Кристаллический гидрохлорид n-{(1s)-2-амино-1-[(3-фторфенил)ме­тил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида

В изобретении разработан усовершенствованный ингибиторAKT,а именно кристаллический гидрохлорид N-(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1 метил-1H-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида. Настоящее изобретение относится к усовершенствованному ингибитору протеинкиназы В (далее по тексту PKB/Akt, PKB или АКТ), а именно гидрохлориду N-(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил 5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1H-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида в кристаллической форме. Это соединение представлено структурной формулой (I) Соединение по настоящему изобретению применимо в качестве ингибитора активности АКТ и при лечении раковых заболеваний и артрита. Краткое описание фигур чертежей На фиг. 1 изображена картина дифракции рентгеновских лучей (PXRD) для N-(1S)-2-амино-1-[(3 фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1H-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида в кристаллической форме. На фиг. 2 изображена картина дифракции рентгеновских лучей (PXRD) для N-(1S)-2-амино-1-[(3 фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1H-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида в кристаллической форме. На фиг. 3 изображена картина дифракции рентгеновских лучей (PXRD) для N-(1S)-2-амино-1-[(3 фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1H-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида в аморфной форме. Подробное описание изобретенияN-(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1H-пиразол-5-ил)-2 тиофенкарбоксамид представляет собой соединение, которое было раскрыто и заявлено, наряду со своими фармацевтически приемлемыми солями, как подходящее для применения в качестве ингибитора активности АКТ, в частности при лечении рака и артрита, в международной заявкеPCT/US08/053269, с международной датой подачи 7 февраля 2008 г.; международной патентной публикацииWO 08/098104 с датой международной публикации 14 августа 2008 г. (соединение примера 96). Содержание указанных документов полностью включено в настоящую заявку с помощью ссылки. В международной заявкеPCT/US08/053269 раскрыт способ получения гидрохлорида N-(1S)-2-амино-1-[(3 фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1H-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида. Однако гидрохлорид, полученный по способу примера 96 международной заявкиPCT/US08/053269, имеет аморфную форму. В настоящем изобретении было обнаружено, что гидрохлорид N-(1S)-2-амино-1-[(3 фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1H-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида может быть получен в кристаллической форме и что кристаллическая форма обладает рядом преимуществ по сравнению со свободной кислотой и другими солевыми формами, в т.ч. гидрохлоридом в аморфной форме. Кристаллическую форму гидрохлорида N-(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор 1-метил-1H-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида легче вводить в состав фармацевтических дозированных форм, в частности таблеток, и она обладает повышенной химической устойчивостью. Кристаллическая форма по настоящему изобретению является негигроскопичной, безводной формой и демонстрирует хорошую растворимость в биологических средах. Аморфная форма является гигроскопичной. Хотя соединение в свободной форме можно с успехом применять в качестве ингибитора активности АКТ, в т.ч. при лечении раковых заболеваний и артрита, кристаллическая форма гидрохлорида N-(1S)2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1H-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида обладает дополнительными преимуществами. Соединение по настоящему изобретению,т.е. гидрохлоридN-(1S)-2-амино-1-[(3 фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1H-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида в кристаллической форме (далее по тексту - "активный ингредиент" или "соединение А"), применимо в качестве ингибитора активности АКТ, в частности при лечении раковых заболеваний и артрита. Активный ингредиент по настоящему изобретению можно вводить в составе обычных дозированных форм, полученных смешиванием активного ингредиента с обычным фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем в соответствии с методиками, хорошо известными специалисту в данной области техники, например, описанными в международной заявкеPCT/US08/053269. Соответственно, в объем настоящего изобретения входят фармацевтические композиции, включающие гидрохлоридN-(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1 Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида в кристаллической форме в качестве активного ингредиента в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Соединение А по настоящему изобретению можно вводить пероральным, парентеральным, интрадермальным или местным путем. Термин "парентеральный" в настоящей заявке включает внутривенное, внутримышечное, подкожное, интра-1 018907 назальное, интраректальное, интравагинальное и интраперитонеальное введение. В основном предпочтительно пероральное введение. Соединение А можно включать в состав дозированных форм, подходящих для каждого из путей введения, в т.ч. капсул, таблеток, пилюль, порошков и гранул. В таких твердых дозированных формах, активное соединение, как правило, смешано по меньшей мере с одним инертным разбавителем. Пероральные дозированные формы могут также включать в качестве обычной практики,дополнительные вещества, помимо инертных разбавителей, например, смазывающие средства, средства для скольжения и антиоксиданты. В случае капсул, таблеток и пилюль, дозированные формы могут включать также буферные средства. Кроме того, таблетки и пилюли могут иметь такой состав, который обеспечивает продолжительное высвобождение. Препараты по настоящему изобретению, предназначенные для парентерального введения, включают стерильные водные растворы, хотя могут применяться и неводные суспензии или эмульсии. Эти дозированные формы могут также включать адъюванты, например, консервирующие, смачивающие, осмотические, буферирующие, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Их можно стерилизовать, например, с помощью фильтрования через фильтр, удерживающий бактерии, путем включения в композиции стерилизующих агентов, облучением композиций или нагреванием композиций. Содержание активного ингредиента по настоящему изобретению в описанных выше дозированных лекарственных формах должно представлять собой эффективное количество, предпочтительно выбранное из диапазона 0,001-100 мг/кг общей массы тела, предпочтительно 0,001-50 мг/кг. При лечении пациента из числа людей, нуждающегося в ингибировании АКТ при необходимости лечения рака или при необходимости лечения артрита, выбранную дозу предпочтительно вводят от 1 до 6 раз в день, перорально или парентерально. Предпочтительные формы парентерального введения включают местное введение, ректальное введение, трансдермальное введение, введение с помощью инъекции или продолжительное вливание с помощью инфузии. Пероральные дозированные формы, предназначенные для приема людьми, предпочтительно содержат от 0,05 до 3500 мг активного ингредиента, наиболее предпочтительно от 0,5 до 1000 мг активного ингредиента. Предпочтительным является пероральное введение, при котором применяются более низкие дозировки. Однако, кроме того, можно применять парентеральное введение более высоких доз, если это безопасно и удобно для пациента. Приведенные выше дозировки относятся к предпочтительным количествам активного ингредиента в форме свободной кислоты. Специалист в данной области техники поймет, что оптимальное количество и распределение индивидуальных доз активного ингредиента будет определяться природой и степенью развития состояния,подвергаемого лечению, формой, путем и местом введения, а также конкретным пациентом, и что этот оптимум можно определить с помощью обычных методик. Кроме того, специалист в данной области техники поймет, что оптимальный курс лечения, т.