Новые производные бензоилмочевины

010893 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение касается новых производных бензоилмочевины, которые являются антагонистами NMDA рецептора, или являются промежуточными продуктами для их получения. Уровень техники Рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA) представляют собой лиганд-управляемые катионные каналы, встроенные в клеточные мембраны нейронов. Сверхактивация рецепторов NMDA их натуральным лигандом глутаматом может приводить к перегрузке клеток кальцием. Это запускает каскад внутриклеточных событий, которые изменяют функционирование клетки, и, в конечном счете, могут привести к гибели нейронов [TINS, 10, 299-302 (1987)]. Антагонисты рецепторов NMDA могут применяться для лечения многих заболеваний, которые сопровождаются избыточным выделением глутамата, основного возбуждающего нейротрансмиттера в центральной нервной системе. Рецепторы NMDA представляют собой гетеромерные комплексы, состоящие по меньшей мере из 7 субъединиц, для которых известны кодирующие их гены. Субъединица NR1 является необходимым компонентом функциональных каналов - рецепторов NMDA. Обнаружены четыре гена, кодирующих субъединицы NR2 (NR2A-D). Как пространственное распределение в центральной нервной системе (ЦНС), так и фармакологическая чувствительность рецепторов NMDA, имеющих в своем составе различные NR2 субъединицы, являются различными. Недавно были обнаружены субъединицы NR3A и NR3B. Особенно интересной из этих субъединиц является субъединица NR2B в связи с ее ограниченным распределением(наивысшие плотности в переднем мозге и в студенистом веществе спинного мозга). Соединения, селективные для данного подтипа, являются доступными, и их эффективность была показана на животных моделях инсульта [Stroke, 28, 2244-2251 (1997)], при травматических повреждениях мозга [Brain Res.,792, 291-298 (1998)], болезни Паркинсона [Exp. Neurol., 163, 239-243 (2000)], невропатической и воспалительной боли [Neuropharmacology, 38, 611-623 (1999)]. Более того, ожидается, что селективные антагонисты NR2B подтипа рецепторов NMDA обладают незначительными или менее опасными побочными действиями по сравнению с неселективными антагонистами рецепторов NMDA, которые обычно вызывают нежелательные эффекты, а именно психотомиметические эффекты, такие как головокружение, головная боль, галлюцинации, дисфория и нарушения когнитивной и двигательной функции. Антагонизм, селективный в отношении NR2B подтипа рецепторов NMDA, может быть достигнут при использовании соединений, которые специфически связываются и действуют на аллостерический регуляторный центр рецепторов, содержащих NR2B субъединицу. Этот связывающий центр может быть охарактеризован путем исследования замещения (связывания) с использованием специфических радиактивно-меченых лигандов, таких как [125J]-ифенпродил [J. Neurochem., 61, 120-126 (1993)] или [3H]-Ro 25,6981 [J. Neurochem., 70, 2147-2155 (1998)]. Поскольку ифенпродил был первым известным лигандом этого рецептора, хотя и недостаточно специфичным, он был также назван ифенпродил-связывающий центр сайт. Близкие структурные аналоги производных бензоилмочевины, имеющих формулу (I), из литературы не известны. Сущность изобретения Неожиданно было обнаружено, что новые производные бензоилмочевины настоящего изобретения,имеющие формулу (I), являются функциональными антагонистами рецепторов NMDA, содержащий субъединицу NR2B, в то время как они не эффективны в отношении рецепторов NMDA, содержащий субъединицу NR2A. Таким образом, можно полагать, что они являются антагонистами, специфическими в отношении NR2B подтипа NMDA. Показано, что некоторые соединения эффективны in vivo на мышиной модели боли после перорального введения. Осуществление изобретения Настоящее изобретение, таким образом, касается, в первую очередь, новых производных бензоилмочевины, имеющих формулу (I) головокружение, головная боль, галлюцинации, дисфория и нарушения когнитивной и двигательной функции. Антагонизм, селективный в отношении NR2B подтипа рецепторов NMDA, может быть достигнут при использовании соединений, которые специфически связываются и действуют на аллостерический регуляторный центр рецепторов, содержащих NR2B субъединицу. Этот связывающий центр может быть охарактеризован путем исследования замещения (связывания) с использованием специфических радиактивно-меченых лигандов, таких как [125J]-ифенпродил [J. Neurochem., 61, 120-126 (1993)] или [3H]-Ro 25,6981 [J. Neurochem., 70, 2147-2155 (1998)]. Поскольку ифенпродил был первым известным лигандом этого рецептора, хотя и недостаточно специфичным, он был также назван ифенпродилсвязывающий центр сайт.-1 010893 Близкие структурные аналоги производных бензоилмочевины, имеющих формулу (I), из литературы не известны. Сущность изобретения Неожиданно было обнаружено, что новые производные бензоилмочевины настоящего изобретения,имеющие формулу (I), являются функциональными антагонистами рецепторов NMDA, содержащий субъединицу NR2B, в то время как они не эффективны в отношении рецепторов NMDA, содержащий субъединицу NR2A. Таким образом, можно полагать, что они являются антагонистами, специфическими в отношении NR2B подтипа NMDA. Показано, что некоторые соединения эффективны in vivo на мышиной модели боли после перорального введения. Осуществление изобретения Настоящее изобретение, таким образом, касается, в первую очередь, новых производных бензоилмочевины, имеющих формулу (I)X и Y независимо друг от друга представляют собой атом водорода, гидрокси, амино, С 1-С 4 алкилсульфонамидо, С 1-С 4 алканоиламидо; или соседние X и Y группы не обязательно вместе с одним или более идентичным или отличающимся гетероатомом и -СН= и/или -СН 2- группами формируют 5-членное гетероциклическое кольцо: пиррол, имидазол, оксазол или триазол;V и Z независимо друг от друга представляют собой атом водорода или галогена, циано, С 1 С 4 алкил, С 1-С 4 алкокси, трифторметил, метоксикарбоксильную группу,W представляет собой атом кислорода, а также С 1-С 4 алкилен, -CH2S- или -СН 2 О-,представляет собой простую С-С связь,U представляет собой атом водорода,и их оптические изомеры, рацематы и соли. Более конкретно изобретение касается соединений формулы (I) где X является атомом водорода,Y представляет собой гидрокси, амино, С 1-С 4 алкилсульфонамидо, С 1-С 4 алканоиламидо или соседние X и Y группы не обязательно вместе с одним или более идентичным или отличающимся гетероатомом и -СН= и/или -CH2- группами формируют оксазол, имидазол или триазольное кольцо,V и Z независимо представляют собой атом водорода или галогена, циано, С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 алкокси, трифторметильную или метоксикарбонильную группу,W представляет собой атом кислорода, С 1-С 4 алкилен,представляет собой простую С-С связь;U представляет собой атом водорода. Кроме того, объектами настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие в своем составе новые производные бензоилмочевины формулы (I), или их оптические изомеры,или рацематы, или соли в качестве активных компонентов. Следующими объектами настоящего изобретения являются способы производства новых производных бензоилмочевины формулы (I), и фармацевтического производства медикаментов, содержащих данные соединения, равно как и способы лечения с применением данных соединений, что означает введение препаратов в организм нуждающегося в лечении млекопитающего, включая человека, эффективного количества/количеств новых производных бензоилмочевины настоящего изобретения, формулы (I), как самих по себе, так и в составе медикамента. Новые производные бензоилмочевины настоящего изобретения формулы (I) являются высоко эффективными и селективными антагонистами рецептора NMDA, и более того, большая часть этих соединений являются селективными антагонистами NR2B подтипа рецептора NMDA. Согласно настоящему изобретению новые производные бензоилмочевины формулы (I), могут быть синтезированы следующим образом: а) посредством реакции замещенного бензоилизоцианата формулы (II), предпочтительно синтезированного in situ-2 010893 где значения X и Y являются теми же, которые определены ранее для формулы (I), с амином формулы (III) где значения V, W, Z, отмеченных штрихом связей и U определены выше для формулы (I) в растворителе, илиb) посредством связывания замещенного бензамида формулы (V) где X представляет собой гидроксигруппу и значение Y является тем же, которое определено ранее для формулы (I), со смолой, с использованием трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата, далее взаимодействия полученного бензамида, связанного со смолой, с оксалилхлоридом; и далее реакции образовавшегося таким образом бензоилизоцианата с амином, имеющим формулу (III) где значения V, W, Z, отмеченных штрихом связей и U определены выше для формулы (I) - в присутствии триалкиламина,и в завершение - отделения от смолы полученных производных бензоилмочевины, соответствуюи U определены выше щих формуле (I), где значения X, Y, V, W, Z, отмеченных штрихом связей для формулы (I). Далее полученные по способам а.) или b.) производные бензоилмочевины формулы (I) - где значеи U определены выше для формулы (I), необязания X, Y, V, W, Z, отмеченных штрихом связей тельно превращаются в другое соединение формулы (I) путем введения новых заместителей, и/или модификации, или удаления имеющихся заместителей, и/или путем формирования соли, и/или освобождения соединения из состава солей, и/или путем разложения полученных рацематов с использованием оптически активных кислот или оснований известными методами. Соединения настоящего изобретения легко получаются по способу а.) путем реакции подходящего бензоилизоцианата с подходящим амином в реакционно-инертном растворителе при температуре от около 0 до около 20 С. Типичными растворителями для таких реакций являются метиленхлорид, этилендихлорид, тетрагидрофуран, диоксан, (ди)этиловый эфир, (ди)метиловый эфир этиленгликоля, бензол, толуол и ксилол. Желаемые изоцианаты легко получаются в реакции соответствующего амида с оксалилхлоридом(US 4163784), или путем конденсации ароилхлоридов с цианатом натрия [Tetrahedron, 44, 6079-6086.