Композиции, включающие ингибитор абсорбции холестерина, ингибитор hmg-coa-редуктазы и стабилизирующий агент

008888 Уровень техники изобретения Настоящее изобретение включает фармацевтический препарат для недозированной композиции и дозированные лекарственные формы для перорального введения, включающие комбинацию ингибитора 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент A (HMG-CoA)-редуктазы, конкретно симвастатина, и ингибитора абсорбции холестерина, конкретно эзетимиба, или фармацевтически приемлемых солей, сольватов или эфиров данных соединений, которые являются полезными для липидпонижающей терапии и для предотвращения и лечения атеросклеротических заболеваний и родственных состояний и событий, связанных с заболеванием. В течение нескольких десятилетий известно, что повышенный холестерин в крови является главным фактором риска ишемической болезни сердца (ИБС), и многочисленные исследования показали, что события, связанные с ИБС, могут быть ослаблены с помощью липид-понижающей терапии. До 1987 липид-понижающее медицинское обеспечение было ограничено преимущественно снижением насыщенных жиров и холестериновой диетой, веществами, усиливающими экскрецию желчной кислоты (холестирамин и колестипол), никотиновой кислотой (ниацин), фибратами и пробуколом. К сожалению, все данные способы лечения обладают ограниченной эффективностью или устойчивостью, или обеими. Существенные сокращения LDL (липопротеин низкой плотности) холестерина, сопровождаемые увеличением HDL (липопротеин высокой плотности) холестерина, могло быть достигнуто сочетанием диеты,направленной на понижение липида и веществ, усиливающих экскрецию желчной кислоты, без или с добавлением никотиновой кислоты. Однако данная терапия сложна при введении или переносимости и поэтому часто не имела успеха, исключая специализированные липидные клиники. Фибраты вызывают умеренное снижение LDL холестерина, сопровождаемое повышенным HDL холестерина и существенным снижением триглицеридов, и благодаря их достаточной устойчивости данные лекарственные средства были более широко используемы. Пробукол вызывает только небольшое снижение LDL холестерина и также понижает HDL холестерина, который благодаря сильной обратной зависимости между уровнем HDL холестерина и риском ИБС, в основном рассматривается как нежелательный. С введением ловастатина, первого ингибитора HMG-СоА-редуктазы, который стал доступен для назначения в 1987, в первый раз врачи смогли получить большие снижения холестерина в плазме с очень небольшими побочными эффектами. Последние исследования ясно продемонстрировали, что ловастатин, симвастатин и правастатин,все члены класса ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, замедляют прогрессирование атеросклеротических расстройств в коронарных и каротидных артериях. Также было показано, что симвастатин и правастатин снижают риск событий, связанных с ишемической болезнью сердца, и в случае симвастатина при проведении скандинавского исследования влияния симвастатина на выживаемость было показано высокое значительное снижение риска коронарной смертности и общей смертности. При осуществлении данного исследования также были обеспечены некоторые подтверждения снижения цереброваскулярных событий. Несмотря на существенное понижение риска коронарной заболеваемости и смертности, достигаемое с помощью симвастатина, риск для обследуемых пациентов все еще существенен. Например, при скандинавском исследовании влияния симвастатина на выживаемость, при снижении 42% риска коронарной смертности все еще оставалось 5% обследуемых пациентов, которые умерли в результате своего заболевания в течение 5-летнего курса исследования. Очевидно необходимо дальнейшее снижение риска. Определенные гидроксизамещенные азетидиноны, такие как эзетимиб (описанный в патенте США 5767115 и переизданном патенте США 37721), как известно, полезны как гипохолестеринемические агенты при лечении и предотвращении атеросклероза. Эфиры холестерина являются главными компонентами атеросклеротических расстройств и главным способом предотвращения накопления холестерина в клетках стенок артерии. Образование холестериновых эфиров также является ключевой стадией при интестинальной абсорбции холестерина, входящего в состав пищи. Таким образом, ингибирование образования холестеринового эфира и снижение холестерина сыворотки также ингибирует развитие образования атеросклеротического нарушения, снижает накопление холестериновых эфиров в артериальных стенках