е. количество доз активного ингредиента, вводимых в течение суток на протяжении определенного количества дней, может быть определен специалистом в данной области с использованием обычных тестов для выявления надлежащего курса лечения. Говоря в общем, соединение по настоящему изобретению получают растворением свободного основания, т.е. N-(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1 Н-пиразол-5-ил)2-тиофенкарбоксамида в подходящем органическом растворителе, например метил-трет-бутиловом эфире (МТВЕ), с последующим добавлением к этому раствору HCl, например, 4 М HCl в диоксане при нагревании, например, до 42C в течение 4 ч. Раствору дают остыть и соединение по настоящему изобретению отделяют фильтрованием и высушивают, например, высушивают в вакууме или на воздухе при повышенной температуре. Органические растворители можно приобрести у Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin. Поскольку фармацевтически активное соединение по настоящему изобретению проявляет активность в качестве ингибитора АКТ, оно демонстрирует терапевтическую эффективность при лечении рака и артрита. Соответственно, настоящее изобретение относится к способу лечения или облегчения тяжести ракового заболевания, выбранного из: рака мозга (глиом), глиобластом, синдрома Баннаяна-Зонана, болезни Ковдена, болезни Лермитт-Дюкло, рака груди, воспалительного рака груди, опухоли Вильма, саркомы Эвинга, рабдомиосаркомы, эпендимомы, медуллобластомы, рака толстой кишки, рака головы и шеи, рака почек, рака легких, рака печени, меланомы, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака простаты, саркомы, остеосаркомы, гигантоклеточной опухоли костей, рака щитовидной железы, лимфобластного Т-клеточного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза,лейкоза ворсистых клеток, острого лимфобластного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, хронического нейтрофильного лейкоза, острого лимфобластного Т-клеточного лейкоза, плазмацитомы, иммунобластного крупноклеточного лейкоза, лейкоза клеток мантийной зоны, множественной миеломы, мегакариобластного лейкоза, множественной миеломы, острого мегакариоцитарного лейкоза, промиелоцитарного лейкоза, эритролейкоза, злокачественной лимфомы, ходжкинской лимфомы, неходжкинской лимфомы,лимфобластной Т-клеточной лимфомы, лимфомы Беркитта, фолликулярной лимфомы, нейробластомы,рака мочевого пузыря, рака уротелия, рака легких, рака вульвы, рака шейки матки, рака эндометрия, рака почек, мезотелиомы, рака пищевода, рака слюнных желез, гепатоклеточного рака, рака желудка, рака носоглотки, рака щек, рака ротовой полости, GIST (желудочно-кишечных стромальных опухолей) и рака яичек. Как указано в PCT/US2008/053269, соединение по настоящему изобретению, полученное по способу PCT/US2008/053269, тестировали на активность в основном в соответствии с ферментным анализом АКТ, раскрытым в PCT/US2008/053269, и по меньшей мере в одном эксперименте демонстрировали значение pIC50, равное 9,0 для полноразмерного АКТ 1; равное 8,0 для полноразмерного АКТ 2; и равное 8,8 для полноразмерного АКТ 3. Под термином "лечение" и его производными в настоящей заявке подразумевается терапевтическое лечение. Профилактическое лечение подходит, например, в случае, если считается, что у субъекта имеется высокий риск развития рака, или если субъект подвергается действию канцерогенов. В настоящем описании термин "эффективное количество" и его производные означает такое количество лекарственного средства или фармацевтического агента, которое вызовет такую биологическую или медицинскую реакцию ткани, системы, животного или человека, которая имелась в виду, например,исследователем или клиницистом. Кроме того, термин "терапевтически эффективное количество" и его производные означает любое количество, которое, при сравнении с соответствующим субъектом, который не получал этого количества, приводит к более эффективному лечению, профилактике или облегчению заболевания, расстройства или побочного эффекта, или к понижению скорости развития заболевания или расстройства. Этот термин также охватывает количества препаратов, эффективные для улучшения нормальной физиологической функции. Под термином "совместное введение" и его производными в настоящей заявке подразумевается либо одновременное введение, либо любой способ раздельного последовательного введения соединения А и другого активного ингредиента или ингредиентов, о которых известно, что они применимы при лечении рака, включая химиотерапию и радиационное лечение, или применимы при лечении артрита. Термин "другой активный ингредиент или ингредиенты" в настоящей заявке включает любое соединение или терапевтический агент, о котором известно, что он обладает полезными свойствами или который демонстрирует такие свойства при введении пациенту в случае необходимости лечения рака или артрита. Предпочтительно, если введение не является одновременным, соединения вводят в течение минимального промежутка времени друг относительно друга. Кроме того, не важно, вводятся ли соединения в одной и той же дозированной лекарственной форме, например, одно соединение можно вводить местно и другое соединение можно вводить перорально. Как правило, при лечении рака соединением по настоящему изобретению можно осуществлять совместное введение любого антинеопластического агента, который обладает активностью против восприимчивых к нему опухолей, подвергаемых лечению. Примеры таких агентов можно найти в Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T.Devita and S.Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott WilliamsWilkins Publishers. Рядовой специалист в данной области мог бы распознать полезные комбинации агентов на основе конкретных характеристик лекарственных препаратов и ракового заболевания. Типовые анти-неопластические агенты, применимые в настоящем изобретении, включают, не ограничиваясь этим, агенты, нарушающие образование микротрубочек, например дитерпеноиды и алкалоиды барвинка; координационные комплексы платины; алкилирующие агенты, например азотистые иприты, оксазафосфорины, алкилсульфонаты, нитрозомочевины и триазены; антибиотики, например,антрациклины, актиномицины и блеомицины; ингибиторы топоизомеразы II, например эпиподофиллотоксины; антиметаболиты, например, аналоги пурина и пиримидина и антифолаты; ингибиторы топоизомеразы I, например камптотецины; гормоны и аналоги гормонов; ингибиторы путей передачи сигнала; не рецепторные тирозинкиназы, являющиеся ингибиторами ангиогенеза; иммунотерапевтические агенты; проапоптотические агенты; и ингибиторы передачи сигналов клеточного цикла. Примерами другого активного ингредиента и ингредиентов (анти-неопластического агента), подходящих для применения в комбинации или для совместного введения с соединением А по настоящему изобретению, являются химиотерапевтические агенты. Средства, нарушающие сборку микротрубочек, или антимитотические агенты являются фазоспецифичными агентами, проявляющими активность против микротрубочек опухолевых клеток во время фазы М или митоза клеточного цикла. Примеры таких агентов включают, не ограничиваясь этим, дитерпеноиды и алкалоиды барвинка. Дитерпеноиды, которые извлекают из природных источников, являются фазоспецифичными противораковыми агентами, которые действуют во время фаз G2/M клеточного цикла. Считается, что дитерпеноиды стабилизируют субъединицу -тубулина микротрубочек, за счет связывания с этим белком. Отсутствие белка при сборке микротрубочки, возникающее после его ингибирования, приводит к остановке митоза и последующей смерти клетки. Примеры дитерпеноидов включают, не ограничиваясь этим, паклитаксел и его аналог доцетаксел. Паклитаксел, т.