(1988)]. Амидные реагенты, применяемые для получения изоцианатных реагентов, получаются путем амидирования соответствующих хлоридов кислот согласно хорошо известным методам. Хлориды кислот получаются в реакции подходящей карбоновой кислоты с тионилхлоридом, последний обычно выполняет роль как реагента, так и растворителя. Изоляция изоцианата из реакционной смеси не является необходимой. Изоцианат и амин обычно используют в эквимолярном соотношении. Подходящий амин формулы (III) добавляют в виде основания или в виде соли, образованной с неорганической кислотой, к полученному таким образом раствору или суспензии в присутствии основания, например триэтиламина,необходимого для высвобождения амина. Необходимое время реакции составляет 0-1 ч. Обработка реакционной смеси может осуществляться различными методами. Когда изоцианатные реагенты получают из соответствующих амидов, после добавления амина реакционную смесь промывают водой и концентрируют. Остаток кристаллизуют или очищают при помощи колоночной хроматографии. Когда реакционная смесь представляет собой суспензию, осадок отфильтровывают, промывают водой и проводят рекристаллизацию из подходящего растворителя для получения чистого продукта. Когда изоцианатные реагенты получают посредством конденсации ароилхлорида с цианатом натрия, по окончании добавления реакционную смесь концентрируют и осадок кристаллизуют из подходящего растворителя для получения чистого продукта. Если кристаллизация не приводит к получению чистого продукта, далее для его очистки может быть использована колоночная хроматография. Колоночную хроматографию проводят как нормально фазовую, используя Kieselgel 60 в качестве адсорбента 60 и различные системы растворителей, например, толуол/метанол, хлороформ/метанол или толуол/ацетон, в качестве элюента. Структуру продуктов определяют методами инфракрасной спек-3 010893 троскопии (IR), ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и масс-спектрометрии. В твердофазном синтезе как описано в способе b.) вы можете предпочтительно использовать смолы, которые в качестве активных группировок имеют гидроксиметильные (-СН 2-ОН) группы. Более предпочтительной для использования является так называемая Wang resin смола фирмы Novabiochem. Полученные производные бензоилмочевины формулы (I) - независимо от способа получения - необязательно могут быть превращены в другое соединение формулы (I) путем введения новых заместителей и/или модификации, и/или удаления имеющихся заместителей, и/или путем формирования солей с кислотами, и/или освобождения производного амида карбоновой кислоты формулы (I) из состава полученных добавлением кислоты солей при обработке основанием, и/или свободное производное амида карбоновой кислоты формулы (I) может быть превращено в соль посредством обработки основанием. Например, отщепление метальной и бензильной групп от метокси и бензилокси групп, которые являются кандидатами для U, V и Z, приводит к образованию производных фенола. Удаление бензильной группы может быть проведено, например, путем каталитической гидрогенизации или с бромистым водородом в растворе уксусной кислоты, отщепление метальной группы может быть проведено с трехбромистым бором в растворе дихлорметана. Свободные гидроксигруппы могут быть эстерифицированы при использовании ангидридов кислот или галогенидов кислот в присутствии основания. Бензоилизоцианат формулы (II) может быть синтезирован при использовании различных известных методов из соответствующих амидов или ароилхлоридов. Синтез некоторых коммерчески недоступных амидов или ароилхлоридов описан в разделе Примеры. Протоколы экспериментов Экспрессия рекомбинантных рецепторов NMDA. Чтобы доказать селективность наших соединений в отношении NR2B, мы тестировали их на клеточных линиях, устойчиво экспрессирующих рекомбинантные рецепторы NMDA с субъединичными составами NR1/NR2A или NR1/NR2B. кДНК субъединиц NR1-3 и NR2A человека, или NR1a и NR2B крысы, субклонированные в индуцибельные экспрессионные векторы млекопитающих, были интродуцированы в НЕК 293 клетки, не содержащие рецепторов NMDA, с использованием опосредованного положительно заряженными липидами метода трансфекции [Biotechniques, 1997 May; 22(5), 982-7. (1997);Neurochemistry International, 43, 19-29. (2003)]. Устойчивость к неомицину и гигромицину использовалась для отбора клонов, содержащих оба вектора, и моноклональные клеточные линии были получены на основе тех клонов, которые обеспечивали наибольший ответ на взаимодействие с NMDA. Соединения тестировались на их ингибиторную активность в отношении вызванного NMDA увеличения уровня внутриклеточного кальция, который регистрировался при флуоресцентных измерениях содержания кальция. Исследования проводились через 48-72 ч после добавления индуцирующего агента. Кетамин(500 мкМ) также присутствовал в ходе индукции с целью предотвращения цитотоксичности. Определение функциональной активности соединений как антагонистов NMDA на клетках НЕК 293, экспрессируюших рекомбинантные рецепторы NMDA, на основе измерения внутриклеточной концентрации кальция с использованием сканирующего флуориметра для прочтения планшетов. Так как известно, что рецепторы NMDA проницаемы для ионов кальция при возбуждении, степень активации рецептора NMDA и его ингибирование функциональными анатагонистами могут быть определены посредством измерения увеличения внутриклеточной концентрации кальция после воздействия агониста (NMDA) на клетки. Поскольку существует очень высокая степень гомологии между последовательностями рецепторов NMDA крысы и человека (99, 95, 97% для NR1, NR2A, и NR2B субъединиц,соответственно), полагают, что существует незначительная, если это имеет место, разница в их фармакологической чувствительности. Поэтому результаты, полученные с (клонированными или нативными) рецепторами NMDA крысы могут быть в значительной степени достоверно экстраполированы на рецепторы человека. Измерения внутриклеточной концентрации кальция проводили на клетках НЕК 293, экспрессирующих NR1a и NR2B или NR2A субъединицы рецептора NMDA. Клетки вносили в стандартные 96 луночные микропланшеты и культуры инкубировали в атмосфере 95% воздуха, 5% СО 2 при 37 С до проведения измерений. Перед измерением в клетки вводили флуоресцентный Са 2+-чувствительный краситель Fluo-4/AM(2-2,5 мкМ). Для остановки введения красителя в клетки, клетки дважды промывали раствором, использовавшимся в ходе измерений (140 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl2, 5 мМ HEPES [4-(2-гидроксиэтил)-1 пиперазинэтансульфоновая кислота], 5 мМ HEPES-Na, 20 мМ глюкозы, 10 мкМ глицина, рН 7,4). Затем к клеткам добавляли тестируемые соединения, растворенные в указанном выше растворе (90 мкл/лунку). Измерения внутриклеточной концентрации кальция производили с использованием сканирующего флуориметра для прочтения планшетов. Увеличение флуоресценции Fluo-4, которое соответствовало увеличению внутриклеточной концентрации кальция, индуцировали посредством введения 200 мкМNMDA. Ингибиторную активность тестируемого соединения определяли посредством измерения снижения роста концентрации кальция в присутствии различных концентраций тестируемого соединения. Ингибиторная активность соединения в одной концентрационной точке выражалась как процент-4 010893 ингибирования контрольного ответа на NMDA. Для клеток, эксрессирующих NR1a/NR2B были построены кривые концентрация-ингибирование. По экспериментальным точкам были построены сигмоидальные кривые концентрация-ингибирование, и значения IC50 были определены как концентрация, которая обеспечивает полумаксимальное ингибирование при использовании соединения. Средние значения IC50 определяли, используя данные по меньшей мере трех независимых экспериментов. Для клеток, экспрессирующих NR1-3/NR2A, антагонизм по отношению к NMDA, который индуцировал рост внутриклеточной концентрации кальция, при использовании соединений настоящего изобретения и соединений для сравнения определяли при концентрации 10 и 15 мкМ соответственно. Биологическая активность соединений. В табл. 1 приведены величины IC50, которые были определены на клетках, трансформированных кДНК для NR1a/NR2B, и процент ингибирования при концентрации 15 мкМ для выбранных примеров соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, полученный на клетках, трансформированных кДНК для NR1-3/NR2A. Для сравнения в таблице 2 приведены результаты, которые были получены также с наиболее эффективными известными соединениями для сравнения. Соединения настоящего изобретения демонстрируют величины IC50 менее, чем 15 мкМ, полученные в функциональном тесте на NMDA-антагонизм на