Состав медленного высвобождения на основе ассоциации гликогена и альгината

СОСТАВ МЕДЛЕННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ НА ОСНОВЕ АССОЦИАЦИИ ГЛИКОГЕНА И АЛЬГИНАТА Изобретение относится к фармацевтическому составу контролируемого высвобождения,содержащему по меньшей мере один активный ингредиент, диспергированный в матрице,включающей по меньшей мере один эксципиент медленного высвобождения, содержащий ассоциацию по меньшей мере одного гликогена и по меньшей мере одного альгината с солями щелочно-земельных металлов, и к способу его приготовления. Изобретение также относится к эксципиенту медленного высвобождения, содержащему ассоциацию по меньшей мере одного гликогена и по меньшей мере одного альгината с солями щелочно-земельных металлов, к способу его получения и его применению для приготовления фармацевтических составов медленного высвобождения.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: АЦЬЕНДЕ КИМИКЕ РЬЮНИТЕ АНДЖЕЛИНИ ФРАНЧЕСКО А.К.Р.А.Ф. С.П.А. (IT) Область, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу контролируемого высвобождения и к способу его приготовления. В частности, изобретение относится к фармацевтическому составу контролируемого высвобождения, содержащему по меньшей мере один активный ингредиент, диспергированный в матрице, включающей по меньшей мере один эксципиент медленного высвобождения, содержащий ассоциацию по меньшей мере одного гликогена и по меньшей мере одного альгината с солями щелочно-земельных металлов, и к способу его приготовления. Более конкретно, изобретение также относится к эксципиенту медленного высвобождения, содержащему ассоциацию по меньшей мере одного гликогена и по меньшей мере одного альгината с солями щелочно-земельных металлов, и к способу его приготовления. Предшествующий уровень техники В дополнение к активному ингредиенту фармацевтические композиции для введения лекарственных средств включают дополнительные вещества, известные как эксципиенты. Эксципиенты играют различную важную роль в способах приготовления, хранения и применения фармацевтических составов. В зависимости от их роли эксципиенты классифицируются как эксципиенты для наполнения, эксципиенты для продукции, эксципиенты для консервации, эксципиенты для улучшения восприятия фармацевтической формы пациентом и эксципиенты для высвобождения. Эксципиенты, играющие роль в качестве наполнителя, содержат разбавители, которые используются для увеличения объема фармацевтической препаративной формы, абсорбенты, которые используются для абсорбции и удерживания влаги, и адсорбенты, которые используются для адсорбции газов, токсинов и бактерий. Эксципиенты, играющие роль в продукции, представляют собой используемые при изготовлении таблеток лубриканты, которые предотвращают прилипание порошка как к головкам экструдеров, так и к штампам таблетировочной машины, связующие вещества, которые придают плотность фармацевтическому составу, глиданты, которые придают порошкам способность текучести, пластификаторы и модификаторы вязкости. Эксципиенты, играющие консервирующую роль, используются для обеспечения стабильности фармацевтических препаратов с точки зрения химических, физических, микробиологических, токсикологических и терапевтических свойств. Такие эксципиенты включают антибиотики, которые предотвращают рост микроорганизмов, антиоксиданты, которые снижают окислительное разрушение активных ингредиентов, и хелатообразующие агенты, которые образуют комплексы металлами, способные катализировать реакции, разрушающие активные ингредиенты. Эксципиенты, играющие роль улучшения восприятия фармацевтической формы пациентом, используются для того, чтобы сделать фармацевтическую форму более приятной для пациентов, и включают ароматизирующие, подслащивающие и красящие агенты. Среди эксципиентов, которые играют роль при высвобождении активного ингредиента, имеются дезагрегирующие агенты, которые после контакта с биологическими жидкостями стимулируют дезинтеграцию фармацевтической формы, и полимеры, используемые в качестве покрывающих веществ или в качестве матриц для достижения высвобождения активного ингредиента, которое меняется с течением времени. Полимеры, главным образом используемые для модификации или регулирования высвобождения активного ингредиента, представляют собой, например, сложные полиэфиры, карбомеры, ацетофталат целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозу, полиметакрилаты, этилцеллюлозу, полиоксиэтилен и поперечно сшитые полисахариды. Химически модифицированные полисахариды растительного происхождения, такие как, например,крахмал или его компоненты (амилоза и амилопектин), имели большой успех в последние годы, поскольку они нетоксичны и обладают свойствами биоразложения. В патенте США 5456921 описана фармацевтическая форма медленного высвобождения, содержащая смесь активного ингредиента и поперечно сшитый полимер, полученный из амилоз, которые поперечно сшиты с эпихлоргидрином или 2,3-дибромпропанолом. В патентной заявке WO 98/35992 описан способ приготовления эксципиента медленного высвобождения на основе крахмала с высоким содержанием амилозы, включающий стадию желатинизации, стадию поперечной сшивки, стадии обессоливания, стадию тепловой обработки и, наконец, стадию сушки эксципиента медленного высвобождения. В патенте США 6607748 описан способ, аналогичный указанному выше, при котором стадия поперечной сшивки проводится перед стадией желатинизации, и описано, каким образом используются меньшие количества реагента и получается материал, обладающий лучшими свойствами медленного высвобождения. Другим примером эксципиентов, используемых при приготовлении пероральных составов медленного высвобождения, являются производные альгиновой кислоты и, в частности, их соли со щелочными металлами. Альгиновая кислота представляет собой сополимер, содержащий -D-глюкуроновую кислоту, связанную посредством 1-4 гликозидных связей. Альгинат натрия экстрагируется из различных типов водорослей, и число отдельных моносахаридных остатков и их последовательность в цепи зависит от природы первоначальных водорослей. В патентах GB 1355985 и США 3640741 описано приготовление смесей альгината натрия и солей кальция для приготовления фармацевтических составов медленного высвобождения. В патенте США 4842866 описаны твердые фармацевтические