Новая псевдополиморфная форма деслоратадина, образованная с диоксидом углерода

011894 Область изобретения Настоящее изобретение относится к новой псевдополиморфной форме деслоратадина. Конкретнее,настоящее изобретение относится к новой псевдополиморфной форме деслоратадина, образованной с диоксидом углерода, формулы Техническое описание предшествующего уровня техники 8-хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперилиден)-5 Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридин непатентованное название (МНН): деслоратадин) формулы представляет собой известное антигистаминное лекарство, являющееся активным метаболитом соединения 8-хлор-6,11-дигидро-11-(1-этоксикарбонил-4-пиперилиден)-5H-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридин В случае перорального применения деслоратадина антиаллергическое действие в 3 или 4 раза выше по сравнению с действием лоратадина, а длительность действия составляет почти 24 ч, что выгодно в случае применения один раз в сутки [Arzneim. Forch. Drag. Res. 40(1), Nr. 4: 345 (2000)]. Известны два способа получения деслоратадина формулы IV в соответствии с патентом Венгрии 194864. В соответствии с одним из этих способов этоксикарбонильную группу лоратадина формулы V удаляют путем кипячения в смеси этанола, воды и гидроксида натрия в течение 24 ч. Получают продукт в виде соли уксусной кислоты после экстракции хлороформом. Ацетат деслоратадина превращают в свободное основание путем реакции с основанием, после чего неочищенный продукт перекристаллизовывают из смеси бензола и гексана. В соответствии с другим способом 8-хлор-6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперилиден)-5Hбензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридин деметилируют путем реакции с бромцианом, после чего полученное 1-цианосоединение гидролизуют путем кипячения с обратным холодильником в течение 20 ч в смеси концентрированной соляной кислоты и уксусной кислоты. После удаления растворителей основание деслоратадин получают из остатка путем реакции с основанием. Неочищенный продукт очищают перекристаллизацией из гексана до тех пор, пока его температура плавления не увеличится до 149-151 С. Соли деслоратадина, образованные с соляной кислотой, метансульфоновой кислотой, серной кислотой, уксусной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой и фосфорной кислотой, упомянуты в заявке на патент Венгрии 198964. Опубликованная заявка на патент ВенгрииР 00/04701 относится к солям деслоратадина, имеющим один или два моль кислоты, и их получению. В соответствии с опубликованной заявкой на патент деслоратадин формулы IV получают путем удаления этоксикарбонильной группы в позиции 1 лоратадина формулы V путем кипячения в концентрированных неорганических кислотах, предпочтительно в 6080%-ной серной кислоте, при 120 С в течение 6-8 ч. Соли деслоратадина, имеющие два моль кислоты в соответствии с общей формулой могут быть выделены непосредственно из реакционной смеси.-1 011894 Соли деслоратадина, образованные с одним моль кислоты в соответствии с общей формулой получают путем реакции основания деслоратадина формулы IV с соответствующей кислотой в средах,содержащих дихлорметан. Две полиморфные формы гемифумарата деслоратадина описаны в WO 2004/012738. Различие между температурами плавления этих полиморфных форм составляет несколько градусов Цельсия. Описанные выше способы получения деслоратадина формулы IV имеют несколько недостатков. В соответствии со способом, описанным в патенте Венгрии 194864, гидролиз этоксикарбонильной группы лоратадина осуществляют путем кипячения в водном растворе основания в течение очень длительного времени. Заметное разрушение и образование окрашенных побочных продуктов имеет место в течение 24 ч при протекании реакции. Цвет неочищенного продукта является неприемлемым для фармацевтического применения. Неочищенный продукт должен быть несколько раз перекристаллизован до получения приемлемого продукта. Перекристаллизацию осуществляют из смеси бензола и гексана в соответствии с патентом Венгрии 194864. Применение канцерогенного бензола и большая потеря при перекристаллизации являются неблагоприятными нюансами для применения в промышленном масштабе. В сответствии с другим способом, описанным в патенте Венгрии 194864, удаление метильной группы соединения 8-хлор-6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперилиден)-5H-бензо[5,6]циклогепта[1,2b]пиридина осуществляют путем