клетках, трансформированных кДНК дляNR1/NR2B, и являются неактивными при этой концентрации на NR1-3/NR2 А-трансформированных клетках. Таким образом, соединения и фармацевтические композиции настоящего изобретения являются селективными антагонистами по отношению к NR2B подтипу NMDA. Некоторые из соединений обладают более высокой активностью по сравнению с известными соединениями, которые использовали как соединения для сравнения (см. табл. 1). Таблица 1. Активность соединений как антагонистов NMDA, измеренная флуориметрическим методом на клетках, экспрессирующих субъединицы NR1a/NR2B или NR1-3/NR2A Таблица 2. Активность как антагонистов NMDA соединений, используемых для сравнения, измеренная флуориметрическим методом на клетках, экспрессирующих субъединицы NR1a/NR2B или NR1-3/NR2A Соединениями для сравнения являются следующие:Ro 256981: R-(R,S)-1-(4-гидроксифенил)-2-метил-3-[4-(фенилметил)пиперидин-1-ил]-1-пропанол. Ифенпродил: эритро-2-(4-бензилпиперидино)-1-(4-гидроксифенил)-1-пропанол; МК-801: (+)-5-метил-10,11 -дигидро-5 Н-дибензо[а,d]циклогептен-5,10-имин. Мышиный формалиновый тест для измерения эффективности in vivo. Известно, что инъекция разбавленного формалина в заднюю лапу крыс или мышей обуславливает проявление двухфазного поведения, связанного с болью, интенсивность которого измеряется как время,затраченное на зализывание/кусание травмированной лапы. Вторая фаза, как правило, определяется как-5 010893 связанные с болью события, регистрируемые в интервале 15-60 мин после инъекции формалина. Известно, что рецепторы NMDA вовлечены во вторую фазу ответа на инъекцию формалина, и этот поведенческий ответ чувствителен к блокированию рецепторов NMDA [Dickenson, A. and Besson J.-M. (Editors):Chapter 1, pp. 6-7: Animal models of Analgesia; and Chapter 8, pp. 180-183: Mechanism of Central Hypersensitivity: Excitatory Amino Acid Mechanisms and Their Control - In Pharmacology of Pain. Springer-Verlag (Berlin) 1997.] Таким образом, мы использовали вторую фазу формалинового теста для определения эффективности соединений in vivo. Считается, что ингибирование второй фазы ответа указывает на анальгетический эффект против продолжительной химически-индуцированной боли [Hunker, S., et al.: FormalinTest in Mice, a Useful Technique for Evaluating Mild Analgesics, Journal of Neuroscience Methods, 14 (1985) 69-76.] Использовались самцы-альбиносы мышей линии Charles River NMRI (20 - 25 г). Животные не получали никакой твердой пищи на протяжении, приблизительно, 16 ч перед экспериментом, но имели свободный доступ к 20% раствору глюкозы. Далее животные проходили 1-часовой период акклиматизации в стеклянном цилиндре (примерно 15 см в диаметре), затем помещались в такой же цилиндр с расположенным сзади зеркалом для облегчения наблюдения. Тестируемые вещества были суспендированы в 5%tween-80 (10 мл на кг массы тела), и вводились перорально путем кормления за 15 мин до инъекции формалина (20 мкл 1% формалина в 0,9% растворе хлорида натрия в воде (физиологическом растворе) инъецировали подкожно в дорсальную поверхность правой задней лапы). Время, потраченное на зализывание и кусание раненой лапы, при проведении измерений составляло от 20 до 25 мин после инъекции формалина. Для определения величины ED50, различные дозы (по меньшей мере пять доз) тестируемых соединений были даны группам по 5 мышей, и результаты выражали как % уменьшения времени, потраченного на зализывание, по сравнению с контрольной группой, наблюдавшейся в тот же день, которой давался только растворитель. Величины ED50 (то есть, дозы, вызывающие уменьшение на 50%) были рассчитаны с применением метода подгонки сигмоидальной кривой по Больцману (Boltzman's sigmoidal curve fitting). В табл. 3 приведены величины ED50 для некоторых примеров соединений из настоящего изобретения и контрольных соединений, используемых для сравнения. Таблица 3. Величины ED50 некоторых соединений- величину ED50 не определяли, если ингибирование составляло менее, чем 50% при дозе 20 мг/кг,перорально. Расстройства, которые могут быть успешно вылечены антагонистами рецепторов NMDA, действующми по центрам NR2B, как было недавно описано в обзоре Loftis [PharmacologyTherapeutics, 97, 5585 (2003)], включают в себя шизофрению, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, экзайтотоксичность (цитотоксичность), вызываемую гипоксией и ишемией, припадки, лекарственную зависимость и боль, в особенности невропатическую, воспалительную и внутреннюю боль любой природы [Eur. J.Pharmacol., 429,71-78 (2001)]. Благодаря незначительной тяжести их побочных эффектов по сравнению с неселективными антагонистами NMDA, селективные антагонисты NR2B могут быть полезны при тех заболеваниях, при которых может быть эффективным антагонист NMDA, таких как боковой амиотрофический склероз (болезнь Шарко) [Neurol. Res., 21, 309-12 (1999)], синдромы отмены, например, алкоголя, опиоидов или кокаина[Drug and Alcohol Depend., 59, 1-15 (2000)], мышечный спазм [Neurosci. Lett., 73, 143-148 (1987)], слабоумие различного происхождения [Expert Opin. Investig. Drugs, 9, 1397-406 (2000)], тревожность, депрессия, мигрень, гипогликемия, дегенеративные расстройства сетчатки (например, цитомегаловирусные(CMV) ретиниты), глаукома, астма, звон в ушах, потеря слуха [Drug News Perspect. 11,523-569 (1998) и международная заявка на патент WO 00/00197]. Таким образом, эффективные количества соединений настоящего изобретения могут с успехом применяться для лечения травматических повреждений головного или спинного мозга, толерантности-6 010893 и/или зависимости при лечении болей с применением синтетических наркотических препаратов (опиоидов), развития устойчивости, снижения возможного злоупотребления и синдромов отмены при лекарственной зависимости и зависимости от, например, алкоголя, опиоидов или кокаина, ишемических расстройств ЦНС, хронических нейродегенеративных расстройств, таких как, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болей и хронических болевых состояний, таких как,например, невропатическая боль. Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, а также их фармацевтически приемлемые соли, могут использоваться как сами по себе, так и, соответственно, в составе фармацевтических композиций. Данные композиции (лекарства) могут быть в твердой, жидкой, либо полужидкой формах,кроме того, в них могут входить фармацевтические вспомогательные лекарственные вещества и вспомогательные материалы, которые широко применяются на практике, такие как носители, наполнители, разжижители, стабилизаторы, увлажняющие или эмульгирующие агенты, вещества, влияющие на рН и осмотическое давление, отдушивающие или ароматизирующие вещества, а также добавки, активирующие и доставляющие композицию. Дозировка, необходимая для обеспечения терапевтического эффекта, может варьировать в широких пределах, и будет оптимизироваться под индивидуальные требования в каждом конкретном случае в зависимости от стадии заболевания, состояния и массы тела нуждающегося в лечении пациента, так же как и от чувствительности пациента к активному веществу, способа введения и частоты приема препарата в течение дня. Точная доза используемого активного вещества может быть безошибочно определена лечащим врачом, опытным в данной области, и имеющим полную информацию о нуждающемся в лечении пациенте. Фармацевтические композиции, содержащие активное вещество в соответствии с настоящим изобретением, содержат, как правило, от 0,01 до 100 мг активного вещества в единичной дозированной форме. Само собой, возможно, что количество активного вещества в некоторых композициях выходит за верхние либо нижние пределы указанного выше диапазона. Твердые формы фармацевтических композиций могут представлять собой, например, таблетки,драже, капсулы, пилюли или ампулы, содержащие лиофилизированные порошки, пригодные для приготовления инъекций. Жидкие композиции представляют собой пригодные для инъекций и вливаний композиции, жидкие медикаменты, капсулы с жидким содержимым (packing fluids) и капли. Полужидкие композиции могут представлять собой мази, бальзамы, крема, взбалтываемые микстуры и суппозитории. С целью удобства применения, является пригодным, если фармацевтические композиции включают в себя дозированные формы, содержащие в своем составе такое количество активного вещества, которое пригодно для однократного приема, либо нескольких повторных приемов, или приема их половины, трети, либо четвертой части. Такими дозированными формами являются, например, таблетки, которые могут быть покрыты бороздками, позволяющими разламывать их пополам или на четыре части с целью приема строго необходимого количества активного вещества. Таблетки могут быть покрыты кислоторастворимым слоем для того, чтобы гарантировать высвобождение содержащегося в таблетке активного вещества после прохождения таблетки через желудок. Такие таблетки являются покрытыми энтеросолюбильной оболочкой. Подобный эффект может быть также достигнут при инкапсулировании активного вещества. Фармацевтические композиции, пригодные для перорального применения, могут содержать, например, лактозу или крахмал в качестве наполнителей,натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, либо крахмальную пасту в качестве связующих веществ или гранулирующих агентов. Картофельный крахмал или микрокристаллическая целлюлоза добавляются как дезинтегрирующие агенты, но также могут использоваться ультраамилопектин либо формальдегид казеин. Тальк, коллоидная кремниевая кислота, стеарин, стеараты кальция или магния могут применяться в качестве антиадгезивных и смазывающих веществ. Таблетки могут быть изготовлены, например, посредством сырого гранулирования с последующим спрессовыванием. Смешанные активные вещества и наполнители, также как и, в данном случае, часть дезинтегрирующих веществ, подвергаются гранулированию с применением водного, спиртового, либо водноспиртового раствора связующих веществ с использованием соответствующего оборудования, после чего гранулят подвергается высушиванию. К высушенному грануляту добавляются другие дезинтегрирующие вещества, смазывающие вещества и антиадгезивные агенты, после чего смесь спрессовывается в таблетку. В данном случае таблетки изготавливаются с бороздкой посередине, что облегчает прием препарата. Таблетки могут быть изготовлены непосредственно из смеси активного вещества и подходящих вспомогательных веществ путем спрессовывания. В данном случае таблетки могут покрываться дополнительными веществами, широко применяющимися в фармакологической практике, такими как, например, стабилизаторы, ароматизаторы, красители, такие как сахар, производные целлюлозы (метил- или этилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, и т.