Новый кристаллический ангидрат с антихолинергическим действием

008587 Настоящее изобретение относится к новому кристаллическому ангидрату (безводной форме) тиотропийбромида, к способу его получения, а также к его применению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) и астмы. Предпосылки создания изобретения Тиотропийбромид известен из заявки ЕР 418716 А 1 и имеет следующую химическую структуру: Тиотропийбромид является высокоэффективным антихолинергическим средством с длительно сохраняющимся действием, которое можно использовать для лечения заболеваний дыхательных путей,прежде всего для лечения хронического обструктивного заболевания легких и астмы. Под тиотропием подразумевается свободный аммониевый катион. Тиотропийбромид вводят в организм преимущественно путем ингаляции. При этом могут использоваться соответствующие ингаляционные порошки, расфасованные в пригодные для этой цели капсулы(ингалетки) и вводимые в организм с помощью соответствующих ингаляторов для порошков. Альтернативно этому для ингаляционного введения действующего вещества в организм могут также использоваться соответствующие ингаляционные аэрозоли (композиции для аэрозольной ингаляции). К подобным композициям для аэрозольной ингаляции относятся также порошковые композиции для аэрозольной ингаляции, которые в качестве пропеллента содержат, например, HFA134a, HFA227 или их смесь. Для получения указанных выше отвечающих необходимым требованиям композиций, применяемых для ингаляционного введения в организм лекарственного действующего вещества, используется технология, базирующаяся на различных параметрах, которые в свою очередь связаны со свойствами самого лекарственного действующего вещества. В случае лекарственных средств, которые аналогично тиотропийбромиду применяют в виде ингаляционных порошков или препаратов для аэрозольной ингаляции, кристаллическое действующее вещество используют для приготовления фармацевтической композиции в измельченном (микронизированном) виде. Поскольку для получения лекарственной композиции требуемого фармацевтического качества необходимо обеспечить наличие у кристаллов действующего вещества всегда одной и той же морфологии, с учетом этого аспекта к стабильности и свойствам кристаллического действующего вещества следует предъявлять повышенные требования. По этой причине действующее вещество наиболее целесообразно получать и использовать в виде кристаллической модификации с однородными и однозначно определенными характеристиками. По той же причине действующее вещество наиболее целесообразно далее получать и использовать в кристаллической форме, которая обладает высокой стабильностью даже при длительном хранении. Так, например, чем ниже склонность кристаллической модификации к поглощению влаги, тем выше физическая стабильность ее кристаллической структуры. Исходя из вышеизложенного, в основу изобретения была положена задача по получению тиотропийбромида в новой стабильной кристаллической форме, которая удовлетворяла бы указанным выше высоким требованиям, предъявляемым к лекарственному действующему веществу. Задача настоящего изобретения состояла при этом прежде всего в получении тиотропийбромида в такой кристаллической модификации, которая обладала бы лишь незначительной гигроскопичностью. Подробное описание изобретения При создании изобретения было установлено, что тиотропийбромид в зависимости от выбора условий, которые можно использовать для очистки полученного в промышленном масштабе сырого продукта, образуется в различных кристаллических модификациях. Так, в частности, было установлено, что возможность целенаправленного получения подобных различных модификаций в значительной мере определяется выбором используемых для кристаллизации растворителей, а также выбором технологических условий проведения процесса кристаллизации. При создании изобретения неожиданно было установлено, что исходя из моногидрата тиотропийбромида, который можно получать в кристаллической форме за счет выбора особых реакционных условий и который впервые был описан в WO 02/30928, возможно получение тиотропийбромида в безводной кристаллической модификации, в полной мере удовлетворяющей указанным в начале описания высоким требованиям и тем самым позволяющей решить положенную в основу настоящего изобретения задачу. В соответствии с этим в настоящем изобретении предлагается подобный безводный кристаллический тиотропийбромид. Под используемым в некоторых случаях в описании настоящего изобретения выражением "ангидрат тиотропийбромида" подразумевается предлагаемый в изобретении безводный кристаллический тиотропийбромид. Еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения новой кристаллической формы безводного тиотропийбромида, поясняемый на примерах в последующей экспериментальной час-1 008587 ти настоящего описания. Предлагаемый в изобретении безводный тиотропийбромид отличается прежде всего малой гигроскопичностью и благодаря этому высокой стабильностью своей кристаллической модификации. Предлагаемый в изобретении кристаллический ангидрат тиотропийбромида представляет собой высококристаллический продукт, который поэтому наиболее пригоден для приготовления на его основе, например,вводимых в организм путем ингаляции лекарственных композиций. Настоящее изобретение относится далее к применению предлагаемого в нем кристаллического ангидрата тиотропийбромида для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения ХОЗЛ и/или астмы. Ниже изобретение более подробно рассмотрено на примерах, при этом, однако, объем изобретения не ограничен рассмотренными в этих примерах конкретными вариантами его осуществления. А.I. Исходные материалы. Моногидрат тиотропийбромида. Тиотропийбромид, полученный, например, способом, рассмотренным в ЕР 418716, переводили в соответствии со способом, рассмотренным в WO 02/30928, в кристаллический моногидрат тиотропийбромида. Этот моногидрат служит исходным соединением для получения предлагаемого в изобретении ангидрата тиотропийбромида. А.II. Примеры предлагаемого в изобретении синтеза. Пример 1. 10,0 г моногидрата тиотропийбромида добавляли в 100 мл воды и растворяли в ней при температуре ее кипения. После этого добавляли 80,0 г фторида аммония. После 18-часового перемешивания при температуре примерно 20-25C отделяли выкристаллизовавшийся продукт и сушили его при 70 С. Полученный сырой продукт растворяли в 25 мл метанола при температуре его кипения, фильтровали в горячем состоянии и охлаждали до комнатной температуры (примерно 20-25 С). Сразу же кристаллизовавшийся после соскабливания со стенки колбы (стеклянной палочкой) продукт отделяли и сушили при 50 С. Выход: 7,35 г ангидрата тиотропийбромида в виде белого твердого вещества. Пример 2. 4,39 г моногидрата тиотропийбромида добавляли в 25 мл метанола и растворяли в нем при температуре его кипения. В полученный прозрачный раствор добавляли в качестве затравки несколько кристаллов полученного в соответствии с примером 1 кристаллического ангидрата тиотропийбромида. При этом продукт начинал выкристаллизовываться еще при повышенной температуре. Выпавший после охлаждения до комнатной температуры (примерно 20-25 С) осадок отфильтровывали и сушили его при 50 С. Выход: 3,47 г ангидрата тиотропийбромида в виде белого твердого вещества. А.III. Определение характеристик предлагаемого в изобретении ангидрата тиотропийбромида. Полученный по описанной выше методике ангидрат тиотропийбромида представляет собой высококристаллический продукт. Его детально исследовали рентгеновской порошковой дифрактометрией,которую получали следующим путем. Для получения рентгеновской порошковой дифрактограммы согласно изобретению использовали дифрактометр Bruker D8 Advanced, оснащенный позиционно-чувствительным детектором (детектором оптического излучения) (K-излучение меди, =1,5418 , 30 кВ, 40 мА). Полученная для предлагаемого в изобретении ангидрата тиотропийбромида рентгеновская порошковая дифрактограмма приведена на фиг. 1. В табл. 1 приведены значения, соответствующие характеристическим пикам, и значения их относительной интенсивности. Таблица 1 В приведенной таблице величина "2[]" обозначает угол дифракции в градусах, а величина"dhk1[]" обозначает определенные межплоскостные расстояния в ангстремах . В соответствии с этим настоящее изобретение относится также к кристаллическому ангидрату тиотропийбромида, отличающемуся тем, что на его рентгеновской порошковой дифрактограмме имеются среди прочего характеристические значения d, равные 6,02, 4,95, 4,78, 3,93 и 3,83 . Б. Композиции, содержащие предлагаемый в изобретении ангидрат тиотропийбромида. Предлагаемый в изобретении кристаллический ангидрат тиотропийбромида представляет собой высококристаллический продукт, который наиболее пригоден для приготовления на его основе, например, лекарственных композиций, вводимых в организм путем ингаляции, таких как ингаляционные порошки, или, например, композиций, содержащих пропеллент для аэрозольного распыления, прежде всего ингаляционных