составы медленного высвобождения,содержащие активный ингредиент и смесь альгината натрия и альгината натрия и кальция. В патентной заявке WO 97/22335 описан состав, аналогичный описанному выше, который также содержит органическую карбоновую кислоту для содействия растворению активного ингредиента основной природы. В патентной заявке US 2002/0103181 описана таблетка контролируемого высвобождения, содержащая бета-лактамный антибиотик в качестве активного ингредиента и смесь альгината натрия и ксантановой смолы, которая в зависимости от количества разбавителей обеспечивает более медленное или более быстрое высвобождение активного ингредиента. В документе II Farmaco 59, 2004, 999-1004 описана динамика высвобождения теофиллина из состава, содержащего альгинат натрия и хлорид кальция или хлорид алюминия в различных соотношениях. Гликоген представляет собой полисахарид животного происхождения, главным образом содержащий молекулы D-глюкозы, связанные -1-4 гликозидными связями с ветвями каждых 5-10 элементов глюкозы, образованных -1-6 гликозидными связями. Число и степень разветвления гликогена варьируется в зависимости от вида животного, у которого он получен. Молекулярная масса природного гликогена составляет 106-107 Дальтон. В природе гликоген всегда связан с белком, гликогенином, ферментом,коррелирующимся с клеточным процессом синтеза гликогена. Качество выпускаемого промышленностью гликогена зависит от присутствия больших или меньших количеств белковых остатков (измеренных относительно количества азота, выраженного в ч./млн) и восстанавливающих сахаров. В патенте ЕР 654048 описан гликоген высокого качества с низким содержанием азота и восстанавливающих сахаров. Гликоген используется в качестве смягчающего (как описано в JP-A-87-178505) и гидрирующего вещества (как описано в JP-A-88-290809) в косметической промышленности, в качестве добавки в пищевой промышленности и в качестве увлажнителя и смазывающего вещества в офтальмологических растворах (как описано в патенте WO 99/47120). Авторы обращают внимание на то, что составы медленного высвобождения, известные в данной области, имеют множество недостатков. Первый недостаток заключается в низкой стабильности и воспроизводимости композиций, содержащих смеси альгината натрия и соли кальция, возможно, ввиду высокой реакционной способности альгината с ионами кальция. Второй недостаток заключается в относительно коротком профиле высвобождения, который не дает возможность получить фармацевтические составы для приготовления одной суточной дозы (то есть,для введения один раз в день) или даже доз, вводимых один раз в течение многих дней (т.е. для введения один раз через каждые 2, 3 или более дней). Третий недостаток заключается в том, что профиль высвобождения часто отличается от идеального профиля нулевой кинетики (т.е. высвобождения с постоянной скоростью), причем скорость высвобождения первоначально очень высока, а затем снижается, или скорость высвобождения, которая первоначально очень низка, затем увеличивается, или скорость, которая вариабельна и не прогнозируема. Определения Для целей настоящего описания и следующей формулы изобретения термин "ассоциация" предназначен для обозначения смеси ингредиентов, среди которых связи ионной, электростатической, гидрофильной, липофильной, полярной или ковалентной природы образованы отдельно или в комбинации. Краткое изложение сущности изобретения Неожиданно авторы обнаружили, что ассоциация по меньшей мере одного гликогена и по меньшей мере одного альгината с солями щелочно-земельных металлов, полученная посредством образования гидрогеля и последующей его сушки, обеспечивает возможность приготовления фармацевтических составов медленного высвобождения, содержащих активный ингредиент и указанную ассоциацию, в качестве эксципиента высвобождения, которые устраняют указанные выше недостатки. Поэтому настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему по меньшей мере один активный ингредиент, диспергированный в матрице, включающей по меньшей мере один эксципиент медленного высвобождения, содержащий ассоциацию по меньшей мере одного гликогена и по меньшей мере одного альгината с солями щелочно-земельных металлов. Авторы обнаружили, что фармацевтический состав в соответствии с настоящим изобретением стабилен с течением времени, легко воспроизводим и не имеет ни одного из конкретных недостатков составов, содержащих альгинат кальция. Авторы также наблюдали, что фармацевтический состав в соответствии с настоящим изобретением способен высвобождать активный ингредиент с кинетикой высвобождения, которая является, по существу, кинетикой нулевого порядка, то есть, иными словами, постоянной с течением времени. Кроме того, авторы наблюдали, что высвобождение активного ингредиента происходит в течение периода 12 или более часов, обеспечивая, таким образом, возможность введения одной суточной дозы или одной дозы в несколько дней (в зависимости от биодоступности активного ингредиента). В другом аспекте настоящее изобретение также относится к эксципиенту медленного высвобождения для приготовления фармацевтических составов, содержащему ассоциацию по меньшей мере одного гликогена и по меньшей мере одного альгината с солями щелочно-земельных металлов. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения эксципиента медленного высвобождения, содержащего ассоциацию по меньшей мере одного гликогена и по меньшей мере одного альгината с солями щелочно-земельных металлов, который предусматривает стадии:(a) растворения по меньшей мере одного указанного гликогена и по меньшей мере одного альгината в гидрофильной среде;(c) перемешивания указанной гидрофильной среды и предоставления гидрофильной среде возможности отстояться до желирования с образованием гидрогеля;(d) дегидратации указанного гидрогеля. Авторы наблюдали, что способ приготовления в соответствии с настоящим изобретением является экономически более выгодным, вполне подходящим для промышленного применения, имеет высокую воспроизводимость и обеспечивает приготовление эксципиента медленного высвобождения, что дает возможность приготовления фармацевтических составов, имеющих улучшенные свойства медленного высвобождения. Краткое описание чертежей На фиг. 1 показан профиль высвобождения для таблеток 1, 2 и 4-6 в примере 2; на фиг. 2 показан профиль высвобождения для таблеток 7-10 в примере 3; на фиг. 3 показан профиль высвобождения для таблеток 11 и 12 в примере 4; на фиг. 4 показан профиль высвобождения для таблеток 14-21 в примере 5; на фиг. 5 показан профиль высвобождения для таблеток 22-25 в примере 6; на фиг. 6 показан профиль высвобождения для таблеток 26 и 27 в примере 7. