Лекарственный препарат для местного применения в виде пластыря, содержащий возбудитель аллергической реакции замедленного типа, и способы его применения

006208 Перекрестная ссылка на заявки, связанные с настоящей заявкой Согласно 35 Своду законов США, параграф 119 (е), для настоящей заявки заявлен приоритет по дате подачи предшествующей заявки на патент США 60/275,213, поданной 12 марта 2001 г., информация по которой включена в настоящую заявку путем ссылки. Введение Область, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к агентам, вызывающим аллергическую реакцию замедленного типа. Предпосылки создания изобретения Численность больных, пораженных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), в мировом масштабе в последние годы быстро возрастает, и сообщается, что она составляет приблизительно 33 миллиона человек (ВОЗ, данные на конец 1998 г.). Быстрое распространение заболевания вызывает усиленное стремление к разработке вакцины против ВИЧ. Однако в связи, в частности, с мутацией конфигурации вируса после заражения, которая является характерной чертой ВИЧ, эффективную вакцину на сегодняшний день еще не удалось получить. Кроме того, хотя разработаны многочисленные терапевтические средства для лечения ВИЧ, ни одно из них не обеспечивает полного излечения. Далее, современные лекарственные средства против СПИД (ингибиторы протеазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и т.п.) требуют применения сложных схем лечения. Длительное употребление этих средств вызывает у пациентов возникновение стойких отрицательных побочных эффектов, например анемии, периферического неврита, панкреатита, тошноты и головных болей. Кроме того, при длительном применении лекарственных средств не исключена возможность развития резистентности к ним. Еще одним недостатком современных способов лечения является их высокая стоимость, поскольку существующие терапевтические средства против ВИЧ чрезвычайно дороги, и лечение одного больного часто обходится в 15000-20000 долларов в год, что неминуемо ограничивает доступность лечения для пациентов. Одним из типов лекарственных средств, являющихся эффективной альтернативой существующим средствам лечения ВИЧ, является возбудитель аллергической реакции замедленного типа (DTH); этот тип лекарственного агента согласно исследованиям является иммуномодулятором, стимулирующим иммунологическую реакцию у больных ВИЧ путем повышения активности клеток иммунной системы организма. Возбудителями аллергической реакции замедленного типа являются вещества, которые при контакте с человеческой кожей вызывают аллергическую реакцию типа 4, к ним относятся тринитробензолсульфокислота, пикрилхлорид (PC), 2,4-динитрофторбензол (DNFB) и 1-хлор-2,4-динитробензол(DNCB). Среди этих веществ широкое применение при лечении ВИЧ и в иммунологических исследованиях находит DNCB, и настоящее изобретение во многих вариантах его осуществления, подробно описанных ниже, сосредоточено на применении DNCB как возбудителя DTH.DNCB был открыт в Германии перед Второй мировой войной. Исследования, проведенные в США в 1950-е годы, показали, что DNCB не является канцерогеном. Позднее, в 1970-х годах, безопасность вещества была исследована на различных видах животных. DNCB является общеизвестным сильным раздражителем кожи, вызывающим аллергическую реакцию замедленного типа у людей, и используется,в частности, при иммунологических тестах на кожные заболевания. Исследования терапии больных ВИЧ с применением DNCB постепенно развивались, начиная с середины 1980-х годов, а в первой половине 1990-х годов было выполнено исследование по лечению больных ВИЧ с применением DNCB, на основании результатов которого было заявлено, что DNCB является эффективным средством лечения ВИЧ. Однако это заявление не было подтверждено. Во второй половине 1990-х годов, по мере развития технологии анализа методом полимеразной цепной реакции (PCR),эффективность применения DNCB для лечения ВИЧ начала подтверждаться. Кроме того, DNCB был ранее исследован как потенциальный агент для лечения рака: проводились испытания, при которых DNCB применялся местно для вызывания аллергической реакции замедленного типа и использования таким образом его способности к индуцированию иммунитета. Эти исследования, однако, не были доведены до практического