Композиция, содержащая трамадол и противосудорожное лекарственное средство

006598 Область изобретения Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, используемой для лечения боли. Точнее, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей в себя комбинацию трамадола и противосудорожного лекарственного средства. Предпосылки изобретения В данном описании процитированы и включены в качестве ссылки различные публикации, чтобы охарактеризовать уровень техники данного изобретения. В патенте Соединенных Штатов 3652589 описан класс обезболивающих, сложных циклоалканолзамещенных феноловых эфиров, содержащих основную аминогруппу в циклоалкильном кольце. В патенте подробно раскрыто соединение (1R,2R или 1S,2S)-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил) циклoгeксанол, известное под названием трамадол. Ряд статей, имеющих отношение к фармакологии,токсикологии и клиническим испытаниям трамадола, представлен в Arzneim. Forsch., (Drug Res.), 1978,28(I), 114. Трамадол проявляет свое обезболивающее действие посредством механизма, который не является ни полностью опиоидоподобным, ни неопиоидоподобным (Driessen, et al., Arch. Pharmacol., 1990,341, R104). В тезисах VIth World Congress on Pain, April 1-6 (1990), отмечено, что трамадолгидрохлорид является обезболивающим средством, активным при пероральном введении, и чистым агонистом опиоидных рецепторов. Однако клиническое испытание показало, что трамадол лишен многих обычных побочных эффектов агонистов опиоидных рецепторов, например, таких как угнетение дыхания (W. Vogel et(Т. Yanagita, Arzneim. Forsch., (Drug Res.), 1978, 28(1), 158). При введении в дозе 50 мг посредством быстрой внутривенной инъекции, трамадол может вызывать определенные побочные эффекты, свойственные трамадолу, включая приливы и потоотделение. Несмотря на описанные побочные эффекты, атипичное сочетание неопиоидной и опиоидной активности трамадола делает трамадол уникальным лекарственным средством. В настоящее время трамадол продается как обезболивающее средство. В течение многих лет опиоиды использовали как обезболивающие средства для лечения сильной боли. Однако опиоиды вызывают нежелательные побочные эффекты и, как результат, не могут вводиться повторно или в высоких дозах. Проблема побочных эффектов хорошо отражена в литературе. См.,например, Т. Reisine and G. Pasternak в "Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics",9th edition; Hardman et al., McGraw-Hill, New York, 1996; Chapter 2; pages 521-555, где описано, что морфин и родственные ему препараты, например кодеин, гидрокодон и оксикодон являются обезболивающими средствами-агонистами опиоидных рецепторов, которые проявляют такие побочные эффекты, как угнетение дыхания, запоры, привыкание и пристрастие. Для решения проблем, связанных с побочными эффектами опиоидов, опиоиды комбинировали с другими лекарственными средствами, включая неопиоидные обезболивающие средства, что уменьшало количество опиоида, требуемое, чтобы вызвать эквивалентную степень обезболивания. Было заявлено,что некоторые из комбинированных продуктов имеют также преимущество, заключающееся в потреблении меньшего количества каждого ингредиента ввиду проявления синергического обезболивающего действия. Композиции, включающие в себя комбинации опиоидных обезболивающих средств с лекарственными средствами, отличными от обезболивающих средств, оказывают различное действие, то есть,субаддитивное (ингибиторное), аддитивное или супераддитивное (А. Takemori, Annals New York Acad.Sci., 1976, 281, 262). Комбинация морфина и метадона, другого опиоидного обезболивающего средства,оказывает аддитивное действие (R. Taber, et al., J. Pharm. Expt. Thera., 1969, 169(1), 29). В патенте США 4571400 отмечено, что комбинация дигидрокодеина, опиоидного обезболивающего средства, и ибупрофена, неопиоидного обезболивающего средства, обеспечивает супераддитивное действие, если компоненты находятся в определенных соотношениях. Также следует смотреть патенты США 4587252 и 4569937, в которых представлены другие ибупрофен-опиоидные комбинации. Описана супераддитивная аналгезия в случае смеси буторфанол: ацетаминофен 1:125 (опиоидное обезболивающее средство в сочетании с неопиоидным обезболивающим средством), тогда как при использовании смеси 1:10 не было показано никакой статистически значимой супераддитивной аналгезии (A. Pircio, et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 1978, 235, 116). Как обезболивающее средство трамадол комбинировали как с опиоидными, так и неопиоидными обезболивающими средствами. Такие комбинации оказывали синергическое действие при лечении боли при использовании меньшего количества каждого ингредиента, чтобы вызвать эквивалентную степень обезболивания. В частности, в патенте США 5516803 раскрыта комбинация трамадола и НСПВС, а именно ибупрофена. В патенте США 5468744 раскрыт трамадол в комбинации с оксикодоном, кодеином или гидрокодоном, а в патенте США 5336691 раскрыт трамадол в комбинации с ацетаминофеном. Противосудорожные лекарственные средства как класс для лечения боли не применяются. Однако обнаружено, что определенные противосудорожные лекарственные средства эффективны для лечения невропатической боли. В патенте США 4513006 раскрыт класс противосудорожных лекарственных средств, включающих сульфаматы 2,3,4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)D-фруктопиранозы, известные под названием топирамат. Кроме того, в патенте США 5760007, который включен в описание в качестве-1 006598 ссылки, топирамат описан как эффективный препарат для лечения невропатической боли. Кроме того, противосудорожные лекарственные средства комбинировали с нетоксичными блокаторами рецептора N-метил-d-аспартата (NMDA). Такие комбинации описаны как эффективные для лечения невропатической боли. Например, в WO 98/07447 широко раскрыты комбинации количества противосудорожного лекарственного средства, облегчающего невропатическую боль, включая габапентин, ламотригин, вальпроиновую кислоту, топирамат, фамотидин, фенобарбитал, дифенилгидантоин, фенитоин,мефенитоин, этотоин, мефобарбитал, примидон, карбамазепин, этосуксимид, метсуксимид, фенсуксимид, триметадион, бензодиазепин, фенасемид, ацетазоламид, прогабид, клоназепам, дивалпроэкс натрий,сульфат магния, метарбитал, параметадион, фенитоин натрий, вальпроат натрия, клобазам, султиам, дилантин, дифенилан или L-5-гидрокситритофан, и количества нетоксичного блокатора рецептора NMDA,потенцирующего противосудорожное действие. Однако в названной публикации не раскрыта синергическая композиция согласно данному изобретению. Противосудорожные лекарственные средства, комбинированные с НСПВС или с наркотическими обезболивающими средствами, также описаны как применимые для лечения боли. В WO 99/12537 раскрыта композиция противосудорожных соединений габапентина или прегабалина в комбинации с НСПВС напроксеном или с наркотическими обезболивающими средствами. Предполагались комбинации противосудорожных средств и других лекарственных средств