е. 5,20-эпокси-1,2,4,7,10,13-гексагидрокситакс-11-ен-9-он 4,10-диацетат 2 бензоат 13-эфир с (2R,3S)-N-бензоил-3-фенилизосерином представляет собой природный дитерпеновый продукт, выделенный из тихоокеанского тиса Taxus brevifolia, и его можно приобрести в виде раствора для инъекций TAXOL. Он является членом семейства таксанов, входящего в число терпенов. Впервые паклитаксел был выделен в 1971 г. Wani и соавторами (J. Am. Chem. Soc, 93:2325, 1971), которые установили его структуру химическими методами и способом рентгеновской кристаллографии. Один из механизмов, обеспечивающих активность паклитаксела, связан с его способностью связывать тубулин, тем самым ингибируя рост раковых клеток. Schiff et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 77:1561-1565 (1980);Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol. Chem., 256: 10435-10441 (1981). Для ознакомления с обзором синтеза и противораковой активности некоторых производных паклитаксела см.:Products Chemistry 1986", Attaur-Rahman, P.W.Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986), pp. 219-235. Паклитаксел был одобрен для клинического применения в Соединенных Штатах при лечении рефрактерного рака яичников (Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire etal., Ann. Intern, Med., 111:273, 1989) и для лечения рака груди (Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991). Паклитаксел является потенциальным кандидатом для лечения новообразований на коже (Einzig etal., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46), а также карцином головы и шейного отдела (Forastire et al., Sem.Oncol., 20:56, 1990). Кроме того, это соединение демонстрирует потенциал для лечения поликистозной болезни почек (Woo et al., Nature, 368:750, 1994), рака легких и малярии. Лечение пациентов паклитакселом приводит к подавлению деятельности костного мозга (многочисленные последовательности клеточных поколений, Ignoff, R.J. et al., Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998), связанному с продолжительным введением при концентрациях выше пороговой (50 нМ) (Kearns, CM. et al., Seminars in Oncology,3(6) p. 16-23, 1995). Доцетаксел, т.е. тригидрат (2R,3S)-N-карбокси-3-фенилизосерина N-трет-бутилового эфира, 13 эфира с 5(3-20-эпокси-1,2,4,7,10,13-гексагидрокситакс-11-ен-9-он 4-ацетат 2-бензоатом, можно приобрести в виде раствора для инъекций TAXOTERE. Доцетаксел показан для лечения рака груди. Доцетаксел является полусинтетическим производным паклитаксела (см. выше), получаемым с использованием природного синтетического предшественника, а именно 10-деацетилбаккатина III, который экстрагируют из иголок европейского тиса. Токсичность, ограничивающая дозировку доцетаксела, связана с нейтропенией. Алкалоиды барвинка являются фазоспецифичными антинеопластическими агентами, выделяемыми из растения барвинок малый. Алкалоиды барвинка действуют во время фазы М (митоза) клеточного цикла за счет специфического связывания с тубулином. Вследствие этого связанные молекулы тубулина не способны полимеризоваться с образованием микротрубочек. Считается, что митоз останавливается в метафазе с последующей смертью клетки. Примеры алкалоидов барвинка включают, не ограничиваясь этим, винбластин, винкристин и винорелбин. Винбластин, т.е. винкалейкобластина сульфат, можно приобрести под торговым наименованиемVELBAN в форме раствора для инъекций. Хотя имеется возможность его применения в качестве терапии второй линии при лечении различных солидных опухолей, он прежде всего показан при лечении рака яичек и различных лимфом, включая болезнь Ходжкина; а также лимфоцитарных и гистоцитарных лимфом. Побочным действием винбластина, ограничивающим его дозировку, является миелосупрессия. Винкристин, т.е. винкалейкобластина, 22-оксо, сульфат, можно приобрести под торговым наименованием ONCOVIN в форме раствора для инъекций. Винкристин показан для лечения острых лейкозов,а также нашел применение в схемах лечения Ходжкинских и не Ходжкинских злокачественных лимфом. Облысение и неврологические эффекты являются наиболее распространенными побочными действиями винкристина, и в меньшей степени проявляется миелосупрессия и воздействие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Винорелбин,т.е. 3',4'-дидегидро-4'-дезокси-C'-норвинкалейкобластина[R-(R,R)-2,3 дигидроксибутандиоат] (соль) (1:2), который можно приобрести в форме раствора тартрата винорелбина для инъекций (NAVELBINE), представляет собой полусинтетический алкалоид барвинка. Винорелбин показан в качестве единственного лекарственного средства или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами, например цисплатином, при лечении различных солидных опухолей, в частности немелкоклеточного рака легких, рака груди на поздних стадиях и рака простаты, устойчивого к гормонотерапии. Наиболее распространенным побочным действием винорелбина, ограничивающим его дозировку, является миелосупрессия. Координационные комплексы платины являются не фазоспецифичными противораковыми агентами, которые взаимодействуют с ДНК. Эти комплексы платины проникают в опухолевые клетки, претерпевают гидратацию и образуют поперечные связи внутри нити ДНК и между нитями ДНК, оказывая разрушительное биологическое воздействие на опухоль. Примеры координационных комплексов платины включают, не ограничиваясь этим, цисплатин и карбоплатин. Цисплатин, т.е. цис-диаминдихлорплатину, можно приобрести под торговым наименованиемPLATINOL в форме раствора для инъекций. Цисплатин показан в первую очередь при лечении метастатического рака яичек и яичников, а также рака мочевого пузыря на поздних стадиях. Основными побочными эффектами цисплатина, ограничивающими дозировку, являются нефротоксичность, которую можно ограничить путем насыщения организма водой и диуреза, и ототоксичность. Карбоплатин, т.е. диамин[1,1-циклобутандикарбоксилат(2-)-О,О']платину, можно приобрести под торговым наименованием PARAPLATIN в форме раствора для инъекции. Карбоплатин показан для лечения первой и второй линии карциномы яичников на поздней стадии. Ограничивающая дозировку токсичность карбоплатина связана с подавлением деятельности костного мозга. Алкилирующие агенты являются не фазоспецифичными противораковыми агентами и сильными электрофилами. Как правило, алкилирующие агенты за счет алкилирования образуют ковалентные связи с нуклеофильными фрагментами молекулы ДНК, например фосфатными, амино, сульфгидрильными,гидроксильными, карбоксильными и имидазольными группами. Такое алкилирование нарушает функции нуклеиновых кислот, приводя к смерти клетки. Примеры алкилирующих агентов включают, не ограничиваясь этим, азотистые иприты, например циклофосфамид, мелфалан и хлорамбуцил; алкилсульфонаты, например бусульфан; нитрозомочевины, например кармустин; и триазены, например дакарбазин. Циклофосфамид, т.е. моногидрат 2-[бис(2-хлорэтил)амино]тетрагидро-2 Н-1,3,2-оксазафосфорин-2 оксида, можно приобрести в виде раствора для инъекций или таблеток под торговым наименованиемCYTOXAN. Циклофосфамид показан в виде индивидуального лекарственного средства или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами при лечении злокачественных лимфом, множественной миеломы и лейкозов. Облысение, тошнота, рвота и лейкопения являются наиболее распространенными побочными эффектами, ограничивающими дозировки циклофосфамида. Мелфалан, т.