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение, таким образом, относится к фармацевтическому составу, содержащему по меньшей мере один активный ингредиент, диспергированный в матрице, включающей по меньшей мере один эксципиент медленного высвобождения, содержащий ассоциацию по меньшей мере одного гликогена и по меньшей мере одного альгината с солями щелочно-земельных металлов. Кроме того, настоящее изобретение также относится к эксципиенту медленного высвобождения для приготовления фармацевтических составов, содержащему ассоциацию по меньшей мере одного гликогена и по меньшей мере одного альгината с солями щелочно-земельных металлов. Гликоген, используемый в настоящем изобретении, получают из природного гликогена, который может быть экстрагирован из животных или грибов. Моллюски, в частности мидии (Mytilus edulis иMytilus gallus provincialis), представляют собой особенно полезный источник гликогена, потому что они доступны в больших количествах при низких затратах и содержат целесообразное количество гликогена(в среднем от 2,5 до 3,9 мас.%). Другие природные источники гликогена включают другие двухстворчатые моллюски, такие как ракушки, устрицы, некоторые виды брюхоногих или липарисов (Crepidula fornicata, блюдечко), а также органы позвоночных животных, которые богаты гликогеном, такие как печень и мышцы. Гликоген, используемый в настоящем изобретении, может использоваться в том виде, в каком он получен в процессе экстракции, или может быть обработан в последующих процессах очистки. Как уже было указано ранее, качество промышленно производимого гликогена будет зависеть от присутствия большего или меньшего количества белковых остатков (измеренного относительно количества азота,выраженного в ч./млн) и восстанавливающих сахаров. Для целей настоящего изобретения предпочтительно использовать гликоген, имеющий низкое содержание восстанавливающих сахаров и азота. Примерами коммерческих продуктов, предпочтительно используемых в настоящем изобретении, являются гликогены, производимые и распространяемые компанией Sigma-Aldrich. Предпочтительно гликоген, используемый в настоящем изобретении, содержит менее чем 1 мас.% и более предпочтительно менее чем 0,25 мас.% восстанавливающих сахаров, измеренных согласно способуF.D. Snell and Snell, "Colorimetric methods of analysis", New York, 1954, vol. III, p. 204. Предпочтительно гликоген, используемый в настоящем изобретении, содержит менее чем 3000 ч./млн азота, более предпочтительно менее чем 1000 и наиболее предпочтительно менее чем 100 ч./млн азота, измеренного по методу Kjeldahl. Предпочтительно гликоген, используемый в настоящем изобретении, представляет собой гликогенPolglumyt, торговое название гликогена с извлеченным белком, производимого, распределяемого компанией A.C.R.A.F. S.p.A., Rome, Italy и полученного при использовании способа очистки, описанного в патенте ЕР 654048 В 1. Альгинат, используемый в настоящем изобретении, получают экстракцией из морских водорослей. Наиболее часто используемые морские водоросли относятся к видам Ascophyllum, Durvillaea, Ecklonia, Laminaria, Lessonia, Macrocystis и Sargassum. Выбор типа водорослей основывается на экономических соображениях, связанных с содержанием в них альгината и их способностью к желированию. Предпочтительными водорослями являются такие,которые содержат большее количество легко экстрагируемого альгината с лучшими свойствами желирования. Альгинат экстрагируют диспергированием мелко нарубленных водорослей в горячем щелочном растворе, как правило, карбонате натрия. В пределах 2 ч альгинат, присутствующий в водорослях, растворяется в форме альгината натрия и раствор становится пульпой, которая также содержит нерастворимые части водорослей, главным образом целлюлозы. После разбавления для снижения ее вязкости пульпу предварительно фильтруют с использованием диатомовой земли и затем фильтруют на фильтрпрессе. Полученный раствор затем подкисляют для высвобождения альгиновой кислоты, сушат, альгиновую кислоту затем снова растворяют в растворе карбоната натрия и снова сушат с образованием альгината натрия. Альгинат, главным образом используемый при осуществлении настоящего изобретения, представляет собой альгинат натрия, но может использоваться любой другой тип альгината при условии, что он растворим в водной среде, такой как, например, альгинат калия или альгинат аммония. Как указано выше, альгиновая кислота представляет собой сополимер, содержащий элементы -Dманнуроновой кислоты и -L-глюкуроновой кислоты. Как следствие, альгинат натрия содержит элементы в виде -D-маннуроната натрия и -L-глюкуроната натрия. Альгинат натрия, предпочтительно используемый в настоящем изобретении, имеет молекулярную массу от 10000 до 600000 Да. Альгинат натрия, используемый в настоящем изобретении, может характеризоваться вязкостью его 1 мас.% водного раствора. Вязкость может варьироваться в интервале от 50 до 1500 сП, в пределах которого могут различаться альгинаты низкой вязкости в интервале от 50 до 200 сП, альгинаты средней вязкости в интервале от 200 до 500 сП и альгинаты высокой вязкости в интервале от 500 до 1500 сП. Альгинаты низкой/средней вязкости предпочтительны для целей настоящего изобретения. Примерами коммерческих альгинатов, которые предпочтительно используются в настоящем изобретении, являются Keltone, Manucol, Manugel, Kelcosol, Kelset (производимые компанией ISP Pharmaceuticals), Protanal (производимый компанией FMC BioPolymer), Sigma A2158 и А 2033 (производимые компанией Sigma-Aldrich). При получении ассоциации в соответствии с настоящим изобретением соотношение по массе между гликогеном и альгинатом (рассчитанного из расчета на альгинат натрия) составляет предпочтительно от 90:10 до 10:90, более предпочтительно от 90:10 до 30:70 и наиболее предпочтительно от 85:15 до 50:50. Соли щелочно-земельных металлов, используемые в настоящем изобретении, выбраны из группы растворимых в воде солей магния, кальция, стронция и бария. Выбор соли конкретно не ограничивается. Примерами подходящих для использования солей являются галогениды, сульфаты, сульфиты, карбонаты, бикарбонаты, фосфаты и т.