с опиоидными обезболивающими средствами (Donnadieu, S., et al., Pain Relief, Presse Medicale, 1998, 27/39, 2062-2069). Однако в названных публикациях синергическая композиция согласно данному изобретению также не раскрыта. До сих пор ни в одной публикации не раскрыта фармацевтическая композиция, включающая в себя комбинацию действующего центрального обезболивающего средства трамадола и противосудорожного лекарственного средства, демонстрирующая, что такая композиция оказывает синергическое действие при использовании меньшего количества каждого ингредиента для лечения болезненных состояний и неврологических или психиатрических нарушений у млекопитающих. Таким образом, объектом данного изобретения является комбинированный трамадол-содержащий продукт, характеризующийся улучшенными свойствами. Также объектом данного изобретения является комбинированный продукт трамадол-содержащего материала и противосудорожного лекарственного средства, причем комбинация оказывает синергическое действие при использовании меньшего количества каждого ингредиента. Другой объект данного изобретения представляет собой комбинированный продукт трамадолгидрохлорида и противосудорожного лекарственного средства, выбранного из топирамата, габапентина, ламотригина или RWJ-333369, но не ограничиваясь перечисленным; причем комбинация оказывает синергическое действие при использовании меньшего количества каждого ингредиента. Следующим объектом данного изобретения является способ лечения болезненных состояний и неврологических или психиатрических нарушений у млекопитающих. Сущность изобретения Вкратце, согласно данному изобретению представлена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию трамадола и противосудорожного лекарственного средства, в которой трамадол и противосудорожное лекарственное средство присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин их 50% эффективной дозы (ED50), которое составляет приблизительно от 1:1 до 300:1 или приблизительно от 1:1 до 1:300. Осуществление фармацевтической композиции согласно данному изобретению включает в себя комбинацию трамадола и противосудорожного лекарственного средства, в которой трамадол и противосудорожное лекарственное средство присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин их ED50, которое составляет приблизительно от 1:1 до 100:1 или от 1:1 до 1:100. Другое осуществление фармацевтической композиции согласно данному изобретению включает в себя комбинацию трамадола и противосудорожного лекарственного средства, в которой трамадол и противосудорожное лекарственное средство присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин их ED50, которое составляет приблизительно от 1:1, до 30:1 или от 1:1 до 1:30. Фармацевтическая композиция согласно данному изобретению иллюстрируется комбинацией трамадола и противосудорожного лекарственного средства топирамата, в которой трамадол и топирамат присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин их ED50, которое составляет приблизительно от 1:1 до 20:1. Фармацевтическая композиция согласно данному изобретению иллюстрируется комбинацией трамадола и противосудорожного лекарственного средства габапентина, в которой трамадол и габапентин присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин их ED50, которое составляет приблизительно от 2:1 до 20:1. Кроме того, фармацевтическая композиция согласно данному изобретению иллюстрируется комбинацией трамадола и противосудорожного лекарственного средства ламотригина, в которой трамадол и ламотригин присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин их ED50, которое составляет приблизительно от 1:2 до 1:8. Кроме того, фармацевтическая композиция согласно данному изобретению иллюстрируется комбинацией трамадола и противосудорожного лекарственного средства RWJ-333369, в которой трамадол иRWJ-333369 присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин их ED50, которое составляет приблизительно от 1:1 до 20:1 или от 1:1 до 1:20. Данное изобретение также относится к способу лечения болезненного состояния или неврологического или психиатрического нарушения у млекопитающих, включающему в себя введение млекопитающему терапевтически эффективной дозы фармацевтической композиции для лечения болезненного состояния или неврологического или психиатрического нарушения, содержащей комбинацию трамадола и противосудорожного средства, в которой трамадол и противосудорожное лекарственное средство присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин их ED50, которое составляет приблизительно от 1:1 до 300:1 или от 1:1 до 1:300. Осуществление способа согласно данному изобретению включает в себя введение терапевтически эффективной дозы фармацевтической композиции, включающей в себя комбинацию трамадола и противосудорожного лекарственного средства, в которой трамадол и противосудорожное лекарственное средство присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин их ED50, которое составляет приблизительно от 1:1 до 100:1 или от 1:1 до 1:100. Другое осуществление способа согласно данному изобретению включает в себя введение терапевтически эффективной дозы фармацевтической композиции, включающей в себя комбинацию трамадола и противосудорожного лекарственного средства, в которой трамадол и противосудорожное лекарственное средство присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин их ЕD50, которое составляет приблизительно от 1:1 до 30:1 или от 1:1 до 1:30. Способ согласно данному изобретению приведен как пример введения терапевтически эффективной дозы фармацевтической композиции, содержащей комбинацию трамадола и противосудорожного лекарственного средства топирамата, в которой трамадол и топирамат присутствуют в соотношении,основанном на доле соответствующих величин их ED50, которое составляет приблизительно от 1:1 до 20:1. Способ согласно данному изобретению также приведен как пример введения терапевтически эффективной дозы фармацевтической композиции, включающей в себя комбинацию трамадола и противосудорожного лекарственного средства габапентина, в которой трамадол и габапентин присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин их ЕD50, которое составляет приблизительно от 2:1 до 20:1. Кроме того, способ согласно данному изобретению приведен как пример введения терапевтически эффективной дозы фармацевтической композиции, включающей в себя комбинацию трамадола и противосудорожного лекарственного средства ламотригина, в которой трамадол и ламотригин присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин их ED50, которое составляет приблизительно от 1:2 до 1:8. Кроме того, способ согласно данному изобретению приведен как пример введения терапевтически эффективной дозы фармацевтической композиции, включающей в себя комбинацию трамадола и противосудорожного лекарственного средства RWJ-333369, в которой трамадол и RWJ-333369 присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин их ED50, которое составляет приблизительно от 1:1 до 20:1 или от 1:1 до 