Способ получения рацемического циталопрамдиола и/или s- или r- циталопрамдиолов и способ получения рацемического циталопрама, r-циталопрама и /или s-циталопрама

009061 Изобретение относится к способу получения рацемического циталопрамдиола и R- или Sциталопрамдиола разделением исходной нерацемической смеси соединений R- и S-циталопрамдиола (Rи S-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила) на фракцию рацемического циталопрамдиола и фракцию, обогащенную S-диолом или R-диолом. Изобретение относится также к применению указанных выделенных циталопрамдиолов для образования соответствующего рацемического циталопрама и/или S- или R-циталопрама, подлежащих включению в фармацевтическую композицию. Уровень техники Циталопрам является хорошо известным антидепрессивным лекарственным средством, которое представлено на рынке уже несколько лет и имеет следующую структуру Циталопрам может быть получен замыканием кольца 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1 гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила (рацемического циталопрамдиола), как описано в патенте США 4650884. Полученный циталопрам является рацемической смесью R- и S-энантиомеров.S-энантиомер циталопрама (эскиталопрам) является ценным антидепрессивным средством типа ингибиторов селективного повторного наложения серотонина (SSRI). Эскиталопрам может быть получен замыканием кольцаS-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила (S-диола) с сохранением конфигурации, как описано в ЕР В 1 347066. Количество Rциталопрама по сравнению с S-циталопрамом в полученном эскиталопраме должно быть менее 3%. Кроме указанного, в WO 03000672 раскрыт способ получения смеси R- и S-циталопрама с содержанием S-энантиомера более 50% из смеси R- и S-диола с содержанием R-диола более 50%. Из вышесказанного следует, что для приготовления фармацевтических композиций необходимы продукты: рацемический циталопрам и эскиталопрам, с вышеуказанной энантиомерной чистотой и что продукты рацемический циталопрам и эскиталопрам, могут быть получены замыканием кольца RS-диола и R-диола и/или S-диола. Как следствие, необходимы способы получения продуктов: рацемического диола и S-диола, являющихся соответственно энантиомерно чистыми. Способы получения и очистки продуктов, представляющих собой R- и S-диол, являются доступными. Такие способы включают, например, энантиоселективный синтез, раскрытый в ЕР 0347066, классическое разделение и хроматографическое разделение, раскрытые в WO 03006449. В зависимости от специфики способа и используемых условий энантиомерная чистота полученного S-диола может быть повышена до того времени, когда полученный S-диол должен будет удовлетворять вышеуказанным требованиям. Неожиданно было обнаружено, что при использовании способа изобретения дорогостоящий, но явно непригодный продукт S-диол, загрязненный R-диолом, может быть легко превращен в два ценных продукта: рацемический диол и S-диол, которые удовлетворяют вышеуказанным требованиям, касающимся энантиомерной чистоты. Кроме того, при использовании способа изобретения дорогостоящий, но явно непригодный продуктR-диол, загрязненный S-диолом, может быть легко превращен в ценные продукты: рацемический диол иR-диол, которые удовлетворяют вышеуказанным требованиям, касающимся энантиомерной чистоты. Настоящее изобретение в особенности относится к способу разделения исходной нерацемической смеси R- и S-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила с содержанием одного из энантиомеров более 50% на фракцию, обогащенную S-диолом или R-диолом, и фракцию, содержащую RS-диол, в которой отношение R-диол:S-диол равно 1:1 или ближе к 1:1, чем в исходной смеси R-и S-диола. Способ изобретения является важным и очень полезным, в особенности потому, что в нем предлагается удобный, дешевый и эффективный путь превращения смеси R- и S-диолов, которая не удовлетворяет вышеуказанным требованиям, касающимся энантиомерной чистоты, в два ценных продукта, представляющих собой RS-диол и S-диол (или R-диол), которые удовлетворяют вышеуказанным требованиям, касающимся энантиомерной чистоты. В соответствии с другим аспектом изобретение относится к удобному, дешевому и эффективному способу получения промежуточного продукта, используемого в производстве циталопрама и эскиталопрама. Благодаря настоящему изобретению способ получения рацемического циталопрама и эскиталопрама, удовлетворяющий требованиям конъюнктуры рынка, стал более рациональным и более экономичным, вследствие простоты способа и утилизации реагентов и ресурсов.-1 009061 Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли рацемического диола и/или свободного основания, и/или кислотноаддитивной соли R- или S-диола, включающему разделение исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-диола с содержанием одного из энантиомеров более 50% на фракцию, обогащенную свободным основанием и/или кислотно-аддитивной солью S-диола илиR-диола, и фракцию, содержащую свободное основание и/или кислотно-аддитивную соль RS-диола, в которой отношение R-диол:S-диол равно 1:1 или ближе к 1:1, чем в исходной смеси R- и S-диола, в котором:i) свободное основание и/или кислотно-аддитивную соль RS-диола осаждают из раствора исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-диола; или свободное основание и/или кислотно-аддитивную соль R- или S-диола растворяют в растворителе от исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-диола в таком растворителе, оставляя при этом остаток, содержащий свободное основание и/или кислотноаддитивную соль RS-диола;ii) образованный остаток/осадок отделяют от конечной жидкой фазы;iia) если остаток/осадок является кристаллическим, его необязательно перекристаллизовывают один или более раз с образованием рацемического диола;iib) если остаток/осадок является некристаллическим, стадии i) и ii) необязательно повторяют до тех пор, пока не будет получен кристаллический остаток/осадок и кристаллический остаток/осадок необязательно перекристаллизовывают один или более раз с образованием рацемического диола;iii) конечную жидкую фазу необязательно подвергают дополнительной очистке и свободное основание и/или кислотно-аддитивную соль S-диола или R-диола выделяют из конечной жидкой фазы;iv) полученные свободные основания диолов необязательно превращают в их кислотно-аддитивные соли или полученные кислотно-аддитивные соли диолов необязательно превращают в другие кислотноаддитивные соли, или полученные кислотно-аддитивные соли необязательно превращают в соответствующие свободные основания. Соответственно, полученное свободное основание и/или кислотно-аддитивная соль RS-диола переходит в конечную жидкую фазу, обогащенную свободным основанием и/или кислотно-аддитивной солью или S-, или R-диола. Затем избыток свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- илиS-диола может быть выделен из конечной жидкой фазы так, как это указано ниже. В соответствии с отдельным вариантом изобретение относится к способу получения свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли рацемического диола с использованием вышеуказанного