д. Конкретными примерами солей щелочно-земельных металлов являются хлорид магния, хлорид кальция, хлорид стронция, хлорид бария, бромид магния, бромид кальция, бромид бария, бромид стронция, йодид бария, йодид кальция, йодид стронция, сульфат магния, карбонат магния, бикарбонат кальция, бикарбонат магния, бикарбонат бария или дигидрофосфат кальция. Соли,предпочтительно используемые в настоящем изобретении, представляют собой хлорид кальция, бромид кальция, хлорид бария, бромид бария, хлорид стронция и бромид стронция. Количество солей щелочно-земельных металлов, используемых в ассоциации в соответствии с настоящим изобретением, составляет предпочтительно от 0,050 до 5,000 мМ, более предпочтительно от 0,100 до 2,000 мМ и наиболее предпочтительно от 0,100 до 1,000 мМ на 1 г смеси гликоген/альгинат. Активный ингредиент, используемый в настоящем изобретении, выбран из группы активных ингредиентов, которые могут вводиться перорально. Настоящее изобретение особенно полезно с активными ингредиентами, которые требуют контролируемого введения в течение периода времени более чем 12 ч, предпочтительно равного или более чем 24 ч. Полезные примеры активных ингредиентов выбраны из группы, включающей анальгетики, антипиретики, антибиотики, антигистаминные средства, анксиолитические средства, противовоспалительные средства, антацидные средства, сосудорасширяющие средства, сосудосуживающие средства, стимуляторы, противоотечные средства, антикоагулянты, антиаритмические средства, гипогликемические средства, диуретики, антидепрессанты, противоастматические средства, противорвотные средства и антигипотензивные и антиспастические средства. Конкретными примерами активных ингредиентов, предпочтительно используемых в настоящем изобретении, являются ибупрофен, парацетамол, прулифлоксацин, левоцетиризина дигидрохлорид, лоразепам, напроксен, ранитидина гидрохлорид, изосорбид, нафазолина нитрат, пирацетам, тиклопидина гидрохлорид, пропафенона гидрохлорид, глимепирид, фуросемид, тразодона гидрохлорид, флунизолид и димегидринат. Количество активного ингредиента, используемого при получении фармацевтической формы в соответствии с настоящим изобретением, составляет предпочтительно от 5 до 60 мас.% относительно общей массы фармацевтической формы, более предпочтительно от 10 до 50 мас.% и наиболее предпочтительно от 20 до 40 мас.%. Фармацевтическая форма в соответствии с настоящим изобретением может также содержать другие фармацевтически приемлемые эксципиенты в дополнение к эксципиенту медленного высвобождения в соответствии с настоящим изобретением. Под термином "фармацевтически приемлемый эксципиент" подразумевается включительно, но без каких-либо конкретных ограничений, любой материал, подходящий для приготовления фармацевтической композиции, которую предстоит ввести живому индивидууму. Такие материалы, известные в данной области, представляют собой, например, агенты против прилипания, связующие агенты, разрыхляющие агенты, наполнители, разбавители, ароматизаторы, красящие агенты, флюидизаторы, лубриканты, консерванты, увлажнители, абсорбенты и подсластители. Примерами подходящих фармацевтически приемлемых эксципиентов являются сахара, такие как лактоза, глюкоза или сахароза, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал, целлюлоза и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы, смола трагаканта, солод, желатин, тальк, масло какао, воски, масла, такие как арахисовое масло, масло семян хлопка, масло сафлора, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло, гликоли,такие как полипропиленгликоль, полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль,сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат, агар-агар и т.д. Фармацевтическая форма в соответствии с настоящим изобретением может представлять собой любую композицию, которая может применяться для контролируемого перорального введения активного ингредиента, такую как, например, суспензии, эмульсии, порошки, таблетки, грануляты, лепешки, капсулы, пастилки и пилюли. Предпочтительно фармацевтическая форма в соответствии с настоящим изобретением содержит энтеросолюбильное покрытие, которое устойчиво к желудочной среде и которое содействует началу высвобождения активного ингредиента в кишечном тракте. В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к способу получения эксципиента медленного высвобождения, содержащего по меньшей мере один гликоген и по меньшей мере один альгинат с солями щелочно-земельных металлов, предусматривающему стадии:(a) растворения по меньшей мере одного указанного гликогена и по меньшей мере одного альгината в гидрофильной среде;(c) перемешивания указанной гидрофильной среды и предоставления гидрофильной среде возможности отстояться до желирования с образованием гидрогеля;(d) дегидратации указанного гидрогеля. Общее количество гликогена и альгината (рассчитанного на альгинат натрия), добавляемое к препарату гидрогеля, предпочтительно составляет от 1 до 20 мас.% относительно объема гидрофильной среды, которая предпочтительно содержит дистиллированную воду, используемую для их растворения. Предпочтительно количество составляет от 1 до 15% (мас./об.) и более предпочтительно от 1 до 10%(мас./об.). Предпочтительной гидрофильной средой является дистиллированная вода, которая предпочтительно стерилизована, например, воздействием ультрафиолетовых лучей. Растворение предпочтительно проводят путем перемешивания механической или магнитной мешалкой в зависимости от масштаба способа получения. Стадию растворения (а) можно проводить при комнатной температуре. Температура гидрофильной среды, предпочтительно очищенной или дистиллированной воды, может быть выше, чем комнатная температура для дальнейшего содействия скорости растворения. Предпочтительно температура в любом случае меньше чем 50 С. Стадия (b) добавления соли щелочно-земельного металла включает добавление соли в твердой фазе или предпочтительно в водном растворе. Концентрация соли щелочно-земельного металла в добавляемом растворе составляет предпочтительно от 0,01 до 1 н., более предпочтительно от 0,05 до 0,5 н. Количество соли щелочно-земельного металла, добавляемой к