1:20. Краткое описание чертежей Фиг. 1 является изоболограммой, демонстрирующей противоаллодиническое действие определенных комбинаций трамадолгидрохлорида и топирамата у крыс при использовании модели Чанга (Chung). Уровень дозы для каждого компонента каждой комбинации представлен как доля величины его ED50. Фиг. 2 является изоболограммой, демонстрирующей противоаллодиническое действие определенных комбинаций трамадолгидрохлорида и RWJ-333369 у крыс при использовании модели Чанга (Chung). Уровень дозы для каждого компонента каждой комбинации представлен как доля величины его ED50. Фиг. 3 представляет собой кривые зависимости "доза-эффект", демонстрирующие антиноцицептивное действие определенных комбинаций трамадолгидрохлорида и топирамата у мышей при использовании мышиной модели "горячей пластины". Подробное описание изобретения Трамадол представляет собой (1R,2R или lS,2S)-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанол(трамадол), его N-оксидное производное (N-оксид трамадола) и его O-десметильное производное (О-десметилтрамадол) или их смеси. Трамадол также включает в себя индивидуальные стереоизомеры, смеси стереоизомеров, включая рацематы, фармацевтически приемлемые соли аминов, таких как соль хлористоводородной кислоты, сольваты и полиморфы трамадола. Трамадол коммерчески поставляется фирмой Grunenthal или может быть получен по способу, описанному в патенте США 3652589, который включен в описание в качестве ссылки.N-оксид трамадола получают в результате обработки трамадола в виде свободного основания окислителем, например, перекисью водорода (30%), в органическом растворителе, например, метаноле или изопропаноле, при нагревании, однако предпочтительно без нагревания. См. "Reagents For Organic Synthesis", 1, 471, FieserFieser eds., Wiley N. Y; (1987) и В. Kelentey et al., Arzneim. Forsch., 1957, 7, 594. При нагревании реакция протекает приблизительно 1 ч, тогда как без нагревания протекает приблизи-3 006598 тельно в течение 3 дней. После окисления смесь обрабатывают агентом, например, PtO2 или предпочтительно Pt/C приблизительно в течение дня для устранения избытка перекиси водорода. Смесь фильтруют с последующим выпариванием фильтрата, а затем остаток перекристаллизовывают из смеси органических растворителей, например, смеси: хлористый метилен/этилацетат. О-десметилтрамадол получают в результате обработки трамадола в виде свободного основания в условиях реакции O-деметилирования, например, его реакции с таким сильным основанием, как NaOH или KОН, тиофенолом и диэтиленгликолем (DEG) при нагревании с обратным холодильником (Wildes, etal., J. Org, Chem., 1971, 36, 721). Реакция происходит приблизительно 1 ч с последующим охлаждением и затем гашением реакционной смеси в воде. Охлажденную смесь подкисляют, экстрагируют таким органическим растворителем, как этиловый эфир, подщелачивают, а затем экстрагируют галогензамещенным органическим растворителем, таким как хлористый метилен. Потом экстракт сушат, а растворитель упаривают для получения О-десметил-продукта, который затем может быть подвергнут short-path перегонке,превращен в его соответствующую соль, например, обработкой подкисленным раствором (НСl/этанол), и перекристаллизован из смеси органических растворителей, например, смеси этанол/этиловый эфир. Противосудорожные лекарственные средства, в соответствии с целью данного изобретения, являются эффективными противоэпилептическими соединениями, некоторые из которых описаны как используемые для лечения невропатической боли и, без ограничения, включают в себя топирамат, RWJ333369, габапентин, ламотригин, прегабалин, карбамазепин, фенитоин, фосфенитоин, мефенитоин, этотоин, вальпроиновую кислоту, фамотидин, фенобарбитал, мефобарбитал, метарбитал, дифенилгидантоин, примидон, этосуксимид, метсуксимид, фенсуксимид, триметадион, бензодиазепин, фенасемид, ацетазоламид, прогабид, клоназепам, дивальпроэкс натрий, сульфат магния, параметадион, фенитоин натрий,вальпроат натрий, клобазам, сультиам, дилантин, дифенилан или L-5-гидрокситритофан, их соли, комплексы и смеси любых из вышеприведенных. Противосудорожное лекарственное средство топирамат является любым одним из сульфаматов 2, 3,4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)D-фруктопиранозы, его производных или их смесей. Он также включает в себя индивидуальные стереоизомеры, смеси стереоизомеров, включая их рацематы, например, различныеисвязи, то есть выше и ниже плоскости структуры 6-членного кольца, фармацевтически приемлемые соли, такие как соль хлористо-водородной кислоты, сольваты и полиморфные модификации топирамата. Топирамат коммерчески поставляется фирмой Ortho Pharmaceutical Corporation или может быть получен по способу, описанному в патенте США 4513006, который включен в описание в качестве ссылки.RWJ-333369 представлен в патенте США 5698588 и описан как эффективный препарат для лечения нарушений центральной нервной системы, особенно как противосудорожные средства, нейропротективные агенты и центральные миорелаксанты. Кроме того, RWJ-333369 описан посредством индексназвания Chemical Abstracts Service (CAS) 1,2-этандиол,1-(2-хлорфенил)-, 2-карбамат, (S)- и с регистрационным номером CAS 194085-75-1. В фармацевтической композиции согласно данному изобретению, часть композиции, которая представляет собой противосудорожное лекарственное средство, может быть или топираматом, габапентином, ламотригином, RWJ-333369, другим противосудорожным лекарственным средством, или комбинацией топирамата и одного или более других противосудорожных лекарственных средств, не ограничиваясь вышеперечисленным. Предполагается, что фармацевтическая композиция, включающая в себя комбинацию трамадола и противосудорожного лекарственного средства, в качестве активных ингредиентов,в синергических соотношениях, основанных на доле соответствующих величин их ED50, а также способы получения данной композиции в синергических соотношениях также включены в данное изобретение. В фармацевтической композиции согласно данному изобретению трамадол и противосудорожное лекарственное средство присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин ихED50, которое может варьировать приблизительно от 1:1 до 300:1 или, наоборот, приблизительно от 1:1 до 1:300; предпочтительно от 1:1 до 100:1 или от 1:1 до 1:100; и более предпочтительно от 1:1 до 30:1 или от 1:1 до 1:30, в зависимости от требуемого результата. Данная композиция может, например, включать в себя комбинацию трамадола и противосудорожного лекарственного средства топирамата, в которой трамадол и топирамат присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин их ED50, которое составляет приблизительно от 1:1 до 20:1; предпочтительно от 1,5:1 до 10:1 и более предпочтительно от 3:1 до 5:1. Данная композиция также может включать в себя комбинацию трамадола и противосудорожного лекарственного средства габапентина, в которой трамадол и габапентин присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин их ED50, которое составляет