порошков, и композиций в виде содержащих пропеллент суспензий для аэрозольного распыления. Б.1. Ингаляционные порошки. Настоящее изобретение относится также к ингаляционным порошкам, содержащим от 0,001 до 3% тиотропия в виде предлагаемого в изобретении кристаллического ангидрата тиотропийбромида в смеси с физиологически безвредным вспомогательным веществом. Под тиотропием при этом подразумевается аммониевый катион. Предпочтительны согласно изобретению ингаляционные порошки, содержащие от 0,01 до 2% тиотропия. Более предпочтительны ингаляционные порошки, содержащие тиотропий в количестве примерно от 0,03 до 1%, предпочтительно от 0,05 до 0,6%, наиболее предпочтительно от 0,06 до 0,3%. Особое-3 008587 значение согласно изобретению имеют далее ингаляционные порошки, содержащие примерно от 0,08 до 0,22% тиотропия. Указанные выше значения относительного содержания тиотропия относятся к количеству содержащегося в порошке катиона тиотропия. Используемые в предусмотренных изобретением целях вспомогательные вещества получают путем соответствующего размола и/или просеивания традиционными, известными из уровня техники методами. В некоторых случаях применяемые согласно изобретению вспомогательные вещества представляют собой также их смеси, получаемые смешением между собой различных фракций вспомогательного вещества с различным средним размером его частиц. В качестве примера физиологически безвредных вспомогательных веществ, которые могут использоваться для получения ингаляционных порошков, применяемых для изготовления содержащих их предлагаемых в изобретении капсул (ингалеток), можно назвать моносахариды (например глюкозу, фруктозу,арабинозу), дисахариды (например лактозу, сахарозу, мальтозу, трегалозу), олиго- и полисахариды (например декстраны, декстрины, мальтодекстрин, крахмал, целлюлозу), полиспирты (например сорбит,маннит, ксилит), циклодекстрины (например -циклодекстрин, -циклодекстрин, -циклодекстрин, метилциклодекстрин, гидроксипропилциклодекстрин), аминокислоты (например гидрохлорид аргинина) или же соли (например хлорид натрия, карбонат кальция) либо смеси указанных вспомогательных веществ. Предпочтительно применять моно- или дисахариды, при этом особенно предпочтительно применять лактозы или глюкозы, прежде всего, но не исключительно, в форме их гидратов. Особенно предпочтительно согласно изобретению применять в качестве вспомогательного вещества лактозу, наиболее предпочтительно в виде ее моногидрата. Максимальный средний размер частиц используемых в предлагаемых в изобретении ингаляционных порошках вспомогательных веществ достигает 250 мкм, предпочтительно составляет от 10 до 150 мкм, наиболее предпочтительно от 15 до 80 мкм. При определенных условиях может оказаться целесообразным примешивать к указанным выше вспомогательным веществам их же фракции с меньшим средним размером частиц, составляющим от 1 до 9 мкм. Подобные вспомогательные вещества с меньшим размером частиц также выбирают из описанной выше группы вспомогательных веществ,применяемых в ингаляционных порошках. Средний размер частиц можно определять известным из уровня техники методом (см., например, WO 02/30389, разделы А и С). После приготовления смеси вспомогательных веществ к ней для получения предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков примешивают микронизированный кристаллический ангидрат тиотропийбромида со средним размером частиц предпочтительно от 0,5 до 10 мкм, наиболее предпочтительно от 1 до 5 мкм (см., например, WO 02/30389, раздел В). Методы размола и микронизации действующих веществ известны из уровня техники. Если в качестве вспомогательного вещества не используется специально приготовленная смесь вспомогательных веществ, то наиболее предпочтительно применять вспомогательные вещества в виде частиц, средний размер которых составляет от 10 до 50 мкм и среди которых 10% приходится на долю мелкой фракции, в которой крупность частиц составляет от 0,5 до 6 мкм. При этом под средним размером (или средней крупностью) частиц в данном контексте подразумевается размер 50% всех частиц, объемное распределение которых по крупности определяли с помощью лазерного дифрактометра методом сухого диспергирования. Средний размер частиц можно определять известным из уровня техники методом (см., например, WO 02/30389, разделы А и В). Аналогичным образом под мелкой фракцией, на долю которой приходится 10%, в данном контексте подразумевается фракция, составляющая 10% от всего количества частиц, объемное распределение которых по крупности определяли с помощью лазерного дифрактометра. Иными словами, под мелкой фракцией, на долю которой приходится 10% согласно настоящему изобретению, имеется в виду фракция частиц с размером, который имеют не более 10% частиц от всего их количества (в пересчете на их объемное распределение по крупности). В соответствии с настоящим изобретением приведенные в процентах данные во всех случаях, если конкретно не указано иное, представляют собой массовые проценты (мас.