е. 4-[бис(2-хлорэтил)амино]-L-фенилаланин, можно приобрести в виде раствора для инъекции или таблеток под торговым наименованием ALKERAN. Мелфалан показан для паллиативного лечения множественной миеломы и неоперабельной карциномы эпителия яичников. Подавление деятельности костного мозга является наиболее распространенным побочным эффектом, ограничивающим дозировку мелфалана. Хлорамбуцил, т.е. 4-[бис(2-хлорэтил)амино]бензолбутановую кислоту, можно приобрести в форме таблеток под торговым наименованием LEUKERAN. Хлорамбуцил показан для паллиативного лечения хронического лимфатического лейкоза и злокачественных лимфом, например, лимфосарком, гигантофолликулярной лимфомы и болезни Ходжкина. Подавление деятельности костного мозга является наиболее распространенным побочным эффектом, ограничивающим дозировку хлорамбуцила. Бусульфан, т.е. 1,4-бутандиолдиметансульфонат, можно приобрести в виде таблеток MYLERAN. Бусульфан показан для паллиативного лечения хронического миелогенного лейкоза. Подавление деятельности костного мозга является наиболее распространенным побочным эффектом, ограничивающим дозировку бусульфана. Кармустин, т.е. 1,3-бис-(2-хлорэтил)-1-нитозомочевину, можно приобрести в форме отдельных флаконов с лиофилизованным материалом под торговым наименованием BiCNU. Кармустин, в качестве единственного лекарственного средства или в комбинации с другими средствами, показан для паллиативного лечения опухолей мозга, множественной миеломы, болезни Ходжкина и не Ходжкинских лимфом. Замедленное наступление миелосупрессии является наиболее распространенным побочным эффектом, ограничивающим дозировку кармустина. Дакарбазин, т.е. 5-(3,3-диметил-1-триазено)имидазол-4-карбоксамид, можно приобрести в форме отдельных флаконов с препаратом под торговым наименованием DTIC-Dome. Дакарбазин показан для лечения метастатической злокачественной меланомы и в комбинации с другими агентами для лечения второй линии болезни Ходжкина. Тошнота, рвота и анорексия являются наиболее распространенными побочными эффектами, ограничивающими дозировку дакарбазина. Антинеопластические средства из числа антибиотиков являются не фазоспецифичными агентами,которые связываются с ДНК или встраиваются в нее. Как правило, это приводит к образованию устойчивых комплексов с ДНК или разрушению нитей ДНК, что нарушает обычные функции нуклеиновых кислот, приводя к смерти клеток. Примеры антинеопластических средств из числа антибиотиков включают,не ограничиваясь перечисленным, актиномицины, например дактиномицин, антроциклины, например даунорубицин и доксорубицин; и блеомицины. Дактиномицин, известный также как актиномицин D, можно приобрести в форме препарата для инъекций под торговым наименованием COSMEGEN. Дактиномицин показан для лечения опухоли Вильма и рабдомиосаркомы. Тошнота, рвота и анорексия являются наиболее распространенными побочными эффектами, ограничивающими дозировку дактиномицина. Даунорубицин, т.е. гидрохлорид (8S-цис)-8-ацетил-10-[(3-амино-2,3,6-тридезоксиL-ликсогексапиранозил)окси]-7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-1-метокси-5,12-нафтацендиона,можно приобрести в форме липосомального препарата для инъекций под торговым наименованиемDAUNOXOME или в форме препарата для инъекций под торговым наименованием CERUBIDINE. Даунорубицин показан для достижения ремиссии при лечении острого нелимфоцитарного лейкоза и поздних стадий ВИЧ, связанных с саркомой Капоши. Миелосупрессия является наиболее распространенным побочным эффектом, ограничивающим дозировки даунорубицина. Доксорубицин, т.е. гидрохлорид (8S,10S)-10-[(3-амино-2,3,6-тридезоксиL-ликсо-гексапира-5 018907 нозил)окси]-8-гликолоил-7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-1-метокси-5,12-нафтацендиона, можно приобрести в форме препарата для инъекций под торговым наименованием RUBEX или ADRIAMYCINRDF. Доксорубицин в первую очередь показан для лечения острого лимфобластного лейкоза и острого миелобластного лейкоза, но применим также в качестве компонента лечения ряда солидных опухолей и лимфом. Миелосупрессия является наиболее распространенным побочным эффектом, ограничивающим дозировки доксорубицина. Блеомицин, т.е. смесь цитотоксичных гликопептидных антибиотиков, выделенных из штамма Streptomyces verticillus, можно приобрести под торговым наименованием BLENOXAN. Блеомицин показан для паллиативного лечения карциномы плоских клеток, лимфом и карцином яичек, в качестве единственного лекарственного средства или в комбинации с другими средствами. Токсическое действие на легкие и кожу является наиболее распространенным побочным эффектом, ограничивающим дозировки блеомицина. Ингибиторы топоизомеразы II включают, не ограничиваясь этим, эпиподофиллотоксины. Эпиподофиллотоксины являются фазоспецифичными антинеопластическими агентами, получаемыми из растения мандрагора лекарственная. Эпиподофиллотоксины, как правило, действуют на клетки в фазах S и G2 клеточного цикла путем формирования тройного комплекса с топоизомеразой II и ДНК,что приводит к разрыву нитей ДНК. Разрывы нитей накапливаются, и наступает смерть клетки. Примеры эпиподофилотоксинов включают, не ограничиваясь перечисленным, этопозид и тенипозид. Этопозид, т.е. 4'-диметилэпиподофиллотоксин-9-[4,6-0-(R)-этилиденD-глюкопиранозид] можно приобрести в форме раствора для инъекций или капсул под торговым наименованием VePESID и он широко известен как VP-16. Этопозид показан при лечении рака яичек и немелкоклеточного рака легких в качестве единственного лекарственного средства или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Миелосупрессия является наиболее распространенным побочным эффектом этопозида. Проявление лейкопении обычно бывает более тяжелым, чем тромбоцитопении. Тенипозид, т.е. 4'-диметилэпиподофиллотоксин-9-[4,6-0-(R)-тиенилиденD-глюкопиранозид],можно приобрести в форме раствора для инъекций под торговым наименованием VUMON, и он широко известен как VM-26. Тенипозид показан при лечении острого лейкоза у детей в качестве единственного лекарственного средства или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Миелосупрессия является наиболее распространенным побочным эффектом тенипозида. Тенипозид может вызывать как лейкопению, так и тромбоцитопению. Антинеопластические антиметаболиты являются фазоспецифичными анти-неопластическим агентами, которые действуют во время S фазы (синтеза ДНК) клеточного цикла, за счет ингибирования синтеза ДНК или за счет ингибирования синтеза пуриновых или пиримидиновых оснований и вследствие этого ограничения синтеза ДНК. В результате этого не осуществляется S фаза и наступает смерть клетки. Примеры антинеопластических антиметаболитов включают, не ограничиваясь перечисленным, фторурацил, метотрексат, цитарабин, мекаптопурин, тиогуанин и гемцитабин. 5-фторурацил, т.е. 5-фтор-2,4-(1 Н,3H)пиримидиндион, можно приобрести под торговым наименованием фторурацил. Введение 5-фторурацила ведет к ингибированию синтеза тимидилатов и, кроме того, он включается в состав как РНК, так и ДНК. Результатом этих процессов, как правило, является смерть клетки. 5-фторурацил показан при лечении карцином груди, толстой кишки, прямой кишки, желудка и поджелудочной железы как в качестве единственного лекарственного средства, так и в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Миелосупрессия и мукозит являются побочными эффектами, ограничивающими дозировки 5-фторурацила. Другие аналоги фторпиримидина включают 5 фтордезоксиуридин (флоксуридин) и 5-фтордезоксиуридина монофосфат. Цитарабин, т.