реакции с бромцианом, полученное 1-цианосоединение гидролизуют и декарбоксилируют в течение одной стадии путем кипячения с обратным холодильником в течение 20 ч в смеси концентрированной соляной и уксусной кислот. Бромциан представляет собой чрезвычайно токсичное соединение, которое нежелательно применять в промышленном масштабе и для его применения требуются специальные условия безопасности. Соли деслоратадина с отношением деслоратадина к кислоте 1:2, получаемые в соответствии с заявкой на патент ВенгрииР 00/04701, являются нестабильными. В соответствии с опытом авторов изобретения стехиометрия этих солей меняется в процессе их хранения из-за частичного удаления кислотных соединений. Недостаток получения этих соединений заключается в том, что аминосоединения получают при критических условиях реакции, используемых для получения солей с избытком соответствующей кислоты, и получаемые соли кристаллизуются вместе с желаемым продуктом. Получение солей деслоратадина с молярным соотношением 1:1 более предпочтительно, чем солей с молярным соотношением 1:2. Необходимое условие для получения этих солей представляет собой применение достаточно чистого основания деслоратадина формулы IV, которое может быть получено только при помощи подходящих способов очистки после реакции деэтоксикарбонилирования. Задача настоящего изобретения представляет собой получение новой псевдополиморфной формы деслоратадина, подходящей для применения при получении высокочистого основания деслоратадина или высокочистых солей деслоратадина. Эта задача решается настоящим изобретением. Краткое описание изобретения Настоящее изобретение относится к псевдополиморфной форме деслоратадина, образованной с диоксидом углерода, формулы I, характеризующейся дифрактограммой рентгеновских лучей в соответствии с диаграммой 1, инфракрасным (ИК) спектром в соответствии с диаграммой 4 и следующими данными дифракции рентгеновских лучей: пики дифракции рентгеновских лучей и их относительные интенсивности (больше 5%) дифрактограммы рентгеновских лучей деслоратадина 1/2 CO2 В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложен способ получения (1) вышеупомянутой псевдополиморфной формы деслоратадина, образованной с диоксидом углерода, формулы I, при котором раствор деслоратадина формулы IV в органическом растворителе подвергают реакции с диоксидом углерода. В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложен способ получения (2) вышеупомянутой псевдополиморфной формы деслоратадина, образованной с диоксидом углерода, формулы I, при котором декарбоксиэтилируют лоратидин формулы V в растворе 2-метоксиэтанола или 2 этоксиэтанола гидроксидом щелочного металла, после чего полученный деслоратадин формулы IV подвергают реакции с диоксидом углерода в органическом растворителе. В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложен способ получения солей деслоратадина общей формулы(где X обозначает анион и n обозначает 1 или 2), при котором раствор псевдополиморфной формы деслоратадина, образованной с диоксидом углерода, формулы I в органическом растворителе подвергают реакции с раствором соответствующей кислоты в органическом растворителе. В соответствии с еще одним аспектом изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного вещества псевдополиморфную форму деслоратадина формулы I в смеси-3 011894 с инертными фармацевтически приемлемыми носителями и/или вспомогательными агентами. В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложен способ получения фармацевтической композиции путем смешивания псевдополиморфной формы деслоратадина формулы I с инертными фармацевтически приемлемыми носителями и/или вспомогательными агентами. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение основано на обнаружении того, что при реакции деслоратадина формулыIV с диоксидом углерода в органическом растворителе осаждается аддукт формулы I, состоящий из 2 моль деслоратадина и 1 моль диоксида углерода. Он представляет собой новую псевдополиморфную форму деслоратадина. Новая псевдополиморфная форма, образованная с диоксидом углерода, является очень чистой согласно данным высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Диоксид углерода образует аддукт только с деслоратадином, при этом примеси аминового типа остаются в маточной жидкости и могут быть легко отделены от желаемого аддукта путем фильтрации или центрифугирования. Получение соединения формулы I является гораздо более