%). В наиболее предпочтительных ингаляционных порошках используют вспомогательное вещество со средним размером частиц от 12 до 35 мкм, особенно предпочтительно от 13 до 30 мкм. Наиболее предпочтительны далее прежде всего те ингаляционные порошки, в которых размер частиц вспомогательного вещества в мелкой фракции, на долю которой приходится 10% от всего количества частиц вспомогательного вещества, составляет примерно от 1 до 4 мкм, предпочтительно примерно от 1,5 до 3 мкм. Одна из отличительных особенностей предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков состоит в соответствии с положенной в основу изобретения задачей в возможности их введения в организм со стабильно высокой точностью однократной дозировки. При этом колебания вводимых за один раз количеств ингаляционного порошка составляют менее 8%, предпочтительно менее 6%, наиболее предпочтительно менее 4% от номинального количества. После отмеривания взвешиванием необходимых порций исходных материалов из вспомогательного вещества и действующего вещества с использованием известных из уровня техники методов приготавливают ингаляционный порошок. При этом можно сослаться, например, на публикацию WO 02/30390. В-4 008587 соответствии с этим предлагаемые в изобретении ингаляционные порошки можно получать, например,описанным ниже методом. В рассмотренных ниже методах получения ингаляционных порошков указанные компоненты применяют в массовых количествах, которые соответствуют количествам, указанным выше при описании составов ингаляционных порошков. Сначала вспомогательное вещество и действующее вещество загружают в соответствующий смеситель. Средний размер частиц используемого действующего вещества составляет от 0,5 до 10 мкм, предпочтительно от 1 до 6 мкм, наиболее предпочтительно от 2 до 5 мкм. Действующее вещество и вспомогательное вещество предпочтительно подавать в смеситель через сито или ситовый гранулятор с размером отверстий сита от 0,1 до 2 мм, более предпочтительно от 0,3 до 1 мм, наиболее предпочтительно от 0,3 до 0,6 мм. При этом в смеситель предпочтительно сначала загружать вспомогательное вещество, а затем подавать в смеситель действующее вещество. При такой технологии смешения оба компонента предпочтительно подавать отдельными порциями. При этом наиболее предпочтительным является поочередное, послойное просеивание обоих компонентов. Вспомогательное вещество можно смешивать с действующим веществом уже в процессе подачи обоих этих компонентов в смеситель. Более предпочтительно, однако, начинать смешение обоих компонентов только по завершении их послойного просеивания в смеситель. Настоящее изобретение относится также к применению предлагаемых в нем ингаляционных порошков для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения ХОЗЛ и/или астмы. Предлагаемые в изобретении ингаляционные порошки можно вводить в организм, например, с помощью ингаляторов, в которых разовая доза из расходной емкости выдается с помощью дозирующей камеры (например, согласно US 4570630) или с помощью других устройств (например, согласноDE 3625685 А). Очевидно, что предлагаемые в изобретении ингаляционные порошки предпочтительно расфасовывать в капсулы (с получением так называемых ингалеток), которые применяются в ингаляторах, описанных, например, в WO 94/28958. Для введения в организм предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков из содержащих их капсул наиболее предпочтительно использовать ингалятор, показанный на фиг. 2. Показанный на этом чертеже ингалятор отличается наличием корпуса 1 с двумя окошками 2, пластинчатой перегородки 3, в которой предусмотрены впускные отверстия для воздуха и которая снабжена сеткой 5, удерживаемой в собранном состоянии соответствующим крепежным элементом 4, соединенной с пластинчатой перегородкой 3 камеры 6, в которую помещается капсула с ингаляционным порошком и сбоку которой предусмотрена нажимная кнопка 9, снабженная двумя шлифованными иглами 7 и выполненная подвижной против усилия