раствору гликогена и альгината, полученному на стадии (а), предпочтительно составляет от 0,050 до 5,000 мМ, более предпочтительно от 0,100 до 2,000 мМ и наиболее предпочтительно от 0,100 до 1,000 мМ на 1 г смеси гликоген/альгинат. Соль щелочно-земельного металла добавляют при перемешивании. После добавления перемешивание поддерживают в течение периода времени на стадии (с). Время перемешивания может варьировать-5 018975 ся, но оно предпочтительно составляет от 10 до 12 мин или предпочтительно от 30 до 60 мин. После перемешивания стадия (с) заканчивается временем покоя предпочтительно от 6 до 24 ч, более предпочтительно от 8 до 16 ч. В течение данной стадии ионы щелочно-земельных металлов, предпочтительно выбранных из кальция, бария и стронция, способствуют созданию ассоциации между гликогеном, альгинатом и самими ионами металлов с образованием связей различных видов (которые могут быть ковалентными, ионными, электростатическими, гидрофильными, липофильными или полярными), отдельно или в любой комбинации, и переходу золя в гель с образованием гидрогеля. На следующей стадии (d) способа в соответствии с настоящим изобретением воду, присутствующую в гидрогеле, полученном в конце стадии (с), удаляют обычными методами сушки и дегидратации до приготовления безводного порошка, содержащего эксципиент медленного высвобождения в соответствии с настоящим изобретением, содержащий в предпочтительном аспекте ассоциацию гликогена и альгината с солями кальция, бария или стронция. Настоящее изобретение также включает способ приготовления фармацевтической формы, содержащей по меньшей мере один активный ингредиент, диспергированный в матрице, включающей по меньшей мере один эксципиент медленного высвобождения, содержащий ассоциацию по меньшей мере одного гликогена и по меньшей мере одного альгината с солями щелочно-земельных металлов, как описано выше. Таким образом, настоящее изобретение включает способ приготовления фармацевтической формы,содержащей по меньшей мере один активный ингредиент, диспергированный в матрице, включающей по меньшей мере один эксципиент медленного высвобождения, который предусматривает стадии:A) приготовления ассоциации по меньшей мере одного гликогена и по меньшей мере одного альгината с солями щелочно-земельных металлов;B) смешивания указанного активного ингредиента с указанной ассоциацией;C) необязательно добавления по меньшей мере еще одного фармакологически приемлемого эксципиента иD) получения фармакологической формы, выбранной из группы, содержащей суспензии, эмульсии,порошки, таблетки, грануляты, лепешки, капсулы, пастилки и пилюли. Приготовление ассоциации в соответствии со стадией А) предпочтительно проводят, как описано выше. Стадию В) смешивания активного ингредиента предпочтительно проводят после образования ассоциации до тех пор, пока не будет получена однородная дисперсия. Однако стадия В) смешивания активного ингредиента может также иметь место во время стадии А) приготовления ассоциации. В этом случае активный ингредиент может быть добавлен перед, во время или после стадий (а)-(с), описанных выше в способе приготовления ассоциации по меньшей мере одного гликогена и по меньшей мере одного альгината с солями щелочно-земельных металлов. В частности, активный ингредиент может быть добавлен во время первой стадии (а) перед, вместе или после добавления соли щелочно-земельного металла или на стадии (с) во время перемешивания, после перемешивания, перед и после образования гидрогеля. Предпочтительно активный ингредиент может быть добавлен на стадии (а). Во время необязательной стадии С) добавляют по меньшей мере еще один фармакологически приемлемый эксципиент. Как описано выше, такие материалы известны в данной области и содержат, например, агенты против прилипания, связующие агенты, разрыхляющие агенты, наполнители, разбавители, ароматизаторы, красящие агенты, флюидизаторы, лубриканты, консерванты, увлажнители, абсорбенты и подсластители. Конечную фармацевтическую форму получают на стадии D) с использованием обычных методик получения суспензий, эмульсий, порошков, таблеток, гранулированных материалов, лепешек, капсул,пастилок и пилюль, которые могут включать стадии гранулирования, растворения, сушки, смешивания,помола, просеивания, стерилизации, прессования и т.д. Предпочтительно фармацевтическую форму в соответствии с настоящим изобретением подвергают конечной обработке покрытия слоем энтеросолюбильного покрытия, которое устойчиво к желудочной среде. Следующие примеры служат для иллюстрации изобретения, однако, без его ограничения. Пример 1. Описание методик. Методики, используемые при получении таблеток, описаны ниже. Методика А (сравнение). Раствор в дистиллированной воде, содержащий в % мас./об. полимерные ингредиенты, указанные ниже в табл. 1-4, готовили в химическом стакане емкостью 500 мл при энергичном механическом перемешивании. Полученный таким образом раствор сушили и размалывали. Полученный таким образом порошок смешивали с активным ингредиентом в пропорциях, указанных ниже в табл. 1-4, и гранулировали дистиллированной водой в ступке. Полученный таким образом гранулят сушили в печи в вакууме при температуре приблизительно 50-60 С в течение ночи, размалывали в ступке и просеивали до желаемого размера частиц (0,125 мм). Затем отбирали аликвоты 250 мг и превращали в таблетки с использованием гидравлического прес-6 018975 са при давлении 2,5 т/см 2 в течение 3 мин. Методика В (сравнение). Полимерные ингредиенты в соотношении, указанном ниже в табл. 1-4, смешивали с активным ингредиентом в пропорциях, указанных ниже в табл. 1-4, и затем гранулировали с дистиллированной водой в ступке. Полученный таким образом гранулят сушили в печи в вакууме при температуре приблизительно 50-60 С в течение ночи, размалывали в ступке и просеивали до желаемого размера частиц (0,125 мм). Затем отбирали аликвоты 250 мг и превращали в таблетки с использованием гидравлического пресса при давлении 2,5 т/см 2 в течение 3 мин. Методика С (изобретение). Раствор в дистиллированной воде, содержащий в % мас./об. полимерные ингредиенты, указанные ниже в табл. 1-4, готовили в химическом стакане емкостью 500 мл при энергичном механическом перемешивании. 