и блокирует интестинальную абсорбцию холестерина, входящего в состав пищи. Дальнейшее снижение риска может быть достигнуто с помощью комбинационной терапии, включающей ингибитор HMG-CoA-редуктазы, такой как симвастатин, с ингибитором абсорбции холестерина,такого как эзетимиб, для обеспечения липидпонижающей терапии и для лечения или снижения риска атеросклеротического заболевания; комбинированное применение двух данных активных агентов описано в патенте США 5846966. Так как эзетимиб можно вводить перорально один раз в день, так же как и ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, такие как симвастатин, было бы целесообразно сочетать два активных агента в одной фармацевтической дозированной лекарственной форме, вводимой перорально, такой как таблетка, с использованием препарата, который стабилен и минимизирует деградацию активных агентов. Настоящее изобретение направлено на данную необходимость при помощи предложения нового препарата для недозированных фармацевтических композиций и для дозированных лекарственных форм-1 008888 для перорального введения, включающих симвастатин и эзетимиб, которые могут быть произведены с помощью устойчивого способа, который обеспечивает конечный продукт высокого качества с минимальной нежелательной деградацией побочными продуктами и желаемой стабильностью срока хранения. Сущность изобретения Настоящее изобретение предлагает новый фармацевтический препарат, включающий ингибитор абсорбции холестерина и ингибитор HMG-CoA-редуктазы, обладающий желаемой стабильностью, но который не требует присутствия аскорбиновой кислоты и также не требует присутствия прежелатинизированного крахмала. Более конкретно, настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, включающую от 1 до 20 мас.% ингибитора абсорбции холестерина, такого как эзетимиб; от 1 до 80 мас.% ингибитора HMG-CoA-редуктазы, такого как симвастатин и от 0,01 до 2 мас.% стабилизирующего агента, такого как ВНА. Также она включает от 1 до 80 мас.% микрокристаллической целлюлозы; от 0,5 до 10 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы; от 0,1 до 4 мас.% стеарата магния и от 25 до 70 мас.% лактозы. Композиция также может дополнительно содержать кроскармеллозу натрия, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту или пропилгаллат. Хотя композиция может включать аскорбиновую кислоту, нет необходимости включать аскорбиновую кислоту для получения желаемых результатов. Подобным образом, хотя композиция может включать прежелатинизированный крахмал, нет необходимости включать в композицию прежелатинизированный крахмал для получения желаемых результатов. Композиция может быть получена в недозированной форме для получения дозированных лекарственных форм для индивидуального применения, таких как таблетки, которые полезны для лечения нарушений, связанных с состоянием сосудов, таких как гиперлипидемия, включая гиперхолестеринемию, и лечение и предотвращение атеросклеротических заболеваний и событий, таких как инфаркт миокарда. В другом аспекте настоящее изобретение является фармацевтической композицией, включающей от 1 до 20 мас.% ингибитора абсорбции холестерина, такого как эзетимиб; от 1 до 80 мас.% по меньшей мере одного ингибитора HMG-CoA-редуктазы; и от 0,005 до 10 мас.% по меньшей мере одного стабилизирующего агента. Дополнительные аспекты будут очевидны из последующего подробного описания. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение направлено на препараты ингибиторов HMG-CoA-редуктазы и ингибиторов абсорбции холестерина. Более конкретно, ингибитором HMG-CoA-редуктазы является статин, включая, например, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, правастатин, церивастатин, питавастатин и розувастатин. Ингибитор абсорбции холестерина может быть выбран из любого, раскрытого в патенте СШАRE37721; 5688990; 5656624; 5624920; 5698548; 5627176; 5633246; 5688785; 5688787; 5744467; 5756470; 5767115 и в заявке на патент США 10/166942, поданной 11 июня 2002 г., которые включены в описание в виде ссылки. Способы получения таких соединений также раскрыты в данных патентах. Конкретно, настоящее изобретение направлено на препараты симвастатина и эзетимиба. Симвастатин имеется в продаже по всему миру и реализуется в США под торговым знаком ZOCOR. Способы его получения описаны в патентах США 4444784; 4916239; 4820850; среди других патентов и публикаций в литературе. Симвастатин показан ниже в виде структурной формулы I: Эзетимиб в настоящее время находится