способа. В соответствии с другим отдельным вариантом изобретение относится к способу получения свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли S-диола (или R-диола) с использованием вышеуказанного способа. Всякий раз при упоминании в данной заявке термины S-диол и S-циталопрамдиол означают S4-[4-(диметиламино)-1-(4-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрил. Всякий раз при упоминании в данной заявке термины R-диол и R-циталопрамдиол означают R4-[4-(диметиламино)-1-(4-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрил. Всякий раз при упоминании в данной заявке термин RS-диол означает смесь R- и S-диола, такую как смесь R- и S-диола при их соотношении 0,5:1,5 или 0,9:1,1, или 0,95:1,05, или 0,98:1,02, или 0,99:1,01 и предпочтительно смесь с соотношением R- и S-диола 1:1. Всякий раз при упоминании в данной заявке термины энантиомер диола и изомер диола означают или S-, или R-диол. Всякий раз при упоминании в данной заявке термин рацемический диол означает смесь R- и Sдиолов при соотношении 1:1. Термин нерацемические смеси диолов означает смеси, содержащие R- иS-диолы при ином соотношении, чем 1:1. Всякий раз при упоминании в данной заявке термины энантиомер циталопрама и изомер циталопрама означают или S-, или R-циталопрам. Всякий раз при упоминании в данной заявке термин рацемический циталопрам означает смесь Rи S-циталопрама при соотношении 1:1. Термин нерацемический циталопрам означает смеси, содержащие R- и S-циталопрам при ином соотношении, чем 1:1. Использованный в данном описании термин осаждение означает образование осадка в форме кристаллов, аморфного твердого вещества или масла или их смесей из раствора исходной нерацемической смеси R- и S-диола в растворителе. В настоящем описании осадок может представлять собой масло,аморфное твердое вещество или кристаллы или их смеси. Использованный в данном описании термин остаток относится к остатку, оставшемуся после растворения R- или S-диола в растворителе от исходной нерацемической смеси R- и S-диолов. Остаток может быть в форме кристаллов, аморфного твердого вещества или масла или их смесей. Использованный в данном описании термин остаток/осадок относится или к осадку, или к остатку, определенному выше-2 009061 Использованный в данном описании термин маточный раствор означает растворитель, оставшийся после удаления или отделения от остатка. Использованное в данном описании выражение органическая и/или водная фаза, образованная в результате селективного растворения R- и S-диола, относится к фазе, в которой растворяется R- или Sдиол из исходной нерацемической смеси R-или S-диолов. Использованный в данном описании термин конечная жидкая фаза относится к маточному раствору или органической и/или водной фазе, образованной, как указано выше, в результате селективного растворения R- или S-диола. Как уже отмечалось, представленные выше способы получения свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли циталопрама и/или свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли эскиталопрама могут привести к образованию смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-циталопрама, которая является неприемлемой для фармацевтического применения. В соответствии с настоящим изобретением было найдено, что удивительно эффективный способ получения рацемического диола и свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- или S-диола подлежит использованию для получения свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли рацемического циталопрама и свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- или S-циталопрама. Данный новый способ включает разделение исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-диола на фракцию свободного основания и/или кислотноаддитивной соли рацемического диола и фракцию свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- или S-диола. Фракцию свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли рацемического диола осаждают из растворителя в виде масла, аморфного твердого вещества или в кристаллической форме или в виде их смесей и из конечной жидкой фазы выделяют свободное основание и/или кислотноаддитивную соль R- или S-диола. Таким образом из свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли соответствующего рацемического диола и свободного основания и/или кислотно-аддитивной солиR- или S-диола замыканием кольца могут быть образованы свободное основание и/или кислотноаддитивная смесь рацемического циталопрама и свободное основание и/или кислотно-аддитивная сольR- или S-циталопрама. В соответствии с другим аспектом изобретения исходную нерацемическую смесь свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-диола разделяют на фракцию, обогащенную свободным основанием и/или кислотно-аддитивной солью S-диола или R-диола, и фракцию, содержащую свободное основание и/или кислотно-аддитивную соль RS-диола, в которой отношение R-диол:S-диол равно 1:1 или ближе к 1:1, чем в исходной смеси R-и S-диола, смешиванием исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-диола с растворителем и предпочтительно предоставлением возможности свободному основанию и/или кислотно-аддитивной соли R- или S-диола растворяться в растворителе с последующим отделением нерастворенного остатка свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли RS-диола от органической и/или водной фазы, образованной в результате селективного растворения свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- или S-диола и выделением свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-диола из указанного растворителя. Растворитель, использованный в соответствии с данным вариантом изобретения, представляет собой любой растворитель, предпочтительно предоставляющий возможность свободному основанию и/или кислотно-аддитивной соли R- или S-диола растворяться, при этом в виде остатка остается смесь свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли RS-диола, в которой отношение R-диол:S-диол равно 1:1 или ближе к 1:1, чем в исходной смеси R- и S-диола. Применимые растворители представляют собой такие растворители, которые указаны для осаждения свободного основания RS-диола и/или кислотноаддитивных солей RS-диола. Использованная в способе изобретения исходная нерацемическая смесь свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-диола может быть маслом, аморфным твердым веществом или в кристаллической форме, или в виде их смеси. Образованный на стадии i) остаток/осадок может быть маслом, аморфным твердым веществом или в кристаллической форме или в виде их смеси. Образованный на стадии i) остаток/осадок предпочтительно находится в кристаллической форме. В соответствии с одним вариантом изобретения использованная в способе изобретения исходная нерацемическая смесь свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-диола содержит более 50% S-диола или более предпочтительно более 70% S-диола, или наиболее предпочтительно более 90% S-диола. В соответствии с другим вариантом изобретения использованная в способе изобретения исходная нерацемическая смесь свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-диола