е. 4-амино-1D-арабинофуранозил-2-(1 Н)-пиримидинон, можно приобрести под торговым наименованием CYTOSAR-U, и он широко известен под названием Ara-C. Считается, что цитарабин проявляет фазоспецифичность, оказывая действие на S-фазе клеточного цикла, за счет ингибирования удлинения цепи ДНК при включении цитарабина в конец растущей цепи ДНК. Цитарабин показан при лечении острого лейкоза в качестве единственного лекарственного средства или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами. Другие аналоги цитидина включают 5-азацитидин и 2',2'дифтордезоксицитидин (гемцитабин). Цитарабин вызывает лейкопению, тромбоцитопению и мукозит. Меркаптопурин, т.е. моногидрат 1,7-дигидро-6H-пурин-6-тиона, можно приобрести под торговым наименованием PURINETHOL. Меркаптопурин проявляет фазоспецифичность, действуя во время Sфазы клеточного цикла за счет ингибирования синтеза ДНК по не установленному до настоящего времени механизму. Меркаптопурин показан при лечении острого лейкоза в качестве единственного лекарственного средства или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами. Ожидаемыми побочными эффектами меркаптопурина при его высоких дозировках являются миелосупрессия и гастроинтестинальный мукозит. Применимым аналогом меркаптопурина является азатиоприн. Тиогуанин, т.е. 2-амино-1,7-дигидро-6H-пурин-6-тион, можно приобрести под торговым наименованием TABLOID. Тиогуанин проявляет фазоспецифичность, действуя во время S-фазы клеточного цикла за счет ингибирования синтеза ДНК по не установленному до настоящего времени механизму. Тиогуанин показан при лечении острого лейкоза в качестве единственного лекарственного средства или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами. Миелосупрессия, в т.ч. лейкопения, тромбоцитопения и анемия являются наиболее распространенными побочными эффектами введения тиогуанина, ограничивающими его дозировку. Однако проявляются и гастроинтестинальные побочные действия,которые могут ограничивать дозировки. Другие аналоги пурина включают пентостатин, эритрогидроксинониладенин, флударабина фосфат и кладрибин. Гемцитабин, т.е. моногидрохлорид 2'-дезокси-2',2'-дифторцитидина (-изомер), можно приобрести под торговым наименованием GEMZAR. Гемцитабин проявляет фазоспецифичность, действуя во время S-фазы клеточного цикла и за счет блокирования продвижения клеточного цикла через границу фазG1/S. Гемцитабин показан в комбинации с цисплатином при лечении местнораспространенного немелкоклеточного рака легких и индивидуально при лечении местнораспространенного рака поджелудочной железы. Миелосупрессия, в т.ч. лейкопения, тромбоцитопения и анемия являются наиболее распространенными побочными эффектами введения гемцитабина, ограничивающими его дозировку. Метотрексат, т.е. N-[4-(2,4-диамино-6-птеридинил)метил]метиламино]бензоил]-L-глутаминовую кислоту, можно приобрести под наименованием метотрексат натрия. Метотрексат демонстрирует фазоспецифичность, действуя на S-фазе клеточного цикла за счет ингибирования синтеза, репарации и/или репликации ДНК, путем ингибирования редуктазы дигидрофолиевой кислоты, которая необходима для синтеза пуриновых нуклеотидов и тимидилата. Метотрексат показан при лечении хориокарциномы, менингеальной лейкемии, не Ходжкинской лимфомы и карцином груди, головы, шеи, яичников и мочевого пузыря, индивидуально или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами. Миелосупрессия(лейкопения, тромбоцитопения и анемия) и мукозит являются ожидаемыми побочными эффектами введения метотрексата. Камптотецины, включая камптотецин и производные камптотецина, имеются в продаже или находятся на стадии разработки в качестве ингибиторов топоизомеразы I. Считается, что цитотоксическая активность камптотецинов связана с их ингибирующим действием на топоизомеразу I. Примеры камптотецинов включают, не ограничиваясь перечисленным, иринотекан, топотекан и описанные ниже различные оптические формы 7-(4-метилпиперазинометилен)-10,11-этилендиокси-20-камптотецина. Гидрохлорид иринотекана, т.е. гидрохлорид (4S)-4,11-диэтил-4-гидрокси-9-[(4-пиперидинопиперидино)карбонилокси]-1 Н-пирано[3',4',6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,14-(4 Н,12 Н)-диона, можно приобрести в виде раствора для инъекций CAMPTOSAR. Иринотекан является производным камптотецина, который, наряду с его активным метаболитомSN-38, связывается с комплексом топоизомераза I - ДНК. Считается, что цитотоксичность возникает в результате не поддающихся восстановлению разрывов двойной спирали ДНК, вызванных взаимодействием тройного комплекса топоизомераза I:ДНК:иринотекан или SN-38 с репликативными ферментами. Иринотекан показан для лечения метастатического рака толстой или прямой кишки. Побочными эффектами гидрохлорида иринотекана, ограничивающими его дозировку, являются миелосупрессия, в т.ч. нейтропения, и гастроинтестинальные эффекты, включая диарею. Гидрохлорид топотекана, т.е. моногидрохлорид (S)-10[(диметиламино)метил]-4-этил-4,9 дигидрокси-1 Н-пирано[3',4',6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,14-(4 Н,12 Н)-диона можно приобрести в виде раствора для инъекций HYCAMTIN. Топотекан является производным камптотецина, который связывается с комплексом топоизомераза I - ДНК и предотвращает повторное лигирование разрывов отдельных нитей, вызванных топоизомеразой I, в ответ на закручивание нитей молекулы ДНК. Топотекан показан для лечения второй линии метастатической карциномы яичников и мелкоклеточного рака легких. Побочным эффектом гидрохлорида топотекана, ограничивающим его дозировку, является миелосупрессия, в первую очередь нейтропения. Кроме того, интерес представляет производное камптотецина приведенной ниже формулы А, которое находится в стадии разработки, в т.ч. рацемическая смесь (R,S) форм, а также R и S энантиомеры: известное под химическим наименованием "7-(4-метилпиперазинометилен)-10,11-этилендиокси 20(R,S)камптотецин (рацемическая смесь)" или "7-(4-метилпиперазинометилен)-10,11-этилендиокси 20(R)камптотецин (R энантиомер)" или "7-(4-метилпиперазинометилен)-10,11-этилендиокси-20(S)камптотецин (S энантиомер)". Эти, а также родственные им соединения, включая способы их получения,описаны в патентах США 6063923; 5342947; 5559235; 5491237 и находящейся на рассмотрении па-7 018907 тентной заявке США 08/977 217, поданной 24 ноября 1997 г. Гормоны и аналоги гормонов применимы для лечения раковых заболеваний, для которых существует взаимосвязь между гормоном (гормонами) и ростом и/или отсутствием роста раковой опухоли. Примеры гормонов и аналогов гормонов, применимых при лечении раковых заболеваний, включают, не ограничиваясь этим, адренокортикостероиды, например предизон и преднизолон, которые применимы при лечении злокачественной лимфомы и острого лейкоза у детей; аминоглутетимид и другие ингибиторы ароматазы, например анастрозол, летразол, воразол и экземестан, применимы при лечении карциномы надпочечников и гормонозависимой карциномы груди, содержащей рецепторы эстрогенов; прогестрины, например мегестрола ацетат, применимый при лечении гормонозависимого рака груди и карциномы эндометрия; эстрогены, андрогены и антиандрогены, например флутамид, нилутамид, бикалютамид,ципротерона ацетат и 5-редуктазы, например финастерид и дутастерид, применимые при лечении карциномы простаты и доброкачественной гипертрофии простаты; антиэстрогены, например тамоксифен,торемифен, ралоксифен, дролоксифен, йодоксифен, а также селективные модуляторы рецептора эстрогенов (SERMS), например, описанные в патентах США 5681835, 5877219 и 6207716, применимые при лечении гормонозависимой карциномы груди и других восприимчивых раковых заболеваний; а также гонадотропин-высвобождающий гормон (GnRH) и его аналоги, которые стимулируют высвобождение лютеинизирующего гормона (LH) и/или фоликулостимулирующего гормона (FSH) для лечения карциномы простаты, например агонисты и антагонисты LHRH, такие как госерелина ацетат и люпролид. Ингибиторы путей передачи сигнала представляют собой такие ингибиторы, которые блокируют или ингибируют химические процессы, вызывающие внутриклеточные изменения. В настоящей заявке этими изменениями являются клеточная пролиферация или дифференцировка. В число применимых в настоящем изобретении ингибиторов передачи сигнала входят ингибиторы рецепторных тирозинкиназ,не рецепторных тирозинкиназ, блокаторы домена SH2/SH3, ингибиторы серин/треонин киназ, фосфатидил инозит-3 киназ, ингибиторы передачи сигнала миоинозита и онкогенов Ras. Некоторые тирозиновые протеинкиназы катализируют фосфорилирование определенных тирозильных остатков в различных белках, вовлеченных в регулирование клеточного роста. Эти тирозиновые протеинкиназы можно в широком смысле разделить на рецепторные и не рецепторные киназы. Рецепторные тирозинкиназы являются трансмембранными белками, имеющими внеклеточный лигандсвязывающий домен, трансмембранный домен и домен тирозинкиназы. Рецепторные тирозинкиназы принимают участие в регулировании роста клеток и их часто именуют рецепторами факторов роста. Было показано, что неадекватная или неконтролируемая активация многих из этих киназ, т.