0,1 н. водный раствор CaCl2 (или BaCl2, или SrCl2, если не указано иное) добавляли в количестве,указанном ниже в табл. 1-4, перемешивая в течение приблизительно 1 ч, и затем давали возможность отстояться в течение ночи с образованием гидрогеля. Полученный гидрогель сушили, измельчали, однородно смешивали с активным ингредиентом в пропорциях, указанных ниже в табл. 1-4, и затем гранулировали с дистиллированной водой в ступке. Полученный таким образом гранулят сушили в печи в вакууме при температуре приблизительно 50-60 С в течение ночи, размалывали в ступке и просеивали до желаемого размера частиц (0,125 мм). Затем отбирали аликвоты 250 мг и превращали в таблетки с использованием гидравлического пресса при давлении 2,5 т/см 2 в течение 3 мин. Методика D (сравнение). Полимерные ингредиенты в указанном соотношении смешивали с активным ингредиентом в пропорциях, указанных ниже в табл. 1-4. Затем отбирали аликвоты 250 мг и превращали в таблетки с использованием гидравлического пресса при давлении 2,5 т/см в течение 3 мин. Пример 2. Приготовление таблеток 1-6. Ряд таблеток 1-6, содержащих ингредиенты, указанные в табл. 1, получали, используя методику,указанную в табл. 1. Использованный активный ингредиент представлял собой тразодона гидрохлорид. Таблица 1 Полглумит: гликоген, содержащий менее 60 ч./млн азота и менее 0,25 мас.% восстанавливающих сахаров, полученных в соответствии с методикой, описанной в ЕР 654048. Альгинат: альгинат натрия из бурых водорослей, вязкость 2% раствора при 25 С приблизительно 250 сП. Производитель: Sigma-Aldrich. Код производителя SIGMA A2158. Таблетки 1, 2, 4-6 подвергали тестам на растворение в фосфатном буфере (Фармакопея США XXIII) в течение периода 24 ч, поддерживая рН 6,4 в течение первого часа и 7,4 в течение оставшихся 23 ч. Оказалось, что гранулят в препарате 3 трудно перерабатывать, и было невозможно получить соответствующую таблетку. Результаты проиллюстрированы ниже в таблице R1 и на фиг. 1. Таблица R1 Данные, представленные в табл. R1, ясно показывают, что таблетки 1, 2 и 4, содержащие один гликоген или альгинат, не проявили свойств медленного высвобождения, независимо от типа использованной методики. Аналогичным образом, таблетка 5, содержащая смесь гликогена и альгината, полученная с использованием методики В, не проявила свойств медленного высвобождения, напротив, таблетка 6, содержащая ассоциацию гликоген-хлорид кальция-альгинат в соответствии с настоящим изобретением,проявила превосходные свойства медленного высвобождения с кинетикой почти нулевого порядка в течение периода приблизительно 14 ч. Пример 3. Приготовление таблеток 7-10. Ряд таблеток 7-10, содержащих ингредиенты, указанные в табл. 2, получали в соответствии с методиками, указанными в табл. 2. Использованный активный ингредиент представлял собой тразодона гидрохлорид. Таблица 2 Полглумит: гликоген, содержащий менее чем 60 ч./млн азота и менее чем 0,25 мас.% восстанавливающих сахаров, полученных в соответствии с методикой, описанной в ЕР 654048. Альгинат: альгинат натрия из бурых водорослей, вязкость 2% раствора при 25 С приблизительно 250 сП. Производитель: Sigma-Aldrich. Код производителя SIGMA A2158. Таблетки 7-10 подвергали тестам на растворение в фосфатном буфере (Фармакопея США XXIII) в течение периода 24 ч, поддерживая рН 6,4 в течение первого часа и 7,4 в течение оставшихся 23 ч. Результаты проиллюстрированы ниже в таблице R2 и на фиг. 2. Таблица R2 Данные, представленные в табл. R2, ясно показывают, что таблетки 7, содержащие смеси гликогена и альгината, полученные в соответствии с методикой А, не проявили хорошей кинетики высвобождения,и матрикс имеет тенденцию не отдавать все лекарственное средство, присутствующее в ней. В дополнение к этому таблетки 8 и 10, содержащие смеси гликогена и альгината, полученные с использованием методик В и D, соответственно не проявили свойств медленного высвобождения. Напротив, таблетка 9,содержащая ассоциацию гликоген-хлорид кальция-альгинат в соответствии с настоящим изобретением,проявила свойства медленного высвобождения с кинетикой почти нулевого порядка в течение периода приблизительно 11 ч. Пример 4. Приготовление таблеток 11-13. Ряд таблеток 1-13, содержащих ингредиенты, указанные в табл. 3, получали в соответствии с методикой С. Использованный активный ингредиент представлял собой тразодона гидрохлорид. Полглумит: гликоген, содержащий менее чем 60 ч./млн азота и менее чем 0,25 мас.% восстанавливающих сахаров, полученных в соответствии с методикой, описанной в ЕР 654048. Альгинат: альгинат натрия из бурых водорослей, вязкость 2% раствора при 25 С приблизительно 250 сП. Производитель: Sigma-Aldrich. Код производителя SIGMA A2158. Амилопектин: кукурузный амилопектин, производитель Fluka. Manufacturer's code 10120. Крахмал: пшеничный крахмал (очищенный). Производитель: Sigma-Aldrich. Код производителяSIGMA S-2760. Таблетки 11-13 подвергали тестам на растворение в фосфатном буфере (Фармакопея США XXIII) в течение периода 24 ч, поддерживая рН 6,4 в течение первого часа и 7,4 в течение оставшихся 23 ч. Результаты проиллюстрированы ниже в табл. R3 и на фиг. 3. Таблица R3 Данные, представленные в табл. R3, ясно показывают, что таблетки 12 и 13, содержащие смеси амилопектин/крахмал с альгинатом, не проявили свойств медленного высвобождения даже при получении в соответствии с методикой С. Напротив, таблетка 11, содержащая ассоциацию гликоген-хлорид кальцияальгинат в соответствии с настоящим изобретением, снова проявила свойства медленного высвобождения с кинетикой почти нулевого порядка в течение периода приблизительно 9 ч. Пример 5. Приготовление таблеток 14-21. Ряд таблеток 14-20, содержащих ингредиенты, указанные в табл. 4, получали, используя методику С. Использованный активный ингредиент представлял собой тразодона гидрохлорид. Таблица 4 Полглумит: гликоген, содержащий менее чем 60 ч./млн азота и менее чем 0,25 мас.