приблизительно от 2:1 до 20:1; и предпочтительно от 9:1 до 15:1. Кроме того, данная композиция может содержать комбинацию трамадола и противосудорожного лекарственного средства, ламотригина, в которой трамадол и ламотригин присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин их ED50, которое составляет приблизительно от 1:2 до 1:8; и предпочтительно 1:3. Более того, рассматриваемая композиция может включать в себя комбинацию трамадола и противосудорожного лекарственного средства RWJ-333369, в которой трамадол и RWJ-333369 присутствуют в соотношении, осно-4 006598 ванном на доле соответствующих величин из ED50, которое составляет приблизительно от 1:1 до 20:1 или от 1:1 до 1:20; предпочтительно приблизительно от 1:1 до 10:1 или от 1:1 до 1:10; и более предпочтительно от 1:1 до 4:1 или от 1:1 до 1:4. Композиции, включающие в себя комбинацию трамадола и противосудорожного лекарственного средства в приведенных соотношениях, оказывают синергическое действие. Фармацевтическая композиция согласно данному изобретению содержит терапевтически эффективную дозу трамадола для лечения болезненного состояния или неврологического или психиатрического нарушения у млекопитающих в комбинации с противосудорожным лекарственным средством при необходимости лечения. Предпочтительно, данная композиция содержит комбинацию трамадолгидрохлорида и противосудорожного лекарственного средства, выбранного из топирамата, габапентина, ламотригина или RWJ-333369. Фармацевтические композиции, включающие в себя комбинацию трамадола и противосудорожного лекарственного средства в качестве активных ингредиентов в однородной смеси с фармацевтическим носителем, могут быть получены в соответствии с общепринятыми фармацевтическими способами приготовления препаратов. Носитель может иметь разнообразные формы в зависимости от формы препарата, требуемого для введения, например, внутривенного, перорального или парентерального введения. Композиция также может быть введена в виде аэрозоля. При приготовлении композиций в пероральной дозированной форме можно использовать любую из обычных фармацевтических сред. Например, в случае пероральных жидких препаратов (таких как суспензии, эликсиры и растворы) можно использовать воду, гликоли, масла, спирты, корригенты, консерванты, красители и тому подобное. В случае пероральных твердых препаратов (таких как, например, порошки, капсулы и таблетки) можно использовать такие носители, как крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связующие вещества, дезинтегрирующие вещества и тому подобное. Благодаря легкости их введения, таблетки и капсулы представляют собой наиболее благоприятную пероральную дозированную стандартную форму, в случае которой обычно используются твердые фармацевтические носители. Если необходимо, таблетки могут быть покрыты сахаром или энтеросолюбильной оболочкой с помощью стандартных способов. Для парентерального введения, носитель обычно содержит стерильную воду, хотя могут быть включены другие ингредиенты, чтобы, например, способствовать растворимости или для защитных целей. Также могут быть приготовлены инъецируемые суспензии, для которых можно применять подходящие жидкие носители, суспендирующие вещества и тому подобное. В случае, когда добавляют один или более других фармацевтически активных компонентов в композицию, включающую в себя комбинацию трамадола и противосудорожного лекарственного средства, указанные компоненты могут быть добавлены в количествах, известных в данной области, и могут быть даны в дозах, общепринятых для таких соединений. Фармацевтические композиции данного изобретения обычно находятся в форме дозированной единицы, например, таблетки, капсулы, порошка, инъекции, чайной ложки и тому подобного, в которой должно содержаться предпочтительное количество каждого активного ингредиента в соответствии с указанными выше соотношениями. Дозированная единица рассчитана по количеству активного ингредиента, которое может быть дано на 70 кг массы человека в однократной дозе. Данную фармацевтическую композицию можно назначать в ежедневной дозе приблизительно от 5 до 8000 мг/день. Однако следует понимать, что точная терапевтическая доза активных ингредиентов будет изменяться в зависимости от относительного количества каждого используемого активного компонента, от определенного типа трамадола и используемого противосудорожного лекарственного средства и от указанных выше синергических соотношений. Поэтому однократная доза препарата фармацевтической композиции, проявляющей синергическую активность, может содержать терапевтически эффективную дозу активного ингредиента приблизительно от 20 до 400 мг комбинации трамадола и противосудорожного лекарственного средства; предпочтительно приблизительно от 20 до 200 мг; более предпочтительно от 20 до 100 мг и наиболее предпочтительно от 20 до 50 мг. Таким образом, например, 20 мг препарата фармацевтической композиции, содержащей синергическую комбинацию трамадола и противосудорожного лекарственного средства топирамата, в которой трамадол и топирамат присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин ихED50, которое составляет приблизительно 3:1, будут содержать приблизительно 15 мг трамадола и 5 мг топирамата. Кроме того, нет необходимости в присутствии трамадола и противосудорожного лекарственного средства в том же самом препарате для достижения результатов, описанных в заявке. Они могут быть введены индивидуально приблизительно в то же самое время или в одной таблетке. Удобно, что фармацевтическую композицию согласно данному изобретению можно вводить в одной ежедневной дозе или общую ежедневную дозу можно вводить в раздельных дозах два, три или четыре раза в день. Вводимые оптимальные терапевтически эффективные дозы, которые могут быть легко установлены специалистами в данной области, будут изменяться в зависимости от используемой отдельной комбинации трамадола и противосудорожного лекарственного средства, количества активных ингредиентов, используемых в синергическом соотношении, основанном на доле соответствующих величин их ED50, эффективности препарата, способа введения и тяжести состояния или нарушения, подлежащих лечению. Кроме того, факторы, связанные с отдельным субъектом, который получает лечение, включающие в себя возраст, вес субъекта, диету и время введения, приводят к необходимости корректирования дозы до со-5 006598 ответствующего терапевтически эффективного уровня. Фармацевтические композиции согласно данному изобретению используются для лечения болезненных состояний и определенных неврологических и психиатрических нарушений у млекопитающих посредством введения композиции, содержащей трамадол и противосудорожное лекарственное средство. Специалистам в области лечения боли у млекопитающих известно, что типы боли, испытываемой млекопитающими, различаются. Примеры болезненных состояний млекопитающих, не ограничиваясь нижеперечисленным, включают в себя боль центрального происхождения, боль периферического происхождения, боль, связанную