содержит менее 99,9% S-диола, например менее 99,5% S-диола или менее 99% S-диола, или менее 98% S-диола. Соответственно, исходная нерацемическая смесь свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-диола может содержать 50-98% S-диола или 50-99% S-диола, или 50-99,5% S-диола, или 5099,9% S-диола, или 70-98% S-диола, или 70-99% S-диола, или 70-99,5% S-диола, или 70-99,9% S-диола,-3 009061 или 90-98% S-диола, или 90-99% S-диола, или 90-99,5% S-диола, или 90-99,9% S-диола. В соответствии с другим вариантом изобретения использованная в способе изобретения исходная нерацемическая смесь свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-диола содержит более 50% R-диола или более предпочтительно более 70% R-диола, или наиболее предпочтительно более 90% R-диола. В соответствии с еще одним другим вариантом изобретения использованная в способе изобретения исходная нерацемическая смесь свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-диола содержит менее 99,9% R-диола, например менее 99,5% R-иола или менее 99% R-диола, или менее 98%R-диола. Соответственно, исходная нерацемическая смесь свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-диола может содержать 50-98% R-диола или 50-99% R-диола, или 50-99,5% R-диола, или 5099,9% R-диола, или 70-98% R-диола, или 70-99% R-диола, или 70-99,5% R-диола, или 70-99,9% R-диола,или 90-98% R-диола, или 90-99% R-диола, или 90-99,5% R-диола, или 90-99,9% R-диола. Процесс может быть повторен до тех пор, пока не будет получена рацемическая смесь R- и Sдиолов и/или до тех пор, пока не будет получена требуемая степень энантиомерной чистоты R- или Sдиола. В соответствии с одним вариантом изобретения RS-диол остатка/осадка находится в форме свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли; и независимо от него R- или S-диол конечной жидкой фазы находится в форме свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли. Соответственно, когда содержащийся в остатке/осадке RS-диол находится в форме свободного основания, тогда содержащийся в конечной жидкой фазе R- или S-диол может быть в форме свободного основания, кислотно-аддитивной соли или смеси свободного основания и кислотно-аддитивной соли. Кроме того, когда содержащийся в остатке/осадке RS-диол находится в форме кислотно-аддитивной соли, тогда содержащийся в конечной жидкой фазе R- или S-диол может быть в форме свободного основания, кислотно-аддитивной соли или смеси свободного основания и кислотно-аддитивной соли. И наконец, когда содержащийся в остатке/осадке RS-диол является смесью свободного основания и кислотно-аддитивной соли, тогда содержащийся в конечной жидкой фазе R- или S-диол может быть в форме свободного основания, кислотноаддитивной соли или смеси свободного основания и кислотно-аддитивной соли. Использованная в способе изобретения исходная нерацемическая смесь R- и S-диола может присутствовать в виде свободного основания, в виде солей или в виде смеси свободных оснований и солей. Кроме того, полученные свободные основания диолов необязательно превращают в их кислотноаддитивные соли или полученные кислотно-аддитивные соли диолов необязательно превращают в другие кислотно-аддитивные соли, или полученные кислотно-аддитивные соли диолов необязательно превращают в соответствующие свободные основания методами, хорошо известными специалистам в данной области. Осаждение свободного основания RS-диола может быть осуществлено получением или растворением нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-диола в подходящем растворителе, необязательно с использованием нагрева, и последующим предоставлением возможности раствору охлаждаться или охлаждением ниже комнатной температуры. Затем остаток отделяют от маточного раствора, предпочтительно фильтрацией или декантацией. Остаток свободного основания RS-диола может быть образован селективным растворением свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- или S-диола в растворителе от исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-диолов в таком растворителе. Затем остаток отделяют от органической и/или водной фазы, образовавшейся в результате селективного растворения R- или S-диола. Если остаток/осадок является кристаллическим, кристаллы необязательно перекристаллизовывают один или более раз с образованием свободного основания рацемического диола. Свободное основание рацемического циталопрама может быть необязательно превращено в его аддитивно-кислотную соль,предпочтительно бромисто-водородную соль. Если образованный остаток/осадок представляет собой масло или аморфное твердое вещество, стадии i) и ii) можно повторять до тех пор, пока не будет получен кристаллический продукт. Полученные кристаллы необязательно перекристаллизовывают один или более раз с образованием свободного основания рацемического диола. Свободное основание рацемического циталопрама может быть образовано из свободного основания рацемического диола замыканием кольца. Свободное основание рацемического циталопрама необязательно превращают в его кислотно-аддитивную соль, предпочтительно бромистоводородную соль. Полученное в соответствии с изобретением свободное основание RS-диола необязательно превращают в его кислотно-аддитивные соли. Отделенную от конечной жидкой фазы масляную фазу необязательно подвергают традиционным методам очистки. Полученное в соответствии с изобретением свободное основание RS-диола может содержать небольшой избыток S-диола (или R-диола). Поэтому может быть необходимым повторение стадий i) и ii) (в-4 009061 особенности кристаллизация) для свободного основания RS-диола один или более раз для получения рацемического диола. Конечные жидкие фазы могут быть объединены вместе, и содержащийся в них энантиомер диола может быть выделен, как указано ниже. Подходящие растворители для получения остатка/осадка, содержащего свободное основание RSдиола, представляют собой аполярные растворители, например, алканы, такие как гептан или гексан,ароматические углеводороды, такие как толуол, бензол и ксилол, полярные растворители, такие как ацетонитрил, спирты, такие как метанол и изопропиловый спирт, или кетоны, такие как метилизобутилкетон; или их смеси. В предпочтительном варианте свободное основание RS-диола получают на стадии i), предпочтительно в кристаллической форме. Если необходимо, кристаллизацию можно инициировать внесением затравки кристаллического свободного основания рацемического диола. Осаждение кислотно-аддитивной соли RS-диола можно осуществлять получением или растворением нерацемической смеси свободного основания или кислотно-аддитивной соли R- и S-диола в подходящем растворителе, если необходимо с использованием нагрева, и добавлением кислоты, например, в виде твердого вещества, жидкости, в растворе или в виде газа. Использованная для осаждения кислотно-аддитивной соли RS-диола кислота представляет собой кислоту, которая осаждает смесь R- и S-энантиомеров, при этом остается маточный раствор, обогащенный энантиомером или R- и S-диола в виде свободного основания или кислотно-аддитивной соли диола. Используемая для осаждения кислотно-аддитивной