пружины 8, мундштука 12, который выполнен откидным с возможностью поворота вокруг оси 10, соединяющей его с корпусом 1, пластинчатой перегородкой 3 и колпачком 11, и сквозных отверстий 13 для прохода воздуха, служащих для регулирования аэрогидродинамического сопротивления. Настоящее изобретение относится далее к применению ингаляционных порошков для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения ХОЗЛ и/или астмы, содержащих предлагаемый кристаллический ангидрат тиотропийбромида, отличающемуся тем, что используют ингалятор, рассмотренный выше и показанный на фиг. 2. При расфасовывании ингаляционных порошков в капсулы, содержащих предлагаемый в изобретении кристаллический ангидрат тиотропийбромида, наиболее предпочтительно использовать капсулы,материал которых выбирают из группы синтетических полимеров, особенно предпочтительно из группы,включающей полиэтилен, поликарбонат, сложные полиэфиры, полипропилен и полиэтилентерефталат. Наиболее предпочтительным синтетическим полимером в качестве материала для изготовления капсул является полиэтилен, поликарбонат или полиэтилентерефталат. При изготовлении капсул из полиэтилена, который является одним из предпочтительных согласно изобретению материалов, предпочтительно применять полиэтилен с плотностью от 900 до 1000 кг/м 3, более предпочтительно от 940 до 980 кг/м 3,наиболее предпочтительно примерно от 960 до 970 кг/м 3 (полиэтилен высокой плотности). Подобные полимерные материалы при изготовлении из них капсул можно согласно изобретению перерабатывать разнообразными, известными из уровня техники методами. Согласно изобретению предпочтительным методом переработки полимеров является литье под давлением. При изготовлении капсул литьем под давлением согласно наиболее предпочтительному варианту не используют антиадгезионные смазки для извлечения капсул из формы. Для подобного метода изготовления капсул характерна хорошо отработанная на практике технология и особо высокая воспроизводимость. Еще одним объектом настоящего изобретения являются описанные выше капсулы, содержащие предлагаемый в изобретении ингаляционный порошок, описанный выше. Содержание ингаляционного порошка в таких капсулах может составлять примерно от 1 до 20 мг, предпочтительно примерно от 3 до 15 мг, наиболее предпочтительно примерно от 4 до 12 мг. Предпочтительные согласно изобретению капсулы содержат от 4 до 6 мг ингаляционного порошка. Равным образом предпочтительны согласно изобретению и капсулы для ингаляции, содержащие предлагаемые в изобретении порошковые композиции-5 008587 в количестве от 8 до 12 мг. Настоящее изобретение относится также к набору для ингаляции, состоящему из одной или нескольких описанных выше капсул, содержащих предлагаемый в изобретении ингаляционный порошок, и ингалятора, показанного на фиг. 2. Настоящее изобретение относится далее к применению описанных выше капсул, содержащих предлагаемые в изобретении ингаляционные порошки, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения ХОЗЛ и/или астмы. Заполненные предлагаемыми в изобретении ингаляционными порошками капсулы изготавливают известными из уровня техники методами путем расфасовывания предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков в пустые капсулы. Б.1.1. Примеры предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков. Ниже изобретение более подробно рассмотрено на примерах, при этом, однако, объем изобретения не ограничен рассмотренными в этих примерах конкретными вариантами его осуществления. Б.1.1.1. Исходные материалы. Действующее вещество. Для получения предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков используют предлагаемый в изобретении кристаллический ангидрат тиотропийбромида. Это действующее вещество микронизируют аналогично известным из уровня техники методам (см., например, WO 03/078429 А 1). При упоминании в описании настоящего изобретения среднего размера частиц предлагаемого в изобретении кристаллического ангидрата тиотропийбромида его определяют известными из уровня техники методами измерений(см., например, WO 03/078429 А 1, раздел D.2). Вспомогательное вещество. В приведенных ниже примерах в качестве вспомогательного вещества используют моногидрат лактозы. В качестве такого можно использовать, например, продукт, выпускаемый фирмой Borculo DomoIngredients, Боркуло, Нидерланды, под торговым наименованием Lactochem Extra Fine Powder. Лактоза этого сорта удовлетворяет соответствующим изобретению спецификациям касательно размера ее