с повреждением структурной или мягкой ткани, боль, связанную с прогрессирующим заболеванием, и состояния невропатической боли, все из которых включают в себя острую боль, такую как боль, вызванную острым повреждением, травмой или оперативным вмешательством; хроническую боль, такую как боль, вызванную состояниями невропатии, диабетической периферической невропатией, пост-герпетической невралгией, невралгией тройничного нерва, болевыми синдромами после инфаркта головного мозга или гистаминовые, или связанные с мигренью головные боли; и боль,связанную с воспалительным состоянием, такую боль, как вызванная остеоартритом, ревматоидным артритом или как осложнение заболевания, острого повреждения или травмы. Композицию согласно данному изобретению также используют при лечении определенных неврологических и психиатрических нарушений, включая биполярное расстройство, психоз, посттравматическое стрессовое расстройство,социальную фобию, обсессивно-компульсивное расстройство; двигательные нарушения, такие как акатизия, синдром усталых ног, поздняя дискинезия или центральный тремор; нейродегенерацию при таких заболеваниях, как ишемия (острая, поздняя, возвратная) или дегенерацию клеток нервной системы вследствие болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона или оперативного вмешательства, в частности,операции на открытой грудной клетке, и особенно операции на открытом сердце или шунтирования. Экспериментальные примеры Следующие экспериментальные примеры более подробно описывают композицию, включающую в себя комбинацию трамадола и противосудорожного лекарственного средства, и подразумевается, что они служат в иллюстративных целях, а не для ограничения изобретения. Общий способ А. Способ тестирования противоаллодинического действия композиции. Способ, используемый для определения и сравнения синергического действия композиции данного изобретения, для которой установлена хорошая корреляция с эффективностью у человека при лечении боли, является способом оценки аллодинии, полученной на модели Чанга (Chung) (Chaplan S.R., BachNeurosci. Meth., 1994, 53, 55-63 и Kim S.H. and Chung J.M., An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat, Pain, 1992, 50, 355-363). Противоаллодиническое действие композиции данного изобретения на модели Чанга выражали в % МРЕ (Максимальное возможное действие). Животные Самцов-альбиносов крыс Spraque-Dawley, без патогенных микроорганизмов, 200 г, покупали у фирмы Harlan Industries (Indianapolis, IN) и содержали при 12-часовом цикле свет/темнота (освещение при 06:00 час) в комнате с контролируемом климатом, с кормлением и водой, доступными по желанию. Хирургический способ и оценка аллодинии Крыс анестезировали с помощью ингаляционного наркоза изофлураном. Левый поясничный спинномозговой нерв на уровне L5 плотно перевязывали (4-0 шелковый шов) дистально к ганглию спинного корешка и до входа в седалищный нерв, как описано Kim и Chung. Разрезы закрывали и крыс оставляли для выздоровления при описанных выше условиях. Описанный способ приводит к механической аллодинии в левой задней лапе. Ложная операция, если проводили, состояла из аналогичной хирургической процедуры, только без финальной перевязки спинного нерва. Механическую (тактильную) аллодинию оценивали посредством регистрации давления, при котором поврежденная лапа (расположенная на стороне повреждения нерва) отдергивалась от постепенно меняющихся стимулов (нити фон Фрейя (vonFrey), колебания от 4,0 до 148,1 мН (mN, наносимых перпендикулярно к подошвенной поверхности лапы (между подушечками стопы) через проволочную сетку клеток наблюдения. Порог отдергивания лапы (PWT) определяли посредством последовательно увеличивающейся и снижающейся силы стимулов и анализа информации относительно отдергивания, используя непараметрический тест Диксона (Dixon)(Chaplan, et al.). Нормальные крысы, ложно оперированные крысы и противоположная лапа L5 лигированных крыс выдерживали по крайней мере 148,1 мН (эквивалент 15 г) давления без реакции. Крысы с перевязанным спинным нервом отвечали самое меньшее на 4,0 мН (эквивалент 0,41 г) давления на поврежденную лапу. Крыс включали в исследование только, если они не проявляли моторной дисфункции (например, волочение или падение лапы) и их PWT был ниже 39,2 мН (эквивалент 4,0 г). Получение композиционных доз трамадола и противосудорожного лекарственного средства Все дозированные соединения были приготовлены в наполнителе, суспензии 0,5% гидроксипропилметилцеллюлозы в дистиллированной воде; массы лекарственных средств были рассчитаны как свободные снования. Сначала готовили раствор трамадола и соответствующий объем полученного раствора добавляли к точному количеству противосудорожного средства, чтобы получить конечную озированную-6 006598 суспензию. Массы лекарственных средств рассчитывали как свободные основания и использованные соотношения были составлены на основании соответствующих величин ED50 трамадола и противосудорожного средства. Необходимые дозы для каждого соотношения готовили отдельно и давали каждый препарат перорально в объеме 10 мл/кг на крысу. Дозирование лекарственного средства животным Всем крысам модели Чанга давали перорально композицию, включающую в себя комбинацию трамадолгидрохлорида (в расчете на основание) и противосудорожного лекарственного средства (в расчете на основание), или композицию каждого агента отдельно, растворенных в дистиллированной воде или в суспензии 0,5% гидроксипропилметилцеллюлозы в дистиллированной воде. Объем дозы составлял 10 мл/кг. Крысам вводили через трубку различные дозы одного трамадолгидрохлорида, одного противосудорожного лекарственного средства, комбинированные дозы трамадолгидрохлорида и противосудорожного средства или наполнителя, такого как дистиллированная вода или суспензия 0,5% гидроксипропилметилцеллюлозы в дистиллированной воде. Анализ противоаллодинического эффекта В течение определенного времени после перорального введения одного трамадолгидрохлорида, одного противосудорожного средства, композиции, содержащей комбинацию трамадолгидрохлорида и противосудорожного лекарственного средства, или одного наполнителя начинали проведение тестаPWT. Каждую крысу использовали для оценки только одного соотношения доз. Производили анализ возможного синергического действия композиций для каждого заданного соотношения (R.J. Tallarida, et al., Life Sci., 1989, 45, 947). Указанная процедура включает в себя определение общего количества в смеси, которое требуется, чтобы вызвать специфический, синергический противоаллодинический эффект при уровне 50% дозы (что представляет собой ЕD50 смесь или Zсмесь), и соответствующее общее количество, которое следует ожидать в процессе истинного увеличения эффекта(ЕD50 доб или Zдоб). Где было установлено, что Zсмесь ZДоб. для определенного заданного соотношения, в таком случае данная композиция оказывает синергическое противоаллодиническое действие. Как величины ED50 смесь, так и ЕD50 доб являются случайными переменными величинами. ED5oсмесь