Способ производства сертиндола

007009 Настоящее изобретение относится к новому способу получения соединения 1-[2-[4-[5-хлор-1-(4 фторфенил)-1-Н-индол-3-ил]-1-пиперидинил]этил]-2-имидазолидинона, имеющего международное непатентованное название (INN) сертиндол, и к новому способу получения промежуточного соединения 5 хлор-1-(4-фторфенил)индола, используемого в данном способе. Сертиндол представляет собой хорошо известное антипсихотическое лекарственное средство формулы Соединение описано в патенте США 4710500, а его антипсихотическая активность описана в патенте США 5112838. Сертиндол представляет собой мощный антагонист 5-НТ 2-рецептора центрального действия in vivo, и, кроме того, описана его активность в модельных экспериментах, в которых выявляется его действие при лечении тревожности, гипертензии, злоупотребления лекарственными средствами (токсикомании) и когнитивных расстройств. Некоторые способы синтеза сертиндола описаны в патенте США 4710500 и заявке WO 98/51685. В описанных синтезах ключевым промежуточным соединением является 5-хлор-1-(4-фторфенил)индол. Как описано в патенте США 4710500 и заявке WO 98/51685, способы синтеза 5-хлор-1-(4-фторфенил) индола из коммерчески доступных исходных материалов многостадийны, дороги, занимают технологическое оборудование в течение длительных периодов времени, что приводит к низкой производительности и к неблагоприятному воздействию на окружающую среду и обеспечение безопасности. Способ синтеза,который до настоящего времени является предпочтительным при промышленном синтезе сертиндола,включает многостадийный синтез 5-хлор-1-(4-фторфенил)индола, как описано в заявке WO 98/51685. Альтернативным способом синтеза 1-арилиндолов является арилирование Ульмана N-незамещенных индолов арилгалогенидами, катализируемое большими количествами меди, обычно почти стехиометрическими количествами или более, как описано, например, в публикации J. Med. Chem., 1992, 35(6), 1092-1101. Однако до сих пор арилирование Ульмана по отношению к синтезу 5-хлор-1-(4-фторфенил)индола не применялось вследствие различных проблем, известных специалисту в данной области, обычно возникающих при применении арилирования Ульмана, поскольку в результате реакций обычно получают небольшие выходы, приблизительно 50%, и, соответственно, большие количества окрашенных побочных продуктов, а также требуются трудоемкие процедуры доведения до конечного продукта, связанные с комплексообразованием продукта реакции с медным катализатором. Как известно специалисту в данной области, для выделения продукта реакции в свободном состоянии из таких комплексных соединений часто требуется обработка в жестких условиях. Следовательно, для промышленного производства 5-хлор-1-(4-фторфенил)индола требуются новые способы. Преимущества таких новых способов могут состоять в том, что они более экономически эффективны, требуют меньшей многостадийности реакции, обладают меньшим неблагоприятным воздействием на окружающую среду, дают более высокие выходы, приводят к увеличению производительности,более чистому сырому продукту и требуют более легких процедур доведения до конечного продукта. Недавно в публикации Klapars и др. J. Chem. Soc. 2001, 123, 7727-7729 описан вариант арилирования Ульмана, при котором медь присутствует в каталитических количествах вместе с хелатообразующим лигандом транс-1,2-циклогександиамином. Как ни удивительно, в настоящее время обнаружено, что возможно эффективное производство 5-хлор 1-(4-фторфенил)индола с хорошими выходами путем арилирования 5-хлориндола 4-фторфенилгалогенидом в присутствии каталитических количеств соли меди и хелатообразующего лиганда. Такая реакция является удивительно селективной. Иллюстрацией такой высокой селективности является тот факт, что фактически отсутствуют побочные продукты, образующиеся при взаимодействии групп 5-хлор одной молекулы 5 хлориндола с атомом азота другой молекулы 5-хлориндола. Побочную реакцию такого типа можно было бы ожидать согласно описанию, сделанному в публикации J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727-7729, где проиллюстрирована реакционная способность арилхлоридов в реакциях такого типа. Более того, неожиданно было обнаружено, что хелатообразующий лиганд может быть таким же простым, как этилендиамин. По указанной реакции 5-хлор-1-(4-фторфенил)индол получают с высоким выходом и с высокой степенью чистоты путем экономически эффективного одностадийного синтеза из коммерчески доступных исходных материалов. Следовательно, настоящее изобретение относится к новому способу производства сертиндола,включающему производство 5-хлор-1-(4-фторфенил)индола и превращение его в сертиндол, где способ получения 5-хлор-1-(4-фторфенил)индола включает взаимодействие 5-хлориндола с 4-фторфенилгалогенидом в присутствии основания, хелатообразующего лиганда и каталитических количеств соли меди, содержащей медь(I) или медь(II) и анион, который не препятствует каким-либо неблагоприятным образом реакции. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу производства 5-хлор-1-(4-фторфенил)индола, включающему взаимодействие 5-хлориндола с 4-фторфенилгалогенидом в присутствии основания,-1 007009 хелатообразующего лиганда и каталитических количеств соли меди, содержащей медь(I) или медь(II) и анион, который не оказывает какого-либо неблагоприятного действия на ход реакции. В описании и формуле изобретения применяются следующие определения. Термин 4-фторфенилгалогенид означает любое соединение, выбранное из группы, включающей 4-фторхлорбензол, 4-фторбромбензол и 4-фторйодбензол. Термин каталитические количества означает количества относительно 5-хлориндола, которые являются значительно более низкими, чем стехиометрические количества, такие как количества менее 20 мол.