частиц. Конкретные характеристики лактозы, различные партии которой использовали для приготовления ингаляционных порошков, приведены в рассмотренных ниже примерах. Б.1.1.2. Получение предлагаемых в изобретении порошковых композиций.I) Оборудование. Для получения ингаляционных порошков можно использовать, например, указанные ниже машины и аппараты. Смеситель, соответственно смеситель для порошков: турбосмеситель объемом 2 л, тип 2 С, производитель: фирма Willy A. Bachofen AG, расположенная по адресу: СН-4500, Basel. Ручное сито: размер ячеек 0,135 мм. Расфасовывать содержащие тиотропий ингаляционные порошки в пустые капсулы для ингаляции можно вручную либо в автоматизированном режиме. При этом можно использовать следующее оборудование. Машина для заполнения капсул: MG2, тип G100, производитель: фирма MG2 S.r.l., расположенная по адресу: I-40065 Pian di Macina di Pianoro (BO), Italy. Пример композиции 1. Порошковая смесь. Для получения порошковой смеси используют 299,39 г вспомогательного вещества и 0,61 г микронизированного кристаллического ангидрата тиотропийбромида. В соответствующий смеситель через ручное сито с размером ячеек 0,315 мм засыпают около 40-45 г вспомогательного вещества. Затем в смеситель поочередно послойно просеивают кристаллический ангидрат тиотропийбромида порциями примерно по 90-110 мг и вспомогательное вещество порциями примерно по 40-45 г. Вспомогательное и действующее вещества загружают в смеситель 7-ю, соответственно 6-ю слоями. Просеянные таким образом компоненты ингаляционного порошка затем перемешивают в смесителе(перемешивание при 900 оборотах). Полученную таким путем окончательную смесь еще дважды просеивают через ручное сито и после каждого просеивания перемешивают (перемешивание при 900 оборотах). По описанной в примере 1 методике можно получать ингаляционные порошки, после расфасовывания которых в соответствующие полимерные капсулы получают, например, рассмотренные ниже капсулы для ингаляции. Пример композиции 2. Лактоза содержит 5% специально добавленной к ней мелкой фракции микронизированного моногидрата лактозы со средним размером частиц примерно 4 мкм.)Лактоза содержит 5% специально добавленной к ней мелкой фракции микронизированного моногидрата лактозы со средним размером частиц примерно 4 мкм.)Лактоза содержит 5% специально добавленной к ней мелкой фракции микронизированного моногидрата лактозы со средним размером частиц примерно 4 мкм. Б.2. Композиции в виде суспензий для аэрозольной ингаляции, содержащих пропеллент и кристаллический ангидрат тиотропийбромида. Предлагаемый в изобретении кристаллический ангидрат тиотропийбромида при необходимости можно также вводить в организм в составе ингаляционных аэрозолей, получаемых из соответствующих составов с пропеллентом. Для этого можно использовать прежде всего композиции в виде суспензий для аэрозольного распыления. В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются суспензии предлагаемого в изобретении кристаллического ангидрата тиотропийбромида в пропеллентах HFA 227 и/илиHFA 134 а, необязательно в смеси с еще одним либо несколькими другими пропеллентами, предпочтительно выбранными из группы, включающей пропан, бутан, пентан, диметиловый эфир, CHClF2, CH2F2,CF3CH3, изобутан, изопентан и неопентан. Согласно изобретению предпочтительны такие суспензии, которые в качестве пропеллента содержат только HFA 227, смесь из HFA 227 и HFA 134 а либо только HFA 134 а. При использовании в предлагаемых в изобретении композициях в виде суспензий смеси пропеллентов HFA 227 и HFA 134 а соотношение по массе между обоими этими компонентами может варьироваться произвольно. При использовании в предлагаемых в изобретении композициях в виде суспензий наряду с пропеллентами HFA 227 и/или HFA 134 а еще одного либо нескольких других пропеллентов, выбранных из группы, включающей пропан, бутан, пентан, диметиловый эфир, CHClF2, CH2F2, CF3CH3, изобутан, изопентан и неопентан, на долю этих других пропеллентов предпочтительно должно приходиться менее 50%, более предпочти-7 008587 тельно менее 40%, наиболее предпочтительно менее 30%. Предлагаемые в изобретении суспензии в предпочтительном варианте должны содержать ангидрат тиотропийбромида в таком количестве, которое соответствует содержанию тиотропиевого катиона от 0,001 до 0,8%, более предпочтительно от 0,08 до 0,5%, наиболее предпочтительно от 0,2 до 0,4%. В соответствии с настоящим изобретением приведенные в процентах данные, если не указано иное,всегда представляют собой массовые проценты (мас.