неожиданным, поскольку из предшествующего уровня техники известно только несколько аддуктов и даже в этих случаях применяемые амины обладают гораздо меньшей молекулярной массой. Дифрактограммы рентгеновских лучей полиморфных форм Р 1 и Р 2 представлены на диаграммах 2 и 3. Представленная на диаграмме 1 дифрактограмма рентгеновских лучей псевдополиморфной формы,образованной с диоксидом углерода, совершенно отлична от дифрактограмм рентгеновских лучей полиморфных форм Р 1 и Р 2 (диаграмма 2 и 3) деслоратадина. Дифрактограммы рентгеновских лучей на порошке получали с использованием дифрактометра рентгеновских лучей на порошке BRUKER D8 ADVANCED при следующих условиях: Инфракрасные спектры известных полиморфных форм Р 1 и Р 2 получают в твердой фазе, они представлены на диаграммах 5 и 6. Инфракрасный спектр псевдополиморфных форм деслоратадина, образованных с диоксидом углерода, в соответствии с диаграммой 4, имеет значительные отличия от инфракрасных спектров полиморфных форм Р 1 и Р 2. В соответствии с термогравиметрическими измерениями (дифференциальная термогравиметрия(ДТГ), дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК, псевдополиморфная форма не высвобождает диоксид углерода до температуры 120 С и, в соответствии с ретгеновскими кристаллографическими экспериментами, ее кристаллическая структура остается неизменной. Разложение начинается около температуры ее плавления при 140 С, при которой соединение формулы I высвобождает рассчитанное количество диоксида углерода. В соответствии со способом (1) получения псевдополиморфной формы деслоратадина, образованной с диоксидом углерода, деслоратадин формулы IV подвергают реакции с диоксидом углерода в органическом растворителе. Реакцию проводят в растворе, приготовленном со сложным эфиром, простым эфиром или в смеси сложного эфира и низшего алифатического спирта, или в смеси простого эфира и низшего алифатического спирта. Реакцию проводят в этилацетате, тетрагидрофуране, диэтиловом эфире,предпочтительно в смеси этилацетата и метанола, смеси этилацетата и этанола, смеси тетрагидрофурана и метанола, смеси диэтилового эфира и этанола или смеси диэтилового эфира и метанола. Более предпочтительно реакцию проводят в средах, содержащих этилацетат. Способ может быть осуществлен путем введения газообразного диоксида углерода или путем добавления сухого льда к раствору деслоратадина в органическом растворителе. Реакцию деслоратадина формулы IV и диоксида углерода проводят при температуре от комнатной до 40 С, предпочтительно при комнатной температуре. Псевдополиморфная форма формулы I может быть выделена путем фильтрования или центрифугирования. Продукт является очень чистым, дополнительная очистка не обязательна. В соответствии со способом (2) получения псевдополиморфной формы формулы I лоратадин формулы V декарбоксиэтилируют гидроксидом щелочного металла в растворе 2-метоксиэтанола или 2-4 011894 этоксиэтанола, полученный деслоратадин формулы IV растворяют в органическом растворителе и подвергают реакции с диоксидом углерода. В качестве гидроксида щелочного металла может быть использован гидроксид натрия или гидроксид калия. Реакция может быть проведена при нагревании, предпочтительно при температуре кипения растворителя. По завершению реакции 2-метоксиэтанол или 2 этоксиэтанол выпаривают и остаток растворяют в органическом растворителе. В качестве органических растворителей можно применять растворители, перечисленные в соответствии со способом (1), предпочтительно этилацетат. Раствор подвергают реакции по аналогии со способом (1) с диоксидом углерода. В соответствии с предпочтительным воплощением способа (2) после удаления группы сложного эфира 2-метоксиэтанольный или 2-этоксиэтанольный растворитель выпаривают, остаток растворяют в этилацетате, в полученный раствор вводят диоксид углерода или к полученному раствору добавляют сухой лед и псевдополиморфную форму формулы I отделяют путем фильтрования или центрифугирования. В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложен способ получения солей деслоратадина формулы где X обозначает анион и n обозначает 1 или 2, при котором раствор псевдополиморфной соли деслоратадина, образованной с диоксидом углерода, формулы I в органическом растворителе подвергают реакции с раствором соответствующей кислоты в органическом растворителе. Таким образом, в качестве кислоты может быть использована соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, малеиновая