%. Термин хелатообразующий лиганд означает любое соединение, содержащее, по меньшей мере, 2 атома, которые способны одновременно образовывать координационную связь с одним и тем же атомом металла. Термин C1-6-алкил относится к алкильной группе с разветвленной или неразветвленной цепью,содержащей от 1 до 6 атомов углерода включительно, такой как метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил и 2-метил-1-пропил. Термин C1-6-алкилкарбоновая кислота относится к C1-6-алкильным радикалам с карбонильными концевыми группами. Термин арил относится к карбоциклической ароматической группе, такой как фенил или нафтил,в частности к фенилу. В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу получения сертиндола, включающему получение 5-хлор-1-(4-фторфенил)индола и превращение последнего в сертиндол, где способ получения 5-хлор-1-(4-фторфенил)индола включает взаимодействие 5-хлориндола с 4-фторфенилгалогенидом в присутствии основания, хелатообразующего лиганда и каталитических количеств соли меди, содержащей медь(I) или медь(II) и анион, который не препятствует каким-либо неблагоприятным образом реакции. Еще в одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения 5-хлор-1-(4-фторфенил)индола, включающему взаимодействие 5-хлориндола с 4-фторфенилгалогенидом в присутствии основания, хелатообразующего лиганда и каталитических количеств соли меди, содержащей медь(I) или медь(II) и анион, который не препятствует каким-либо неблагоприятным образом реакции. Описанные далее воплощения применяются ко всем аспектам изобретения. В одном из вариантов осуществления изобретения хелатообразующий лиганд представляет собой замещенный или незамещенный 1,10-фенантролин, такой как незамещенный 1,10-фенантролин. В другом варианте осуществления изобретения хелатообразующий лиганд представляет собой соединение формулы X-(СR1R2-(СR5R6)n-СR3R4-Y)m, где Х и Y независимо выбраны из NR7R8 и OR9, R1-R9 независимо выбраны из водорода, C1-6-алкила, C1-6-алкилкарбоновой кислоты и арила, или один из R1 и R2 вместе с одним из R5 и R6 представляют собой С 3-6-алкилен, m равно 1 или 2, и n равно 0, 1, 2 или 3. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, один из Х и Y представляет собой NR7R8,и более предпочтительно, когда как X, так и Y представляют собой NR7R8. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R7 и R8 независимо выбраны из водорода, C1-6-алкила и C1-6 алкилкарбоновой кислоты, и более предпочтительно R7 и R8 представляют собой водород. Еще в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения R5 и R6 представляют собой водород. Еще в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения m равно 1. Еще в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения n равно 0. Еще в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения R1-R4 представляют собой водород, или R1 и R3 вместе представляют собой С 3-6-алкилен, аR2 и R4 представляют собой водород. Предпочтительные хелатообразующие лиганды представляют собой лиганды, выбранные из группы, включающей 1,2-циклогександиамин, N,N,N,N-тетраметилэтилендиамин,N,N-диэтилэтилендиамин, этилендиамин, этилендиамин-N,N,N,N-тетрауксусную кислоту (EDTA), диэтилентриамин-N,N,N,N,N-пентауксусную кислоту (DTPA) и замещенный или незамещенный 1,10-фенантролин; более предпочтительно хелатообразующие лиганды представляют собой лиганды, выбранные из группы,состоящей из 1,2-циклогександиамина, N,N,N,N-тетраметилэтилендиамина, N,N-диэтилэтилендиамина и этилендиамина, и наиболее предпочтительно хелатообразующий лиганд представляет собой этилендиамин. В предпочтительном варианте осуществления изобретения 4-фторфенилгалогенид представляет собой 4 фторбромбензол или 4-фторйодбензол, поскольку для реакций такого типа реакционная способность 4-фторфенилгалогенидов повышается в ряду хлор-бром-йод. В предпочтительном варианте осуществления изобретения 4-фторфенилгалогенид добавляют в молярном избытке по отношению к 5-хлориндолу. Предпочтительно молярное соотношение 4-фторфенилгалогенид:5-хлориндол находится в диапазоне приблизительно от 1,1 до 3,более предпочтительно приблизительно от 1,2 до 2,5 и наиболее предпочтительно приблизительно от 1,3 до 2,0. По сравнению с классическим арилированием Ульмана способы производства согласно настоящему изобретению обладают преимуществами, поскольку они требуют только каталитических количеств соли меди, то есть менее 20 мол.% по отношению к 5-хлориндолу. Предпочтительно количество соли меди по отношению к 5-хлориндолу составляет менее 10 мол.% и еще более предпочтительно находится в диапазоне приблизительно от 1 до 5 мол.