д.), поливинилпирролидон, фосфат кальция, карбонат кальция, пищевые красители, пищевые добавки, ароматизирующие вещества, пигменты на основе окиси железа, и т.д. В случае капсул смесь активного вещества и вспомогательных веществ заключается внутрь капсул.-7 010893 Жидкие композиции, предназначенные для перорального применения, такие как, например, суспензии, сиропы, эликсиры могут изготавливаться с применением воды, гликолей, масел, спиртов, красителей и ароматизирующих веществ. Композиции, предназначенные для ректального применения, изготавливаются в виде суппозиториев или растворов для клизм. Суппозитории, помимо активного вещества, могут содержать в своем составе носитель, так называемые основы для суппозиториев (adeps pro suppository). Носителями могут являться растительные масла, такие как гидрированные растительные масла, триглицериды C12-C18 жирных кислот (предпочтительно, носители, имеющие торговое название Witepsol). Активное вещество гомогенно смешивается с измельченной основой для суппозиториев, после чего формуются суппозитории. Композиция, предназначенная для парентерального применения, изготавливается в виде раствора для инъекций. Для приготовления раствора для инъекций активные вещества растворяются в дистиллированной воде и/или в различных органических растворителях, таких как гликолиевые эфиры, в данном случае, в присутствии солюбилизаторов, например, полиоксиэтиленсорбитан-монолаурата, -моноолеата,либо моностеарата (Tween 20, Tween 60, Tween 80). Раствор для инъекций может также содержать различные вспомогательные вещества, такие как консервирующие агенты, например, этилендиаминтетраацетат, также как и регулирующие рН агенты и буфера и, в данном случае, местное анестезирующее вещество, например, лидокаин. Раствор для инъекций, содержащий активное вещество, являющееся предметом настоящего изобретения, перед внесением в ампулы подвергается фильтрованию и стерилизуется после наполнения ампулы. Если активное вещество является гигроскопическим, в таком случае оно может быть стабилизировано посредством лиофилизации. Характерный метод для твердофазного синтеза. Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, были охарактеризованы с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии, совмещенной с масс-селективным детектором(mass selective detector) (LC/MS), с использованием HP 1100 бинарно-градиентной хроматографической системы с устройством отбора проб из микропланшета (Agilent, Waldbronn), управляемой компьютерной программой ChemStation software. HP диодный лучевой детектор (diode array detector) использовался для регистрации ультрафиолетовых (UV) спектров при 225 и 240 нм. Все эксперименты были проведены с использованием HP MSD (Agilent, Waldbronn) однолучевого четырехканального спектрометра (singlequadruple spectrometer), оборудованного источником для электрорассеивающей ионизации (electrosprayionization source) для установления структуры. Синтезированные продукты были растворены в 1 мл DMSO (Aldrich, Germany). 100 мкл каждого раствора было разбавлено DMSO до объема 1000 мкл. Эксперименты по аналитической хроматографии были проведены на колонке Discovery RP С-16 Amide, 5 см 4,6 мм 5 мкм фирмы Supelco (Bellefonte,Pennsylvania) при скорости потока равной 1 мл/мин для хорошего разрешения. Полученные соединения были охарактеризованы по величине их k' фактора (чистота, коэффициент емкости). Факторы k' расчитывали в соответствии со следующей формулой:k'= (tR-t0)/t0 где k'= коэффициент емкости, tR = время удержания и t0 = время удержания элюента. В качестве элюента А использовали трифторацетиловую кислоту (TFA) (Sigma, Germany), содержащую 0,1% воды, в качестве элюента В использовали 95% ацетонитрил (Merck, Germany), содержащий 0,1% TFA и 5% элюента А. Использовали градиентную элюцию, длившуюся в течение 5 мин, которую начинали со 100% элюента А и продолжали до 100% элюента В. Нижеследующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, никоим образом его не ограничивая. Метод А. Пример 1. 4-Гидрокси-бензоиламид 4-бензил-пиперидин-1-карбоновой кислоты. 1a) 4-Бензилоксибензоиламид 4-бензилпиперидин-1-карбоновой кислоты. В атмосфере аргона к перемешиваемому раствору 1,62 г (6,57 ммоль) 4-бензилоксибензоилхлорида[Liebigs Ann. 10, 2169-2176. (1997)] и 0,57 г (8,7 ммоль) цианата натрия в 10 мл ацетонитрила и 10 мл бензола было добавлено 36 мкл (0,3 ммоль) хлорида олова (IV). Реакционная смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждалась до 20 С, после чего по каплям было добавлено 1,17 г(6,57 ммоль) 4-бензилпиперидина (Aldrich) при 20 С. Реакционная смесь перемешивалась при 20 С в течение 1 ч, затем концентрировалась, после чего осадок промывался метанолом и кристаллы были отфильтрованы с выходом 1,07 г (38%) титульного соединения. Точка плавления: 1555-156 С. 1b) 4-Гидроксибензоиламид 4-бензилпиперидин-1-карбоновой кислоты. Смесь 1,07 г (2,5 ммоль) 4-бензилоксибензоиламида 4-бензилпиперидин-1-карбоновой кислоты, 20 мл тетрагидрофурана, 20 мл метанола и 0,5 г 10% Pd/C катализатора гидрогенизировали в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывался, промывался тетрагидрофураном, и фильтрат концентрировался. Остаток был очищен колоночной хроматографией с использованием Kieselgel 60 (Merck) в качестве адсорбента и смеси толуол : метанол = 4 : 1 в качестве элюента с выходом, соответствующим 0,48 г (56,7%) титульного соединения. Точка плавления: 95 С (диизопропиловый эфир).-8 010893 Пример 2. 4-Гидроксибензоиламид 4-(4-метоксибензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. 2 а) 4-Бензилоксибензоиламид 4-(4-метоксибензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Титульное соединение получают с использованием 4-бензилоксибензоилхлорида и (4-метоксибензил)пиперидина [US 3632767 (1972)] в соответствии со способом, описанным в примере 1a. 2b) 4-Гидроксибензоиламид 4-(4-метоксибензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Титульное соединение получают с использованием 4-бензилокси-бензоиламида 4-(4-метоксибензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в соответствии со способом, описанным в примере 1b. Точка плавления: 190 С. Пример 3. 4-Гидроксибензоиламид 4-(4-метилбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. 3 а) 4-бензилоксибензоиламид 4-(4-метилбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Титульное соединение получают с использованием 4-бензилоксибензоилхлорида и (4-метилбензил) пиперидина [J Org. Chem., 64, 3763. (1999)] в соответствии со способом, описанным в примере 1a. Точка плавления: 142 С (изопропанол). 3b) 4-Гидроксибензоиламид 4-(4-метилбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Титульное соединение получают с использованием 4-бензилокси-бензоиламида 4-(4-метилбензил) пиперидин-1-карбоновой кислоты в соответствии со способом, описанным в примере 1b. Точка плавления: 204 С. Пример 4. 4-Гидроксибензоиламид 4-(4-хлорбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. 4 а) 4-Бензилоксибензоиламид 4-(4-хлорбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Титульное соединение получают с использованием 4-бензилоксибензоилхлорида и (4-хлорбензил) пиперидина [С.А.77, 34266 w] в соответствии со способом, описанным в примере 1 а. Точка плавления: масло. 4b) 4-Гидроксибензоиламид 4-(4-хлорбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Смесь 2,0 г (4,38 ммоль) 4-бензилоксибензоиламида 4-(4-хлорбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и 15 мл 33% бромистового водорода в уксусной кислоте (Fluka) перемешивается при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционная смесь концентрируется. Затем к реакционной смеси добавляется 50 мл воды и 50 мл хлороформа. Органический слой отделяется, после чего водная фаза экстрагируется три раза 25 мл хлороформа. Смешанные органические слои высушиваются над сульфатом натрия, концентрируются, после чего остаток очищается с применением колоночной хроматографии с использованием Kieselgel 60 (Merck) в качестве абсорбента и смеси толуол : ацетон = 2 : 1 в качестве элюента с выходом, соответствующим 0,1 г (6%) титульного соединения. Точка плавления: 201 С. Пример 5. 