кислота или фумаровая кислота. В соответствии с воплощением описанного выше способа получения соединений общей формулыVI, где n=1, кислоту применяют приблизительно в эквимолярном количестве, из расчета по псевдополиморфной форме формулы I. В соответствии с другим воплощением описанного выше способа получения соединений общей формулы VI, где n=2, кислоту используют по меньшей мере в молярном отношении 2:1, предпочтительно от 2:1 до 3:1, из расчета по псевдополиморфной форме формулы I. В качестве растворителя можно применять сложные эфиры, например этилацетат, или спирты, например метанол или этанол. Реакцию соединения формулы I с кислотой проводят при температуре от комнатной до 40 С, предпочтительно при комнатной температуре. В соответствии с описанным выше способом получают высокочистые соли формулы VI. Значительное преимущество настоящего изобретения заключается в том, что можно получить высокочистые соли деслоратадина формулы VI. Это является следствием того, что можно получить высокочистую псевдополиморфную форму деслоратадина, образованную с диоксидом углерода, формулы I,которая подходит для фармацевтического применения без дополнительной очистки. Получение аддукта формулы I представляет собой более эффективную очистку, чем стадия перекристаллизации. Это является следствием того, что при удалении карбэтоксигруппы в процессе получения деслоратадина из лоратадина образуются небольшие количества основных побочных продуктов, которые не формируют аддукты с диоксидом углерода и, таким образом, остаются в маточном щелочном растворе после фильтрации аддукта формулы I. Таким образом, деслоратадин легко может быть отделен от примесей аминов. В соответствии с еще одним аспектом изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного вещества псевдополиморфную форму деслоратадина формулы I в смеси с инертными фармацевтически приемлемыми носителями и/или вспомогательными агентами. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены в виде обычных для терапии форм. Композиции по настоящему изобретению предпочтительно могут быть введены перорально или парентерально. Композиции для перорального введения могут представлять собой, например, таблетки, капсулы,таблетки в оболочке, растворы, сиропы, суспензии или эмульсии. Композиции для парентерального введения предпочтительно могут представлять собой внутривенно или внутримышечно вводимые инъекции. Фармацевтические композиции могут содержать обычные фармацевтически приемлемые носители-5 011894 и/или вспомогательные агенты. В качестве фармацевтически приемлемого носителя могут применяться,например, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстроза, крахмал, желатин,камедь трагаканта, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, легкоплавкий воск, масло какао и т.д. В случае капсул носитель часто служит в качестве материала капсулы, вследствие чего дополнительный носитель не обязателен. Дополнительные лекарственные формы для перорального введения представляют собой саше и пастилку. В качестве твердых лекарственных форм особенно полезны таблетки, порошки, капсулы, гранулы,саше и пастилки. В качестве носителей для суппозиториев можно применять легкоплавкие воски (например, смесь глицеридов жирных кислот или масла какао). Воск плавят, активное вещество смешивают с расплавленным воском и гомогенизируют. Расплавленную гомогенизированную смесь затем выливают в форму и дают возможность остыть и затвердеть. Таблетки можно получать путем смешивания активного вещества с подходящими носителями в подходящем отношении и прессования смеси в таблетки, имеющие желаемую форму и размер. Порошки готовят путем смешивания мелкоизмельченного активного вещества с мелкоизмельченными носителями. Жидкие лекарственные формы могут представлять собой растворы, суспензии и эмульсии, из которых активное вещество высвобождается, если желательно, путем длительного высвобождения. Предпочтительны растворы, приготовленные с водой или смесью воды и пропиленгликоля. Жидкие лекарственные формы, подходящие для парентерального введения, предпочтительно готовят в смеси воды и этиленгликоля. Водные жидкие лекарственные формы, подходящие для перорального введения, можно получать путем растворения активного вещества в воде, после чего в зависимости от потребностей применения добавляют подходящие красители, корригенты, стабилизаторы и загустители. Водные суспензии, подходящие для перорального введения, можно