применения. Кроме того, DNCB применяли, наряду с другими агентами, для лечения бородавок. Способ применения DNCB при лечении больных ВИЧ, используемый в последние годы, включает растворение DNCB в ацетоне, импрегнирование ткани типа марли полученным раствором и наложение этой ткани на кожу. Затем эту лекарственную форму для местного применения высушивают, покрывают повязкой и оставляют на несколько часов (в типичном случае на 8 ч). Этот длительный период аппликации означает, что больной ВИЧ должен быть ограничен в поведении в течение по крайней мере 8 ч, что препятствует ведению образа жизни, аналогичного жизни здоровых людей. Поэтому значительный интерес представляет разработка композиции для местного применения, содержащей возбудитель DTH, которая обеспечивала бы эффективную доставку в организм больного эффективного количества агента, вызывающего DTH, в течение короткого времени. Литературный обзор К работам, представляющим интерес, относятся: Стриккер и др., "Дендритные клетки и динитрохлорбензол (DNCB): новый подход к лечению СПИД" (Stricker et al. Dendritic cells and dinitrochlorobenzene-1 006208 исследование местного применения динитрохлорбензола (DNCB) при инфекции вирусом иммунодефицита человека" (Stricker et al. Pilot study of topical dinitrochlorobenzene (DNCB) in human immuno deficiencyvirys infection. Immunol. Letters 1993; 36:1-6); Стриккер и др., "Местное применение динитрохлорбензола при заболевании ВИЧ" (Stricker et al. Topical dinitrochlorobenzene in HIV disease. J. Am. Acad. Dermatol. 1993; 28:796-797); Стриккер и др., "Клиническая и иммунологическая оценка состояния ВИЧ-инфицированных пациентов при местном лечении динитрохлорбензолом (DNCB)" (Stricker et al. Clinical and immunologicevaluation of HIV-infected patient treated with dinitrochlorobenzene (DNCB). J. Am. Acad. Dermatol. 1994; 31:462-466); Стриккер, Гольдберг, Миллз, Эпштейн, "Уточненные результаты кожной пробы на аллергическую реакцию замедленного типа у ВИЧ-инфицированных пациентов при лечении местно применяемым динитрохлорбензолом (DNCB)" (Stricker R.B., Goldberg В., Mills L.B., Epstein W.L. Improved results(DNCB). J. Am. Acad. Dennatol. 1995; 33:608-611); Стриккер и Гольдберг, "Безопасность местного применения динитрохлорбензола" (StrickerGoldberg Safety of topical dinitrochlorobenzene. Lancet 1995; 346:1293); Стриккер и др., "Уточненные результаты кожной пробы на аллергическую реакцию замедленного типа у ВИЧ-инфицированных пациентов при лечении местно применяемым динитрохлорбензолом"with topical dinitrochlorobenzene. J. Am. Acad. Dermatol. 1996; 35:491-493); Стриккер и др., "Понижение концентрации вируса, связанное с местным лечением динитрохлорбензолом при заболевании ВИЧ"Virol. 1997; 148:343-348); Трауб и др., "Местная иммуномодуляция динитрохлорбензолом (DNCB) при заболевании ВИЧ: контрольная проба из Бразилии" (Traub et al. Topical immune modulation with dinitrochlorobenzene (DNCB) in HIV disease: A controlled trial from Brasil. Dermatology 1997; 195:369-373); Стриккер и др. "Местная иммуномодуляция (TIM): новый подход к иммунотерапии системных заболеваний" (Stricker et al. Topical immune modulation (TIM): A novel approach to the immunotherapy of systemicDNCB приводит к положительным иммунологическим результатам, понижению концентрации вируса и повышению качества жизни" (Oracion et al. DNCB treatment of HIV-infected patients leads to beneficialimmunologic outcomes, reduced viral load, and improved measures of quality-of-life. J. Invest. Dermatol. 1998; 110:476). Краткое описание изобретения Предлагаются лекарственные препараты для местного применения в виде пластыря, содержащие возбудитель аллергической реакции замедленного типа, например 1-хлор-2,4-динитробензол (DNCB), и способы их применения. Лекарственные формы для местного применения в виде пластыря в соответствии с изобретением изготовлены из клейкой гелевой композиции, нанесенной на подложку, причем упомянутая клейкая гелевая композиция содержит возбудитель аллергической реакции замедленного типа,водорастворимый полимерный гель, воду и водоудерживающий агент. При применении лекарственных препаратов для местного применения в виде пластыря в соответствии с изобретением упомянутые пластыри накладывают на поверхность кожи пациента и удерживают на месте наложения в