% восстанавливающих сахаров, полученных в соответствии с методикой, описанной в ЕР 654048. Альгинат: альгинат натрия из бурых водорослей, вязкость 2% раствора при 25 С приблизительно 250 сП. Производитель: Sigma-Aldrich. Код производителя SIGMA A2158. Альгинат М: альгинат натрия из бурых водорослей, вязкость 2% раствора при 25 С приблизительно 3500 сП. Производитель: Sigma-Aldrich. Код производителя SIGMA A2033. Таблетки 14-21 подвергали тестам на растворение в фосфатном буфере (Фармакопея США XXIII) в течение периода 24 ч, поддерживая рН 6,4 в течение первого часа и 7,4 в течение оставшихся 23 ч. Результаты проиллюстрированы ниже в табл. R4 и на фиг. 4. Таблица R4 Данные, представленные в табл. R4, ясно показывают, что таблетки 14-21 в соответствии с настоящим изобретением, содержащие ассоциацию гликоген-хлорид кальция-альгинат в соответствии с настоящим изобретением, снова проявили свойства медленного высвобождения с кинетикой почти нулевого порядка в течение периода, который в случае таблетки 17 доходил до 21 ч. Оказалось, что изменения качественных и количественных соотношений между различными компонентами эксципиента медленного высвобождения в соответствии с настоящим изобретением и/или между различными компонентами таблеток в соответствии с настоящим изобретением не имеют решающего значения. Напротив, таблетки, содержащие ассоциацию гликоген-соли-альгинат в соответствии с настоящим изобретением при соотношениях гликоген/альгинат, отличных от 80/20 (например, таблетки 18 и 19), или с другой солью (таблетка 20), или снова с количеством активного ингредиента более чем 23% (например, таблетки 17 и 18) проявили свойства медленного высвобождения, которые идентичны или превосходят свойства медленного высвобождения таблеток, оцененных в предыдущих примерах. Пример 6. Приготовление таблеток 22-25. Ряд таблеток 22-25, содержащих ингредиенты, указанные в табл. 5, получали, используя методику и активный ингредиент, указанные в табл. 5. Таблица 5 Полглумит: гликоген, содержащий менее чем 60 ч./млн азота и менее чем 0,25 мас.% восстанавливающих сахаров, полученных в соответствии с методикой, описанной в ЕР 654048. Альгинат: альгинат натрия из бурых водорослей, вязкость 2% раствора при 25 С приблизительно 250 сП. Производитель: Sigma-Aldrich. Код производителя SIGMA A2158.NPSSN: натрия напроксен. Таблетки 22-25 подвергали тестам на растворение в фосфатном буфере (Фармакопея США XXIII) в течение периода 24 ч, поддерживая рН 6,4 в течение первого часа и 7,4 в течение оставшихся 23 ч. Результаты проиллюстрированы ниже в табл. R5 и на фиг. 5. Таблица R5 Данные, представленные в табл. R5, ясно показывают, что таблетки 24 и 25 в соответствии с настоящим изобретением, содержащие ассоциацию гликоген-соль-альгинат в соответствии с настоящим изобретением, снова проявили свойства медленного высвобождения с кинетикой почти нулевого порядка в течение периода 7-8 ч даже в случае лекарственных средств, имеющих очень высокую эндогенную скорость высвобождения, таких как парацетамол и натрия напроксен. Пример 7. Приготовление таблеток 26-27. Ряд таблеток 26-27, содержащих ингредиенты, указанные в табл. 6, получали в соответствии с методикой С. Активный ингредиент представлял собой тразодона гидрохлорид. Таблица 6 Гликоген О: гликоген, экстрагированный из устриц. Производитель Sigma-Aldrich. Код производителя SIGMA G8751, содержащий 2600 ч./млн азота и 1027 ч./млн (приблизительно 0,1 мас.%) восстанавливающих сахаров. Гликоген В: гликоген, экстрагированный из коровьей печени. Производитель Sigma-Aldrich. Код производителя SIGMA G0885, содержащий 626 ч./млн азота и 9373 ч./млн (приблизительно 0,9 мас.%) восстанавливающих сахаров. Альгинат: альгинат натрия из бурых водорослей, вязкость 2% раствора при 25 С приблизительно 250 сП. Производитель Sigma-Aldrich. Код производителя SIGMA A2158. Таблетки 26 и 27 подвергали тестам на растворение в фосфатном буфере (Фармакопея США XXIII) в течение периода 24 ч, поддерживая рН 6,4 в течение первого часа и 7,4 в течение оставшихся 23 ч. Результаты проиллюстрированы ниже в табл. R6 и на фиг. 6. Таблица R6 Пример 8. Промышленное приготовление. 200 г ассоциации гликоген-хлорид кальция-альгинат в соответствии с настоящим изобретением получали в соответствии с методикой С, описанной выше, с использованием количества полимера, равного 8%, при соотношении гликоген/альгинат 80:20 и с 12 мл 0,1 н. раствора CaCl2 и загружали вместе со 173 г тразодона гидрохлорида в гранулятор Glatt GCPG1, в котором смесь гранулировали с водой и сушили,чтобы снизить содержание влаги менее чем до 5 мас.%. Условия гранулирования и сушки показаны ниже в табл. 6. Полученный таким образом гранулят загружали в барабан для смешивания. 2,1 г Aerosil (глянцеватель на основе коллоидного диоксида кремния, производимый компанией Degussa Agilent GmbH,Frankfurt, Germany) добавляли к грануляту, смешивали в течение приблизительно 2 мин, затем полученную смесь просеивали через сито 30 меш и затем смешивали в течение еще 5 мин. 6,4 г PRUV (смазывающий агент на основе стеарилфумарата натрия, производимого компанией JRS Pharma GmbH, Rosemberg, Germany), добавляли к полученной смеси и затем смешивали еще в течение 5 мин. Полученную таким образом смесь прессовали в роторной таблетировочной машине модели AMBS с шестью блоками и гравитационной подачей. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтический состав, содержащий по меньшей мере один активный ингредиент, диспергированный в матрице, включающей по меньшей мере один эксципиент медленного высвобождения, содержащий ассоциацию по меньшей мере одного гликогена и по меньшей мере одного альгината с солями щелочно-земельных металлов. 2. Фармацевтический состав по п.1, в котором гликоген содержит менее чем 1 мас.% восстанавливающих сахаров. 3. Фармацевтический состав по п.2, в котором гликоген содержит менее чем 0,25 мас.% восстанавливающих сахаров. 4. Фармацевтический состав по любому из предшествующих пунктов, в котором гликоген содержит менее чем 3000 ч./млн азота. 5. Фармацевтический состав по п.4, в котором гликоген содержит менее чем 1000 ч./млн азота. 6. Фармацевтический состав по п.4, в котором гликоген содержит менее чем 100 ч./млн азота. 7. Фармацевтический состав по любому из предшествующих пунктов, в котором 1 мас.% водного раствора альгината имеет вязкость в интервале от 50 до 1500 сП. 8. Фармацевтический состав по п.7, в котором 1 мас.% водного раствора альгината имеет вязкость в интервале от 50 до 500 сП. 9. Фармацевтический состав по любому из предшествующих пунктов, в котором соотношение по массе между гликогеном и альгинатом, рассчитанное на альгинат натрия, составляет от 90:10 до 10:90. 10. Фармацевтический состав по п.9, в котором соотношение по массе между гликогеном и альгинатом, рассчитанное на альгинат натрия, составляет от 90:10 до 30:70. 