4-Гидроксибензоиламид 4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. 5 а) 4-Бензилоксибензоиламид 4-(фторбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Титульное соединение получают с использованием 4-бензилоксибензоилхлорида и (4-фторбензил) пиперидин гидрохлорида [J. Med. Chem., 35, 4903. (1992)] в соответствии со способом, описанным в примере 1a. 5b) 4-Гидроксибензоиламид 4-(фторбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Титульное соединение получают с использованием 4-бензилоксибензоиламида 4-(фторбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в соответствии со способом, описанным в примере 4b. Точка плавления: 168 С. Пример 6. 4-Метансульфониламинобензоиламид 4-(4-метилбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Смесь 2,1 г (10 ммоль) 4-метансульфониламинобензамида [J. Org. Chem., 66, 8299. (2001)], 1,3 мл(15 ммоль) оксалил хлорида (Aldrich) и 10 мл 1,2-дихлорэтана подвергалась нагреванию с обратным холодильником в течение 3 ч, после чего охлаждалась до 5 С. Затем, при температуре ниже 10 С к смеси по каплям добавлялось 2,3 мл (12 ммоль) 4-(4-метилбензил)пиперидина [J. Org. Chem. 64, 3763. (1999)] в 5 мл 1,2-дихлорэтана, после чего реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 5 ч. После этого смесь вливалась в 25 мл воды, полученные кристаллы отфильтровывались и промывались водой с выходом, соответствующим 2,36 г (55%) титульного соединения. Точка плавления: 204208 С (1,2-дихлорэтан-вода). Пример 7. (2-Оксо-2,3-дигидробензооксазол-6-карбонил)амид 4-бензилпиперидин-1-карбоновой кислоты. 7 а) Амид 2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-6-карбоновой кислоты. К перемешиваемому раствору 0,37 г (2,06 ммоль) 2-оксо-2,3-дигидро-бензооксазол-6-карбоновой кислоты [Eur.J.Med.Chem.Chim. Ther., 9, 491-492. (1974)], 13 мл 1,4-диоксана и 0,1 мл диметилформамида при температуре ниже 10 С по каплям добавляется 1,35 мл (18 ммоль) тионилхлорида, после чего реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем к смеси по каплям добавляется 10 мл 25% раствора гидроксида аммония. Реакционная смесь концентрируется, и остаток очищается с применением колоночной хроматографии с использованием Kieselgel 60 в качестве абсорбента (Merck) и смеси хлороформ: метанол = 3:1 в качестве элюента с выходом, соответствующим 0,13 г-9 010893 Титульное соединение получают с использованием амида 2-оксо-2,3-дигидро-бензооксазол-6 карбоновой кислоты в соответствии со способом, описанным в примере 6. Точка плавления: 174 С. Пример 8. 4-Гидроксибензоиламид 4-(4-трет-бутилбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. 8 а) 4-Бензилоксибензоиламид 4-(4-трет-бутилбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Титульное соединение получают с использованием 4-бензилоксибензоилхлорида и 4-(4-третбутилбензил)пиперидина [J. Org. Chem., 64, 3763. (1999)] в соответствии со способом, описанным в примере 1 а. 8b) 4-Гидроксибензоиламид 4-(4-трет-бутилбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Титульное соединение получают с использованием 4-бензилоксибензоиламида 4-(4-третбутилбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в соответствии со способом, описанным в примере 1b. Точка плавления: 101 С. Пример 9. 4-Гидроксибензоиламид 4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты. 9 а) трет-бутиловый сложный эфир 4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты. В атмосфере аргона к перемешиваемому раствору 10,0 г (49,7 ммоль) трет-бутилового сложного эфира 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты [Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 2815. (2000)] в 80 мл диметилформамида добавляется 3,0 г (60% , 75 ммоль) гидрида натрия. Реакционная смесь перемешивается при температуре 40 С в течение 1 ч, после чего при температуре 20 С к ней по каплям добавляется 5,3 мл (49,7 ммоль) 1-хлор-4-фторбензена (Aldrich) в 20 мл диметилформамида. Реакционная смесь перемешивается при температуре 80 С в течение 4 ч, охлаждается до 20 С, в нее по каплям добавляется 1 мл этилового спирта, после чего смесь выливается в 100 мл воды и экстрагируется этилацетатом. Органический слой сушится над сульфатом натрия и концентрируется. Остаток очищается с применением колоночной хроматографии с использованием Kieselgel 60 (Merck) в качестве абсорбента и этилацетата в качестве элюента с выходом, соответствующим 11,07 г (75,5%) титульного соединения. Точка плавления: масло. 9b) 4-(4-Хлорфенокси)пиперидин гидрохлорид. К раствору 150 мл 2,5 М соляной кислоты в этилацетате добавляется 11,07 г (37,5 ммоль) третбутилового сложного эфира 4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Реакционная смесь перемешивается при температуре 20 С в течение 3 ч, после чего концентрируется до конечного объема 50 мл. Осевшие кристаллы отфильтровываются и промываются этилацетатом с выходом, соответствующим 7,0 г (75,2%) титульного соединения. Точка плавления: 194-196 С. 9 с) 4-Бензилоксибензоиламид 4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Титульное соединение получают с использованием 4-бензилоксибензоил хлорида и 4-(4-хлорфенокси)пиперидина в соответствии со способом, описанным в примере 1 а. 9d) 4-Гидроксибензоиламид 4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Титульное соединение получают с использованием 4-бензилоксибензоиламида 4-(4-хлорфенокси) пиперидин-1-карбоновой кислоты в соответствии со способом, описанным в примере 4b. Точка плавления: 189 С. Пример 10. 4-Гидроксибензоиламид 4-феноксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты. 10 а) 4-Бензилоксибензоиламид 4-феноксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты. Титульное соединение получают с использованием 4-бензилоксибензоил хлорида и 4-феноксиметилпиперидина [DE 254 999 (1977)] в соответствии со способом, описанным в примере 1 а. 10b) 4-Гидроксибензоиламид 4-феноксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты. Титульное соединение получают с использованием 4-бензилоксибензоиламида 4-феноксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты в соответствии со способом, описанным в примере 1b. Точка плавления: 207 С. Пример 11. 4-Гидроксибензоиламид 4-(2,4-дифторбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. 11a) трет-Бутиловый сложный эфир 4-(2,4-дифторбензилиден)пиперидин-1-карбоновой кислоты. В атмосфере аргона к перемешиваемому раствору 4,1 г (20,6 ммоль) N-(трет-бутоксикарбонил)-4 пиперидона и 5,42 г (20,5 ммоль) диэтилового сложного эфира (2,4-дифторбензил)фосфорной кислоты[Eur. J. Med. Chun. Ther., 27, 845. (1992)] в 50 мл диметилформамида при температуре 0 С добавляется 1,3 г (60%, 32,5 ммоль) гидрида натрия. Реакционная смесь перемешивается при температуре 20 С в течение 4 ч, после чего в нее по каплям добавляется 1 мл этилового спирта, затем смесь выпивается в 100 мл воды и экстрагируется диэтиловым эфиром. Органический слой высушивается над сульфатом натрия и концентрируется. Неочищенный продукт используется на следующей стадии. Выход: 5,1 г (80,7%). Точка плавления: масло. 11b) трет-Бутиловый сложный эфир 4-(2,4-дифторбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Смесь 5,1 г (14,69 ммоль) трет-бутилового сложного эфира 4-(2,4-дифторбензилиденпиперидин-1 карбоновой кислоты, 200 мл этилового спирта и 0,5 г 10% Pd/C катализатора подвергается гидрированию. После завершения реакции катализатор отфильтровывается, промывается тетрагидрофураном, после чего фильтрат концентрируется. Неочищенный продукт используется на следующей стадии. Выход: 5,2 г (100%). Точка плавления: масло. 11 с) 4-(2,4-Дифторбензил)пиперидин.- 10010893 Титульное соединение получают с использованием трет-бутилового сложного эфира 4-(2,4-дифторбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в соответствии со способом, описанным в примере 9b. Точка плавления: 191 С (этилацетатдиэтиловый эфир). 11d) 4-Бензилоксибензоиламид 4-(2,4-дифторбензил) пиперидин-1-карбоновой кислоты. Титульное соединение получают с использованием 4-бензилоксибензоил хлорида и 4-(2,4-дифторбензил)пиперидина в соответствии со способом, описанным в примере 1 а. 11e) 4-Гидроксибензоиламид 4-(2,4-дифторбензил) пиперидин-1-карбоновой кислоты. Титульное соединение получают с использованием 4-бензилоксибензоиламида 4-(2,4-дифторбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в соответствии со способом, описанным в примере 4b. Точка плавления: 168 С. Пример 12. 4-Метансульфониламинобензоиламид 4-бензилпиперидин-1-карбоновой кислоты. Титульное соединение получают с использованием 4-метансульфониламино-бензамида и 4-бензилпиперидина в соответствии со способом, описанным в примере 6. Точка плавления: 225-228 С. Пример 13. 4-Аминобензоиламид 4-бензилпиперидин-1-карбоновой кислоты. 13 а) 4-Нитробензоиламид 4-бензилпиперидин-1-карбоновой кислоты. Титульное соединение получают с использованием 4-нитробензамида и 4-бензилпиперидина в соответствии со способом, описанным в примере 6. Точка плавления: 176-179 С. 13b) 4-Аминобензоиламид 4-бензилпиперидин-1-карбоновой кислоты. Титульное соединение получают с использованием 4-нитробензоиламида 4-бензилпиперидин-1 карбоновой кислоты в соответствии со способом, описанным в примере 1b. Точка плавления: 180-182 С. Пример 14. 