течение времени, достаточного для введения в организм пациента эффективного количества возбудителя аллергической реакции замедленного типа, причем этот период удержания, как правило, не превышает приблизительно 60 мин. Настоящее изобретение находит применение в различных случаях, когда желательно введение в организм возбудителя аллергической реакции замедленного типа, и в частности пригоднo для использования при лечении болезненных состояний, связанных с ВИЧ, например СПИД. Краткое описание фигур На фиг. 1 представлен поперечный разрез лекарственного средства для местного применения в виде пластыря в соответствии с изобретением. На фиг. 2 и 3 схематически представлен процесс изготовления лекарственных средств для местного применения в виде пластыря в соответствии с изобретением. Описание конкретных вариантов осуществления Предлагаются лекарственные средства для местного применения в виде пластыря, содержащие возбудитель аллергической реакции замедленного типа, например 1-хлор-2,4-динитробензол (DNCB), и способы их применения. Лекарственные средства для местного применения в виде пластыря в соответствии с изобретением изготовлены из клейкой гелевой композиции, нанесенной на подложку, причем упомянутая клейкая гелевая композиция содержит возбудитель аллергической реакции замедленного типа,водорастворимый полимерный гель, воду и водоудерживающий агент. При применении лекарственных средств для местного применения в виде пластыря в соответствии с изобретением упомянутые пластыри накладывают на поверхность кожи пациента и удерживают на месте наложения в течение времени, достаточного для введения в организм пациента эффективного количества возбудителя аллергической реакции замедленного типа, причем этот период удержания, как правило, не превышает приблизительно 60 мин. Настоящее изобретение находит применение в различных случаях, когда желательно введение в организм возбудителя аллергической реакции замедленного типа, и, в частности, пригоднo для использования при лечении болезненных состояний, связанных с ВИЧ, например СПИД. В нижеприведенном опи-2 006208 сании изобретения вначале более подробно описаны лекарственные средства для местного применения в виде пластыря, а затем приведен обзор типичных случаев, в которых находят применение лекарственные средства для местного применения в виде пластыря в соответствии с изобретением. Перед подробным описанием изобретения следует отметить, что настоящее изобретение не ограничено конкретными вариантами его осуществления, описанными ниже, поскольку в конкретные варианты осуществления возможно введение изменений, которые не выходят за пределы объема прилагаемых пунктов формулы изобретения. Кроме того, следует иметь в виду, что терминология, используемая для целей описания конкретных вариантов осуществления изобретения, не имеет ограничительного характера. Напротив, объем притязаний настоящего изобретения определяется прилагаемыми пунктами формулы изобретения. В настоящем описании и прилагаемых пунктах формулы изобретения термины, употребленные в единственном числе, охватывают также множественное число, если из контекста однозначно не следует иное. Если не оговорено противное, все технические и научные термины, употребленные в настоящем документе, имеют общепринятые значения, понятные для специалиста в области, к которой относится изобретение. Лекарственные средства для местного применения в виде пластыря Как кратко указано выше, настоящее изобретение относится к лекарственным средствам для местного применения в виде пластыря, содержащим возбудители аллергической реакции замедленноготипа. Лекарственные средства для местного применения в виде пластыря в соответствии с настоящим изобретением отличаются тем, что они содержат эффективное количество возбудителей аллергической реакции замедленного типа в клейкой гелевой основе. На фиг. 1 представлено описываемое лекарственное средство для местного применения в виде пластыря в соответствии с изобретением. Как видно из фиг. 1, типичное лекарственное средства для местного применения в виде пластыря 10 содержит клейкую гелевую основу 12, нанесенную на подложку 14. Ниже более подробно описан каждый из этих компонентов. Клейкая гелевая основа, служащая слоем, удерживающим возбудитель аллергической реакции замедленного типа, изготовлена