%. Продукты, полученные согласно настоящему изобретению, можно выделить без обработки в жестких условиях, таких как кипячение в соляной кислоте или обработка цианидами, которые часто необходимы для разрушения комплексов между медью и продуктом, образующихся в классических реакциях Ульмана. Можно применять любую соль меди, содержащую медь(I) или медь(II) и анион, который не препятствует каким-либо неблагоприятным образом реакции. Примерами анионов, которые оказывают небла-2 007009 гоприятное воздействие на реакцию, являются цианид, сульфид и селенид. Цианид может вступать в реакцию как нуклеофил и при проведении реакции с 4-фторфенилгалогенидом конкурировать с индолом,тогда как сульфид и селенид могут инактивировать медный катализатор. Специалисту в данной области известно, что неблагоприятное воздействие на реакции могут также оказывать другие анионы, и легко понять, препятствует ли анион каким-либо неблагоприятным образом реакции. Предпочтительно соли меди, применяемые в настоящем изобретении, выбирают из группы, включающей CuCl, CuBr, CuI,CuCl2, CuBr2, CuI2, СuОСОСН 3, Сu(ОСОСН 3)2, безводный или гидратированный CuSO4, СuСО 3, Cu2O и смеси указанных солей меди; более предпочтительно соли меди представляют собой соли, выбранные из группы, включающей CuCl, CuBr, CuI, CuCl2, CuBr2 и CuI2. Они хорошо работают в качестве катализаторов реакции и легко доступны по приемлемым ценам. Соль меди можно добавлять в виде одной порции вначале реакции или в виде двух или более порций, распределенных по времени прохождения реакции. В способах получения по настоящему изобретению можно применять различные основания. Примерами оснований являются карбонаты, гидрокарбонаты, фосфаты, гидрофосфаты, дигидрофосфаты,оксиды и гидроксиды щелочных металлов. Предпочтительными основаниями являются карбонаты калия и натрия, поскольку они легко доступны благодаря их низкой цене и легки в обращении. Обычно основание по отношению к 5-хлориндолу присутствует в молярном избытке, предпочтительно количество основания находится в диапазоне приблизительно от 1,05 до 2,5 мол.экв. Способы производства согласно настоящему изобретению можно осуществлять путем нагревания неразбавленной смеси реагентов без какого-либо растворителя или в подходящей системе растворителей. Примерами таких систем растворителей являются толуол, смеси толуола и воды, простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран (ТГФ), диэтиловый эфир, диметиловый эфир, диметиловый эфир моноэтиленгликоля (моноглим) и диметиловый эфир диэтиленгликоля (диглим), амиды, такие как диметилформамид (DMF), диметилацетамид (DMA), N-метилпирролидон (NMP). Предпочтительными растворителями являются DMF и толуол, и наиболее предпочтительным является DMF. Обычно способы производства согласно настоящему изобретению осуществляют при температурах выше 80 С, предпочтительно в диапазоне от 90 до 200 С, более предпочтительно в диапазоне от 100 до 160 С. Более высокие выходы можно получить с помощью предварительной обработки реакционной системы (смеси) при температуре в диапазоне приблизительно от 30 до 70 С, предпочтительно в диапазоне приблизительно от 40 до 60 С, в течение интервала времени приблизительно от 0,5 до 20 ч, предпочтительно в интервале приблизительно от 1 до 15 ч, перед завершением реакции при более высокой температуре, как описано выше. Очевидно, что если применяемая система растворителей не согласуется с температурой реакции, такой как температуры выше 80 С, способ можно осуществлять под давлением. Примеры Следующие примеры предназначены для иллюстрации различных воплощений изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие охраняемый объем изобретения. Методики хроматографического определения ВЭЖХ и ГХ-анализы проводили согласно методикам, описанным ниже. Аналитический способ ВЭЖХ для определения 5-хлориндола-3 007009 Анализ с внешним стандартом (метод внешней калибровки) Приготовление пробы В мерной колбе на 50 мл аккуратно взвешивают приблизительно 50 мг образца и добавляют ацетонитрил до объема (до метки). 10 мл полученного раствора переносят в мерную колбу на 25 мл и добавляют ацетонитрил до объема. Конечная концентрация 0,2 мг/мл. Приготовление стандарта В мерной колбе на 50 мл аккуратно взвешивают приблизительно 50 мг эталонного стандарта и добавляют ацетонитрил до объема (до метки). 10 мл полученного раствора переносят в мерную колбу на 25 мл и добавляют ацетонитрил до объема. Конечная концентрация 0,2 мг/мл. Аналитическая методика Трижды (по меньшей мере) впрыскивают стандарт, проводят интегрирование (пиков) полученных хроматограмм и вычисляют среднюю площадь (пиков). Если стандартное отклонение, выраженное в %,меньше 1,0%, впрыскивают пробу и проводят интегрирование (пиков) хроматограмм. Содержание анализируемого продукта вычисляют по формуле:% анализируемого продукта = (площадь (пика) пробы х конц. станд. х 100)/(площадь (пика) стандарта х конц.пробы) где Площадь (пика) пробы = площадь (пика), полученная при впрыскивании пробы Площадь (пика) стандарта = средняя площадь (пика), полученная при впрыскивании стандарта Конц. пробы = концентрация (мг/мл) пробы Конц. стандарта = концентрация (мг/мл) стандарта Определение 5-хлор-1-(4-фторфенил) индола по методике, аналитической ВЭЖХ Техническое оборудование такое же, как описано выше, за исключением градиента. Анализ с внешним стандартом (метод внешней калибровки) Приготовление пробы В мерной колбе на 50 мл аккуратно взвешивают приблизительно 50 мг образца и добавляют ацетонитрил до объема (до метки). 10 мл полученного раствора переносят в мерную колбу на 25 мл и добавляют ацетонитрил до объема. Конечная концентрация 0,2 мг/мл. Приготовление стандарта В мерной колбе на 50 мл аккуратно взвешивают приблизительно 50 мг эталонного стандарта и добавляют ацетонитрил до объема (до метки). 10 мл полученного раствора переносят в мерную колбу на 25 мл и добавляют ацетонитрил до объема (до метки). Конечная концентрация 0,2 мг/мл. Аналитическая методика Трижды (по меньшей мере) впрыскивают стандарт, проводят интегрирование полученных хроматограмм и вычисляют среднюю площадь (пиков). Если стандартное отклонение, выраженное в %, меньше 1,0%, впрыскивают пробу и проводят интегрирование хроматограммы. Содержание анализируемого продукта вычисляют по формуле:% анализируемого продукта = (площадь пробы х конц.