соли RS-диола кислота может быть добавлена после получения или растворения в подходящем растворителе исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-диола; и/или присутствовать в растворителе во время и/или перед растворением исходной нерацемической смеси свободного основания, и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-диола; и/или присутствовать в исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-диола во время и/или перед растворением в растворителе. Остаток кислотно-аддитивной соли RS-диола может быть образован селективным растворением свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- или S-диола в растворителе от исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-диолов в таком растворителе, если необходимо, с добавлением кислоты, например, В виде твердого вещества, жидкости, в растворе или в виде газа; или их смесей. Кислотная часть остатка кислотно-аддитивной соли RS-диола, образованного на стадии i), представляет собой кислоту, которая предоставляет возможность селективному растворению свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли или R- или S-диола, и при этом остается нерастворенное вещество, обогащенное кислотно-аддитивной солью RS-диола. Использованная для образования остатка кислотно-аддитивной соли RS-диола кислота может присутствовать в растворителе перед смешиванием исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-диола с растворителем; и/или быть смешана с растворителем вместе с исходной нерацемической смесью свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-диола; и/или быть смешана с растворителем после смешивания исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-диола с растворителем; и/или присутствовать в исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотноаддитивной соли R- и S-диола во время и/или перед смешиванием с растворителем. Подходящие кислоты для образования остатка/осадка кислотно-аддитивной соли RS-диола из исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-диола представляют собой неорганические кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, бромистоводородная кислота и серная кислота, или органические кислоты, такие как щавелевая кислота, ртолуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота и уксусная кислота. Предпочтительны бромистоводородная кислота, хлористо-водородная кислота и щавелевая кислота. Когда используются указанные кислоты, образуется бромистоводородная соль, хлористоводородная соль или оксалатная соль RS-диола,предпочтительно в кристаллической форме. Подходящим является использование до 10 эквивалентов кислоты. Соответственно может быть использовано 0,2-10 моль кислоты, например, 0,2-0,4 моль или 0,40,6 моль, или 0,9-1,1 моль, или 1,8-2,2 моль на каждыймоль S- и R-диола, содержащегося в исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-диола; и/или используется 0,3-0,4 моль, наприме, 0,4-0,6 моль или 0,9-1,1 моль, или 1,8-2,2 моль кислоты на каждый моль RS-диола, содержащегося в остатке/осадке. Для повышения ионной силы раствора в раствор перед, во время или после получения кислотноаддитивной соли RS-диола на стадии i) могут быть добавлены соли, такие как NaCl. Специалисты в данной области знают, каким образом регулировать количество добавляемой соли для получения требуемого эффекта. Подходящие растворители для образования остатка/осадка кислотно-аддитивной соли RS-диола из-5 009061 исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-диола представляют собой полярные и аполярные растворители, такие как толуол, эталацетат, диэтиловый эфир, ТГФ, спирты, такие как изопропиловый спирт, ацетонитрил, и кетоны, такие как ацетон и метилизобутилкетон, и воду. Если образованный на стадии i) остаток/осадок является кристаллическим, кристаллы выделяют из конечной жидкой фазы, предпочтительно фильтрацией или декантацией. Кристаллы необязательно перекристаллизовывают растворением кристаллов в растворителе, предпочтительно с нагревом, и предоставлением возможности раствору охлаждаться или охлаждением до температуры ниже комнатной. Из кристаллической кислотно-аддитивной соли рацемического диола в результате замыкания кольца может быть образован рацемический циталопрам. Рацемический циталопрам может быть превращен в его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно HBr соль. Если образованный на стадии i) остаток/осадок является некристаллическим, а аморфным или маслянистым или их смесями, стадии i) и ii) можно повторять до тех пор, пока не будет получен кристаллический продукт. Полученные кристаллы необязательно перекристаллизовывают один или более раз, как указано выше. Из кислотно-аддитивной соли кристаллического рацемического диола в результате замыкания кольца может быть образован рацемический циталопрам. Рацемический циталопрам может быть превращен в его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно HBr соль. Отделенную от конечной жидкой фазы масляную фазу необязательно подвергают традиционным методам очистки. Полученная в соответствии с изобретением кислотно-аддитивная соль RS-диола может содержать незначительный избыток S-диола (или R-диола). Поэтому может стать необходимым повторное осаждение (в особенности кристаллизация) кислотно-аддитивной соли RS-диола один или более раз для получения рацемической смеси. Конечная жидкая фаза может быть объединена вместе и содержащийся в ней энантиомер диола может быть выделен, как указано ниже. Если необходимо, кристаллизация кислотно-аддитивной соли RS-диола может быть инициирована внесением затравки кристаллической кислотно-аддитивной соли рацемического диола. Полученную в соответствии с изобретением кислотно-аддитивную соль RS-диола необязательно превращают в другие кислотно-аддитивные соли или соответствующее свободное основание. В соответствии с предпочтительным вариантом изобретения на стадиях i), iia) и iib) получают свободное основание RS-диола или хлористо-водородную соль, бромисто-водородную соль или оксалатную соль RS-диола, предпочтительно в кристаллической форме. Для повышения энантиомерной чистоты полученного энантиомера диола конечная жидкая фаза, ее экстракты или фаза, обогащенная свободным основанием и/или кислотно-аддитивной солью R- или Sдиола, могут быть подвергнуты традиционным методам очистки (таким как обработка активным углем,хроматография и т.д.) перед выпариванием растворителя и/или они могут быть подвергнуты одному или более дополнительным осаждениям свободного основания RS-диола или кислотно-аддитивной соли RSдиола в соответствии с изобретением. Свободное основание и/или кислотно-аддитивная соль R- или S-диола могут быть выделены из конечной жидкой фазы с использованием традиционных методик, таких как выпаривание растворителя,или в случае, когда конечная жидкая фаза является кислой, подщелачиванием с последующим разделением фаз или экстракцией свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- или S-диола с последующим выпариванием растворителя. Конечная жидкая фаза, ее экстракты или фаза, обогащенная свободным основанием и/или кислотно-аддитивной солью R- или S-диола перед выделением из свободного основания и/или кислотноаддитивных солей R- или S-диола могут быть подвергнуты традиционным методам очистки (таким как обработка активным углем, хроматография и т.