из возбудителя аллергической реакции замедленного типа, содержащегося в ней, например, растворенного или диспергированного, и клейкой гелевой основы. Термин "возбудитель аллергической реакции замедленного типа (DTH)" означает иммуномодулятор, который стимулирует иммунологическую реакцию у пациента, например у ВИЧ-инфицированного лица, путем повышения активности клеток иммунной системы организма. Возбудителями аллергической реакции замедленного типа являются вещества, которые при контакте с человеческой кожей вызывают аллергическую реакцию типа 4, к ним относятся тринитробензолсульфокислота, пикрилхлорид (PC), 2,4-динитрофторбензол(DNFB) и 1-хлор-2,4-динитробензол (DNCB) (но не только указанные соединения). Во многих вариантах осуществления изобретения возбудителем аллергической реакции замедленного типа является DNCB. Количество возбудителя DTH, содержащегося в клейкой гелевой основе, является достаточным для введения в организм пациента эффективного количества упомянутого агента при наложении на кожу пациента, как более подробно описано ниже. Во многих вариантах осуществления изобретения количество возбудителя DTH, содержащегося в клейкой гелевой основе, лежит в пределах от приблизительно 0,01 до 10 мас.%, иногда от приблизительно 0,05 до 10 мас.%, обычно от приблизительно 0,1 до 5,0 мас.%,большей частью от приблизительно 0,2 до 3,0 мас.%. Клейкая гелевая основа, содержащая возбудитель DTH, как описано выше, изготовлена из водорастворимого высокомолекулярного вещества, воды и водоудерживающего агента. В некоторых вариантах клейкая гелевая основа может дополнительно содержать сорастворитель, например органический сорастворитель. Ниже более подробно описан каждый из этих компонентов. К водорастворимым высокомолекулярным веществам, представляющим интерес, относятся водорастворимые полимеры, из которых к представляющим интерес относятся желатин, крахмал, агар, маннан, альгиновая кислота, полиакриловая кислота, полиакрилат, декстрин, метилцеллюлоза, натриевая соль метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, целлюлозная камедь, карбоксивиниловый полимер, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, аравийская камедь, акациевая камедь, трагантовая камедь, карайевая камедь и сополимер крахмала с акрилатом или другие привитые сополимеры крахмала с акрилатом натрия, но не только вышеперечисленные материалы. Интерес представляют также соли таких материалов с металлами, а также продукты их сшивки с помощью органических или неорганических сшивающих агентов. Эти водорастворимые полимеры могут быть применены для модифицирования свойств и характеристик других исходных материалов, применяемых в составе клейкой гелевой композиции, и могут использоваться на практике по отдельности или в сочетаниях по два или более. Количество водорастворимого высокомолекулярного вещества (веществ) в клейкой гелевой основе, как правило, лежит в пределах от приблизительно 0,5 до 20 мас.%, обычно от приблизительно 2 до 20 мас.%. Хотя в качестве водного компонента может быть применена вода любого соответствующего качества, интерес представляет дистиллированная или деминерализованная вода или вода подобного качества, которые и являются предпочтительными во многих вариантах осуществления изобретения. Количество воды, присутствующей в клейкой гелевой основе, достаточно для придания упомянутой клейкой-3 006208 гелевой основе желательных физических свойств и для способствования набуханию ороговевшего или кератинизированного слоя кожи и, таким образом, повышения проницаемости ее для возбудителя (возбудителей) DTH; количество воды в составе геля, как правило, лежит в пределах от приблизительно 10 до 80 мас.%, обычно от приблизительно 30 до 60 мас.%. Водоудерживающим агентом клейкой гелевой основы в соответствии с изобретением является любой агент, способный, по меньшей мере, понизить летучесть воды, содержащейся в клейкой гелевой основе, так чтобы содержание воды в клейкой гелевой основе поддерживалось если не на постоянном, то на практически постоянном уровне в продолжение хранения и применения лекарственной формы. В композициях в соответствии с изобретением могут быть применены один или несколько водоудерживающих агентов, при этом количество водоудерживающего агента в клейкой гелевой основе, как правило, лежит в пределах от приблизительно 1 до 70 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 10 до 60 мас.