в продаже в США под торговым знаком ZETIA. ПрепаратZETIA содержит эзетимиб в качестве единственного активного ингредиента. Способы получения эзетимиба описаны в патентах США 5631365; RE37721; 5846966; 5767115; 6207822; в заявке США 10/105710, поданной 25 марта 2002 г., и РСТ 93/02048. Эзетимиб показан ниже в виде структурной формулы II и может находиться в безводной или в гидратированной форме: В дополнение к активным агентам ингибитору HMG-CoA-редуктазы и ингибитору абсорбции холестерина, конкретно, симвастатину и эзетимибу, настоящая фармацевтическая композиция для перораль-2 008888 ного введения может содержать один или более: микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), стеарат магния, лактозу и повидон (PVP). Композиция также включает один или более стабилизирующих агентов, включая антиоксидантные агенты, такие как, например, бутилированный гидроксианизол (ВНА), 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол (ВНТ), пропилгаллат, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, эдетат динатрия и метабисульфит кальция, с ВНА, пропилгаллатом и их сочетание, которое является предпочтительным, и сочетание ВНА с пропилгаллатом, которое наиболее предпочтительно. Необязательно, один или более: кроскармеллоза натрия (CCNa), лимонная кислота, молочная кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, винная кислота и этилендиаминтетрауксусная кислота(ЭДТА) или их соли также могут быть включены в композицию. Конкретно, хотя аскорбиновая кислота может быть включена в композицию, не требуется присутствия в композиции аскорбиновой кислоты как компонента для достижения хороших результатов. Подобным образом, не требуется присутствия в композиции прежелатинизированного крахмала как компонента для достижения хороших результатов, хотя прежелатинизированный крахмал может быть включен в композицию при желании. Если термин аскорбиновая кислота использован в описании, то предполагается как включение свободной кислоты, так и ее солевых форм, таких как аскорбат натрия. Известно, что аскорбиновая кислота вызывает обесцвечивание фармацевтических и других композиций, когда является компонентом. При использовании фармацевтических таблеток данный обесцвечивающий эффект может сделать необходимым использование покрытий таблеток для скрытия обесцвечивания. Так как композиция данного изобретения может быть получена без аскорбиновой кислоты, такие таблетки, полученные без аскорбиновой кислоты, могут быть получены без дополнительной стадии нанесения пленочного покрытия. Конечно, пленочное покрытие может быть нанесено при желании, например, в эстетических целях, но необходимость добавления покрытия для скрытия обесцвечивания,вызванного аскорбиновой кислотой, устраняется. Использованные в описании термины фармацевтическая композиция и композиция охватывают недозированную композицию и дозированные лекарственные формы для индивидуального применения для перорального введения (таблетки, пилюли и подобные), включающие два фармацевтически активных агента, т.е. симвастатин и эзетимиб, с фармацевтически инертными наполнителями, описанными здесь (активные агенты и наполнители совместно упоминаются в описании как компоненты композиции). Недозированная композиция представляет собой материал, который еще не включен в дозированные лекарственные формы для индивидуального применения для перорального введения. Дозированная лекарственная форма для перорального введения фармацевтической композиции предпочтительно является таблеткой. Отличный от такового в текущих примерах или где показано иначе, все числа, выражающие количества ингредиентов, условия реакции и прочие использованные в описании и формуле изобретения,должны быть поняты как скорректированные во всех возможных случаях термином приблизительно. Как подразумевается в описании, общий вес одной дозированной лекарственной формы для перорального введения, например, вес одной таблетки, определяется сложением масс всех компонентов (т.