станд. х 100)/(площадь стандарта х конц.пробы) где Площадь (пика) пробы = площадь, полученная при впрыскивании образца Площадь (пика) стандарта = средняя площадь, полученная при впрыскивании стандарта Конц.пробы = концентрация (мг/мл) пробы Конц.стандарта = концентрация (мг/мл) стандарта Анализ с внешним стандартом (метод внешнего стандарта) Внутренний стандартный раствор В мерной колбе на 250 мл разбавляют приблизительно 2 мл ундекана (стандарты ГХ) ацетоном. Приготовление пробы В мерной колбе на 25 мл аккуратно взвешивают приблизительно 250 мг образца (5-хлориндола или 5-хлор-1-(4-фторфенил)индола) и добавляют внутренний стандартный раствор до объема (до метки). Конечная концентрация 25 мг/мл. Приготовление стандарта В мерной колбе на 25 мл аккуратно взвешивают приблизительно 250 мг эталонного стандарта (5 хлориндола или 5-хлор-1-(4-фторфенил)индола) и добавляют внутренний стандартный раствор до объема (до метки). Конечная концентрация 25 мг/мл. Аналитическая методика Трижды (по меньшей мере) впрыскивают стандарт, проводят интегрирование полученных хроматограмм и вычисляют отношение между площадью (пика) анализируемого образца и площадью (пика) внутреннего стандарта. Если стандартное отклонение отношения, выраженное в %, меньше 1,0%, впрыскивают пробу, проводят интегрирование хроматограммы и вычисляют отношение, как описано выше. Содержание анализируемого продукта вычисляют по формуле:% анализируемого продукта = (отношение площади пробы х конц.станд. х 100)/(отношение площади стандарта х конц.пробы.) где Отношение площади пробы = отношение площади, полученное при впрыскивании пробы Отношение площади стандарта = среднее из отношений площадей, полученных при впрыскивании стандарта Конц.пробы = концентрация (мг/мл) пробы Конц.станд.= концентрация (мг/мл) стандарта Аналитический ГХ-метод контроля за процессом превращения в 5-хлор-1-(4-фторфенил)индол Техническое оборудование такое же, как описано выше. Контроль за процессом превращения Приготовление пробы Останавливают перемешивание и отбирают пробу 0,1 мл реакционной смеси (раствора). Разбавляют 5 мл толуола. Отфильтровывают полученный раствор и впрыскивают. Степень превращения вычисляют по формуле:-5 007009 где Площадь пика 5-хлор-1-(4-фторфенил)индола = площадь пика, определенная для 5-хлор-1-(4-фторфенил)индола; Площадь пика 5-хлориндола = площадь пика, определенная для 5-хлориндола Идентификация продукта Спектры ЯМР определяли на спектрометре Bruker Avance 300 spectrometer. 1F-ЯМР CDCl3 282 МГц ( ч/млн): 114,94 (м). Полученные данные согласуются со структурой 5-хлор-1-(4-фторфенил)индола. Примеры синтеза с толуолом в качестве растворителя Пример 1. N,N,N,N-Тетраметилэтилендиамин в качестве лиганда. В стеклянный реактор с рубашкой загружают 40 г сырого 5-хлориндола (80% чистоты, по данным ВЭЖХ) (32 г, 0,211 моль), K2 СО 3 (40,2 г, 0,2902 моль), 4-фторбромбензол (92,3 г, 0,5277 моль), CuI (2,5 г,1,3210-2 моль), N,N,N,N-тетраметилэтилендиамин (3,2 г, 5,2810-2 моль) и 80 мл толуола. Смесь кипятят с обратным холодильником (приблизительно при 115 С) при энергичном перемешивании в течение 40 ч. После охлаждения до 60 С добавляют 80 мл толуола и 80 мл воды, выдерживают смесь при 50 С при перемешивании в течение 1/2 ч, органический слой отделяют и обрабатывают 80 мл воды. Затем оставшиеся карбонаты растворяют при медленном добавлении 32%-ной водной НСl, пока рН раствора не достигнет рН=2-3. Смесь выдерживают при 50 С при перемешивании в течение 1/2 ч, водные слои удаляют. Затем концентрируют органический слой путем дистилляции растворителя при пониженном давлении, получая при этом сырой продукт в виде маслянистого вещества (47,2 г). Выход, по данным ВЭЖХ (анализ с внешним стандартом), составляет приблизительно 42%. Пример 2. N,N-Диэтилэтилендиамин в качестве лиганда. Следуя методике, описанной в примере 1, за исключением того, что вместо N,N,N,N-тетраметилэтилендиамина применяют N,N-диэтилэтилендиамин, получают сырой продукт в виде маслянистого вещества (84 г). Выход, по данным ВЭЖХ (анализ с внешним стандартом), составляет приблизительно 50%. Пример 3. транс-1,2-Циклогександиамин в качестве лиганда. В стеклянный реактор с рубашкой загружают 10 г сырого 5-хлориндола (80% чистоты, по данным ВЭЖХ) (8 г, 5,210-2 моль), K2 СО 3 (12,7 г, 9,210-2 моль), 4-фторбромбензол (12,7 г, 7,310-2 моль), CuI(1,26 г, 6,610-3 моль), транс-1,2-циклогександиамин (1,13 г, 9,910-3 моль) и 20 мл толуола. Смесь кипятят с обратным холодильником (приблизительно при 115 С) при энергичном перемешивании в течение 12 ч. Степень превращения, по данным ГХ, составляет приблизительно 79%. После охлаждения до 60 С твердый остаток отфильтровывают и затем концентрируют органический раствор путем дистилляции растворителя при пониженном давлении, получая при этом сырой продукт в виде маслянистого вещества (15,4 г). Пример 4. K3 РO4 в качестве основания. В стеклянный реактор с рубашкой загружают 20 г сырого 5-хлориндола (80% чистоты, по данным ВЭЖХ) (16 г, 0,106 моль), K3 РO4 (18,6 г, 0,088 моль), 4-фторбромбензол (46,2 г, 0,263 моль), CuI (1,25 г,1,3210-2 моль), этилендиамин (1,58 г, 2,6210-2 моль) и 40 мл толуола. Смесь кипятят с обратным холодильником (приблизительно при 115 С) при энергичном перемешивании в течение 22 ч. Добавляют дополнительное количество K3 РO4 (9,3 г, 4,410-2 моль) и перемешивают смесь в течение 19 ч. Степень превращения, по данным ГХ, составляет приблизительно 42%. После охлаждения до 60 С добавляют 