определяли по кривой зависимости доза-эффект для определенного заданного соотношения компонентов; ЕD50 доб рассчитывали из величин ED50 для индивидуальных лекарственных средств. Затем Zсмесь сопоставляли с Zдo6 по критерию Стьюдента. Взаимодействие между трамадолгидрохлоридом и противосудорожным лекарственным средством определяли при точных соотношениях трамадолгидрохлорида и противосудорожного лекарственного средства. Исследовали многочисленные (обычно 4-6) кодированные дозы каждой выбранной комбинации относительно синергического противоаллодинического действия, используя экспериментальную модель, которая давала возможность проведения полной рандомизации испытываемых отдельных дозированных форм. Пример А 1. Синергическое действие композиции трамадол/топирамат. В табл. 1 представлены данные, касающиеся взаимодействия выбранных точных соотношений, основанных на доле величин ED50 трамадолгидрохлорида и топирамата для каждого соотношения, дозированного на модели Чанга, и данные также представлены на изоболограмме на фиг. 1. На фиг. 1 доли величин ED50 только для индивидуальных лекарственных средств лежат на их соответствующих осях. Например, величина ED50 одного трамадола через 2 ч после введения дозы составляла 94,47 мг/кг и представлена на фиг. 1 величиной 1. Величина ED50 одного топирамата через 2 ч после введения дозы составляла 98,04 мг/кг и представлена на фиг. 1 величиной 1. Поэтому линия, соединяющая величины ED50 двух самостоятельных лекарственных средств представляет рассчитанное истинное увеличение противоаллодинического эффекта при различных соотношениях. Соответственно, для каждой изучаемой комбинации, точка у отмеченной звездочкой буквы (например, А) представляет теоретическое увеличение величины ED50 (Zдоб) для определенного дозового соотношения. Кроме того, точки, маркированные А, В и С, представляют точные, экспериментально определенные доли величин ED50 (Zсмесь) для комбинаций трамадолгидрохлорида и топирамата при соотношениях 3:1, 1:1 и 1:3, соответственно. Для каждой из исследованных комбинаций с заданными соотношениями обнаружен значительный противоаллодинический синергизм (при использовании t-тест-критерия Стьюдента в точках А и В уровень 0,01 и в точке С уровень 0,05). Таким образом, синергизм оказался ярко выраженным (например,соотношение Zдоб/ Zсмесь для А/А было 4,87 и для С/С было 1,69) и наблюдался в пределах широкой области дозовых соотношений.-7 006598 Таблица 1. Данные для комбинации трамадол:топирамат на модели Чанга Пример А 2. Синергическое действие композиции трамадол/габапентин. Взаимодействие выбранных точных соотношений, основанных на доле величин ED50 трамадолгидрохлорида и габапентина, для каждого соотношения, дозированного на модели Чанга, представлено посредством данных в табл. 2. Комбинация с заданным соотношением 9:1 продемонстрировала значительный противоаллодинический синергизм (р 0,05). Таблица 2. Данные для комбинации трамадол:габапентин на модели ЧангаSEM = стандартному отклонению значения. Представляет величину ED50 одного лекарственного средства. 3 Определение общего количества в смеси, которое необходимо, чтобы вызвать специфический противоаллодинический эффект при уровне дозы 50% (что означает ЕD50 смесь или Zсмесь) и соответствующее общее количество, которое следует ожидать при истинном увеличении эффекта (ЕD50 доб или Zдo6).-8 006598 Пример A3. Синергическое действие композиции трамадол/ламотригин. В табл. 3 представлены данные по взаимодействию выбранных, точных соотношений, основанных на доле величин ED50 трамадолгидрохлорида и ламотригина для каждого соотношения, дозированных на модели Чанга. Для комбинации с заданным соотношением 1:3 обнаружен значительный противоаллодинический синергизм (р 0,05). Таблица 3. Данные для комбинации трамадол : ламотригин на модели ЧангаSEM = стандартному отклонению значения. Представляет величину ED50 одного лекарственного средства. Определение общего количества в смеси, которое необходимо, чтобы вызвать специфический противоаллодинический эффект при уровне дозы 50% (что означает ЕD50 смесь или Zсмесь) и соответствующее общее количество, которое следует ожидать при истинном увеличении эффекта (ЕD50 доб или Zдоб). Пример А 4. Синергическое действие композиции Трамадол/RWJ-333369. В табл. 4 представлены данные, касающиеся взаимодействия выбранных точных соотношений, основанных на доле величин ED50 трамадолгидрохлорида и RWJ-333369 для каждого соотношения, дозированного на модели Чанга, и названное взаимодействие поясняется на изоболограмме на фиг. 2. На фиг. 2 доли величин ED50 только для индивидуальных лекарственных средств лежат на их соответствующих осях. Например, величина ED50 одного трамадола через 1 ч после введения дозы составляла 48,56 мг/кг и представлена на фиг. 2 величиной 1. Величина ED50 одного RWJ-333369 через 1 ч после введения дозы составляла 77,37 мг/кг и представлена на фиг. 2 величиной 1. Поэтому линия, соединяющая величины ED50 двух самостоятельных лекарственных средств представляет рассчитанное истинное прибавление противоаллодинического эффекта при различных соотношениях. Соответственно, для каждой изучаемой комбинации, точка у отмеченной звездочкой буквы (например, А) представляет теоретическое увеличение величины ED50 (Zдоб) для определенного дозового соотношения. Кроме того, точки, маркированные А, В и С, представляют точные, экспериментально определенные доли величин ED50 (Zсмесь) для комбинаций трамадолгидрохлорида и RWJ-333369 при соотношениях (величин ED50) 4:1, 1:1 и 1:4, соответственно. Для каждой из исследованных комбинаций с заданными соотношениями обнаружен значительный противоаллодинический синергизм (при использовании t-тест-критерия Стьюдента р 0,05). Таким образом, синергизм наблюдали в пределах широкой области дозовых соотношений.-9 006598 Таблица 4. Данные для комбинации трамадол:RWJ-333369 на модели ЧангаSEM = стандартному отклонению значения. Представляет величину ED50 одного лекарственного средства. Определение общего количества в смеси, которое необходимо, чтобы вызвать специфический противоаллодинический эффект при уровне дозы 50% (что означает ЕD50 смесь или Zсмесь) и соответствующего общего количества, которое следует ожидать при истинном увеличении эффекта (ED50 доб или Zдоб). 