е. двух активных агентов и наполнителей) в дозированной лекарственной форме, и не включает вес любых покрытий, которыми необязательно может быть покрыта дозированная лекарственная форма после ее получения из недозированной композиции. Также он не включает любые растворители, использованные в процессе грануляции, которые впоследствии удаляют во время сушки. Общий вес одной дозированной лекарственной формы, определенный выше, используется как основание для расчета весового процента каждого компонента, который включает дозированная лекарственная форма. Однако дозированные лекарственные формы, состоящие из компонентов, раскрытых в описании, являющиеся непокрытыми, так же как таковые, покрытые восками, красителями и подобными, включены в объем данного изобретения. Общий вес недозированной композиции, включающей компоненты, раскрытые в описании, безусловно, будет варьироваться согласно количеству недозированной композиции, которое необходимо получить. В целях подсчета весового процента каждого компонента, который включает любое данное количество недозированной композиции, массы всех компонентов (т.е. двух активных агентов и наполнителей) в данном количестве недозированной композиции складываются вместе для определения общего веса недозированной композиции. Как понятно в данной области, оптовая композиция не содержит ни растворителей, использованных в процессе грануляции, ни материалов покрытия как компонентов, и,таким образом, такие материалы покрытия и растворители не будут включены в расчет общего веса оптовой композиции. Понятно в данной области, что уровни масс компонентов и специфические весовые количества, использованные здесь для описания композиции одной дозированной лекарственной формы для перорального введения, могут быть масштабированы пропорционально для получения недозированной композиции. Конечно, количества весовых процентов компонента, использованные в описании, применимы или к дозированным лекарственным формам для индивидуального применения для перорального введения,или к недозированной композиции. Хотя общий вес фармацевтической дозированной лекарственной формы может варьироваться при желании, по ряду причин целесообразности предпочтительно общий вес одной дозированной лекарст-3 008888 венной формы для перорального введения должен находиться в пределах от 50 до 1000 мг и, конкретно,от 100 до 800 мг. В одном воплощении данного изобретения фармацевтическая композиция включает активный агент ингибитор абсорбции холестерина, такой как эзетимиб, в количестве от 1 до 20 мас.% композиции и конкретно от 1,25 до 10%; активный агент ингибитор HMG-CoA-редуктазы, такой как симвастатин, в количестве от 1 до 80 мас.% композиции, конкретно от 1 до 20% и более конкретно от 5 до 10%; и по меньшей мере один стабилизирующий агент, такой как ВНА в количестве от 0,005 до 20 мас.%, конкретно от 0,01 до 2%, более конкретно от 0,01 до 0,05% и наиболее конкретно приблизительно 0,02%. В другом аспекте данного воплощения композиция также включает от 0 до 0,2% (т.е. 0,2% или менее), конкретно от 0,001 до 0,05% и наиболее конкретно приблизительно 0,005 мас.% пропилгаллата. В качестве примера, дозированная лекарственная форма для перорального введения, имеющая общий вес в пределах от 100 до 800 мг, может включать от 1,25 до 10 мас.% эзетимиба, от 5 до 10 мас.% симвастатина, приблизительно 0,02% ВНА и необязательно приблизительно 0,005 мас.% пропилгаллата. В данном воплощении фармацевтическая композиция, например, не ограничивается дозированной лекарственной формой для перорального введения, имеющей общий вес в пределах от 100 до 800 мг,также включающая процентные количества по весу следующих наполнителей: от 1 до 80%, конкретно от 5 до 20% и наиболее конкретно приблизительно 15% микрокристаллической целлюлозы; от 0,5 до 10%,конкретно от 1 до 4% и наиболее конкретно приблизительно 2% НРМС; и от 0,1 до 4%, конкретно от 0,5 до 2% и наиболее конкретно приблизительно 1,5% стеарата магния. Лактоза также является компонентом композиции и может быть использована в различных количествах для достижения желаемого общего веса таблетки. Например, если для одной дозированной лекарственной формы общий вес всех компонентов, отличных от лактозы, составляет 36,77 мг, тогда 63,23 мг лактозы может быть добавлено для достижения общего веса дозированной лекарственной формы 100 мг. Если для одной дозированной лекарственной формы общий вес всех компонентов, отличных от лактозы,составляет 73,54 мг, тогда 126,46 мг лактозы может быть добавлено для достижения общего веса дозированной лекарственной формы 200 мг. Как было понятно в данной области, такие весовые количества компонентов могут быть масштабированы пропорционально для получения оптовой композиции. Главным образом, приблизительно на 25-70 мас.%, композиция состоит из лактозы. В одном аспекте данного воплощения кроскармеллоза натрия может необязательно быть включена как компонент композиции. Соответственно от 0 до 10% (т.