80 мл толуола и 80 мл воды и выдерживают смесь при 50 С при перемешивании в течение 1/2 ч, органический слой отделяют и обрабатывают 80 мл воды. Затем оставшиеся фосфаты растворяют при медленном добавлении 32%-ной водной НСl, пока рН раствора не достигнет рН=2-3. Смесь выдерживают при 50 С при перемешивании в течение 1/2 ч, водные слои удаляют. Затем концентрируют органический слой путем дистилляции растворителя при пониженном давлении, получая при этом сырой продукт в виде маслянистого вещества (62,3 г). Пример 5. CuBr в качестве катализатора. В стеклянный реактор с рубашкой загружают 40 г сырого 5-хлориндола (80% чистоты, по данным ВЭЖХ) (32 г, 0,211 моль), K2 СО 3 (40,2 г, 0,2902 моль), 4-фторбромбензол (92,3 г, 0,5277 моль), CuBr(1,89 г, 1,3210-2 моль), этилендиамин (3,2 г, 5,2810-2 моль) и 80 мл толуола. Смесь кипятят с обратным холодильником (приблизительно при 115 С) при энергичном перемешивании в течение 32 ч. Степень превращения, по данным ГХ, составляет приблизительно 92%. После охлаждения до 60 С добавляют 80 мл толуола и 80 мл воды и выдерживают смесь при 50 С при перемешивании в течение 1/2 ч, органический слой отделяют и обрабатывают 80 мл воды. Затем ос-6 007009 тавшиеся карбонаты растворяют при медленном добавлении 32%-ной водной НСl, пока рН раствора не достигнет рН=2-3. Смесь выдерживают при 50 С при перемешивании в течение 1/2 ч, водные слои удаляют. Затем концентрируют органический слой путем дистилляции растворителя при пониженном давлении, получая при этом сырой продукт в виде маслянистого вещества (64,4 г). Пример 6. CuCl в качестве катализатора. В стеклянный реактор с рубашкой загружают 40 г сырого 5-хлориндола (80% чистоты, по данным ВЭЖХ) (32 г, 0,211 моль), K2 СО 3 (40,2 г, 0,2902 моль), 4-фторбромбензол (92,3 г, 0,5277 моль), CuCl(1,31 г, 1,3210-2 моль), этилендиамин (3,2 г, 5,2810-2 моль, 25%) и 80 мл толуола. Смесь кипятят с обратным холодильником (приблизительно при 115 С) при энергичном перемешивании в течение 32 ч. Степень превращения, по данным ГХ, составляет приблизительно 92%. После охлаждения до 60 С добавляют 80 мл толуола и 80 мл воды и выдерживают смесь при 50 С при перемешивании в течение 1/2 ч, органический слой отделяют и обрабатывают 80 мл воды. Затем оставшиеся карбонаты растворяют при медленном добавлении 32%-ной водной НСl, пока рН раствора не достигнет рН=2-3. Смесь выдерживают при 50 С при перемешивании в течение 1/2 ч, водные слои удаляют. Затем концентрируют органический слой путем дистилляции растворителя при пониженном давлении, получая при этом сырой продукт в виде маслянистого вещества (78,1 г). Пример 7. СuВr2 в качестве катализатора. В стеклянный реактор с рубашкой загружают 20 г сырого 5-хлориндола (80% чистоты, по данным ВЭЖХ) (16 г, 0,106 моль), K2 СО 3 (20 г, 0,144 моль), 4-фторбромбензол (46,1 г, 0,26 моль), СuВr2 (1,46 г,6,610-3 моль), этилендиамин (1,58 г, 2,610-2 моль) и 40 мл толуола. Смесь кипятят с обратным холодильником (приблизительно при 115 С) при энергичном перемешивании в течение 28 ч. Степень превращения, по данным ГХ, составляет приблизительно 44% (после 20 ч степень превращения, по данным ГХ,составляет приблизительно 43%). После охлаждения до 60 С добавляют 50 мл толуола и 40 мл воды и охлаждают смесь до 50 С при перемешивании. Затем оставшиеся карбонаты растворяют при медленном добавлении 32%-ной водной НСl, пока рН раствора не достигнет рН=2-3. Перед отделением органического слоя смесь выдерживают при 50 С при перемешивании в течение 1/2 ч. Органический слой несколько раз обрабатывают насыщенным раствором хлорида натрия в воде при перемешивании при 50 С и концентрируют путем дистилляции растворителя при пониженном давлении. При этом получают сырой продукт в виде маслянистого вещества (41 г). В примерах 8-18 проиллюстрированы различные вариации в системе СuI-этилендиамин-K2 СО 3 толуол. Их осуществляли в соответствии с методикой по примеру 1, за исключением деталей. Количества приводятся относительно количества 5-хлориндола (в расчете на чистый 5-хлориндол). % означает мол.%, эквивалент означает молярный эквивалент, и объем означает мл растворителя на г 5-хлориндола. Пример 8. 10% CuI, 15% этилендиамина, 2,1 экв. K2 СО 3, 1,1 экв. 4-фторбромбензола, 2 объема толуола, 16 ч кипячения с обратным холодильником. Степень превращения, по данным ГХ, составляет приблизительно 99,5%. Пример 9. 1% CuI, 5% этилендиамина, 1,5 экв. K2 СО 3, 1,1 экв. 4-фторбромбензола, 2 объема толуола, 10 ч кипячения с обратным холодильником. Степень превращения, по данным ГХ, составляет приблизительно 52%. Пример 10. 1% CuI, 5% этилендиамина, 1,5 экв. K2 СО 3, 1,3 экв. 4-фторбромбензола, 2 объема толуола, 10 ч кипячения с обратным холодильником. Степень превращения, по данным ГХ, составляет приблизительно 45%. Пример 11. 5% CuI, 15% этилендиамина, 1,05 экв. K2 СО 3, 1,2 экв. 4-фторбромбензола, 2 объема толуола, 18 ч азеотропной дистилляции воды и рециклинга толуола. Степень превращения, по данным ГХ, составляет приблизительно 55%. Пример 12. 5% CuI, 15% этилендиамина, 2,1 экв. K2 СО 3, 1,1 экв. 4-фторбромбензола, 2 объема толуола, 36 ч кипячения с обратным холодильником. Степень превращения, по данным ГХ, составляет приблизительно 96%. Пример 13. 5% CuI, 15% этилендиамина, 1,5 экв. K2 СО 3, 1,1 экв. 4-фторбромбензола, 2 объема толуола, 36 ч кипячения с обратным холодильником. Степень превращения, по данным ГХ, составляет приблизительно 95%. Пример 14. 