д.). R- или S-диол могут быть подходяще осаждены в виде фосфатной соли или оксалатной соли методиками, известными специалистам в данной области. Было найдено, что энантиомерная чистота (отношение между желательным изомером и суммой обоих изомеров) свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли S- или R-диола, оставшихся в конечной жидкой фазе, в зависимости от специфики используемых условий может составлять 97-98% или даже выше (то есть чище). Соответственно, полученные в соответствии с изобретением свободное основание и/или кислотноаддитивная соль S-диола (или R-диола) могут содержать незначительное количество свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R-диола (или S-диола). В одном варианте такое незначительное количество может составлять менее 3% или более предпочтительно менее 2%, или наиболее предпочтительно менее 1% (отношение между изомером, содержащимся в незначительном количестве, и суммой обоих изомеров). Свободное основание и/или кислотно-аддитивная соль R- или S-диола могут быть очищены и выделены из указанного растворителя или конечной жидкой фазы, как указано выше. В одном варианте получают свободное основание или кислотно-аддитивную соль R-диола. В другом варианте получают свободное основание или кислотно-аддитивную соль S-диола. Когда получают свободное основание R- или S-диола, его необязательно превращают в его кислот-6 009061 но-аддитивные соли. Когда получают кислотно-аддитивную соль R- или S-диола, ее необязательно превращают в другие кислотно-аддитивные соли или в соответствующее свободное основание. Энантиомерно чистое свободное основание и/или кислотно-аддитивная соль R- или S-диола могут быть смешаны с нерацемической смесью свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и Sдиола с получением свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли рацемического диола. Свободное основание и/или кислотно-аддитивная соль рацемического диола затем могут быть получены одним или более осаждениями свободного основания и/или его кислотно-аддитивной соли рацемического диола с последующей перекристаллизацией как указано выше. Свободное основание и/или кислотно-аддитивная соль R- или S-циталопрама могут быть образованы из соответствующего свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- или S-диола замыканием кольца с сохранением конфигурации. Свободное основание и/или кислотно-аддитивная соль Sциталопрама (или R-циталопрама) могут быть необязательно превращены в его кислотно-аддитивную соль, предпочтительно оксалатную соль, и необязательно перекристаллизованы. Замыкание кольца свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- или S-диола может быть осуществлено через посредство лабильного сложноэфирного промежуточного продукта, например,в присутствии тозилхлорида в щелочной среде, как указано в ЕР-В 1-347066. Затем происходит реакция замыкания кольца с сохранением стереохимии. После чего получают свободное основание и/или кислотно-аддитивную соль R- или S-циталопрама с энантиомерной чистотой, равной по существу чистоте исходного диола. Замыкание кольца полученного свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли рацемического диола может быть осуществлено в кислой среде, как указано в патенте США 4650884, или через посредство лабильного сложного эфира, как указано выше. В результате получается рацемический циталопрам. Полученное таким образом энантиомерно чистое свободное основание и/или кислотно-аддитивная соль R- или S-циталопрама могут быть смешаны с нерацемической смесью свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-циталопрама с получением свободного основания и/или кислотноаддитивной соли рацемического циталопрама. Свободное основание и/или кислотно-аддитивная соль рацемического циталопрама могут быть затем получены одним или более осаждениями свободного основания или его кислотно-аддитивной соли с последующей перекристаллизацией, как указано выше. Один особый вариант изобретения относится к способу получения свободного основания или его кислотно-аддитивной соли рацемического диола и/или R- или S-диола в виде свободного основания или его кислотно-аддитивной соли разделением исходной нерацемической смеси R- и S-диола с содержанием одного из энантиомеров более 50% на фракцию, обогащенную S-диолом или R-диолом, и фракцию, состоящую из RS-диола, в которой отношение R-диол:S-диол равно 1:1 или ближе к 1:1, чем в исходной смеси R- и S-диола, в котором:i) RS-диол осаждают из растворителя в виде свободного основания или в виде его кислотноаддитивной соли;ii) образованный осадок отделяют от маточного раствора;iia) если осадок является кристаллическим, его необязательно перекристаллизовывают один или более раз с образованием рацемического диола;iib) если осадок является некристаллическим, стадии i) и ii) необязательно повторяют до тех пор,пока не будет получен кристаллический осадок и кристаллический осадок необязательно перекристаллизовывают один или более раз с образованием рацемического диола;iii) маточный раствор необязательно подвергают дополнительной очистке и из маточного раствора выделяют S-диол или R-диол;iv) полученные свободные основания диолов необязательно превращают в их кислотно-аддитивные соли или полученные кислотно-аддитивные соли диолов необязательно превращают в другие кислотноаддитивные соли или полученные кислотно-аддитивные соли диолов необязательно превращают в соответствующие свободные основания. Другой особый вариант изобретения относится к способу получения свободного основания или его кислотно-аддитивной соли рацемического диола и/или R- или S-диола в виде свободного основания или его кислотно-аддитивной соли разделением исходной нерацемической смеси R- и S-диола с содержанием одного из энантиомеров более 50% на фракцию, обогащенную S-диолом или R-диолом, и фракцию, состоящую из RS-диола, в которой отношение R-диол:S-диол равно 1:1 или ближе к 1:1, чем в исходной смеси R- и S-диола, в котором:i) RS-диол осаждают из растворителя в виде свободного основания или в виде его кислотноаддитивной соли; илиR- или S-диол растворяют в растворителе от исходной нерацемической смеси R- или S-диолов в виде свободного основания или в виде его кислотно-аддитивной соли в таком растворителе, при этом остается остаток;ii) образованный осадок отделяют от маточного раствора;iia) если осадок является кристаллическим, его необязательно перекристаллизовывают один илиiib) если осадок является некристаллическим, стадии i) и ii) необязательно повторяют до тех пор,пока не будет получен кристаллический осадок, и кристаллический осадок необязательно перекристаллизовывают один или более раз с образованием рацемического диола;iii) маточный раствор необязательно подвергают дополнительной очистке и из маточного раствора выделяют S-диол или R-диол;iv) полученные свободные основания диолов необязательно превращают в их кислотно-аддитивные соли или полученные кислотно-аддитивные