е. 10% или менее), конкретно от 2 до 4% и наиболее конкретно приблизительно 3 мас.% кроскармеллозы натрия может быть включено в композицию. В другом аспекте данного воплощения, лимонная кислота может быть необязательно включена как компонент композиции. Соответственно от 0 до 10% (т.е. 10% или менее), конкретно от 0,1 до 1,25% и наиболее конкретно приблизительно 0,25 мас.% лимонной кислоты может быть включено в композицию. Дополнительно одна или более молочная кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, винная кислота и ЭДТА могут быть необязательно включены в композицию. Во втором воплощении данного изобретения, фармацевтическая композиция включает от 1 до 20 мас.% композиции ингибитора абсорбции холестерина, такого как эзетимиб; от 1 до 80 мас.% композиции по меньшей мере одного ингибитора HMG-CoA-редуктазы, такого как статин; и по меньшей мере одного стабилизирующего агента в количестве, которое составляет от 0,005 до 10 мас.% композиции и конкретно от 0,01 до 5% и более конкретно от 0,01 до 2%. В одном аспекте данного воплощения, стабилизирующий агент является антиоксидантом. В дополнительном аспекте, антиоксидант выбран из группы, состоящей из бутилированного гидроксианизола,лимонной кислоты и эдетата динатрия и их смеси. В другом аспекте данного воплощения, композиция также включает один или более компонентов,выбранных из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия, кроскармеллозы натрия, повидона, микрокристаллической целлюлозы и моногидрата лактозы. В третьем воплощении данного изобретения предлагается дозированная лекарственная форма для перорального введения, включающая от 5 до 20 мг и конкретно 10 мг эзетимиба; от 5 до 80 мг и конкретно дозированное количество, выбранное из 5, 10, 20, 40 и 80 мг симвастатина; и от 0,002 до 0,004 мг ВНА на мг симвастатина. Более конкретно, композиция также необязательно включает от 0,0005 до 0,001 мг пропилгаллата на мг симвастатина. Например, композиция может включать от 0,01 до 16 мг и конкретно от 0,02 до 0,16 мг ВНА, и дополнительно может включать от 0,001 до 0,05 мг и конкретно от 0,005 до 0,04 мг пропилгаллата. Хотя предпочтительно не требуется включения пропилгаллата в композицию. В одном аспекте третьего воплощения дозированная лекарственная форма дополнительно включает от 1 до 640 мг и конкретно от 15 до 120 мг микрокристаллической целлюлозы; от 0,5 до 80 мг и конкретно от 2 до 16 мг НРМС; от 0,1 до 32 мг и конкретно от 1,5 до 12 мг стеарата магния; и лактозу. Как раскрыто выше, количество лактозы в дозированной лекарственной форме является предметом выбора и может быть выбрано для достижения желаемого общего веса таблетки. Главным образом, приблизительно 1000 мг или менее лактозы на дозированную лекарственную форму, например, от приблизительно 25 до 1000 мг, может быть использовано для получения дозированной лекарственной формы-4 008888 практического размера. В другом аспекте третьего воплощения кроскармеллоза натрия может быть необязательно включена как компонент в композицию. Например, дозированная лекарственная форма для перорального введения может содержать от 0 до 80 мг (т.е. 80 мг или менее) кроскармеллозы натрия и конкретно от 3 до 24 мг кроскармеллозы натрия. В другом аспекте третьего воплощения лимонная кислота может быть необязательно включена как компонент в композицию. Например, дозированная лекарственная форма для перорального введения может содержать от 0 до 80 мг (т.е. 80 мг или менее) и конкретно от 0,25 до 2 мг лимонной кислоты. Дополнительно, одна или более молочная кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, винная кислота и ЭДТА могут быть необязательно включены в композицию. В четвертом воплощении данного изобретения предлагается применение композиции по изобретению для лечения одного или более заболеваний, связанных с состоянием сосудов пациента, при необходимости такого лечения, в ходе которого пациенту вводят терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции по данному изобретению. Также предлагается применение композиции по данному изобретению для лечения одного или более заболеваний, связанных с состоянием сосудов пациента, при необходимости такого лечения, в ходе которого пациенту вводят терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции по данному изобретению. В аспекте всех воплощений данного изобретения, количество эзетимиба на дозированную лекарственную форму составляет 10 мг, и количество симвастатина на дозированную лекарственную форму выбрано из(a) 5 мг, где симвастатин составляет от 1 до 20% и конкретно 5 мас.