%). В некоторых случаях в настоящем описании вместо понятия "суспензия" используется также понятие "композиция в виде суспензии". Оба эти понятия в соответствии с изобретением являются равнозначными. В состав предлагаемых в изобретении содержащих пропеллент композиций для аэрозольной ингаляции, соответственно композиций в виде суспензий могут входить и иные компоненты, такие как поверхностно-активные вещества (ПАВ), адъюванты, антиокислители или вкусовые вещества. Включаемые в некоторых случаях в состав предлагаемых в изобретении суспензий поверхностноактивные вещества предпочтительно выбирать из группы, включающей полисорбат 20, полисорбат 80,мивацет (Myvacet) 9-45, мивацет 9-08, изопропилмиристат, олеиновую кислоту, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, бридж (Brij), этилолеат, глицерилтриолеат, глицерилмонолаурат, глицерилмоноолеат,глицерилмоностеарат, глицерилмонорицинолеат, цетиловый спирт, стеариловый спирт, цетилпиридинийхлорид, блокполимеры, природное масло, этанол и изопропанол. Из числа вышеуказанных вспомогательных веществ в суспензиях предпочтительно использовать полисорбат 20, полисорбат 80, мивацет 9-45, мивацет 9-08 или изопропилмиристат. Наиболее предпочтительно применение мивацета 9-45 или изопропилмиристата. При включении в состав предлагаемых в изобретении суспензий поверхностно-активных веществ их содержание предпочтительно должно составлять от 0,0005 до 1%, наиболее предпочтительно от 0,005 до 0,5%. Включаемые в некоторых случаях в состав предлагаемых в изобретении суспензий адъюванты предпочтительно выбирать из группы, включающей аланин, альбумин, аскорбиновую кислоту, аспартам,бетаин, цистеин, фосфорную кислоту, азотную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту и лимонную кислоту. Более предпочтительно при этом использовать аскорбиновую кислоту, фосфорную кислоту,соляную кислоту или лимонную кислоту, среди которых наиболее предпочтительна соляная кислота или лимонная кислота. При включении в состав предлагаемых в изобретении суспензий адъювантов их содержание предпочтительно должно составлять от 0,0001 до 1,0%, более предпочтительно до 0,0005 до 0,1%, наиболее предпочтительно от 0,001 до 0,01%, а особенно предпочтительный согласно изобретению интервал значений содержания адъювантов составляет от 0,001 до 0,005%. Включаемые в некоторых случаях в состав предлагаемых в изобретении суспензий антиокислители предпочтительно выбирать из группы, включающей аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, эдетат натрия, эдитиновую кислоту, токоферолы, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол и аскорбилпальмитат, из числа которых наиболее предпочтительно использовать токоферолы, бутилгидрокситолуол,бутилгидроксианизол или аскорбилпальмитат. Включаемые в некоторых случаях в состав предлагаемых в изобретении суспензий вкусовые вещества или добавки предпочтительно выбирать из группы, содержащей мяту перечную, сахарин,Dentomint , аспартам и эфирные масла (например коричное, анисовое, ментоловое, камфорное), из числа которых наиболее предпочтительно использовать, например, мяту перечную или Dentomint. Учитывая, что предлагаемые в изобретении суспензии предполагается вводить в организм путем ингаляции, содержащиеся в них действующие вещества должны быть представлены в высокодисперсной форме. Для этого предлагаемый в изобретении кристаллический ангидрат тиотропийбромида получают в высокодисперсной форме известными из уровня техники методами. Методы микронизации действующих веществ известны из уровня техники. Средний размер частиц действующего вещества после его микронизации предпочтительно должен составлять от 0,5 до 10 мкм, более предпочтительно от 1 до 6 мкм, наиболее предпочтительно от 1,5 до 5 мкм. В предпочтительном варианте размеры по меньшей мере 50%, более предпочтительно по меньшей мере 60%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 70%, частиц действующего вещества должны находиться в указанном выше интервале значений. В наиболее предпочтительном варианте размеры по меньшей мере 80%, особенно предпочтительно по меньшей мере 90% частиц действующего вещества должны лежать в указанных выше интервалах значений. Еще одним объектом настоящего изобретения являются суспензии, которые содержат только предлагаемое в изобретении действующее вещество и не содержат никаких других добавок. Предлагаемые в изобретении суспензии можно получать известными из уровня техники методами. В