соли диолов необязательно превращают в другие кислотноаддитивные соли или полученные кислотно-аддитивные соли диолов необязательно превращают в соответствующие свободные основания. Изобретение иллюстрировано следующими примерами, которые не могут быть рассмотрены как ограничительные. Примеры В следующих примерах оптические чистоты измеряли хиральной SCFC (суперкритическая жидкостная хроматография) ВЭЖХ. Пример 1. Очистка S-диола осаждением рацемического диола в виде хлористо-водородной соли Общая методика: Смесь R- и S-диолов (определенная ниже в таблице) (10 г) растворяли в толуоле (60 мл). Добавляли водный раствор хлорист-водородной кислоты (32 мл, 1 М), и в некоторых случаях добавляли твердый хлорид натрия (в количестве, достаточном для того, чтобы концентрация NaCl в воде составляла примерно 1 М). Смесь перемешивали всю ночь и фильтровали. Остаток сушили с получением кристаллов гидрохлорида рацемического диола, загрязненного некоторым количеством гидрохлорида S-диола. Маточный раствор подщелачивали водным раствором аммиака до рН 9 и отделяли толуоловый слой. Водный слой промывали более одного раза толуолом и объединенные толуоловые экстракты сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении с получением главным образом S-диола, загрязненного небольшим количеством R-диола. Подробности представлены в таблице. Извлечение вещества было фактически количественным с ожидаемым распределением масс между соответственными образцами. Означает, что твердый NaCl добавляли к смеси в количестве, достаточном для того, чтобы концентрация NaCl в образовавшейся водной фазе была равна 1 М. В следующих примерах оптическую чистоту измеряли хиральной ВЭЖХ. Пример 2. Очистка S-диола осаждением свободного основания рацемического диола Находящийся при комнатной температуре раствор S-диола в ацетонитриле (500 мл, 50-55% мас./мас., отношение S:R 95,72:4,28) охлаждали при перемешивании до -14 С. После каждого падения температуры на 2 С в смесь вносили затравку почти рацемического диола (отношение S:R 60:40). Через 16 ч смесь фильтровали и отфильтрованный осадок сушили. Анализ отфильтрованного осадка показал,что отношение S:R было равно 57,97:42,03. Анализ маточного раствора показал, что отношение S:R было равно 98,065:1,935. Пример 3. Очистка S-диола осаждением свободного основания рацемического диола Находящийся при комнатной температуре раствор S-диола в ацетонитриле (500 мл, 50-55% мас./мас, отношение S:R 95,72:4,28) охлаждали при перемешивании до -10 С со скоростью охлаждения 1 С/ч. После каждого падения температуры на 5 С в смесь вносили затравку почти рацемического диола(отношение S:R 60:40). Через 40 ч смесь фильтровали при -10 С и отфильтрованный осадок сушили. Анализ отфильтрованного осадка показал, что отношение S:R было равно 59,19:40,81. Анализ маточного раствора показал, что отношение S:R было равно 98,52:1,48.-8 009061 Пример 4. Очистка S-диола осаждением рацемического диола в виде хлористо-водородной соли Общая методика. Смесь R- и S-диолов (определенная ниже в таблице) (1 г) растворяли в толуоле (10 мл). Добавляли водный раствор хлористо-водородной кислоты (1,0 эквивалент; концентрация определена ниже в таблице) и добавляли твердый хлорид натрия (в количестве, достаточном для того, чтобы концентрация NaCl в воде составляла примерно 1 или 2 М; см. представленную ниже таблицу). Смесь перемешивали всю ночь и фильтровали. Остаток сушили с получением кристаллов гидрохлорида рацемического диола, загрязненного некоторым количеством гидрохлорида S-диола. Маточный раствор подщелачивали водным раствором аммиака до рН 9 и отделяли толуоловый слой. Водный слой промывали более одного раза толуолом и объединенные толуоловые экстракты сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении с получением главным образом S-диола, загрязненного небольшим количеством Rдиола. Подробности представлены в таблице. Извлечение вещества было фактически количественным с ожидаемым распределением масс между соответственными образцами. Пример 5. Очистка S-диола осаждением рацемического диола в виде р-толуолсульфонильной, метансульфонильной или ацетатной солей Общая методика. Смесь R- и S-диолов (определенная ниже в таблице) (1 г) растворяли в толуоле или простом эфире(10 мл; как указано ниже в таблице). Добавляли водный раствор NaCl (1 М, 3 мл). Добавляли неразбавленную кислоту в виде жидкости (определенную ниже в таблице). Смесь перемешивали всю ночь и фильтровали или декантировали. Остаток сушили с получением масла или твердого вещества. Маточный раствор подщелачивали водным раствором аммиака до рН 9 и отделяли толуоловый или эфирный слой. Водный слой промывали более одного раза толуолом или простым эфиром и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении с получением главным образом твердого вещества или масла. Подробности представлены в таблице. Извлечение вещества было фактически количественным с ожидаемым распределением масс между соответственными образцами. Пример 6. Очистка S-диола осаждением соли рацемического диола в отсутствии воды Общая методика. Смесь R- и S-диолов (определенная ниже в таблице) (1 г) растворяли в толуоле или простом эфире(10 мл; как указано ниже в таблице). Добавляли неразбавленную кислоту в виде твердого вещества (оп-9 009061 ределенную ниже в таблице). Смесь перемешивали всю ночь и фильтровали. Остаток сушили с получением масла или твердого вещества. К маточному раствору добавляли воду и маточный раствор подщелачивали водным раствором аммиака до рН 9 и отделяли толуоловый или эфирный слой. Водный слой промывали более одного раза толуолом или простым эфиром и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении с получением главным образом твердого вещества или масла. Подробности представлены в таблице. Извлечение вещества было фактически количественным с ожидаемым распределением масс между соответственными образцами. Пример 7. Очистка S-диола осаждением соли рацемического диола в отсутствии воды с использованием различных растворителей Общая методика. Смесь R- и S-диолов (определенная ниже в таблице) (1 г) растворяли в растворителе (10 мл; как указано ниже в таблице). Добавляли неразбавленную кислоту в виде твердого вещества (определенную ниже в таблице). Смесь перемешивали всю ночь и, если образовывался осадок, фильтровали или декантировали. Когда образовывался осадок, остаток сушили с получением масла или твердого вещества. Маточный раствор выпаривали и остаток переносили в смесь простого эфира и воды. Смесь подщелачивали водным раствором аммиака до рН 9 и отделяли эфирный слой. Водный слой промывали более одного раза простым эфиром и объединенные эфирные экстракты сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении с получением главным образом твердого вещества или масла. Подробности представлены в таблице. Извлечение вещества было фактически количественным с ожидаемым распределением масс между соответственными образцами. Пример 8. Очистка S-диола осаждением оксалата рацемического диола Общая методика. Смесь R- и S-диолов (определенная ниже в таблице) (1 г) растворяли в толуоле (10 