% композиции;(b) 10 мг, где симвастатин составляет от 1 до 20% и конкретно 10 мас.% композиции;(c) 20 мг, где симвастатин составляет от 2 до 20% и конкретно 10 мас.% композиции;(d) 40 мг, где симвастатин составляет от 4 до 20% и конкретно 10 мас.% композиции; и(e) 80 мг, где симвастатин составляет от 8 до 20% и конкретно 10 мас.% композиции. Более конкретно, если количество симвастатина составляет 5 мас.% композиции, тогда количество эзетимиба составляет 10 мас.% композиции, и если количество симвастатина составляет 10 мас.% композиции, тогда количество эзетимиба выбирается из(d) от 1 до 20% и конкретно 1,25 мас.% композиции. В другом аспекте всех воплощений данного изобретения, ВНА и пропилгаллат включены в композицию. В еще одном аспекте всех воплощений данного изобретения аскорбиновая кислота отсутствует в композиции. Конкретно, аскорбиновая кислота отсутствует в композиции, и дозированные лекарственные формы таблетки, полученные из недозированной композиции, не имеют пленочных покрытий. В еще одном аспекте всех воплощений данного изобретения, прежелатинизированный крахмал отсутствует в композиции. Конкретно, прежелатинизированный крахмал и аскорбиновая кислота оба отсутствуют в композиции. Более конкретно, прежелатинизированный крахмал и аскорбиновая кислота оба отсутствуют в композиции, и ВНА и пропилгаллат оба включены в композицию. Пример в объеме данного изобретения включает композицию, включающую эзетимиб, симвастатин, ВНА и пропилгаллат, где один компонент или оба, выбранных из аскорбиновая кислота и прежелатинизированный крахмал, отсутствует в композиции. Дополнительный пример включает фармацевтическую таблетированную дозированную лекарственную форму, включающую эзетимиб, симвастатин, ВНА и пропилгаллат, где аскорбиновая кислота и пленочное покрытие таблеток оба отсутствуют в дозированной лекарственной форме, или более конкретно, где аскорбиновая кислота, прежелатинизированный крахмал и пленочное покрытие таблетки все отсутствуют в дозированной лекарственной форме. Гранулирующая жидкость используется для агломерации недозированных порошков для улучшения свойств процессинга недозированного материала. Для настоящей композиции смесь этанола и воды является подходящей для применения в качестве гранулирующей жидкости. Может быть использовано варьирование пропорций вода:этанол, например, в пределах от 10:1 до 1:3 в объемном соотношении вода к этанолу. Конкретно, гранулирующая жидкость представляет собой смесь вода:этанол в объемном соотношении 3:1. Общее количество добавленной гранулирующей жидкости может варьироваться в зависимости от масштаба операции. Обычный интервал гранулирующей жидкости, используемый для настоящей композиции, составляет от приблизительно 15 до 30 мас.% композиции и, конкретно, приблизительно 25%. Гранулирующую жидкость удаляют с использованием технологий, известных в данной области,таких как сушильный лоток, сушка в псевдоожиженном слое, индукционная сушка и вакуумная сушка перед прессованием оптового материала в таблетки. Настоящая фармацевтическая композиция в оптовой форме и форме таблетки может быть получена следующим способом. Лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, симвастатин, эзетимиб, гидроксипропилметилцеллюлозу и кроскармеллозу натрия перемешивают в смесителе-грануляторе, создающем-5 008888 большие сдвиговые усилия, для обеспечения однородного распределения каждого компонента. Гранулирующий растворитель получают растворением ВНА и пропилгаллата в этаноле, и лимонную кислоту растворяют в воде. Водные и этанольные растворы затем перемешивают и распыляют в ванну с порошком в смесителе-грануляторе, создающем большие сдвиговые усилия. Полученную влажную массу затем сушат и просеивают. Затем проводят смазывание путем добавления стеарата магния. Конечную смазанную порошковую смесь прессуют в таблетки. Более конкретные примеры дозированных лекарственных форм следующие. Дозированные лекарственные формы для перорального введения, описанные в примерах 1-6, могут быть получены из подходящих масштабированных недозированных композиций с использованием способа, описанного выше. Пример 1 Дозированная лекарственная форма для перорального введения, описанная в примере 7, может быть получена, как описано ниже. Пример 7-8 008888 Грануляция эзетимиба. ВНА и лимонную кислоту в количествах, описанных выше для грануляции эзетимиба, растворяют в смеси 70:30 вода/спирт. Повидон (PVP) и