5% CuI, 20% этилендиамина, 1,1 экв. K2 СО 3, 1,1 экв. 4-фторбромбензола, 2 объема толуола, 44 ч кипячения с обратным холодильником. Степень превращения, по данным ГХ, составляет приблизительно 99%. Пример 15. 5% CuI, 20% этилендиамина, 1,1 экв. K2 СО 3, 2 экв. 4-фторбромбензола, 2 объема толуола, 36 ч кипячения с обратным холодильником. Добавление CuI двумя порциями (2 х 2,5%, 2-я после 10 ч кипячения с обратным холодильником). Степень превращения, по данным ГХ, составляет приблизительно 98%.-7 007009 Пример 16. 5% CuI, 1,14 экв. этилендиамина, 1,1 экв. K2 СО 3, 2 экв. 4-фторбромбензола, 2 объема толуола, 24 ч кипячения с обратным холодильником. Степень превращения, по данным ГХ, составляет приблизительно 86%. Пример 17. 2,5% CuI, 40% этилендиамина, 1,1 эквивалента K2 СО 3, 2 экв. 4-фторбромбензола, 2 объема толуола,26 ч кипячения с обратным холодильником. Степень превращения, по данным ГХ, составляет приблизительно 87%. Пример 18. При умеренном давлении 5% CuI, 20% этилендиамина, 1,1 экв. K2 СО 3, 2 экв. 4-фторбромбензола,2 объема толуола. Реакционную смесь нагревают до 120 С в закрытом реакторе в течение 44 ч, что позволяет увеличить давление максимально до 2 бар. Степень превращения, по данным ГХ, составляет приблизительно 87%. Толуол и вода в качестве системы растворителей Пример 19. K3 РO4 в качестве основания. В стеклянный реактор с рубашкой загружают 40 г сырого 5-хлориндола (80% чистоты, по данным ВЭЖХ) (32 г, 0,211 моль), K3 РO4 (56 г, 0,264 моль), 4-фторбромбензол (92,3 г, 0,5277 моль), CuI (2,5 г,1,3210-2 моль), этилендиамин (3,2 г, 5,2810-2 моль), 80 мл толуола и 20 мл воды. Смесь кипятят с обратным холодильником (приблизительно при 115 С) при энергичном перемешивании в течение 40 ч. Степень превращения, по данным ГХ, составляет приблизительно 89%. После охлаждения до 60 С добавляют 80 мл толуола и 80 мл воды и выдерживают смесь при 50 С при перемешивании в течение 1/2 ч, отделяют органический слой и обрабатывают 80 мл воды. Затем растворяют оставшиеся фосфаты при медленном добавлении 32%-ной водной НСl, пока рН раствора не достигнет рН=2-3. Смесь выдерживают при 50 С при перемешивании в течение 1/2 ч, водные слои удаляют. Затем концентрируют органический слой путем дистилляции растворителя при пониженном давлении,получая при этом сырой продукт в виде маслянистого вещества (86,4 г). Пример 20. K2 СО 3 в качестве основания. В стеклянный реактор с рубашкой загружают 40 г сырого 5-хлориндола (80% чистоты, по данным ВЭЖХ) (32 г, 0,211 моль), K2 СО 3 (40,2 г, 0,290 моль), 4-фторбромбензол (92,3 г, 0,5277 моль), CuI (2,5 г,1,3210-2 моль), этилендиамин (3,2 г, 5,2810-2 моль), 80 мл толуола и 20 мл воды. Смесь кипятят с обратным холодильником (приблизительно при 110 С) при энергичном перемешивании в течение 36 ч. Степень превращения, по данным ГХ, составляет приблизительно 67%. После охлаждения до 60 С добавляют 80 мл толуола и 80 мл воды и выдерживают смесь при 50 С при перемешивании в течение 1/2 ч, отделяют органический слой и обрабатывают 80 мл воды. Затем растворяют оставшиеся карбонаты при медленном добавлении 32%-ной водной НСl, пока рН раствора не достигнет рН=2-3. Смесь выдерживают при 50 С при перемешивании в течение 1/2 ч, водные слои удаляют. Затем концентрируют органический слой путем дистилляции растворителя при пониженном давлении, получая при этом сырой продукт в виде маслянистого вещества (68 г). По данным ВЭЖХ (анализ с внешним стандартом) выход продукта составляет приблизительно 50%. Диметилформамид (DMF) в качестве растворителя Пример 21. В стеклянный реактор с рубашкой загружают в атмосфере азота перегнанный (дистиллированный) 5-хлориндол (94% чистоты, по данным ВЭЖХ) (200 г, 1,32 моль), K2 СО 3 (200 г, 1,45 моль), 4-фторбромбензол (461 г, 2,63 моль), CuI (12,6 г, 0,066 моль), этилендиамин (15,9 г, 0,26 моль) и 400 мл диметилформамида. Смесь нагревают до 40 С при энергичном перемешивании и сохраняют при указанной температуре в течение 12 ч, после чего смесь кипятят с обратным холодильником (приблизительно при 130135 С) при энергичном перемешивании, увеличивая температуру рубашки в течение 45 мин до 145 С, и продолжают кипячение с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения до 60 С добавляют 400 мл толуола и 400 мл воды и охлаждают смесь до 50 С при перемешивании. Органическую фазу отделяют и промывают при 50 С разбавленной соляной кислотой(5 мл 32% НСl+100 мл Н 2O) и в заключение раствором разбавленного аммиака (5 мл 33% NН 3+200 млH2O). Затем растворитель удаляют путем дистилляции при пониженном давлении, получая при этом сырой продукт в виде маслянистого вещества (469 г). Выход, по данным ВЭЖХ (анализ с внешним стандартом), составляет приблизительно 94%. Пример 22. CuBr в качестве катализатора. В стеклянный реактор с рубашкой загружают 20 г сырого 5-хлориндола (80% чистоты, по данным ВЭЖХ) (16 г, 0,106 моль), K2 СО 3 (20 г, 0,144 моль), 4-фторбромбензол (47,7 г, 0,27 моль), CuBr (0,95 г,6,610-3 моль), этилендиамин (1,58 г, 2,610-2 моль) и 40 мл диметилформамида. Смесь кипятят с обратным холодильником (приблизительно при 130-135 С) при энергичном перемешивании в течение 20 ч.