%. Неограничительными примерами водоудерживающих агентов являются один или несколько типов многоатомных или многоосновных сахаров либо многоатомных или многоосновных спиртов, например глицерин, сорбит, пропиленгликоль, диэтиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль и этиленгликоль и т.п. Кроме того, гелевые основы в соответствии с изобретением могут содержать сорастворитель, причем он представляет собой, как правило, органический сорастворитель. Неограничительными примерами сорастворителей DNCB, представляющих интерес, являются н-метил-2-пирролидон, кротамитон, этиловый спирт, метиловый спирт, полиэтиленгликоль (например, низкомолекулярный полиэтиленгликоль,такой как ПЭГ-600 или полиэтиленгликоли более низкой молекулярной массы, например 500, 400, 300,200, 100 и их смеси) и ацетон, причем особый интерес представляют н-метил-2-пирролидон, полиэтиленгликоль и кротамитон. Сорастворитель может представлять собой однокомпонентный материал или сочетание двух или более компонентов. Далее, в дополнение к вышеупомянутым ингредиентам, в состав композиции могут быть в случае необходимости введены различные добавки, применяемые в обычных водорастворимых лекарственных средствах для местного применения в виде пластыря, в том числе неорганические вещества, например каолин, бентонит и диоксид титана; консерванты, например парабен; анионоактивные, катионоактивные и неионогенные поверхностно-активные вещества; сшивающие агенты на основе соединений алюминия,например хлористый алюминий, высушенный алюмогель и дигидроксиалюминий-аминоацетат; масла,например масло ююбы и касторовое масло; хелатообразующие агенты, например ЭДТА; регуляторы рН,например яблочная кислота, винная кислота и диизопропаноламин; спирты, например этанол; влагоудерживающие агенты, например гиалуроновая кислота, экстракт алоэ и мочевина; а также отдушки и красители. Значение рН состава гелевой основы, как правило, лежит в пределах физиологически приемлемого диапазона, при этом рН составляет от приблизительно 4,0 до 7,0, в более типичных случаях от приблизительно 4,0 до 6,0. Как указано выше, клейкая гелевая композиция, содержащая один или несколько активных ингредиентов, как правило, находится на подложке или подслое. Подложка, как правило, изготовлена из гибкого материала, способного следовать изменениям формы человеческого тела при движении; к таким материалам относятся, например, различные нетканые и тканые текстильные материалы, спандэкс, фланель или ламинаты этих материалов с полиэтиленовой пленкой, полиэтилентерефталатной пленкой, поливинилхлоридной пленкой, пленкой сополимера этилена с винилацетатом, полиуретановой пленкой и т.п. Кроме упомянутых клейкой гелевой композиции и слоя подложки лекарственные средства для местного применения в виде пластыря в соответствии с изобретением могут также содержать на поверхности гелевого слоя, противоположной подложке, разделительную пленку 16, которая обеспечивает защиту гелевого слоя от влияния факторов окружающей среды. Эта разделительная пленка может состоять из любого подходящего материала, при этом к типичным примерам таких материалов относятся сложные полиэфиры, например PET или РР, и т.п. Во многих вариантах осуществления изобретения пластырь находится в герметичной упаковке. Как правило, эта герметичная упаковка изготовлена из упаковочного материала, включающего слой, изготовленный из материала, предотвращающего проникновение влаги, кислорода и других агентов, т.е. упаковка содержит материал, служащий барьером для влаги и кислорода. Для этой цели могут быть применены любые подходящие барьерные материалы, при этом интерес представляют металлические слои,например алюминий, причем во многих вариантах барьерным слоем является именно алюминиевый слой. Этот барьерный слой имеет толщину, достаточную для обеспечения барьерного эффекта, причем эта толщина, как правило, лежит в пределах от приблизительно 5 до 15 мкм, обычно от приблизительно 6 до 10 мкм. Во многих вариантах осуществления изобретения упаковка выполнена из ламината барьерного слоя в сочетании с одним или несколькими дополнительными слоями, например полимерными, бумажными и т.