аскорбиновую кислоту в количествах,описанных выше для грануляции эзетимиба, растворяют в воде. Эзетимиб, лактозу, половину количества кроскармеллозы натрия и половину количества микрокристаллической целлюлозы в количествах, описанных выше для грануляции эзетимиба, перемешивают с помощью перемешивающего устройстваHobart. При перемешивании раствор ВНА, описанный выше, добавляют к смеси эзетимиба. Полученную смесь гранулируют с использованием раствора повидон/аскорбиновая кислота, описанного выше. Полученную влажную массу гранулируют, как описано выше, и затем перемешивают с другой половиной количества кроскармеллозы натрия и микрокристаллической целлюлозы. Грануляция симвастатина. ВНА и лимонную кислоту в количествах, описанных выше для грануляции симвастатина, растворяют в смеси 7:3 вода/спирт. Повидон (PVP) и аскорбиновую кислоту в количествах, описанных выше для грануляции симвастатина, растворяют в воде. Симвастатин, лактозу, половину количества кроскармеллозы натрия и половину количества микрокристаллической целлюлозы в количествах, описанных выше для грануляции симвастатина, перемешивают с помощью перемешивающего устройства Hobart. При перемешивании раствор ВНА, описанный выше, добавляют к смеси симвастатина. Полученную смесь гранулируют с использованием раствора повидон/аскорбиновая кислота, описанного выше. Полученную влажную массу гранулируют, как описано выше, и затем перемешивают с другой половиной количества кроскармеллозы натрия и микрокристаллической целлюлозы. Составление гранул. Гранулы эзетимиба и гранулы симвастатина перемешивают вместе с помощью перемешивающего устройства Turbula. Стеарат магния перемешивают со смесью гранул и прессуют в таблетки способом, подобным описанному выше. Соответственно, в другом воплощении настоящее изобретение предлагает терапевтическое сочетание, включающее (а) первое количество от 1 до 20 мас.% по меньшей мере одного ингибитора абсорбции стерина или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата и от 0,005 до 10 мас.% по меньшей мере одного первого стабилизирующего агента; и (b) второе количество от 1 до 80 мас.% по меньшей мере одного ингибитора HMG-CoA-редуктазы и от 0,005 до 10 мас.% по меньшей мере одного второго стабилизирующего агента, где первое количество и второе количество вместе составляют терапевтически эффективное количество для лечения или предотвращения атеросклероза. Первый стабилизирующий агент и второй стабилизирующий агент могут быть одинаковыми или химически различными и включают, например, стабилизирующие агенты, перечисленные выше. Использованный в описании термин терапевтическая комбинация означает введение двух или более терапевтических агентов, таких как ингибитор(ы) абсорбции стерина и ингибитор(ы) HMG-CoAредуктазы, для предотвращения или лечения атеросклероза или любых связанных с ним состояний, таких как обсужденные выше. Такое введение включает совместное введение данных терапевтических агентов, главным образом, симультатным способом, таким как одна таблетка или капсула, обладающая фиксированным соотношением активных ингредиентов, или комплексным, отдельные капсулы для каждого терапевтического агента. Также такое введение включает применение каждого типа терапевтического агента последовательно. В любом случае лечение с использованием комбинационной терапии обеспечит желаемые эффекты при лечении атеросклеротического состояния. Потенциальным преимуществом комбинационной терапии, раскрытым в описании, может быть снижение требуемого количества индивидуального терапевтического соединения или полного общего количества терапевтических соединений, которое эффективно при лечении атеросклеротического состояния. При использовании комбинации терапевтических агентов, побочные эффекты индивидуальных соединений могут быть понижены по сравнению с монотерапией, которая может улучшить адаптационную способность пациента. Также терапевтические агенты могут быть выбраны для обеспечения пограничного уровня полезных действий или полезных типов действия. Согласно описанию изобретения и иллюстрированию с помощью ссылок к конкретным его воплощениям, специалисты, квалифицированные в данной области, поймут, что различные изменения, модификации и замещения могут быть произведены здесь без отступления от основного направления и объема изобретения. Например, эффективные дозы, отличные от конкретных доз, установленных в дальнейшем описании выше, могут быть применимы, как последовательные вариации для получения ответной реакции у млекопитающих, подвергнутых действию любого индикатора активных агентов, использованных в настоящем изобретении, как показано выше. Таким образом, предполагается, что изобретение будет определено объемом формулы изобретения, который следует, и такой формулой изобретения, которая интерпретирована как пограничная, так как является приемлемой. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, включающая от 1 до 20 мас.% эзетимиба; от 1 до 80 мас.% симвастатина; от 0,01 до 2 мас.% бутилированного гидроксианизола (ВНА) и от 0,1 до 1,25 мас.% лимонной кислоты при условии, что композиция не содержит аскорбиновую кислоту.-9 008888 2. Композиция по п.1, включающая от 1,25 до 10% эзетимиба и от 1 до 20% симвастатина. 3. Композиция по п.2, включающая от 5 до 10% симвастатина. 4. Композиция по п.1, включающая от 0,01 до 0,05% ВНА. 5. Композиция по п.4, включающая приблизительно 0,02% ВНА. 6. Композиция по п.1, дополнительно включающая 0,2 мас.% или менее пропилгаллата. 7. Композиция по п.6, включающая от 0,001 до 0,05 мас.% пропилгаллата. 8. Композиция по п.7, включающая приблизительно 0,005 мас.% пропилгаллата. 9. Композиция по п.1, дополнительно включающая от 5 до 20 мас.% микрокристаллической целлюлозы, от 1 до 4 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы и от 0,5 до 2 мас.% стеарата магния. 10. Композиция по п.1, дополнительно включающая 10 мас.% или менее кроскармеллозы натрия. 11. Композиция по п.10, включающая от 2 до 4 мас.% кроскармеллозы натрия. 12. Пероральная фармацевтическая композиция, включающая от 5 до 20 мг эзетимиба, от 5 до 80 мг симвастатина и от 0,002 до 0,004 мг ВНА на мг симвастатина; где указанная композиция дополнительно включает от 0,1 до 1,25 мас.% лимонной кислоты при условии, что композиция не содержит аскорбиновую кислоту. 13. Композиция по п.12, включающая 10 мг эзетимиба и дозированное количество симвастатина,выбранное из 5, 10, 20, 40 и 80 мг. 14. Композиция по п.12, дополнительно включающая от 0,0005 до 0,001 мг пропилгаллата на мг симвастатина. 15. Композиция по п.12, дополнительно включающая от 1 до 640 мг микрокристаллической целлюлозы, от 0,5 до 80 мг гидроксипропилметилцеллюлозы, от 0,1 до 32 мг стеарата магния и лактозу. 16. Композиция по п.15, включающая от 15 до 120 мг микрокристаллической целлюлозы, от 2 до 16 мг гидроксипропилметилцеллюлозы и от 1,5 до 12 мг стеарата магния. 17. Композиция по п.12, дополнительно включающая 80 мг или менее кроскармеллозы натрия. 18. Композиция по п.12, дополнительно включающая 80 мг или менее лимонной кислоты. 19. Композиция по п.1, где композиция представляет собой таблетку, при условии, что таблетка не имеет пленочного покрытия. 20. Композиция по п.1 при условии, что она не включает прежелатинизированный крахмал. 21. Применение композиции по п.1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения одного или более заболеваний, связанных с состоянием сосудов. 22. Фармацевтическая композиция по п.1, по существу, состоящая из 10,0 мг симвастатина; 10,0 мг эзетимиба; 15,0 мг микрокристаллической целлюлозы; 58,23 мг лактозы; 2,0 мг гидроксипропилметилцеллюлозы; 3,0 мг кроскармеллозы натрия; 0,25 мг лимонной кислоты; 0,005 мг пропилгаллата; 0,02 мг ВНА и 1,5 мг стеарата магния. 23. Фармацевтическая композиция по п.1, по существу, состоящая из 20,0 мг симвастатина; 10,0 мг эзетимиба; 30,0 мг микрокристаллической целлюлозы; 126,45 мг лактозы; 4,0 мг гидроксипропилметилцеллюлозы; 6,0 мг кроскармеллозы натрия; 0,5 мг лимонной кислоты; 0,01 мг пропилгаллата; 0,04 мг ВНА и 3,0 мг стеарата магния. 24. Фармацевтическая композиция по п.1, по существу, состоящая из 40,0 мг симвастатина; 10,0 мг эзетимиба; 60,0 мг микрокристаллической целлюлозы; 262,90 мг лактозы; 8,0 мг гидроксипропилметилцеллюлозы; 12,0 мг кроскармеллозы натрия; 1,0 мг лимонной кислоты; 0,02 мг пропилгаллата; 0,08 мг ВНА и- 10008888 6,0 мг стеарата магния. 25. Фармацевтическая композиция по п.1, по существу, состоящая из 80,0 мг симвастатина; 10,0 мг эзетимиба; 120,0 мг микрокристаллической целлюлозы; 535,84 мг лактозы; 16,0 мг гидроксипропилметилцеллюлозы; 24,0 мг кроскармеллозы натрия; 2,0 мг лимонной кислоты; 0,04 мг пропилгаллата; 0,16 мг ВНА и 12,0 мг стеарата магния. 26. Применение по п.21, в котором заболевание выбрано из гиперлипидемии, гиперхолестеринемии и атеросклероза. 27. Применение композиции по п.1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предотвращения атеросклероза или инфаркта миокарда.