-8 007009 Степень превращения, по данным ГХ, составляет приблизительно 99,5% (после 6 ч превращение, по данным ГХ, составляет приблизительно 81%). После охлаждения до 60 С добавляют 80 мл толуола и 40 мл воды и охлаждают смесь до 50 С при перемешивании. Затем растворяют оставшиеся карбонаты при медленном добавлении 32%-ной водной НСl, пока рН раствора не достигнет рН=2-3. Смесь выдерживают при 50 С при перемешивании в течение 1/2 ч. Органический слой отделяют и обрабатывают 40 мл воды. Смесь выдерживают при 50 С при перемешивании в течение 1/2 ч, водные слои удаляют. Органический слой несколько раз обрабатывают насыщенным раствором сульфата аммония и водой при перемешивании при 50 С и затем концентрируют путем дистилляции растворителя при пониженном давлении. При этом получают сырой продукт в виде маслянистого вещества (38,4 г). Выход, по данным ВЭЖХ (анализ с внешним стандартом), составляет приблизительно 80%. Пример 23. CuCl и KI в качестве катализатора. В стеклянный реактор с рубашкой загружают 20 г сырого 5-хлориндола (80% чистоты, по данным ВЭЖХ) (16 г, 0,106 моль), K2 СО 3 (20 г, 0,144 моль), 4-фторбромбензол (47,7 г, 0,27 моль), CuCl (0,595 г,6,010-3 моль), этилендиамин (1,58 г, 2,610-2 моль) и 40 мл диметилформамида. Смесь кипятят с обратным холодильником (приблизительно при 130-135 С) при энергичном перемешивании. Спустя 4 ч добавляют KI (1,16 г, 6,9910-3 моль). Затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Степень превращения, по данным ГХ, составляет приблизительно 99,5% (после 6 ч степень превращения, по данным ГХ, составляет приблизительно 53%). После охлаждения до 60 С добавляют 80 мл толуола и 40 мл воды и охлаждают смесь до 50 С при перемешивании. Затем растворяют оставшиеся карбонаты при медленном добавлении 32%-ной водной НСl, пока рН раствора не достигнет рН=2-3. Смесь выдерживают при 50 С при перемешивании в течение 1/2 ч, органический слой отделяют и обрабатывают 40 мл воды. Смесь выдерживают при 50 С при перемешивании в течение 1/2 ч, водные слои удаляют. Органический слой несколько раз обрабатывают насыщенным раствором сульфата аммония и водой при перемешивании при 50 С и затем концентрируют путем дистилляции растворителя при пониженном давлении. При этом получают сырой продукт в виде маслянистого вещества (37,5 г). Выход, по данным ВЭЖХ (анализ с внешним стандартом), составляет приблизительно 82%. В примерах 24-29 проиллюстрированы различные вариации применения системы СuIэтилендиамин-K2 СО 3-диметилформамид. Их выполняли согласно методике по примеру 21, за исключением объема 5-хлориндола 40 г и специфических деталей. Количества приведены относительно количества 5-хлориндола (в расчете на чистый 5-хлориндол). % означает мол.%, эквивалент означает молярный эквивалент, и объем означает мл растворителя на г 5-хлориндола. Пример 24. 5% CuI, 20% этилендиамина, 1,1 моль K2 СО 3, 2 моль 4-фторбромбензола, 2 объема диметилформамида, 29 ч при 120 С. Степень превращения, по данным ГХ, составляет приблизительно 80%. Пример 25. 5% CuI, 20% этилендиамина, 1,1 моль K2 СО 3, 2 моль 4-фторбромбензола, 2 объема диметилформамида, 6 ч при 135 С. Степень превращения, по данным ГХ, составляет приблизительно 99%. Пример 26. 5% CuI, 20% этилендиамина, 1,1 моль K2 СО 3, 1,2 моль 4-фторбромбензола, 2 объема диметилформамида. Предварительная обработка каталитической системы при 50 С в течение 1 ч. Взаимодействие 5,5 ч при 135 С. Степень превращения, по данным ГХ, составляет приблизительно 94%. Пример 27. 5% CuI, 20% этилендиамина, 1,1 моль K2 СО 3, 2 моль 4-фторбромбензола, 2 объема диметилформамида и 0,5 объема воды. Предварительная обработка каталитической системы при 50 С в течение 1 ч. Взаимодействие при 118 С в течение 19 ч (кипячение с обратным холодильником). Степень превращения, по данным ГХ, составляет приблизительно 58%. Пример 28. 5% CuI, 20% этилендиамина, 1,1 моль K2 СО 3, 2 моль 4-фторбромбензола, 2 объема диметилформамида. Предварительная обработка каталитической системы при 50 С в течение 14 ч. Взаимодействие при 135 С в течение 7 ч. Степень превращения, по данным ГХ, составляет приблизительно 92,2%. Пример 29. 5% CuI, 20% этилендиамина, 1,1 моль K2 СО 3, 2 моль 4-фторбромбензол, 2 объема диметилформамида. Предварительная обработка каталитической системы NO при 50 С. Взаимодействие при 135 С в течение 7 ч. Степень превращения, по данным ГХ, составляет приблизительно 78%. В примере 30 проиллюстрировано удаление примеси 5-бром-1-(4-фторфенил)индола, который образуется в количестве до 1%, путем проведения обмена галогена в процессе процедуры доведения до конечного продукта. Снизить уровень примеси путем перекристаллизации оказалось затруднительно.-9 007009 Пример 30. В стеклянный реактор с рубашкой в атмосфере азота загружают 5-хлориндол (200 г, 1,32 моль),K2 СО 3 (200 г, 1,45 моль), 4-бромфторбензол (347 г, 1,98 моль) и 400 мл диметилформамида. Смесь нагревают до 50 С и загружают в реактор этилендиамин (16 г, 0,26 моль) и CuI (12,5 г, 0,066 моль). Смесь сохраняют при указанной температуре в течение 1,5 ч, затем нагревают до 130 С в течение 1 ч и в заключение кипятят с обратным холодильником при температуре образования флегмы (приблизительно при 139 С) в течение 4 ч. Степень превращения, по данным ВЭЖХ, составляет 95%. Когда реакция конденсации закончится (согласно примера), смесь охлаждают до 100 С и добавляют 800 мл толуола. После охлаждения до 60 С смесь промывают раствором разбавленного аммиака (80 мл 30% NН 3+400 мл H2O). Органическую фазу промывают при 40 С разбавленной соляной кислотой (50 мл 32% НСl+200 мл H2O) и в заключение разбавленным аммиаком (44 мл 30% NН 3+300 мл воды). Органический раствор концентрируют путем дистилляции при нормальном давлении и затем путем перегонки с 1-метил-2-пирролидиноном (NMP) при пониженном давлении. Остаток разбавляют NMP. Загружают в реактор CuCl (17-35 г,0,17-0,35 моль) и CuI (2,5 г, 0,013 моль) и нагревают смесь до 140 С в течение 6 ч. После разбавления толуолом (600 мл) смесь фильтруют и затем промывают аммиаком (45 