2 3 Основной способ В. Способ тестирования антиноцицептивного действия композиции. Способ, использованный для определения и сравнения синергического действия композиции данного изобретения, для которой наблюдали хорошую корреляцию с эффективностью при лечении боли у человека, является несколько модифицированным способом для оценки антиноцицепции, обнаруженной на мышиной модели "горячей пластины" (Eddy and Leimbach, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1953, 107, 385-393; и O'Callaghan and Holtzman, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1975, 192, 497-505). Мышей помещали на нагретую поверхность (48 С) и временные интервалы (секунды) между размещением и встряхиванием, облизыванием или подбиранием задней лапы регистрировали как предлекарственный латентный ответ. Такую же процедуру повторяли через различные периоды времени, после того как испытываемое лекарственное средство вводили перорально, 10 мл/кг. В определенное время после перорального введения трамадолгидрохлорида или комбинации трамадолгидрохлорида и топирамата проводили тестирование. Каждую мышь использовали для оценки только одной дозы одного дозового соотношения. Мышиную горячую пластину 48 С использовали для расчета % максимального возможного эффекта (% МРЕ) в соответствии с формулой: Анализ возможного синергического эффекта для каждого заданного соотношения проводили как описано Tallarida, et al., выше. Получение доз композиции трамадолгидрохлорида и топирамата. Все дозированные соединения получали в носителе, суспензии 0,5% гидроксипропилметилцеллюлозы в дистиллированной воде, а массы лекарственного вещества рассчитывали как свободное основание. Сначала готовили раствор трамадола и соответствующий объем полученного раствора добавляли к точному количеству топирамата, чтобы получить конечную дозированную суспензию. Массы лекарственных веществ рассчитывали как свободные основания. Нужные дозы готовили отдельно и вводили перорально в объеме 10 мл/кг на мышь. Пример В 1. Синергический эффект композиции трамадол/топирамат. Исследования "доза-эффект" проводили для трамадола, для топирамата и для соотношения 3:1 комбинации трамадол:топирамат. Исследуемые индивидуальный трамадол и комбинация оказывали доза- 10006598 зависимый антиноцицептивный эффект (табл. 5, фиг. 3). Полный антиноцицептивный эффект наблюдали при более высоких дозах трамадола и комбинации трамадол:топирамат. При соотношении 3:1 комбинация трамадола и топирамата, введенная перорально, проявляла синергию в образовании антиноцицептивного эффекта в тесте "мышиной горячей пластины 48 С". Описанное исследование подтверждает обширную синергию комбинаций трамадол: противосудорожное средство при болезненных состояниях. Таблица 5. Данные для комбинации трамадол : топирамат на мышиной модели горячей пластины" ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, включающая в себя комбинацию трамадола и противосудорожного лекарственного средства, выбранного из топирамата, габапентина, ламотригина и RWJ-333369, в которой трамадол и противосудорожное лекарственное средство присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин их ED50, которое составляет приблизительно от 1:1 до 300:1 или от 1:1 до 1:300. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, где трамадол и противосудорожное лекарственное средство присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин их ED50, которое составляет приблизительно от 1:1 до 100:1 или от 1:1 до 1:100. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, где трамадол и противосудорожное лекарственное средство присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин их ED50, которое составляет приблизительно от 1:1 до 30:1 или от 1:1 до 1:30. 4. Фармацевтическая композиция по п.1, где трамадол выбран из группы, состоящей из (1R,2R)-2[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанола, (1S,2S)-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанола, рацемической смеси (1R,2R)-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил) циклогексанола и (1S,2S)-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанола, N-оксидпроизводного(1R,2R)-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанола, N-оксидпроизводного(1S,2S)-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанола, их сольватов, полиморфов и фармацевтически приемлемых солей. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, где трамадол представляет собой трамадолгидрохлорид. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, где трамадолгидрохлорид является рацемическим. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, где трамадолгидрохлорид является энантиомером. 8. Фармацевтическая композиция по п.4, где трамадол представляет собой О-десметилтрамадол. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, где O-десметилтрамадол является рацемическим. 10. Фармацевтическая композиция по п.9, где O-десметилтрамадол является энантиомером. 11. Фармацевтическая композиция по п.1, где противосудорожное лекарственное средство выбрано из топирамата, габапентина, ламотригина, RWJ-333369 и их солей, комплексов и смесей любых из вышеприведенных.- 11006598 12. Фармацевтическая композиция по п.11, где противосудорожное лекарственное средство представляет собой топирамат. 13. Фармацевтическая композиция по п.12, где трамадол и топирамат присутствуют в соотношении,основанном на доле соответствующих величин их ED50, которое составляет приблизительно от 1:1 до 20:1. 14. Фармацевтическая композиция по п.12, где трамадол и топирамат присутствуют в соотношении,основанном на доле соответствующих величин их ED50, которое составляет приблизительно от 1,5:1 до 10:1. 15. Фармацевтическая композиция по п.12, где трамадол и топирамат присутствуют в соотношении,основанном на доле соответствующих величин их ED50, которое составляет приблизительно от 3:1 до 5:1. 16. Фармацевтическая композиция по п.11, где противосудорожное лекарственное средство представляет собой габапентин. 17. Фармацевтическая композиция по п.16, где трамадол и габапентин присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин их ED50, которое составляет приблизительно от 2:1 до 20:1. 18. Фармацевтическая композиция по п.16, где трамадол и габапентин присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин их ED50, которое составляет приблизительно от 9:1 до 15:1. 19. Фармацевтическая композиция по п.11, где противосудорожное лекарственное средство представляет собой ламотригин. 20. Фармацевтическая композиция по п.19, где трамадол и ламотригин присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин их ED50, которое составляет приблизительно от 1:2 до 1:8. 21. Фармацевтическая композиция по п.19, где трамадол и ламотригин присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин их ED50, которое составляет приблизительно 1:3. 22. Фармацевтическая композиция по п.11, где противосудорожное лекарственное средство представляет собой RWJ-333369. 23. Фармацевтическая композиция по п.22, где трамадол и RWJ-333369 присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин их ED50, которое составляет приблизительно от 1:1 до 20:1 или от 1:1 до 1:20. 24. Фармацевтическая композиция по п.22, где трамадол и RWJ-333369 присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин их ED50, которое составляет приблизительно от 1:1 до 10:1 или от 1:1 до 1:10. 25. Фармацевтическая композиция по п.22, где трамадол и RWJ-333369 присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин их ED50, которое составляет приблизительно от 1:1 до 4:1 или от 1:1 до 1:4. 26. Фармацевтическая композиция по п.1, которая кроме того содержит фармацевтически приемлемый носитель. 