соответствии с ними компоненты суспензии смешивают с пропеллентом или пропеллентами (при необходимости при низких температурах) и затем полученную суспензию расфасовывают в соответствующие емкости (сменные баллончики). Для введения в организм описанных выше предлагаемых в изобретении суспензий с пропеллентом-8 008587 могут использоваться известные из уровня техники ингаляторы (находящиеся под давлением ингаляторы с дозировочной шкалой, дИДШ). В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства в виде описанных выше суспензий в сочетании с одним или несколькими пригодными для их введения в организм ингаляторами. Еще одним объектом настоящего изобретения являются ингаляторы, отличающиеся тем, что они содержат описанные выше предлагаемые в изобретении суспензии с пропеллентом. Настоящее изобретение относится также к емкостям (сменным баллончикам), которые будучи оснащены соответствующим клапаном могут использоваться в соответствующем ингаляторе и которые содержат одну из описанных выше предлагаемых в изобретении суспензий с пропеллентом. Подобные емкости (сменные баллончики) и способы их заполнения предлагаемыми в изобретении суспензиями с пропеллентом известны из уровня техники. С учетом фармацевтической эффективности тиотропия настоящее изобретение относится далее к применению предлагаемых в нем суспензий для получения вводимого в организм путем ингаляции или назально лекарственного средства, предпочтительно для получения лекарственного средства, предназначенного для ингаляционного или назального лечения заболеваний, при которых антихолинергические средства способны проявлять терапевтический эффект. В наиболее предпочтительном варианте настоящее изобретение относится далее к применению предлагаемых в нем суспензий для получения лекарственного средства, предназначенного для ингаляционного лечения заболеваний дыхательных путей, преимущественно астмы или ХОЗЛ. Ниже настоящее изобретение более подробно поясняется на примерах, которые носят исключительно иллюстративный характер и не ограничивают его объем. Б.2.1. Примеры композиций в виде суспензий для аэрозольного распыления. Суспензии, содержащие наряду с действующим веществом и пропеллентом другие компоненты. Пример композиции 8. Суспензии, содержащие только действующее вещество и пропеллент. Пример композиции 17. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Безводный кристаллический тиотропийбромид, отличающийся тем, что на его рентгеновской по- 10008587 рошковой дифрактограмме имеются среди прочего характеристические значения d, равные 6,02, 4,95,4,78, 3,93 и 3,83 . 2. Лекарственное средство, отличающееся тем, что оно содержит безводный кристаллический тиотропийбромид по п.1. 3. Лекарственное средство по п.2, отличающееся тем, что оно представляет собой ингаляционный порошок. 4. Лекарственное средство по п.2, отличающееся тем, что оно представляет собой композицию в виде содержащей пропеллент суспензии для аэрозольного распыления. 5. Лекарственное средство по п.3, отличающееся тем, что оно представляет собой ингаляционный порошок, содержащий наряду с безводным кристаллическим тиотропийбромидом одно или несколько физиологически безвредных вспомогательных веществ, выбранных из группы, включающей моносахариды, дисахариды, олиго- и полисахариды, многоатомные спирты, циклодекстрины, аминокислоты, а также соли и смеси таких вспомогательных веществ между собой. 6. Лекарственное средство по п.5, отличающееся тем, что вспомогательное вещество выбрано из группы, включающей глюкозу, фруктозу, арабинозу, лактозу, сахарозу, мальтозу, трегалозу, декстраны,декстрины, мальтодекстрин, крахмал, целлюлозу, сорбит, маннит, ксилит, -циклодекстрин, циклодекстрин, -циклодекстрин, метилциклодекстрин, гидроксипропилциклодекстрин, гидрохлорид аргинина, хлорид натрия, карбонат кальция и смеси таких вспомогательных веществ между собой. 7. Лекарственное средство по п.5 или 6, отличающееся тем, что содержание в нем тиотропия составляет от 0,01 до 2%. 8. Капсулы с лекарственным веществом, отличающиеся тем, что они содержат ингаляционный порошок по одному из пп.3-7. 9. Применение безводного кристаллического тиотропийбромида по п.1 в качестве активного начала при получении лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей. 10. Применение по п.9, в котором заболеванием дыхательных путей является астма или хроническое обструктивное заболевание легких. Рентгеновская порошковая дифрактограмма безводного кристаллического тиотропийбромида