получать путем суспендирования активного вещества в воде в присутствии соединения, обладающего высокой вязкостью, например природных или синтетических камедей, смол, метилцеллюлозы, натрий карбоксиметилцеллюлозы или других известных суспендирующих агентов. Другую группу твердых лекарственных форм превращают в жидкую лекарственную форму непосредственно перед применением и вводят в виде жидкой композиции для перорального приема. Жидкие формы могут представлять собой растворы, эмульсии или суспензии, включающие в дополнение к активному веществу красители, корригенты, стабилизаторы, буферы, природные или синтетические подсластители, диспергирующие агенты, загустители и др. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены в виде стандартных лекарственных форм. Стандартные лекарственные формы содержат желаемое количество активного вещества. Они могут выпускаться в продажу в виде упаковок, включающих разделенные количества лекарственных форм (например, упакованных таблеток, капсул, порошка в ампулах или флаконах). Стандартная лекарственная форма может представлять собой капсулу, таблетку, саше, пастилку и также упаковку, содержащую подходящее количество индивидуальных доз. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены путем смешивания псевдополиморфной формы деслоратадина формулы I с инертными фармацевтически приемлемыми носителями и/или вспомогательными агентами. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены путем применения общепринятых в фармацевтической промышленности способов. Дополнительные детали настоящего изобретения заключены в следующих примерах, которые не ограничивают объем охраны. Пример 1. Основание деслоратадина 100 мл 2-метоксиэтанола (метилцеллозольва), 10 мл водного 40% раствора гидроксида натрия, 2,5 г гидроксида натрия и 12,5 г (32,65 моль) лоратадина взвешивают в сосуд, оборудованный интенсивным перемешивающим устройством. Смесь кипятят в течение 3 ч. Окончание реакции контролируют при помощи тонкослойной хроматографии (ТСХ). Получение: 90 мл 2-метоксиэтанола отгоняют из реакционной смеси, после чего к остатку добавляют 100 мл ледяной воды и 100 мл этилацетата. После отделения органический слой сушат, растворитель упаривают и остаток кристаллизуют из смеси гексан:этилацетат в отношении 10:1. Пример 2. Получение псевдополиморфной формы деслоратадина, содержащего полмоля диоксида углерода Осуществляют как в примере 1 за исключением того, что раствор деслоратина, образуемый с этилацетатом, полученный путем получения основания, насыщают диоксидом углерода введением газообразного диоксида углерода в раствор вместо выпаривания. Отделенные кристаллы фильтруют на холоде и промывают этилацетатом. Пример 3. Получение псевдополиморфной формы деслоратадина, содержащего полмоля диоксида углерода 100 мл 2-метоксиэтанола (метилцеллозольва), 12 мл водного 50% раствора гидроксида натрия и 12,5 г лоратадина взвешивают в сосуд, оборудованный интенсивным перемешивающим устройством. Смесь кипятят в течение 2 ч. Окончание реакции контролируют при помощи ТСХ. Получение: 90 мл 2-метоксиэтанола отгоняют из реакционной смеси, после чего к остатку добавляют 100 мл ледяной воды и 100 мл этилацетата. После разделения слоев органический слой очищают, сушат, и к бледно-желтому раствору небольшими порциями в течение получаса добавляют 5,0 г сухого льда. Кристаллы осаждаются и охлажденный раствор фильтруют, получающиеся кристаллы промывают этилацетатом. Пример 4. Получение псевдополиморфной формы деслоратадина, содержащего полмоля диоксида углерода, из основания 500 мл этилацетата помещают в сосуд, оборудованный интенсивным перемешивающим устройством, затем по каплям в течение часа добавляют раствор 29,0 г (0,93 моль) деслоратадина в 120 мл этанола. На стадиях добавления и кристаллизации непрерывно в суспензию вводят диоксид углерода, образующийся из 20,0 г сухого льда. Получение: При введении диоксида углерода белую кристаллическую суспензию охлаждают до 5 С, после чего смесь перемешивают в течение еще одного часа, фильтруют, кристаллы промывают этилацетатом и сушат при 60 С.