д. Типичная упаковка, содержащая алюминий, которая может быть применена для лекарственных средств в виде пластыря в соответствии с изобретением, выпускается в продажу фирмой "Дайниппон принтинг компани" (Dainippon Printing Co., Ltd., Kyoto, Japan). Лекарственные средства для местного применения в виде пластыря могут быть изготовлены по любой пригодной для этого методике. Один из процессов, пригодных для изготовления пластырей в соот-4 006208 ветствии с изобретением, включает приготовление клейкой гелевой пасты путем равномерного смешивания вышеупомянутых ингредиентов и нанесение этой пасты на подложку, с последующим разрезанием полученного полуфабриката на куски заданных размеров для получения желаемого лекарственного средства для местного применения в виде пластыря. Затем полученные лекарственные средства для местного применения в виде пластыря упаковывают и герметизируют горячим способом, как правило, по нескольку штук в упаковке, применяя упаковочный материал, содержащий алюминиевый слой, описанный выше, для получения упакованных пластырей для местного применения. Более подробное описание методики изготовления приведено в патенте США 5,827,529, информация из которого включена в настоящее описание путем ссылки. Согласно типичной методике изготовления основу, используемую в настоящем изобретении, получают путем применения смесителя для равномерного смешения вышеупомянутых ингредиентов по любой удобной для этого схеме для получения пасты, которую затем наносят с помощью намазочной машины на подложку или подслой. Как указано выше, материалом подложки может быть, например, бумага или тканый либо нетканый текстильный материал, изготовленный из PET или РР либо из некоторых других сложных полиэфирных волокон. Затем поверхность полуфабриката покрывают для защиты разделительной пленкой из сложного полиэфира, например PET или РР. Эти стадии представлены на фиг. 2. Затем полученный полуфабрикат режут на куски заданного размера для получения желаемого лекарственного средства для местного применения в виде пластыря. Форма пластыря может быть различной, к типичным формам относятся квадрат, прямоугольник, овал, круг и т.д. Размер пластыря также может быть различным, при этом во многих вариантах осуществления изобретения эта величина лежит в пределах от приблизительно 1 до 200 см 2, а в других вариантах - от приблизительно 10 до 100 см 2, обычно от приблизительно 20 до 50 см 2, например 25 см 2. Масса основы в готовых пластырях для местного применения должна быть от 300 до 1500 г/м 2, предпочтительно от 600 до 1000 г/м 2. Эти водорастворимые лекарственные средства для местного применения затем упаковывают в упаковочный материал,включающий алюминиевый слой, и герметизируют горячим способом для получения готовых изделий,как показано на фиг. 3. Следует отметить, что вышеописанные методики изготовления являются лишь типичными примерами. Для изготовления изделий в соответствии с изобретением можно применить любую методику,пригодную для приготовления соответствующих лекарственных средств для местного применения в виде пластыря. Способы применения лекарственных средств в виде пластыря Лекарственные препараты для местного применения в соответствии с изобретением находят применение для местной доставки возбудителей DTH, например DNCB, в организм пациента. Термин "местная доставка" означает доставку лекарственного средства путем абсорбции через кожу. При использовании лекарственных препаратов для местного применения в виде пластыря в соответствии с изобретением для местной доставки возбудителей DTH в организм пациента пластырь накладывают на поверхность кожи и удерживают на месте наложения на период времени, достаточный для введения желаемого количества возбудителя DTH в организм пациента. Согласно многим вариантам осуществления изобретения период времени, достаточный для введения желаемого количества возбудителя, является коротким и, как правило, не превышает приблизительно 60 мин, обычно не превышает приблизительно 30 мин, а во многих случаях не превышает приблизительно 15 мин. Однако период времени, в течение которого лекарственный препарат удерживают на месте наложения, во многих вариантах составляет по меньшей мере 1 мин, обычно по меньшей мере 3 мин, большей частью по меньшей мере 5 мин. Пластырь можно накладывать на любое удобное место тела. Места наложения, представляющие интерес, включают руки, бедра, торс и т.