мл). Добавляли водный раствор NaCl (1 М, 3 мл) и неразбавленную щавелевую кислоту (определенную ниже в таблице) в виде твердого вещества. Смесь перемешивали всю ночь и, если образовывался осадок, фильтровали или декантировали. Когда образовывался осадок, остаток сушили с получением масла или твердого вещества. Маточный раствор подщелачивали водным раствором аммиака до рН 9 и отделяли толуоловый слой. Водный слой промывали более одного раза толуолом и объединенные толуоловые экстракты сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении с получением главным образом твердого вещества или масла. Подробности представлены в таблице. Извлечение вещества было фактически количественным с ожидаемым распределением масс: между соответственными образцами. Пример 9. Очистка S-диола осаждением гидрохлорида рацемического диола в воде Общая методика. Смесь R- и S-диолов (определенная ниже в таблице) (1 г) смешивали с водным раствором НСl (1 эквивалент; концентрацию смотрите в таблице). Смесь перемешивали всю ночь и добавляли NaCl (в виде твердого вещества) в количестве, достаточном для того, чтобы концентрация NaCl составляла 1 М. Смесь фильтровали с получением твердого вещества. К маточному раствору добавляли воду и простой эфир,подщелачивали водным раствором аммиака до рН 9 и отделяли эфирный слой. Водный слой промывали более одного раза простым эфиром и объединенные эфирные экстракты сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении с получением главным образом твердого вещества или масла. Подробности представлены в таблице. Извлечение вещества было фактически количественным с ожидаемым распределением масс между соответственными образцами. Пример 10. Очистка S-диола предпочтительным растворением гидрохлорида S-диола в воде Общая методика. Смесь хлористо-водородных солей R- и S-диола (17,7:82,3; 5,5 г) смешивали с водным растворомNaCl (1 М, 12 мл). Смесь перемешивали всю ночь и фильтровали с получением твердого вещества. К маточному раствору добавляли воду и простой эфир, подщелачивали водным раствором аммиака до рН 9 и отделяли эфирный слой. Водный слой промывали более одного раза простым эфиром и объединенные эфирные экстракты сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении с получением главным образом твердого вещества или масла. Остаток от фильтрации содержал R-диол и S-диол при соотношении 1,0:99,0. Продукт от обработки фильтрата содержал R-диол и S-диол при соотношении 38,8:61,2. Извлечение вещества было фактически количественным с ожидаемым распределением масс между соответственными образцами. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли рацемического циталопрамдиола и/или свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- или S-циталопрамдиола,включающий разделение исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотноаддитивной соли R- и S-циталопрамдиола с содержанием одного из энантиомеров более 50% на фракцию, обогащенную свободным основанием и/или кислотно-аддитивной солью S-циталопрамдиола или Rциталопрамдиола, и фракцию, содержащую свободное основание и/или кислотно-аддитивную соль RSциталопрамдиола, в которой отношение R-циталопрамдиол:S-циталопрамдиол равно 1:1 или ближе к 1:1,чем в исходной смеси R- и S-циталопрамдиола, отличающийся тем, чтоi) свободное основание и/или кислотно-аддитивную соль RS-диола осаждают из раствора исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-циталопрамдиола; или свободное основание и/или кислотно-аддитивную соль R- или S-циталопрамдиола растворяют в растворителе от исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной солиR- и S-циталопрамдиола в таком растворителе, оставляя при этом остаток, содержащий свободное основание и/или кислотно-аддитивную соль RS-циталопрамдиола;ii) образованный остаток/осадок отделяют от конечной жидкой фазы;iia) если остаток/осадок является кристаллическим, его при необходимости перекристаллизовывают один или более раз с образованием рацемического циталопрамдиола;iib) если остаток/осадок является некристаллическим, стадии i) и ii) при необходимости повторяют до тех пор, пока не будет получен кристаллический остаток/осадок, и кристаллический остаток/осадок при необходимости перекристаллизовывают один или более раз с образованием рацемического циталопрамдиола;iii) конечную жидкую фазу при необходимости подвергают дополнительной очистке и свободное основание и/или кислотно-аддитивную соль S-циталопрамдиола или R-циталопрамдиола выделяют из конечной жидкой фазы;iv) полученные свободные основания указанных диолов при необходимости превращают в их кислотно-аддитивные соли, или полученные кислотно-аддитивные соли циталопрамдиолов при необходимости превращают в другие кислотно-аддитивные соли, или полученные кислотно-аддитивные соли циталопрамдиолов при необходимости превращают в соответствующие свободные основания. 2. Способ получения свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли S-диола или R-диола по п.1, отличающийся тем, что:i) свободное основание и/или кислотно-аддитивную соль RS-диола осаждают из раствора исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-диола; или свободное основание и/или кислотно-аддитивную соль R- или S-диола растворяют в растворителе от исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-диола в таком растворителе, при этом остается остаток, содержащий свободное основание и/или кислотноаддитивную соль RS-диола;ii) образованный остаток/осадок отделяют от конечной жидкой фазы; иiii) конечную жидкую фазу при необходимости подвергают дополнительной очистке и свободное основание и/или кислотно-аддитивную соль S-диола или R-диола выделяют из конечной жидкой фазы. 3. Способ по п.2, в котором полученный диол представляет собой свободное основание и/или кислотно-аддитивную соль S-диола. 4. Способ по п.2, в котором полученный диол представляет собой свободное основание и/или кислотно-аддитивную соль R-диола. 5. Способ по п.1 для получения свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли рацемического диола, отличающийся тем, что:i) свободное основание и/или кислотно-аддитивную соль RS-диола осаждают из раствора исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-диола; илиR- или S-диол растворяют в растворителе от исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-диола в таком растворителе, при этом остается остаток, содержащий свободное основание и/или кислотно-аддитивную соль RS-диола;ii) образованный остаток/осадок отделяют от конечной жидкой фазы;iia) если остаток/осадок является кристаллическим, его необязательно перекристаллизовывают один или более раз с образованием рацемического диола;iib) если остаток/осадок является некристаллическим, стадии i) и ii) необязательно повторяют до тех пор, когда будет получен кристаллический остаток/осадок и кристаллический остаток/осадок необязательно перекристаллизовывают один или более раз с образованием рацемического диола. 6. Способ по любому одному из пп.1-5, в котором исходная нерацемическая смесь свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-диола с содержанием одного из энантиомеров более 50% содержит более 50% S-диола, более предпочтительно более 70% S-диола или наиболее предпочтительно более 90% S-диола. 