-7 011894 Пример 5. Получение гидробромида деслоратадина (1:1) Смесь 100 мл 2-метоксиэтанола (метилцеллозольва), 10 мл водного 40% раствора гидроксида натрия, 2,5 г гидроксида натрия и 12,5 г (32,65 моль) лоратадина взвешивают в сосуд, оборудованный интенсивным перемешивающим устройством. Смесь кипятят в течение 3 ч. Окончание реакции контролируют при помощи ТСХ. Получение: 90 мл 2-метоксиэтанола отгоняют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего к остатку добавляют 100 мл ледяной воды и 100 мл этилацетата. После разделения слоев продукт экстрагируют из органического слоя с использованием смеси 5 мл концентрированной соляной кислоты и 100 мл ледяной воды. Водный слой очищают с применением активированного угля, затем фильтруют. Основание деслоратадин высвобождают с применением 5 мл 40% раствора гидроксида натрия, экстрагируют 120 мл этилацетата и сушат. Определяют содержание основания в бледно-желтом растворе, после чего добавляют раствор эквимолекулярного количества бромида водорода в этилацетате. Белый кристаллический продукт фильтруют при 0 С, промывают этанолом. Пример 6. Получение гидробромида деслоратадина (1:1) из псевдополиморфной формы деслоратадина с диоксидом углерода, образованной с полмолем диоксида углерода К суспензии 7,1 г (20 ммоль) аддукта деслоратадина с диоксидом углерода, полученного в соответствии с примером 2, в 100 мл этилацетата, при 20-25 С в течение 10 мин добавляют раствор 1,61 г (20 ммоль) бромида водорода в этилацетате. Суспензию перемешивают в течение 2-3 ч до прекращения образования газа, затем охлаждают до 0 С и фильтруют. Кристаллы промывают этанолом. Пример 7. Получение гидрохлорида деслоратадина (1:1) из псевдополиморфной формы деслоратадина с диоксидом углерода, образованной с полмолем диоксида углерода К суспензии 7,1 г (20 ммоль) аддукта деслоратадина с диоксидом углерода, полученного в соответствии с примером 2, в 100 мл этилацетата при 20-25 С в течение 10 мин добавляют раствор 0,73 г (20 ммоль) хлорида водорода в этилацетате. Суспензию перемешивают в течение 3 ч до прекращения образования газа, затем охлаждают до 0 С, фильтруют и кристаллы промывают этанолом. Пример 8. Получение дигидрохлорида деслоратадина (1:2) из псевдополиморфной формы деслоратадина с диоксидом углерода, образованной с полмолем диоксида углерода Повторяют способ в соответствии с примером 6 за исключением того, что этилацетат заменяют этанолом и раствор 1,82 г (50 ммоль) соляной кислоты в этаноле добавляют при 20-25 С. Суспензию перемешивают в течение 3 ч, охлаждают до 0 С, фильтруют при охлаждении и промывают этанолом. Пример 9. Получение дигидробромида деслоратадина (1:2) из псевдополиморфной формы деслоратадина с диоксидом углерода, образованной с полмолем диоксида углерода Осуществляют в соответствии с примером 7 за исключением того, что соляную кислоту заменяют-8 011894 раствором 4,05 г (50 ммоль) бромида водорода в этаноле. Суспензию перемешивают в течение 3 ч, охлаждают до 0 С, фильтруют при охлаждении и промывают этанолом. Пример 10. Получение гемисульфата деслоратадина (1:1) из псевдополиморфной формы деслоратадина с диоксидом углерода, образованной с полмолем диоксида углерода Осуществляют в соответствии с примером 7 за исключением того, что образование соли осуществляют с применением раствора 1,96 г (20 ммоль) серной кислоты в этаноле при 20-25 С. Суспензию перемешивают в течение 3 ч, охлаждают до 0 С, фильтруют при охлаждении и промывают этанолом. Пример 11. Получение метансульфоната деслоратадина (1:1) из псевдополиморфной формы деслоратадина с диоксидом углерода, образованной с полмолем диоксида углерода Осуществляют в соответствии с примером 9 за исключением того, что образование соли осуществляют с применением раствора 2,02 г (21 ммоль) метансульфоновой кислоты в этаноле при 20-25 С. Суспензию перемешивают в течение 3 ч, охлаждают до 0 С, фильтруют при охлаждении и промывают этанолом. Пример 12. Получение безилата деслоратадина Осуществляют в соответствии с примером 3 за исключением того, что образование соли осуществляют с применением раствора 3,34 г (21 ммоль) бензолсульфоновой кислоты в этаноле при 20-25 С. Суспензию перемешивают в течение двух часов, охлаждают до 0 С, фильтруют при охлаждении и промывают этанолом. Пример 13. Получение фумарата деслоратадина (1:1) К раствору 3,55 г (10 ммоль) соединения формулы I (пример 3) в 25 мл этанола добавляют 1,16 г (10 ммоль) фумаровой кислоты, после чего раствор нагревают в течение 5 мин до температуры кипения, то есть до растворения фумаровой кислоты. Продукт кристаллизуют при охлаждении и соскребают. Суспензию перемешивают в течение двух часов при 0 С, фильтруют и промывают этанолом. Пример 14. Получение малеата деслоратадина (1:1) К раствору 3,55 г (10 ммоль) соединения формулы I (пример 3) в 25 мл