е. нарушение киназной активности рецепторов факторов роста, например, вследствие избыточной экспрессии или мутации, приводит к нерегулируемому росту клеток. Соответственно, нарушение активности этих киназ связано с ростом злокачественной ткани. Следовательно, выявление ингибиторов этих киназ могло бы обеспечить способы лечения рака. Рецепторы факторов роста включают, например, рецептор эпидермального фактора роста, (EGFr), рецептор фактора роста тромбоцитарного происхождения (PDGFr),erbB2, erbB4, рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFr), тирозинкиназу с иммуноглобулин-подобным доменом и доменом, гомологичным эпидермальному фактору роста (TIE-2), рецептор инсулиноподобного фактора роста-I (IGFI), макрофаг колониестимулирующий фактор (cfms), ВТК,ckit, cmet, рецепторы фактора роста фибробластов (FGF), рецепторы Trk (TrkA, TrkB и TrkC), рецепторы эприна (eph) и протоонкоген RET. Некоторые ингибиторы рецепторов факторов роста находятся в разработке, и в их число входят антагонисты лигандов, антитела, ингибиторы тирозинкиназы и антисмысловые олигонуклеотиды. Рецепторы факторов роста и агенты, которые ингибируют деятельность рецепторов факторов роста, описаны, например, в Kath, John С, Exp. Opin. Ther.Patents (2000)10(6):803-818;Shawver et al DDT vol.2, 2 February 1997; и Lofts, F.J. et al, "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, London. Тирозинкиназы, которые не являются рецепторами факторов роста, именуются не рецепторными тирозинкиназами. Не рецепторные тирозинкиназы, которые подходят для применения в настоящем изобретении, и являются мишенями или потенциальными мишенями противораковых средств, включаютcSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (киназу фокальной адгезии), тирозинкиназу Брутона и Bcr-Abl. Эти не рецепторные киназы, а также агенты, которые ингибируют деятельность не рецепторных тирозинкиназ,описаны в Sinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8(5): 465-80; иBolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15:371-404. Блокаторы домена SH2/SH3 являются агентами, которые нарушают связывание домена SH2 илиSH3 в целом ряде ферментов или адаптерных белков, включая субъединицу PI3-K р 85, семейство киназSrc, адаптерные молекулы (She, Crk, Nek, Grb2) и Ras-GAP. Домены SH2/SH3 в качестве мишеней для противораковых лекарственных средств обсуждаются в Smithgall, Т.Е. (1995), Journal of Pharmacologicaland Toxicological Methods, 34(3) 125-32. Ингибиторы серин/треонин киназ включают блокаторы каскада киназы MAP, в число которых входят блокаторы киназ Raf (rafk), митоген или внеклеточно-регулируемых киназ (MEKs) и внеклеточно регулируемых киназ (ERKs); а также блокаторы членов семейства С протеин киназ, в т.ч. блокаторы ство киназ РКВ, членов семейства киназ akt и киназы рецептора TGF бета. Эти серин/треонин киназы и их ингибиторы описаны в Yamamoto, Т., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1 107; Massague,J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatmentand Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; U.S. патент 6268391; и Martinez-lacaci, L., et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52. Ингибиторы членов семейства фосфотидил инозит-3 киназ, в т.ч. блокаторы PI3-киназы, ATM,DNA-PK и Ku, также могут применяться в настоящем изобретении. Эти киназы обсуждаются в Abraham,RT. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, C. E., Lim, D. S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S. P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8; иZhong, H. et al, Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545. Кроме того, в рамках настоящего изобретения представляют интерес ингибиторы передачи сигнала миоинозита, например блокаторы фосфолипазы С и аналоги миоинозита. Эти ингибиторы сигнала описаны в Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., PaulWorkman and David Kerr, CRC press 1994, London. Другой группой ингибиторов путей сигнальной трансдукции являются ингибиторы онкогена Ras. В число этих ингибиторов входят ингибиторы фарнезилтрансферазы, геранил-геранил трансферазы и протеаз СААХ, а также антисмысловые олигонуклеотиды, рибозимы и иммунотерапевтические средства. Было показано, что эти ингибиторы блокируют активацию ras в клетках, содержащих мутантный онкоген ras дикого типа, тем самым действуя в качестве антипролиферативных агентов. Ингибирование онкогена ras обсуждается в Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasom, S.I., Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology, 9(2) 99-102; и BioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423 (3) :19-30. Как указано выше, антитела, являющиеся антагонистами связывания рецепторной киназы с лигандом, также могут выполнять функцию ингибиторов передачи сигнала. Эта группа ингибиторов путей сигнальной трансдукции включает применение гуманизированных антител к внеклеточному лигандсвязывающему домену рецепторных тирозинкиназ. Например, EGFR-специфичное антитело ImcloneHe рецепторные киназы, являющиеся ингибиторами ангиогенеза, также могут применяться в настоящем изобретении. Ингибиторы ангиогенеза, связанные с VEGFR и TIE2, были рассмотрены выше в связи с ингибиторами сигнальной трансдукции (оба рецептора представляют собой рецепторные тирозинкиназы). Ангиогенез в основном связан с передачей сигнала erbB2/EGFR, поскольку было показано,что ингибиторы erbB2 и EGFR ингибируют ангиогенез, в первую очередь экспрессию VEGF. Соответственно, ингибиторы не рецепторных тирозинкиназ могут применяться в комбинации с соединениями по настоящему изобретению. Например, анти-VEGF антитела, которые не распознают VEGFR (рецепторную тирозинкиназу), но связываются с лигандом; низкомолекулярные ингибиторы интегрина(альфаVбета 3), которые будут ингибировать ангиогенез; эндостатин и ангиостатин (не-RTK) также могут оказаться применимыми в комбинации с раскрытыми соединениями (см. Bruns C.J. et al. (2000), Canceret.al., (2000), Oncogene 19: 3460-3469). Агенты, используемые в иммунотерапевтических схемах лечения, также могут найти применение в настоящем изобретении. Существует ряд иммунологических стратегий для генерирования иммунного ответа. Эти стратегии, как правило, относятся к области вакцинации опухолей. Эффективность иммунологических подходов можно существенно улучшить путем комбинированного ингибирования сигнальных путей с применением низкомолекулярных ингибиторов. Обсуждение применения иммунологических/опухолевых вакцин против erbB2/EGFR имеется в Reilly R.T. et al., (2000), Cancer Res.60: 3569-3576; и Chen Y, Hu D, Eling D.J., Robbins J and Kipps T.J. (1998), Cancer Res.58: 1965-1971. Агенты, применяемые в проапоптотических схемах лечения (например, антисмысловые олигонуклеотиды bcl-2), также могут применяться в комбинации по настоящему изобретению. Члены семейства белков Вс 1-2 блокируют апоптоз. Поэтому повышающая регуляция bcl-2 связана с невосприимчивостью к химическим препаратам. Исследования показали, что эпидермальный фактор роста (EGF) стимулирует анти-апоптотических членов семейства bcl-2 (т.