27. Способ лечения болезненного состояния или неврологического или психиатрического нарушения у млекопитающих при необходимости такого лечения, включающий в себя введение млекопитающему терапевтически эффективной дозы фармацевтической композиции для лечения болезненного состояния или неврологического или психиатрического нарушения, содержащей комбинацию трамадола и противосудорожного лекарственного средства, выбранного из топирамата, габапентина, ламотригина иRWJ-333369, в которой трамадол и противосудорожное лекарственное средство присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин их ED50, которое составляет приблизительно от 1:1 до 300:1 или от 1:1 до 1:300. 28. Способ по п.27, где трамадол и противосудорожное лекарственное средство присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин их ED50, которое составляет приблизительно от 1:1 до 100:1 или от 1:1 до 1:100. 29. Способ по п.27, где трамадол и противосудорожное лекарственное средство присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин их ED50, которое составляет приблизительно от 1:1 до 30:1 или от 1:1 до 1:30. 30. Способ по п.27, где трамадол выбран из группы, состоящей из (1R,2R)-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанола, (lS,2S)-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанола, рацемической смеси (1R,2R)-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанола и[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанола и O-десметил-производного (1S,2S)-2[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанола, их сольватов, полиморфов и фармацевтически приемлемых солей. 31. Способ по п.30, где трамадол представляет собой трамадолгидрохлорид. 32. Способ по п.31, где трамадолгидрохлорид является рацемическим. 33. Способ по п.32, где трамадолгидрохлорид является энантиомером. 34. Способ по п.30, где трамадол представляет собой O-десметилтрамадол. 35. Способ по п.34, где О-десметилтрамадол является рацемическим. 36. Способ по п.35, где О-десметилтрамадол является энантиомером. 37. Способ по п.27, где противосудорожное лекарственное средство выбрано из топирамата, габапентина, ламотригина, RWJ-333369 и их солей, комплексов и смесей любых из вышеприведенных. 38. Способ по п.37, где противосудорожное лекарственное средство представляет собой топирамат. 39. Способ по п.38, где трамадол и топирамат присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин их ED50, которое составляет приблизительно от 1:1 до 20:1. 40. Способ по п.38, где трамадол и топирамат присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин их ED50, которое составляет приблизительно от 1,5:1 до 10:1. 41. Способ по п.38, где трамадол и топирамат присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин их ED50, которое составляет приблизительно от 3:1 до 5:1. 42. Способ по п.37, где противосудорожное лекарственное средство представляет собой габапентин. 43. Способ по п.42, где трамадол и габапентин присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин их ED50, которое составляет приблизительно от 2:1 до 20:1. 44. Способ по п.42, где трамадол и габапентин присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин их ED50, которое составляет приблизительно от 9:1 до 15:1. 45. Способ по п.37, где противосудорожное лекарственное средство является ламотригином. 46. Способ по п.45, где трамадол и ламотригин присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин их ED50, которое составляет приблизительно от 1:2 до 1:8. 47. Способ по п.45, где трамадол и ламотригин присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин их ED50, которое составляет приблизительно 1:3. 48. Способ по п.37, где противосудорожное лекарственное средство представляет собой RWJ333369. 49. Способ по п.48, где трамадол и RWJ-333369 присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин их ED50, которое составляет приблизительно от 1:1 до 20:1 или от 1:1 до 1:20. 50. Способ по п.48, где трамадол и RWJ-333369 присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин их ED50, которое составляет приблизительно от 1:1 до 10:1 или от 1:1 до 1:10. 51. Способ по п.48, где трамадол и RWJ-333369 присутствуют в соотношении, основанном на доле соответствующих величин их ED50, которое составляет приблизительно от 1:1 до 4:1 или от 1:1 до 1:4. 52. Способ по п.27, где терапевтически эффективная доза фармацевтической композиции составляет приблизительно от 5 мг/день до 8000 мг/день. 53. Способ по п.27, где трамадол и противосудорожное лекарственное средство вводят индивидуально приблизительно в то же самое время. 54. Способ по п.27, где, кроме того, противосудорожное лекарственное средство включает в себя по крайней мере два противосудорожных лекарственных средства по п.13, вводимых индивидуально приблизительно в то же самое время. 55. Способ по п.27, где трамадол и противосудорожное лекарственное средство вводят в одной таблетке. 56. Способ по п.27, где трамадол и противосудорожное лекарственное средство по п.54 вводят в одной таблетке. 57. Способ по п.27, где болезненное состояние выбрано из боли центрального происхождения, боли периферического происхождения, невропатической боли, боли, которая вызвана повреждением структурной ткани, боли, которая вызвана повреждением мягкой ткани, или боли, которая вызвана прогрессирующим заболеванием. 58. Способ по п.27, где болезненное состояние выбрано из острой боли, хронической боли или боли, вызванной воспалительным состоянием. 59. Способ по п.58, где острая боль выбрана из боли, вызванной острым повреждением, травмой или оперативным вмешательством. 60. Способ по п.58, где хроническая боль выбрана из боли, вызванной невропатическими состояниями, диабетической периферической невропатией, постгерпетической невралгии, невралгии тройничного нерва, болевых синдромов после инфаркта головного мозга или гистаминовой или мигреневой головных болей. 61. Способ по п.58, где боль, вызванная воспалительным состоянием, выбрана из боли, вызванной остеоартритом, ревматоидным артритом, или как боли, связанные с осложнением заболевания, острого повреждения или травмы.- 13006598 62. Способ по п.27, где неврологическое или психическое нарушение выбрано из биполярного расстройства, психоза, посттравматического стрессового расстройства, социальной фобии, обсессивнокомпульсивного расстройства, двигательного нарушения или нейродегенерации. 63. Способ по п.62, где двигательное нарушение выбрано из акатизии, синдрома усталых ног, поздней дискинезии или центрального тремора. 64. Способ по п.62, где нейродегенерация выбрана из нейродегенерации вследствие острой ишемии,поздней ишемии, возвратной ишемии или дегенерации клеток нервной системы вследствие болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона или оперативного вмешательства. 65. Способ по п.64, где оперативное вмешательство представляет собой оперативное вмешательство на открытой грудной клетке. 66. Способ по п.65, где оперативное вмешательство на открытой грудной клетке выбрано из операции на открытом сердце или шунтирования.