4-Ацетиламинобензоиламид 4-бензилпиперидин-1-карбоновой кислоты. К перемешиваемому раствору 1,7 г (5 ммоль) 4-амино-бензоиламида 4-бензилпиперидин-1-карбоновой кислоты в 10 мл дихлорметана при температуре 10 С по каплям добавляется 0,52 мл (5,5 ммоль) уксусного ангидрида в 1,3 мл дихлорметана. Реакционная смесь перемешивается при температуре 20 С в течение 2 ч, затем концентрируется, после чего остаток очищается с применением колоночной хроматографии с использованием Kieselgel 60 (Merck) в качестве абсорбента и смеси хлороформ : метанол = 95 : 5 в качестве элюента с выходом, соответствующим 0,6 г (31,6%) титульного соединения. Точка плавления: 144-146 С (диэтиловый эфир). Пример 15. 4-(4-Хлорбензоиламино)бензоиламид 4-бензилпиперидин-1-карбоновой кислоты. К перемешиваемому раствору 0,506 г (1,5 ммоль) 4-аминобензоиламида 4-бензилпиперидин-1 карбоновой кислоты и 0,25 мл (1,8 ммоль) триэтиламина в 5,5 мл дихлорметана при температуре 10 С по каплям добавляется 0,23 мл (1,8 ммоль) 4-хлор-бензоил хлорида в 1,1 мл дихлорметана. Реакционная смесь перемешивается при температуре 20 С в течение 2 ч. Затем к реакционной смеси добавляется 50 мл воды и 50 мл хлороформа. Осевшие кристаллы отфильтровываются с выходом, соответствующим 0,418 г (58,5%) титульного соединения. Точка плавления: 201-203 С. Пример 16. 4-Бензоиламинобензоиламид 4-бензилпиперидин-1-карбоновой кислоты. Титульное соединение получают с использованием бензоилхлорида и 4-аминобензоиламида 4 бензилшшеридин-1-карбоновой кислоты в соответствии со способом, описанным в примере 15. Точка плавления: 201-203 С. Пример 17. 4-(Толуол-4-сульфониламино)бензоиламид 4-бензилпиперидин-1-карбоновой кислоты. Титульное соединение получают с использованием паратолуолсульфонил хлорида и 4-аминобензоиламида 4-бензилпиперидин-1-карбоновой кислоты в соответствии со способом, описанным в примере 15. Точка плавления: 218-220 С. Пример 18. (1H-Бензоимидазол-5-карбонил)амид 4-бензилпиперидин-1-карбоновой кислоты [другой таутомерной формой соединения является (3 Н-бензоимидазол-5-карбонил)амид 4-бензилпиперидин-1-карбоновой кислоты]. К суспензии 0,947 г (3,08 ммоль) амида 1 Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты [Bull. Chem. Soc.Jpn., 31, 252 (1958)] в 50 мл 1,2-дихлорэтана добавляется 0,5 мл (5,7 ммоль) оксалилхлорида, после чего смесь перемешивается при температуре 90 С в течение 5,5 ч. Реакционная смесь охлаждается до комнатной температуры и к ней добавляется 2,65 мл (15 ммоль) 4-бензилпиперидина. Полученная таким образом смесь перемешивается при комнатной температуре в течение ночи, после чего концентрируется, и остаток очищается с применением колоночной хроматографии с использованием Kieselgel 60 в качестве адсорбента (Merck) и смеси хлороформ : метанол = 9 : 1 в качестве элюента с выходом, соответствующим 145 мг (13%) титульного соединения. Точка плавления: 168-175 С. Пример 19. (1 Н-Бензотриазол-5-карбонил)амид 4-бензилпиперидин-1-карбоновой кислоты [другой таутомерной формой соединения является (3 Н-бензотриазол-5-карбонил)амид 4-бензилпиперидин-1 карбоновой кислоты]. 19a) Амид 1 Н-бензотриазол-5-карбоновой кислоты (другой таутомерной формой соединения является амид 3 Н-бензотриазол-5-карбоновой кислоты). К суспензии 5,5 г (33,7 ммоль) бензотриазол-5-карбоновой кислоты [Aldrich] в 200 мл диоксана добавляется 10 мл (137 ммоль) тионилхлорида и 0,5 диметилформамида. Реакционная смесь перемешива- 11010893 ется при комнатной температуре в течение ночи, после чего концентрируется. Остаток постепенно добавляется к 50 мл гидроксида аммония при температуре 0 С, затем реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрируется. Остаток очищается с применением колоночной хроматографии с использованием Kieselgel 60 в качестве адсорбента (Merck) и смеси хлороформ: метанол = 4:1 в качестве элюента с выходом, соответствующим 5,36 г (98 %) титульного соединения. Точка плавления: 298-305 С. 19b) (1H-Бензотриазол-5-карбонил)амид 4-бензилпиперидин-1-карбоновой кислоты [другой таутомерной формой соединения является (3 Н-бензотриазол-5-карбонил)-амид 4-бензилпиперидин-1 карбоновой кислоты]. Титульное соединение получают с использованием амида 1 Н-бензотриазол-5-карбоновой кислоты и 4-бензилпиперидина в соответствии со способом, описанным в примере 18. Точка плавления: 97,5-100 С. Пример 20. (1 Н-Бензотриазол-5-карбонил)амид 4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты[другой таутомерной формой соединения является (3 Н-бензотриазол-5-карбонил)амид 4-(4-фторбензил) пиперидин-1-карбоновой кислоты]. Титульное соединение получают с использованием амида 1H-бензотриазол-5-карбоновой кислоты и 4-(4-фторбензил)пиперидина [J. Med. Chem., 35, 4903, (1992)] в соответствии со способом, описанным в примере 18. Точка плавления: 125-129 С. Пример 21. (1 Н-Индол-5-карбонил)амид-4-бензилпиперидин-1-карбоновой кислоты. Титульное соединение получают с использованием амида 1H-индол-5-карбоновой кислоты [Heterocycles, 34, 1169, (1992)] и 4-бензилпиперидина в соответствии со способом, описанным в примере 18. Точка плавления: 110-112 С. Пример 22. 4-Ацетиламинобензоиламид 4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Смесь 1,4 г (8 ммоль) 4-ацетиламино-бензамида [J. Amer. Chem. Soc, 34, 694. (1912)], 1,05 мл (12 ммоль) оксалилхлорида и 8 мл 1,2-дихлорэтана подвергается нагреванию с обратным холодильником в течение 3 ч, после чего охлаждается да 5 С. Затем к смеси при температуре ниже 10 С по каплям приливается раствор 2,8 г (12 ммоль) 4-(4-фтор-бензил)-пиперидин гидрохлорида и 2,5 мл (18 ммоль) триэтиламина в 8 мл 1,2-дихлорэтана, после чего реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 10 ч. Затем к смеси добавляется 25 мл воды, органический слой отделяется, а водная фаза экстрагируется три раза 20 мл хлороформа. Объединенные вместе органические фракции высушиваются над сульфатом натрия, концентрируются, после чего остаток очищается с применением колоночной хроматографии с использованием Kieselgel 60 в качестве адсорбента (Merck) и смеси хлороформ : метанол = 99 : 1 в качестве элюента с выходом, соответствующим 0,65 г (20%) титульного соединения. Точка плавления: 156-171 С (с распадом, диэтиловый эфир). Пример 23. 4-Ацетиламинобензоиламид 4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Титульное соединение получают с использованием 4-(4-хлорфенокси)пиперидина и 4-ацетиламинобензамида в соответствии со способом, описанным в примере 22. Точка плавления: 79 С (с распадом,диэтиловый эфир). Пример 24. 4-Метансульфониламинобензоиламид 4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Титульное соединение получают с использованием 4-(4-фторбензил)пиперидина и 4-метансульфониламинобензамида в соответствии со способом, описанным в примере 22. Точка плавления: 221222 С (этиловый спирт). Пример 25. 4-Метансульфониламинобензоиламид 4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Титульное соединение получают с использованием 4-(4-хлорфенокси)пиперидина и 4-ацетиламинобензамида в соответствии со способом, описанным в примере 22. Точка плавления: 79 С (с распадом,диэтиловый эфир). Метод В (твердофазный синтез). Пример 26. 4-Гидроксибензоиламид 4-(3-метоксибензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. 26 а) (3-Метоксибензил)пиперидин. Титульное соединение получают с использованием N-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидона и диэтилового сложного эфира (3-метоксибензил)фосфорной кислоты [J. Amer. Chem. Soc, 98, 5574-5581.mesh), 200 мл тетрагидрофурана, 2,9 г (21,1 ммоль) 4-гидроксибензамида (Aldrich), 6,3 г (24,0 ммоль) трифенилфосфина перемешивается при температуре 0 С в течение 20 мин, после чего к ней добавляется 3,8 мл (24,1 ммоль) диэтилазодикарбоксилата. Реакционная смесь перемешивается при температуре 20 С в течение 24 ч, затем продукт отфильтровывается, промывается дважды 300 мл диметилформамида, дважды 200 мл тетрагидрофурана, дважды 300 мл метанола и дважды 200 мл тетрагидрофурана. Продукт высушивается при комнатной температуре с выходом, соответствующим 8,8 г титульного соединения. 26 с) 4-Гидроксибензоиламид 4-(3-метоксибензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, связанный со- 12010893 смолой. К смеси 0,2 г (0,14 ммоль) 4-гидроксибензамида, полученного на предыдущей стадии, в 4 мл 1,2 дихлорэтана добавляется 40 мкл (0,46 ммоль) оксалилхлорида. Реакционная смесь взбалтывается при температуре 75 С в течение 0,5 ч, охлаждается до 20 С, после чего к ней добавляется 150 мкл (0,86 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина, 2 мл 1,2-дихлорэтана и 85 мг (0,41 ммоль) (3-метоксибензил)пиперидина. Реакционная смесь взбалтывается в течение 1 ч. Затем смола отфильтровывается, промывается пять раз 4 мл дихлорметана и три раза 4 мл метанола, и, в конце,еще два раза 4 мл дихлорметана. 26d) 4-Гидроксибензоиламид 4-(3-метоксибензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Смесь 4-гидроксибензоиламида 4-(3-метокси-бензил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты, связанного со смолой, и 3 мл 1 : 10 смеси трифторуксусная кислота : дихлорметан взбалтывается в течение 2 ч. Затем смола отфильтровывается и дважды промывается 1,5 мл дихлорметана. Объединенный фильтрат концентрируется. Остаток очищается с применением колоночной хроматографии с использованием Kieselgel 60 в качестве адсорбента (Merck) и смеси толуол : метанол = 4 : 1 в качестве элюента с выходом,соответствующим 1,4 мг титульного соединения. k'= 4,163. Пример 27. 