е. mcl-1). Вследствие этого, стратегии, направленные на понижающую регуляцию экспрессии bcl-2 в опухолях, продемонстрировали положительные клинические результаты и в настоящее время находятся на стадии фазы II/III испытаний, причем конкретно речь идет об антисмысловом олигонуклеотиде для bcl-2 Genta's G3139. Подобные проапоптотические стратегии, в которых применяется антисмысловой олигонуклеотид для белка bcl-2, обсуждаются в Water J.S. etal., (2000), J.Clin.Oncol 18: 1812-1823; и Kitada S., et al., (1994), Antisense Res.Dev. 4: 71-79. Ингибиторы передачи сигналов клеточного цикла ингибируют молекулы, принимающие участие в(CDKs) и их взаимодействие с семейством белков, именуемых циклинами, управляет развитием клеточного цикла эукариотических клеток. Координированная активация и инактивация различных комплексов циклин/CDK необходима для нормального продвижения по клеточному циклу. В разработке находится несколько ингибиторов передачи сигналов клеточного цикла. Примеры циклинзависимых киназ, в т.ч.CDK2, CDK4 и CDK6 и их ингибиторов описаны, например, в Rosania et al., Exp.Opin.Ther. Patents (2000) 10 (2): 215-230. В одном из вариантов осуществления способ лечения рака по настоящему изобретению включает совместное введение соединения А и по меньшей мере одного антинеопластического агента, например,выбранного из группы, состоящей из агентов, нарушающих образование микротрубочек, координационных комплексов платины, алкилирующих агентов, антибиотических агентов, ингибиторов топоизомеразы II, антиметаболитов, ингибиторов топоизомеразы I, гормонов и их аналогов, ингибиторов путей передачи сигнала, ингибиторов ангиогенеза, являющихся не рецепторными тирозинкиназами, иммунотерапевтических агентов, проапоптотических агентов и ингибиторов передачи сигналов клеточного цикла. Соединение А по настоящему изобретению применимо в качестве ингибитора АКТ при лечении рака и артрита у млекопитающих, в частности человека, нуждающихся в таком лечении. Способ лечения рака и артрита у млекопитающих, в т.ч. человека, по настоящему изобретению включает введение нуждающемуся в этом субъекту, терапевтически эффективного количества соединения А по настоящему изобретению. Настоящее изобретение относится также к применению соединения А для производства лекарственного средства, предназначенного для применения в терапии. Настоящее изобретение относится также к применению соединения А для производства лекарственного средства, предназначенного для применения в качестве ингибитора АКТ. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения А для производства лекарственного средства, предназначенного для применения при лечении рака. Помимо этого, настоящее изобретение относится к применению соединения А для производства лекарственного средства, предназначенного для применения при лечении артрита. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, предназначенной для применения в лечении рака, которая включает соединение А и фармацевтически приемлемый носитель. Помимо этого, изобретение относится к фармацевтической композиции, предназначенной для применения в лечении артрита, которая включает соединение А и фармацевтически приемлемый носитель. Приведенные ниже примеры служат дополнительной иллюстрацией настоящего изобретения. Эти примеры не предполагают ограничения объема изобретения, который определен выше по тексту и в приведенной ниже формуле изобретения. Пример 1. получение кристаллического гидрохлорида N-(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1H-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида Аморфный N-(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1 Н-пиразол-5 ил)-2-тиофенкарбоксамид в форме свободного основания получали, как описано в Международной патентной заявкеPCT/US 08/053269. 1 мл метил-т-бутилового эфира (МТВЕ) добавляли в сосуд, содержавший 50,8 мг аморфного N-(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1 Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида в форме свободного основания. Большая часть твердого вещества растворилась. После добавления к реакционной смеси хлористо-водородной кислоты (1 экв, 29,7 мл 4 МHCl в 1,4-диоксане) белое твердое вещество быстро выпало в осадок при комнатной температуре. Аликвоту реакционной смеси исследовали с помощью микроскопии в поляризованном свете (PLM) и обнаружили, что это твердое вещество является аморфным. Затем полученную суспензию нагревали до 40C,перемешивая магнитной мешалкой, для растворения большей части твердого вещества. Образовавшуюся не густую суспензию перемешивали в течение ночи при 40C, затем охлаждали с 40 до 25C. Образовывалась густая белая суспензия. Аликвоту реакционной смеси исследовали с помощью микроскопии в поляризованном свете (PLM) и обнаружили, что образовавшееся твердое вещество является кристаллическим. Полученное белое твердое вещество отделяли вакуумным фильтрованием и затем высушивали при 50C в течение ночи. По картине дифракции рентгеновских лучей на порошке (PXRD), изображенной на фиг. 1, было установлено, что продукт является твердым кристаллическим веществом. Прибор: Rigaku Miniflex II, порядковыйDD02652 Основные операционные параметры: Метод нормального сканирования Образец сканировали, используя следующие параметры: Диапазон сканирования: 2-40 по углу 2 Питание генератора: 30 KB, 15 мА Источник излучения: Cu КАльфа Режим сканирования: FT Время регистрации сигналов: 1,0 с Величина шага: 0,020 градусов по углу 2 на шаг Оси сканирования: 2 / Оптика падающего пучка: щель Соллера с углом расхождения 2,5, дивергентная щель 1,25 град.,щель приемника 0,3 мм, щель рассеяния 1,25 град. Оптика дифрагированного пучка: фиксированные щели (MiniFlex II), щели Соллера 2,5 Тип детектора: Rigaku Miniflex II (Счетчик сцинтилляции) Образец помещали в держатель образцов с нулевым фоном (с выемкой глубиной 100 мкм) и осторожно разравнивали с помощью стеклянной пластины. Пример 2. Получение кристаллического гидрохлорида N-(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1H-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида. 5 мл МТВЕ добавляли к 213,9 мг аморфного N-(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил-5-хлор 4-(4-хлор-1-метил-1 Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида в форме свободного основания (0,500 ммоль). Эту смесь нагревали до 40C при перемешивании магнитной мешалкой в течение 1 ч. Четырьмя равными порциями добавляли 4 М раствор HCl в 1,4-диоксане (1 экв; 125,1 мкл). После добавления первой порции (0,25 экв) смесь нагревали до 42C и добавляли 1 мл ацетонитрила для растворения всего твердого вещества. После добавления оставшегося раствора HCl выделилось небольшое количество твердого вещества. Полученную суспензию перемешивали при 42C в течение 4 ч, затем медленно в течение ночи охлаждали до 22C, выдерживая по 90 мин при 35, 30 и 25C. Белое твердое вещество отделяли фильтрованием и высушивали в вакууме при 50C в течение ночи, продувая слабым током азота. Выход гидрохлорида составлял 73,6% (0,3685 ммоль; 170,90 мг). По данным ионной хроматографии было установлено, что полученное твердое вещество являлось солью с HCl в стехиометрическом отношении 1:1, и картина дифракции рентгеновских лучей на порошке соли (PXRD), изображенная на фиг. 2, и характеризуемая приведенными ниже дифракционными пиками, указала на кристаллическую природу продукта, который