7. Способ по любому одному из пп.1-5, в котором исходная нерацемическая смесь свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-диола с содержанием одного из энантиомеров более 50% содержит более 50% R-диола, более предпочтительно более 70% R-диола или наиболее предпочтительно более 90% R-диола. 8. Способ по любому одному из пп.1-7, в котором отношение R-диол:S-диол в остатке/осадке RSдиола составляет 0,5:1,5, или 0,9:1,1, или 0,95:1,05, или 0,99:1,01, или 0,98:1,02, или предпочтительно 1:1. 9. Способ по любому одному из пп.1-8, в котором содержащийся в остатке/осадке RS-диол находится в форме свободного основания и/или его кислотно-аддитивной соли; и независимо от него содержащийся в конечной жидкой фазе R- или S-диол находится в форме свободного основания и/или его кислотно-аддитивной соли. 10. Способ по любому одному из пп.1-9, в котором свободное основание и/или кислотноаддитивную соль RS-диола осаждают из раствора исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-диола. 11. Способ по любому одному из пп.1-10, в котором кислота, использованная для осаждения RSдиола в виде соли на стадии i), представляет собой кислоту, которая осаждает смесь R- и S-энантиомеров и оставляет при этом маточный раствор, обогащенный свободным основанием и/или кислотноаддитивной солью или S-, или R-энантиомера диола. 12. Способ по п.11, в котором кислота может быть добавлена после получения или растворения в подходящем растворителе исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотноаддитивной соли R- и S-диола; и/или присутствовать в растворителе во время и/или перед растворением исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-диола; и/или присутствовать в исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотноаддитивной соли R- и S-диола во время и/или перед растворением в растворителе. 13. Способ по любому одному из пп.1-9, в котором свободное основание и/или кислотноаддитивную соль R- или S-диола растворяют в растворителе от исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и/или S-диола в указанном растворителе, при этом оставляют остаток, содержащий свободное основание и/или кислотно-аддитивную соль RS-диола. 14. Способ по любому одному из пп.1-9 и 13, в котором кислотная часть кислотно-аддитивной солиRS-диола, содержащейся в остатке, образованном на стадии i), является кислотой, которая предоставляет возможность селективного растворения свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли или R- иS-диола и оставляет при этом нерастворенным материал, обогащенный кислотно-аддитивной солью RSдиола. 15. Способ по п.13, в котором кислота может присутствовать в растворителе перед смешиванием исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-диола с растворителем; и/или быть смешана с растворителем вместе с исходной нерацемической смесью свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-диола; и/или быть смешана с растворителем после смешивания исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-диола с растворителем; и/или присутствовать в исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотноаддитивной соли R- и S-диола во время и/или перед смешиванием с растворителем. 16. Способ по пп.1-15, в котором кислотно-аддитивную соль RS-диола получают из исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R- и S-диола в растворителе,выбранном из группы, состоящей из толуола, эталацетата, диэтилового эфира, ТГФ, воды, спиртов, таких как изопропиловый спирт, ацетонитрила и кетонов, таких как ацетон и метилизобутилкетон; или их смесей. 17. Способ по любому одному из пп.1-16, в котором использованная на стадии i) кислота представляет собой НСl, HBr, H2SO4, р-толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, уксусную кислоту или щавелевую кислоту. 18. Способ по п.17, в котором использованная на стадии i) кислота представляет собой HCl, HBr или щавелевую кислоту; вследствие чего образуется бромисто-водородная соль, хлористо-водородная- 13009061 соль или оксалатная соль RS-диола, предпочтительно в кристаллической форме. 19. Способ по любому одному из пп.1-18, в котором может быть использовано 0,2-10 моль кислоты,например 0,2-0,4 моль или 0,4-0,6 моль, или 0,9-1,1 моль, или 1,8-2,2 моль кислоты на каждый моль S- иR-диола, содержащегося в исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотноаддитивной соли R- и S-диола. 20. Способ по любому одному из пп.1-18, в котором используют 0,3-0,4 моль, например 0,4-0,6 моль, или 0,9-1,1 моль, или 1,8-2,2 моль кислоты на каждый моль RS-диола, содержащегося в остатке/осадке. 21. Способ по любому одному из пп.1-10 и 13, в котором на стадии i) получают свободное основание RS-диола, предпочтительно в кристаллической форме. 22. Способ по любому одному из пп.1-10, 13 и 21, в котором свободное основание RS-диола получают из исходной нерацемической смеси R- и S-диолов в растворителе, выбранном из группы, состоящей из алканов, таких как гептан или гексан, ароматических углеводородов, таких как толуол, бензол и ксилол, полярных растворителей, таких как ацетонитрил, спиртов, таких как метанол и изопропиловый спирт, и кетонов, таких как метилизобутилкетон; или их смесей. 23. Способ по любому одному из пп.1-22, в котором конечную жидкую фазу подвергают одному или более дополнительным разделениям RS-диола, раскрытым на стадиях i) и ii), перед выделением Sдиола (или R-диола) из конечной жидкой фазы. 24. Способ по любому одному из пп.1-4 и 6-23, в котором S-диол (или R-диол) выделяют из конечной жидкой фазы выпариванием растворителя. 25. Способ по любому одному из пп.1-4 и 6-24, в котором конечная жидкая фаза является кислой иS-диол (или R-диол) выделяют из конечной жидкой фазы подщелачиванием конечной жидкой фазы с последующим разделением фаз или экстракцией растворителем с последующим выпариванием растворителя. 26. Способ по любому одному из пп.1-4 и 6-24, в котором свободное основание и/или кислотноаддитивную соль S-диола (или R-диола) выделяют из конечной жидкой фазы осаждением свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли R-, или S-диола; предпочтительно осаждают фосфатную соль или оксалатную соль R- или S-диола. 27. Способ по любому одному из пп.1-4 и 6-26, в котором полученный S-диол (или R-диол) содержит незначительное количество противоположного энантиомера, такое как менее 3%, более предпочтительно менее 2% или наиболее предпочтительно менее 1%. 28. Способ получения циталопрама в виде свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли,и/или S-циталопрама в виде свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли, и/или Rциталопрама в виде свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли, включающий получениеRS-диола в виде свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли, и/или S-диола в виде свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли, и/или R-диола в виде свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли по любому одному из пп.1-27 с последующим замыканием кольца.