4-Гидроксибензоиламид 4-[2-(р-толил)этил]пиперидин-1-карбоновой кислоты. Титульное соединение получают с использованием 4-(2-паратолилэтил)пиперидина [Chem. Ber., 38,161. (1905)] в соответствии со способом, описанным в примере 26. k'=4,631. Пример 28. 4-Гидроксибензоиламид 4-(фенилтиометил)пиперидин-1-карбоновой кислоты 28 а). трет-Бутиловый сложный эфир 4-(фенилтиометил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. В атмосфере аргона к перемешиваемому раствору 1,1 мл (10,7 ммоль) бензентиола (Aldrich) в 20 мл диметилформамида добавляется 0,5 г (60%, 12,5 ммоль) гидрида натрия. Реакционная смесь перемешивается при температуре 20 С в течение 0,5 ч, после чего к ней при температуре 20 С по каплям добавляется 3,0 г (10,2 ммоль) трет-бутилового сложного эфира 4-метансульфонилоксиметил-пиперидин-1 карбоновой кислоты [Bioorg. Med. Chem. Lett., 11, 3161-3164. (2001)] в 10 мл диметилформамида. Реакционная смесь перемешивается при температуре 20 С в течение 3 ч, затем в нее по каплям добавляется 1 мл этилового спирта, после чего смесь выливается в 100 мл воды и экстрагируется хлороформом. Органический слой высушивается над сульфатом натрия и концентрируется до достижения выхода, соответствующего 3,2 г титульного соединения в виде масла. 28b) 4-(Фенилтиометил)пиперидин гидрохлорид. К раствору 50 мл 2,5 М соляной кислоты в этилацетате добавляется 3,2 г (10 ммоль) третбутилового сложного эфира 4-(фенилтиометил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Реакционная смесь перемешивается при температуре 20 С в течение 3 ч. Осевшие кристаллы отфильтровываются и промываются этилацетатом с выходом, соответствующим 2,18 г (89%) титульного соединения. Точка плавления: 183-184 С. 28d) 4-Гидроксибензоиламид 4-(фенилтиометил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Титульное соединение получают с использованием 4-(фенилтиометил)пиперидина в соответствии со способом, описанным в примере 26. k'=4,204. Пример 29. 4-Гидроксибензоиламид 4-(4-трифторметилбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Титульное соединение получают с использованием 4-(4-трифторметилбензил)пиперидина [J. Org.Chem., 64, 3763. (1999)] в соответствии со способом, описанным в примере 26. k'= 4,421. Пример 30. 4-Гидроксибензоиламид 4-(3,4-дифторбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Титульное соединение получают с использованием 4-(3,4-дифторбензил)пиперидина [J. Org. Chem.,64, 3763. (1999)] в соответствии со способом, описанным в примере 26. k'=4,342. Пример 31. 4-Гидроксибензоиламид 4-р-толилоксипиперидин-1-карбоновой кислоты. Титульное соединение получают с использованием 4-паратолилоксипиперидина [J. Med.Chem., 21,309. (1978)] в соответствии со способом, описанным в примере 26. k'= 4,15. Пример 32. 4-Гидроксибензоиламид 4-(3-метилбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. 32 а) 4-(3-Метилбензил)пиперидин. Титульное соединение получают с использованием N-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидона и диэтилового сложного эфира (3-метилбензил)фосфорной кислоты [Tetrahedron, 55,2671-2686. (1999)] в соответствии со способом, описанным в примере 11 а -11 с. 32b) 4-Гидроксибензоиламид 4-(3-метилбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Титульное соединение получают с использованием 4-(3-метилбензил)пиперидина в соответствии со способом, описанным в примере 26. k'=4,384. Пример 33. 4-Гидроксибензоиламид 4-(4-фторфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты. 33 а) (4-Фторфенокси)пиперидин. Титульное соединение получают с использованием 1,4-дифторбензена в соответствии со способом,описанным в примере 9 а-9b. 33b) 4-Гидроксибензоиламид 4-(4-фторфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Титульное соединение получают с использованием (4-фторфенокси)пиперидина в соответствии со способом, описанным в примере 26. k'= 3,997.- 13010893 Пример 34. 4-Гидроксибензоиламид 4-[2-(4-метоксифенил)этил]пиперидин-1-карбоновой кислоты. Титульное соединение получают с использованием 4-[2-(4-метоксифенил)этил]пиперидина в соответствии со способом, описанным в примере 26. k'-4,398. Пример 35. 4-Гидроксибензоиламид 4-(3-цианобензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. 35 а) 4-(3-Цианобензил)пиперидин. Титульное соединение получают с использованием N-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидона и диэтилового сложного эфира (3-цианобензил)фосфорной кислоты [Eur.J.Med.Chem., 15, 2927-2938. (2001)] в соответствии со способом, описанным в пример 11 а-11 с. 35b) 4-Гидроксибензоиламид 4-(3-дианобензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Титульное соединение получают с использованием 4-(3-цианобензил)пиперидина в соответствии со способом, описанным в примере 26. k'= 4,048. Пример 36. 4-Гидроксибензоиламид 4-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты. 36 а) 4-(2-Этоксифенокси)пиперидин. Титульное соединение получают с использованием 1-этокси-2-фторбензена [Chem.Zentralbl., 84,760. (1913)] в соответствии со способом, описанным в примере 9 а -9b. 36b) 4-Гидроксибензоиламид 4-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Титульное соединение получают с использованием 4-(2-этоксифенокси)пиперидина в соответствии со способом, описанным в примере 26. k'= 3,956. Пример 37. 4-Гидроксибензоиламид 4-(3-фторбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. 37 а) 4-(3-Фторбензил)пиперидин. Титульное соединение получают с использованием N-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидона и диэтилового сложного эфира (3-фторбензил)фосфорной кислоты [Org.Magn.Reson., 9, 35 (1977)] в соответствии со способом, описанным в примере 11 а -11 с. 37b) 4-Гидроксибензоиламид 4-(3-фторбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Титульное соединение получают с использованием 4-(3-фторбензил)пиперидина в соответствии со способом, описанным в примере 26. k'=4,256. Пример 38. 4-Гидроксибензоиламид 4-феноксипиперидин-1-карбоновой кислоты. Титульное соединение получают с использованием 4-феноксипиперидина [J. Med. Chem., 17,1000.(1974)] в соответствии со способом, описанным в примере 26. k'=3,786. Пример 39. Метиловый сложный эфир 4-[1-(4-гидроксибензоилкарбамоил)пиперидин-4-ил-метил] бензойной кислоты 39 а) 4-(4-Метоксикарбонилбензил)пиперидин. Титульное соединение получают с использованием N-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидона и диэтилового сложного эфира (4-метоксикарбонилбензил)фосфорной кислоты [DE 1112072] в соответствии со способом, описанным в примере 11 а-11 с. 39b) Метиловый сложный эфир 4-[1-(4-гидроксибензоилкарбамоил)пиперидин-4-илметил]бензойной кислоты. Титульное соединение получают с использованием 4-(4-метоксикарбонилбензил)пиперидина в соответствии со способом, описанным в примере 26. k'= 3,935. Пример 40. Приготовление фармацевтических композиций.a) Таблетки: 0,01-50% активного вещества, соответствующего формуле (I), 15-50% лактозы, 15-50% картофельного крахмала, 5-15% поливинилпирролидона, 1-5% талька, 0,01-3% стеарата магния, 1-3% коллоидной двуокиси кремния и 2-7% ультраамилопектина смешивается, после чего гранулируется методом сырого гранулирования и спрессовывается в таблетки.b) Драже, таблетки с пленочным покрытием. Таблетки, изготовленные описанным выше способом, покрываются слоем, состоящим из энтеро-,либо гастросолюбильной пленки, либо из сахара и талька. Драже натираются смесью пчелиного воска с карнаубским воском.c) Капсулы. 0,01-50% активного вещества, соответствующего формуле (I), 1-5% лаурилсульфата натрия, 15-50% крахмала, 15-50% лактозы, 1-3% коллоидной двуокиси кремния и 0,01-3% стеарата магния тщательно перемешиваются, смесь пропускают через сетчатый фильтр и вносят в твердые желатиновые капсулы.d) Суспензии. Ингредиенты: 0,01-15% активного вещества, соответствующего формуле (I), 0,1-2% гидроксида натрия, 0,1-3% лимонной кислоты, 0,05-0,2% нипагина (метил 4-гидроксибензоата натрия), 0,005-0,02% нипазола, 0,01-0,5% карбопола (полиакрилата), 0,1-5% 96% этилового спирта, 0,1-1% ароматизирующего агента, 20-70% сорбитола (70% водный раствор) и 30-50% дистиллированной воды. К раствору нипагина и лимонной кислоты в 20 мл дистиллированной воды добавляют карбопол маленькими порциями при энергичном перемешивании и раствор оставляют стоять в течение 10-12 ч. Затем, при перемешивании, добавляются гидроксид натрия в 1 мл дистиллированной воды, водный раствор сорбитола и, в последнюю очередь - малиновый ароматизатор на основе этилового спирта. К этому носи- 14010893 телю маленькими порциями добавляют активный компонент и суспендируют смесь при помощи погружаемого в смесь гомогенизатора. В завершение суспензию доводят до желаемого конечного объема дистиллированной водой и суспензию-сироп пропускают через оборудование для помола коллоидов.e) Суппозитории. Для изготовления каждого суппозитория тщательно перемешивается 0,01-15% активного вещества,соответствующего формуле (I), и 1-20% лактозы, после чего 50-95% основы для суппозиториев (adepspro suppository) (например, Witepsol 4) расплавляют, охлаждают до 35 С и смесь активного компонента и лактозы вмешивают в нее, используя гомогенизатор. Полученную смесь формуют в охлаждаемых формах.f) Композиции для ампул в виде лиофилизированного порошка. 5% раствор маннита или лактозы готовят на бидистиллированной воде, применяемой для инъекций,и раствор фильтруют так, как это делается для получения стерильного раствора. 