имеет температуру плавления 211C. Пики PXRD (приведены значения углов 2 в градусах, и в круглых скобках даны межплоскостные расстояния d): Прибор: PANalytical X'Pert-Pro MPD с монохроматором Johansson K1, в котором использовался детектор X'Celerator. Основные операционные параметры: Излучение: Cu(K1), 1,540598 ангстрем (монохроматическое) Детектор: X'Celerator Напряжение: 45 KB Ток: 40 мА Начальный угол: 2,0 2 Конечный угол: 52,0 2 Величина шага: 0,02 Время/шаг: 40,0 с Скорость сканирования: 0,05/с Падающий пучок: 2 фиксированная щель рассеяния и программируемая дивергентная щель Дифрагированный пучок: щель Соллера 0,02 рад, и программируемая щель рассеяния Образцы готовили на кремниевом держателе для образцов с нулевым фоном. Пример 3. Получение аморфного гидрохлорида N-(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил-5 хлор-4-(4-хлор-1-метил-1 Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида. Гидрохлорид N-(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1H-пиразол- 11018907 5-ил)-2-тиофенкарбоксамида получали в основном, как описано в примере 96 международной патентной заявкиPCT/US2008/053269 с международной датой подачи 7 февраля 2008 г., и имеющей номер международной публикации WO/2008/098104 и дату международной публикации 14 августа 2008 г., где в общих чертах указано, что соединение в форме свободного основания, т.е. N-(1S)-2-амино-1-[(3 фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1H-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид, обрабатывают 4 М HCl в диоксане и через 5 мин полученный раствор концентрируют и высушивают в вакууме, получая гидрохлорид N-(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1H-пиразол 5-ил)-2-тиофенкарбоксамида в виде аморфного твердого вещества, согласно картине дифракции рентгеновских лучей на порошке (PXRD), изображенной на фиг. 3. Прибор: Rigaku Miniflex II, порядковыйDD02652 Основные операционные параметры: Метод нормального сканирования Образец сканировали, используя следующие параметры: Диапазон сканирования: 2-40 по углу 2 Питание генератора: 30 KB, 15 мА Источник излучения: Cu КАльфа Режим сканирования: FT Время регистрации сигналов: 1,0 с Величина шага: 0,020 градусов по углу 2 на шаг Оси сканирования: 2 / Оптика падающего пучка: щель Соллера с углом расхождения 2,5, дивергентная щель 1,25 град.,щель приемника 0,3 мм, щель рассеяния 1,25 град. Оптика дифрагированного пучка: фиксированные щели (MiniFlex II), щели Соллера 2,5 Тип детектора: Rigaku Miniflex II (Счетчик сцинтилляции) Образец помещали в стеклянный держатель образцов и осторожно разравнивали с помощью стеклянной пластины. Пример 4. Композиция таблетки. Лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, натрия крахмалгликолят, стеарат магния и кристаллический гидрохлоридN-(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Hпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида смешивали в пропорциях, показанных ниже в табл. 1. Затем эту смесь прессовали в таблетки. Таблица 1 Пример 5. Парентеральная композиция для инъекций. Форму для инъекций, предназначенную для введения активного ингредиента по настоящему изобретению, получают перемешиванием 5,0 мг кристаллического гидрохлорида N-(1S)-2-амино-1-[(3 фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1 Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида в 1,0 мл нормального солевого раствора. Пример 6. Гигроскопичность. Кристаллический Кристаллический гидрохлорид N-(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1 метил-1H-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида, полученный в основном по методике примера 1, кристаллическое строение которого подтверждено PXRD, тестировали с помощью прибора SGA 100 производства VTI, используя следующую методику. Получение образца: Растворитель: Вода Температура высушивания (C): Без высушивания Температура эксперимента (C): 25 Макс, время достижения равновесия (мин): 240 Критерий равновесия (мас.%): 0,0025 за 10 мин Интервал регистрации данных (мин.): 2 или 0,01 мас.% Использовали 24 стадии относительной влажности. На каждой стадии относительная влажность имела следующие значения: 1-40; 2-50; 3-60; 4-70; 5-80; 6-90; 7-80; 8-70; 9-60; 10-50; 11-40; 12-30; 13-20; 14-10; 15-5; 16-10; 17-20; 18-30; 19-40;20-50; 21-60; 22-70; 23-80; и 24-90. Прирост массы соединения по настоящему изобретению за счет поглощения влаги составлял менее 1 мас.%, что указывает на низкую гигроскопичность соединения. Аморфная соль В отдельном эксперименте, проведенном в другой день, с помощью прибора SGA 100 производстваVTI, исследовали аморфный гидрохлорид N-(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4 хлор-1-метил-1H-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида (аморфное строение подтверждено PXRD), используя следующую методику. Получение образца: Растворитель: Вода Температура высушивания (C): 60 Скорость нагревания (C/мин): 1 Максимальное время высушивания (мин): 120 Температура эксперимента (C): 25 Макс, время достижения равновесия(мин): 300 Критерий равновесия (мас.%): 0,0025 за 10 мин Интервал регистрации данных (мин.): 2 или 0,01 мас.% Использовали 19 стадий относительной влажности. На каждой стадии относительная влажность имела следующие значения: 1-0; 2-10; 3-20; 4-30; 5-40; 6-50; 7-60; 8-70; 9-80; 10-90; 11-80; 12-70; 13-60; 14-50; 15-40; 16-30; 17-20; 18-10 и 19-0. Прирост массы соединения за счет поглощения влаги составлял более 18 мас.%, что указывает на высокую гигроскопичность соединения. Хотя предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения проиллюстрированы приведенным выше описанием, следует понимать, что изобретение не ограничивается раскрытыми в описании точными инструкциями, и что оговаривается право на все модификации, входящие в объем приведенной ниже формулы изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. ГидрохлоридN-(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Hпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида в кристаллической форме. 2. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора АКТ, включающая гидрохлоридN-(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1H-пиразол-5-ил)-2 тиофенкарбоксамида в кристаллической форме и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. 3. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество соединения по п.1, где указанный способ включает смешивание соединения по п.1 с фармацевтически приемлемым носителем. 4. Кристаллический гидрохлорид N-(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор 1-метил-1H-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида по п.1, имеющий характеристические дифракционные пики при 14,40,3 и 32,40,3 на рентгеновской дифрактограмме порошка при использовании CuK излучения. 5. Кристаллический гидрохлорид N-(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор 1-метил-1H-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида по п.4, имеющий характеристические дифракционные пики при 25,10,3 и 25,70,3 на рентгеновской дифрактограмме порошка при использовании CuK излучения. 6. Кристаллический гидрохлорид N-(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор 1-метил-1H-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида по п.4, имеющий характеристические дифракционные пики при 21,50,3 и 20,80,3 на рентгеновской дифрактограмме порошка при использовании CuK излучения. 7. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора АКТ, включающая кристаллический гидрохлорид N-(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Hпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида, имеющий характеристические дифракционные пики, приведенные в п.4, а также фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.