этанола добавляют 1,16 г (10 ммоль) малеиновой кислоты, после чего раствор нагревают в течение 5 мин до температуры кипения, то есть до растворения малеиновой кислоты. Продукт кристаллизуют путем охлаждения и соскребают. Суспензию перемешивают в течение двух часов при 0 С, фильтруют и промывают этанолом. Пример 15. Фармацевтическая композиция Для приготовления таблеток (100 мг) взвешивают следующие компоненты (на 1 таблетку): Пример 16. Фармацевтическая композиция Для приготовления таблеток (100 мг) взвешивают следующие компоненты (на 1 таблетку): Пример 17. Фармацевтическая композиция Для приготовления таблеток (100 мг) взвешивают следующие компоненты (на 1 таблетку): характеризующаяся дифрактограммой рентгеновских лучей в соответствии с диаграммой 1, инфракрасным (ИК) спектром в соответствии с диаграммой 4 и следующими данными дифракции рентгеновских лучей: пики дифракции рентгеновских лучей и их относительные интенсивности (более 5%) дифрактограммы рентгеновских лучей деслоратадина 1/2 СО 2 2. Способ получения псевдополиморфной формы деслоратадина, образованной с диоксидом углерода, формулы I по п.1, при котором раствор деслоратадина формулы в органическом растворителе подвергают реакции с диоксидом углерода. 3. Способ получения псевдополиморфной формы деслоратадина, образованной с диоксидом углерода, формулы I по п.1, при котором декарбоксиэтилируют лоратидин формулы в 2-метоксиэтаноле или 2-этоксиэтаноле гидроксидом щелочного металла, после чего деслоратадин формулы IV подвергают реакции с диоксидом углерода в растворе с органическим растворителем. 4. Способ по п.2, при котором реакцию осуществляют в сложном эфире, простом эфире, или в смеси низшего алифатического спирта и сложного эфира, или в смеси простого эфира и низшего алифатического спирта. 5. Способ по п.4, при котором реакцию осуществляют в этилацетатате, тетрагидрофуране, диэтиловом эфире, диоксане или в смеси этилацетата и метанола, смеси этилацетата и этанола, смеси тетрагидрофурана и метанола, смеси тетрагидрофурана и этанола, смеси диэтилового эфира и этанола или смеси диэтилового эфира и метанола. 6. Способ по п.5, при котором реакцию осуществляют в этилацетате. 7. Способ по п.2 или любому из пп.4-6, при котором в раствор деслоратадина формулы IV, приготовленный с применением органического растворителя, вводят диоксид углерода или добавляют сухой лед. 8. Способ по п.3, при котором отгоняют 2-метоксиэтанол или 2-этоксиэтанол, растворяют остаток в органическом растворителе и затем в раствор вводят диоксид углерода или добавляют сухой лед. 9. Способ по п.8, при котором в качестве органического растворителя применяют этилацетат. 10. Способ по любому из пп.2-9, при котором осуществляют реакцию деслоратадина формулы IV с диоксидом углерода при температуре, находящейся в диапазоне от комнатной до 40 С, предпочтительно при комнатной температуре. 11. Способ получения солей деслоратадина общей формулы где X обозначает анион и n обозначает 1 или 2, при котором раствор псевдополиморфной формы деслоратадина, образованной с диоксидом углерода, формулы I в органическом растворителе подвергают реакции с раствором соответствующей кислоты в органическом растворителе.- 11011894 12. Способ по п.11, при котором применяют соляную кислоту, бромоводородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, малеиновую кислоту или фумаровую кислоту. 13. Способ получения солей общей формулы VI (где n обозначает 1) по любому из пп.11 или 12,при котором кислоту применяют приблизительно в эквимолекулярном количестве по отношению к псевдополиморфной форме формулы I. 14. Способ получения солей общей формулы VI (где n обозначает 2) по любому из пп.11 или 12,при котором кислоту применяют, по меньшей мере, в молярном соотношении 2:1, предпочтительно в молярном соотношении 2:1-3:1, по отношению к псевдополиморфной форме формулы I. 15. Способ по любому из пп.11-14, при котором реакцию осуществляют при температуре, находящейся в диапазоне от комнатной до 40 С, предпочтительно при комнатной температуре. 16. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного вещества псевдополиморфную форму деслоратадина формулы I в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями и/или вспомогательными агентами. 17. Способ получения фармацевтической композиции по п.16, при котором смешивают псевдополиморфную форму деслоратадина формулы I с фармацевтически приемлемыми носителями и/или вспомогательными агентами.