ВЭЖХ=14,99 мин. Анализ 1H ЯМР показал соответствие структуре. Пример 2. 4-Амино-N-циклопентилметилN-2 син,3S)-2-окси-4-фенил-3-(1,3-диоксан-5 ил-оксикарбониламинобутилбензолсульфонамид (соединение 3).(0,123 г, 0,213 ммоль) и каталитическое количество 10% Pd/C в 5 мл МеОН перемешивали всю ночь в атмосфере азота. Смесь фильтровали и концентрировали, получив при этом неочищенный продукт. После его очистки хроматографией (20% EtOAc/CH2Cl2) получили указанное в заголовке соединение (0,082 г) Rf=0,43; СН 2 Сl2/ЕtOАс, 6:4, Время удерживания в соответствии с ВЭЖХ = 14,09 мин. Анализ 1H ЯМР показал соответствие структуре. Пример 3. 4-Амино-N-(2 син,3S)-2-окси-4 фенил-3-(1,3-диоксан-5-ил-оксикарбонилaминo)бyтил-N-изoбyтилбeнзoлcyльфoнaмид(соединение 4). А. Методику, описанную в примере 2 А,осуществили с использованием N-2 син,3S)-2 окси-4-фенил-3-1,3-диоксан-5-ил-оксикарбониламино)бутил-N-изобутил-4-нитробензолсульфонамида (0,128 г, 0,232 ммоль), при этом получили указанное в заголовке соединение (0,048 г). Rf=0,38; CH2Cl2/ EtOAc, 6:4. Время удерживания в соответствии с ВЭЖХ=13,11 мин. Анализ 1H ЯМР показал соответствие структуре. Пример 4. 3-Амино-N-(2 син,3S)-2-окси-4 фенил-3-1,3-диоксан-5-ил-оксикарбониламино)бутил-N-изобутилбензолсульфонамид(соединение 5). А. Методику, описанную в примере 2,осуществили с использованием N-2 син,3S)-2 окси-4-фенил-3-1,3-диоксан-5-ил-оксикарбонил 33 амино)бутил-N-изобутил-3-нитробензолсульфонамида (0,118 г, 0,213 ммоль), при этом получили указанное в заголовке соединение (0,051 г).Rf=0,23; CH2Cl2/MeOH, 95:5. Время удерживания в соответствии с ВЭЖХ = 13,33 мин. Анализ 1H ЯМР показал соответствие структуре. Пример 5. 3-Амино-N-циклопентилметилN-2 син,3S)-2-окси-4-фенил-3-1,3-диоксан-5 ил-оксикарбониламино)бутилбензолсульфонамид (соединение 6). А. Методику, описанную в примере 2 А,осуществили с использованием N-циклопентилметил-N-2 син,3S)-2-окси-4-фенил-3 000906