11. Фармацевтический состав по любому из предшествующих пунктов, который содержит от 95 до 50 мас.% указанной ассоциации относительно общей массы указанного фармацевтического состава. 12. Фармацевтический состав по любому из предшествующих пунктов, в котором соль щелочноземельного металла выбрана из группы, состоящей из растворимых в воде солей магния, кальция, стронция и бария. 13. Фармацевтический состав по п.12, в котором соль щелочно-земельного металла выбрана из группы, содержащей хлорид магния, хлорид кальция, хлорид стронция, хлорид бария, бромид магния,бромид кальция, бромид бария, бромид стронция, йодид бария, йодид кальция, йодид стронция, сульфат магния, карбонат магния, бикарбонат кальция, бикарбонат магния, бикарбонат бария или дигидрофосфат кальция. 14. Фармацевтический состав по п.12, в котором соль щелочно-земельного металла выбрана из группы, содержащей хлорид кальция, бромид кальция, хлорид бария, бромид бария, хлорид стронция и бромид стронция. 15. Фармацевтический состав по любому из предшествующих пунктов, в котором ассоциация содержит указанные соли щелочно-земельных металлов в количестве от 0,050 до 5,000 мМ на 1 г смеси гликоген/альгинат. 16. Фармацевтический состав по п.15, в котором ассоциация содержит указанные соли щелочноземельных металлов в количестве от 0,100 до 2,000 мМ на 1 г смеси гликоген/альгинат. 17. Фармацевтический состав по п.15, в котором ассоциация содержит указанные соли щелочно- 12018975 земельных металлов в количестве от 0,100 до 1,000 мМ на 1 г смеси гликоген/альгинат. 18. Фармацевтический состав по любому из предшествующих пунктов, в котором активный ингредиент выбран из группы, содержащей анальгетики, антипиретики, антибиотики, антигистаминные средства, анксиолитические средства, противовоспалительные средства, антацидные средства, сосудорасширяющие средства, сосудосуживающие средства, стимуляторы, противоотечные средства, антикоагулянты, антиаритмические средства, гипогликемические средства, диуретики, антидепрессанты, противоастматические средства, противорвотные средства и антигипотензивные и антиспастические средства. 19. Фармацевтический состав по п.18, в котором активный ингредиент выбран из группы, содержащей ибупрофен, парацетамол, прулифлоксацин, левоцетиризина дигидрохлорид, лоразепам, напроксен,ранитидина гидрохлорид, изосорбид, нафазолина нитрат, пирацетам, тиклопидина гидрохлорид, пропафенона гидрохлорид, глимепирид, фуросемид, тразодона гидрохлорид, флунизолид и димегидринат. 20. Фармацевтический состав по любому из предшествующих пунктов, который содержит активный ингредиент в количестве от 5 до 50 мас.% относительно общей массы указанного фармацевтического состава. 21. Фармацевтический состав по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащий по меньшей мере один эксципиент, выбранный из группы, содержащей агенты против прилипания, связующие агенты, разрыхляющие агенты, наполнители, разбавители, ароматизаторы, красящие агенты,флюидизаторы, лубриканты, консерванты, увлажнители, абсорбенты и подсластители. 22. Фармацевтический состав по любому из предшествующих пунктов, который выбран из группы,включающей порошки, таблетки, грануляты, лепешки, капсулы, пастилки и пилюли. 23. Фармацевтический состав по п.22, где фармацевтический состав выбран из группы, включающей порошки, таблетки, грануляты, лепешки, капсулы, пастилки и пилюли, и при этом содержит энтеросолюбильное покрытие. 24. Эксципиент для приготовления фармацевтических составов медленного высвобождения, содержащий ассоциацию по меньшей мере одного гликогена и по меньшей мере одного альгината с солями щелочно-земельных металлов, как определено в пп.2-23. 25. Способ получения эксципиента медленного высвобождения, содержащего ассоциацию по меньшей мере одного гликогена и по меньшей мере одного альгината с солями щелочно-земельных металлов, предусматривающий стадии:(a) растворения по меньшей мере одного гликогена и по меньшей мере одного альгината в гидрофильной среде, выбранной из группы, включающей дистиллированную воду, деминерализованную воду и деионизированную воду;(b) добавления соли растворимого щелочно-земельного металла к гидрофильной среде;(c) перемешивания гидрофильной среды и предоставления гидрофильной среде возможности отстояться до желирования с образованием гидрогеля и(d) дегидратации гидрогеля. 26. Способ получения по п.25, в котором общее количество гликогена и альгината, рассчитанное на альгинат натрия, растворенный в указанной гидрофильной среде, составляет от 1 до 20 мас.% относительно объема используемой гидрофильной среды. 27. Способ получения по п.26, в котором общее количество гликогена и альгината, рассчитанное на альгинат натрия, растворенный в гидрофильной среде, составляет от 1 до 15% (мас./об.). 28. Способ получения по любому из пп.25-27, в котором соотношение по массе между гликогеном и альгинатом, рассчитанное на альгинат натрия, составляет от 90:10 до 10:90. 29. Способ получения по любому из пп.25-28, в котором количество соли щелочно-земельного металла,добавляемой к раствору гликогена и альгината, полученному на стадии (а), составляет от 0,050 до 5,000 мМ на 1 г смеси гликоген/альгинат. 30. Способ получения по любому из пп.25-29, в котором период перемешивания на стадии (с) составляет от 10 до 120 мин. 31. Способ получения по любому из пп.25-30, в котором период покоя на стадии (с) составляет от 6 до 24 ч. 32. Способ получения фармацевтического состава, содержащего по меньшей мере один активный ингредиент, диспергированный в матрице, включающей по меньшей мере один эксципиент медленного высвобождения, который предусматривает стадии:A) приготовления ассоциации по меньшей мере одного гликогена и по меньшей мере одного альгината с солями щелочно-земельных металлов;B) смешивания активного ингредиента с ассоциацией;C) необязательно добавления по меньшей мере еще одного фармакологически приемлемого эксципиента иD) получения фармакологической формы, выбранной из группы, содержащей суспензии, эмульсии, порошки, таблетки, грануляты, лепешки, капсулы, пастилки и пилюли. 33. Применение эксципиента, содержащего ассоциацию по меньшей мере одного гликогена и по меньшей мере одного альгината с солями щелочно-земельных металлов по пп.2-23 для приготовления фармацевтических составов медленного высвобождения.