мл 30% NН 3+300 мл Н 2O). Органическую фазу концентрируют путем дистилляции при нормальном давлении, затем разбавляют сульфоланом и концентрируют в вакууме. В заключение сырой продукт очищают путем перегонки (дистилляции) в тонком слое. Диоксан в качестве растворителя Пример 31. транс-1,2-Циклогександиамин в качестве лиганда. В стеклянный реактор с рубашкой загружают 5 г сырого 5-хлориндола (80% чистоты, по данным ВЭЖХ) (4 г, 2,610-2 моль), K2 СО 3 (9,58 г, 6,910-2 моль), 4-фторбромбензол (6,34 г, 3,610-2 моль), CuI(0,063 г, 6,610-4 моль), транс-1,2-циклогександиамин (0,377 г, 3,310-3 моль) и 33 мл диоксана. Смесь нагревают приблизительно до 110 С при энергичном перемешивании и выдерживают в течение 25 ч. Степень превращения, по данным ГХ, составляет приблизительно 45%. После охлаждения до 60 С твердый остаток отфильтровывают и затем концентрируют органический раствор путем дистилляции растворителя при пониженном давлении, получая при этом сырой продукт в виде маслянистого вещества (8,2 г). Без растворителя - в неразбавленном виде Пример 32. В стеклянный реактор с рубашкой загружают 30 г дистиллированного 5-хлориндола (96% чистоты, по данным ВЭЖХ) (28,8 г, 0,190 моль), K2 СО 3 (30,1 г, 0,218 моль), 4-фторбромбензол (143,4 г, 0,819 моль),CuI (1,88 г, 9,8910-3 моль) и этилендиамин (2,38 г, 3,9610-2 моль). Смесь нагревают до 130-135 С при энергичном перемешивании и выдерживают в течение 5 ч. После охлаждения до 50 С добавляют 80 мл толуола и 80 мл воды и смесь выдерживают при 50 С в течение 15 мин при перемешивании. Затем растворяют оставшиеся карбонаты при медленном добавлении 36%-ной Н 2SO4, пока рН раствора не достигнет рН=2-3 (приблизительно 40 мл). Смесь выдерживают при 50 С в течение 1/2 ч при перемешивании, затем охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Водный слой (верхняя фаза) удаляют. Органическую фазу дважды промывают водой (2 х 50 мл) и затем концентрируют путем дистилляции растворителя при пониженном давлении. При этом получают сырой продукт в виде маслянистого вещества (115,9 г). Выход, по данным ВЭЖХ (анализ с внешним стандартом), составляет приблизительно 42%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения сертиндола, включающий получение 5-хлор-1-(4-фторфенил)индола и превращение последнего в сертиндол, отличающийся тем, что способ получения 5-хлор-1-(4-фторфенил)индола включает взаимодействие 5-хлориндола с 4-фторфенилгалогенидом в присутствии основания, хелатообразующего лиганда и каталитических количеств соли меди, содержащей медь(I) или медь(II) и анион, который не препятствует каким-либо неблагоприятным образом реакции. 2. Способ получения 5-хлор-1-(4-фторфенил)индола, включающий взаимодействие 5-хлориндола с 4-фторфенилгалогенидом в присутствии основания, хелатообразующего лиганда и каталитических количеств соли меди, содержащей медь(I) или медь(II) и анион, который не препятствует каким-либо неблагоприятным образом реакции. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что хелатообразующий лиганд представляет собой замещенный или незамещеннный 1,10-фенантролин или соединение формулы Х-(CR1R2-(CR5R6)n-CR3R4Y)m, где Х и Y независимо выбраны из NR7R8 и OR9, R1-R9 независимо выбраны из водорода, C1-6-алкила,C1-6-алкилкарбоновой кислоты и арила, или один из R1 и R2 вместе с одним из R5 и R6 представляют собой С 3-6-алкилен, m равно 1 или 2, и n равно 0, 1, 2 или 3.- 10007009 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что хелатообразующий лиганд выбран из группы, включающей 1,2-циклогександиамин, N,N,N,N-тетраметилэтилендиамин, N,N-диэтилэтилендиамин, этилендиамин, этилендиамин-N,N,N,N-тетрауксусную кислоту (EDTA), диэтилентриамин-N,N,N,N,N-пентауксусную кислоту (DTPA) и замещенный или незамещенный 1,10-фенантролин; обычно хелатообразующий лиганд выбирают из 1,2-циклогександиамина, N,N,N,N-тетраметилэтилендиамина, N,N-диэтилэтилендиамина и этилендиамина, в частности хелатообразующий лиганд представляет собой этилендиамин. 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что соль меди выбирают из CuCl, CuBr, CuI,CuCl2, CuBr2, CuI2, СuОСОСН 3, Сu(ОСОСН 3)2, безводного или гидратированного CuSO4, СuСО 3, Cu2O и смеси указанных солей меди, обычно соль меди выбирают из CuCl, CuBr, CuI, CuCl2, CuBr2 или CuI2. 6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что 4-фторфенилгалогенид выбирают из 4 фторбромбензола или 4-фторйодбензола, такого как 4-фторбромбензол. 7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что 4-фторфенилгалогенид добавляют в молярном избытке относительно 5-хлориндола. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что молярный избыток находится в диапазоне от 1,1 до 3. 9. Способ по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что каталитические количества соли меди относительно 5-хлориндола составляют менее 20 мол.%, обычно менее 10 мол.%, относительно 5-хлориндола и находятся в диапазоне приблизительно от 1 до 5 мол.%. 10. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что основание выбирают из карбонатов, гидрокарбонатов, фосфатов, гидрофосфатов, дигидрофосфатов, оксидов и гидроксидов щелочных металлов. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что основание присутствует в молярном избытке относительно 5-хлориндола, обычно количество основания находится в диапазоне приблизительно от 1,05 до 2,5 мол.экв. 12. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что реакция завершается при температурах,находящихся в диапазоне от температуры выше 80 до 200 С, обычно в диапазоне от 100 до 160 С.