0,01-5% раствор активного компонента, имеющего формулу I, также готовят на бидистиллированной воде, применяемой для инъекций, и этот раствор фильтруют так, как это должно делаться для получения стерильного раствора. Эти два раствора смешивают в асептических условиях, вносят порциями по 1 мл в ампулы, содержание ампул лиофилизируют и ампулы запаивают под азотом. Содержимое ампул растворяют в стерильной воде или 0,9% (физиологическом) стерильном водном растворе хлористого натрия перед введением. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Производные бензоилмочевины, имеющие формулу (I) где заместители имеют следующие значения: Х и Y независимо друг от друга представляют собой атом водорода, гидрокси, амино, С 1 С 4 алкилсульфонамидо, С 1-С 4 алканоиламидо или соседние X и Y группы не обязательно вместе с одним или более идентичным или отличающимся гетероатомом и -СН= и/или -СН 2-группами формируют 5-членное гетероциклическое кольцо: пиррол,имидазол, оксазол или триазол;V и Z независимо друг от друга представляют собой атом водорода или галогена, циано, С 1 С 4 алкил, C1-C4 алкокси, трифторметил, метоксикарбоксильную группу,W представляет собой атом кислорода, а также С 1-С 4 алкилен, -CH2S- или -СН 2 О-, представляет собой простую С-С связь,U представляет собой атом водорода,и их оптические изомеры, рацематы и соли. 2. Соединения формулы (I) по п.1, гдеX является атомом водорода,Y представляет собой гидрокси, амино, С 1-С 4 алкилсульфонамидо, С 1-С 4 алканоиламидо или соседние X и Y группы не обязательно вместе с одним или более идентичным или отличающимся гетероатомом и -СН= и/или -CH2-группами формируют оксазол, имидазол или триазольное кольцо,V и Z независимо представляют собой атом водорода или галогена, циано, С 1-С 4 алкил, С 1 С 4 алкокси, трифторметильную или метоксикарбонильную группу,W представляет собой атом кислорода, С 1-С 4 алкилен, представляет собой простую С-С связь;U представляет собой атом водорода. 3. Соединение по п.1, выбранное из группы 4-гидроксибензоиламид 4-бензилпиперидин-1-карбоновой кислоты,4-гидроксибензоиламид 4-(4-метоксибензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,4-гидроксибензоиламид 4-(4-метилбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,4-гидроксибензоиламид 4-(4-хлорбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,4-гидроксибензоиламид 4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,4-метансульфониламино бензоиламид 4-(4-метилбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-6-карбонил)амид 4-бензилпиперидин-1-карбоновой кислоты,4-гидроксибензоиламид 4-(3-метоксибензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,4-гидроксибензоиламид 4-(2-паратолилэтил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,4-гидроксибензоиламид 4-(фенилтиометил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,- 15010893 4-гидроксибензоиламид 4-(4-трифторметилбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. 4. Фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество производных бензоилмочевины, имеющих формулу (I), где значения X, Y, V, W, Z, отмеченных штрихом связей , и U являются теми же, которые приведены в п.1, или их оптических изомеров, или рацематов, или солей в качестве активных компонентов, и вспомогательные материалы, которые широко используются на практике,такие как носители, наполнители, разжижители, стабилизаторы, увлажняющие или эмульгирующие агенты, вещества, влияющие на рН и осмотическое давление, отдушивающие или ароматизирующие вещества, а также добавки, активирующие композицию и доставляющие композицию. 5. Способ получения производных бензоилмочевины, имеющих формулу (I) где значения X, Y, V, W, Z, отмеченных штрихом связей , и U являются теми же, которые приведены в п.1, характеризующийся а) реакцией замещенного бензоилизоцианата формулы (II), предпочтительно синтезированного in где значения V, W, Z, отмеченных штрихом связей , и U являются теми же, которые приведены в п.1,илиb) связыванием замещенного бензамида формулы (V) где X представляет собой гидрокси и значение Y является тем же, что и в п.1, со смолой с использованием трифенилфосфида и диэтилазодикарбоксилата, затем реакцией полученного бензамида, связанного со смолой, с оксалилхлоридом и далее реакции образовавшегося таким образом бензоилизоцианата с амином, имеющим формулу (III) где значения V, W, Z, отмеченных штрихом связей , и U являются теми же, которые приведены в п.1,в присутствии триалкиламина, и отделением полученных производных бензоилмочевины формулы (I),где значения X, Y, V, W, Z, отмеченных штрихом связей , и U являются теми же, которые приведены в п.1, от смолы, с последующей необязательной трансформацией полученных таким образом производных бензоилмочевины формулы (I), где значения X, Y, V, W, Z, отмеченных штрихом связей , и U являются теми же, что определены в п.1, в другие производные бензоилмочевины формулы (I) путем введения новых заместителей, и/или модификации, или удаления имеющихся заместителей, и/или путем формирования соли, и/или освобождения соединения из состава солей, и/или путем разложения полученных рацематов с использованием оптически активных кислот или оснований известными методами. 6. Способ по п.5, характеризующийся тем, что он начинается с замещенного бензоилизоцианата формулы (II), где значения X и Y являются теми же, которые приведены в п.1, синтезированного посредством реакции замещенного бензоилгалогенида формулы (IV) где X и Y являются теми же, которые приведены в п.1, и Hal соответствует атому галогена, с цианатом щелочного металла в присутствии хлорида олова (IV). 7. Способ по п.5, характеризующийся тем, что он начинается с замещенного бензоилизоцианата формулы (II), где значения X и Y являются теми же, которые приведены в п.1, синтезированного посредством реакции замещенного бензамида формулы (V) где X и Y являются теми же, которые приведены в п.1, с оксалилхлоридом. 8. Способ производства фармацевтических композиций, обладающих эффектом NR2Bселективного антагониста рецептора NMDA, характеризующийся смешиванием эффективного количества производных бензоилмочевины формулы (I), где значения X, Y, V, W, Z, отмеченных штрихом связей, и U являются теми же, что определены в п.1, или их оптических изомеров, рацематов или их фармацевтически приемлемых солей в качестве активных компонентов, и вспомогательных материалов, которые широко используются на практике, таких как носители, наполнители, разжижители, стабилизаторы,увлажняющие или эмульгирующие агенты, вещества, влияющие на рН и осмотическое давление, отдушивающие или ароматизирующие вещества, а также добавки, активирующие композицию и доставляющие композицию. 9. Способ лечения и облегчения симптомов следующих заболеваний млекопитающих, включая человека: травматического повреждения головного или спинного мозга, повреждения нервных клеток, связанных с наличием вируса иммунодефицита человека (HIV), бокового амиотрофического склероза (болезнь Шарко), толерантности и/или зависимости при лечении боли с применением синтетических наркотических препаратов (опиоидов), синдромов отмены, например, алкоголя, опиоидов или кокаина, ишемических расстройствах ЦНС, хронических нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боли и хронических болевых состояний, таких как невропатическая боль или боль, связанная с раковым заболеванием, эпилепсии, тревожности, депрессии,мигрени, психоза, мышечного спазма, слабоумия различного происхождения, гипогликемии, дегенеративных расстройств сетчатки, глаукомы, астмы, звона в ушах, потери слуха, индуцируемой антибиотиком-аминогликозидом, характеризующийся введением эффективного количества/количеств производных бензоилмочевины формулы (I), где значения X, Y, V, W, Z, отмеченных штрихом связей , и U являются теми же, что определены в п.1, или их оптических изомеров, или рацематов, или их фармацевтически приемлемых солей как самих по себе, так и в комбинации с носителями, наполнителями и т.п., обыкновенно использующимся в фармацевтике, млекопитающему, нуждающемуся в лечении. 10. Применение производных бензоилмочевины формулы (I), где значения X, Y, V, W, Z, отмеченных штрихом связей , и U являются теми же, что определены в п.1, и/или их оптических изомеров,или рацематов, и/или их фармацевтически приемлемых солей для приготовления фармацевтических препаратов для лечения и облегчения симптомов следующих заболеваний млекопитающих, включая человека: травматического повреждения головного или спинного мозга, повреждения нервных клеток, связанных с наличием вируса иммунодефицита человека (HIV), бокового амиотрофического склероза (болезнь Шарко), толерантности и/или зависимости при лечении боли с применением синтетических наркотических препаратов (опиоидов), синдромов отмены, например, алкоголя, опиоидов или кокаина, ишемических расстройств ЦНС, хронических нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера,болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боли и хронических болевых состояний, таких как невропатическая боль или боль, связанная с раковым заболеванием, эпилепсии, тревожности, депрессии, мигрени, психоза, мышечного спазма, слабоумия различного происхождения, гипогликемии, дегенеративных расстройств сетчатки, глаукомы, астмы, звона в ушах, потери слуха, вызванной применением антибиотика-аминогликозида.