д., но не только эти части тела. Площадь поверхности тела, покрываемая лекарственным препаратом для местного применения в виде пластыря, после его наложения должна быть достаточной для обеспечения введения желаемого количества активного вещества и во многих вариантах лежит в пределах от приблизительно 1 до 200 см 2, а в других вариантах - от приблизительно 10 до 100 см 2, обычно от приблизительно 20 до 50 см 2, например 25 см 2. При реализации способов в соответствии с изобретением пластырь для местного применения можно накладывать однократно или несколько раз за определенный период времени, например в течение существования болезненного состояния, подлежащего лечению, при этом схема дозирования при применении нескольких пластырей в течение определенного периода времени может строиться на суточной, недельной, двухнедельной, месячной основе и т.д. Полезность Вышеописанные пластыри и способы находят применение в любых случаях, когда желательно введение в организм пациента возбудителя DTH. Как правило, такими пациентами являются "млекопитающие", причем этот термин употребляется в широком смысле слова для обозначения организмов, относящихся к классу млекопитающих, включающему отряды плотоядных (например, собак и кошек), грызунов (например, мышей, морских свинок и крыс) и приматов (например, человека, шимпанзе и других обезьян). Согласно многим вариантам пациентами являются люди.-5 006208 Во многих вариантах способы в соответствии с изобретением находят применение при лечении болезненных состояний. Термин "лечение" означает, по меньшей мере, ослабление симптомов, связанных с патологическим состоянием, которое испытывает пациент, причем термин "ослабление" употребляется в широком смысле слова для обозначения, по меньшей мере, уменьшения величины параметра, например симптома, связанного с патологическим состоянием, подвергаемым лечению, например концентрации вируса или побочных эффектов, связанных с нею. Понятие лечения охватывает также ситуации, когда упомянутое патологическое состояние или, по меньшей мере, связанные с ним симптомы полностью подавлены, например предотвращено их возникновение, либо прекращены, например купированы, так что пациент больше не страдает от патологического состояния или, по меньшей мере, от симптомов, характерных для этого патологического состояния. Таким образом, понятие "лечение" охватывает как излечение, так и коррекцию болезненного состояния. Во многих вариантах болезненное состояние, подвергаемое лечению способами в соответствии с изобретением, является хроническим заболеванием. К хроническим заболеваниям, представляющим интерес с точки зрения изобретения, относятся синдром хронической усталости, системная красная волчанка, проказа, лейшманиоз, заболевания, связанные с присутствием в организме внутриклеточных патогенных факторов (например, вирусов, микробов), например цитомегаловируса, грибков рода Candida, криптококков, Penumocystis carinii и т.п. Особый интерес представляет применение способов в соответствии с изобретением при лечении болезненных состояний, связанных с компрометацией иммунной системы, и в частности болезненных состояний, связанных с ВИЧ, например СПИД. В отношении заболеваний, связанных с ВИЧ, понятие лечения означает улучшение качества жизни, например, путем ослабления одного или нескольких симптомов, проявлений случайных инфекций и т.п. Что касается количественных параметров, связанных с болезненными состояниями, вызванными ВИЧ, настоящее изобретение применяется для снижения концентрации вируса и/или увеличения количества естественных клеток-киллеров при одновременном варьировании количества по меньшей мере одного из типов клеток CD4 и CD8. Такие изменения количественных параметров достигаются при длительностях аппликации, не превышающих 15 мин. Комплекты Предлагаются также комплекты, причем комплекты в соответствии с изобретением включают по меньшей мере один или несколько вышеописанных лекарственных препаратов для местного применения в виде пластыря, содержащих возбудитель DTH. Лекарственные препараты для местного применения в виде пластыря в соответствии с изобретением могут содержаться в комплекте в упакованном виде, как описано выше. Пластыри для местного применения содержатся в комплекте, как правило, в индивидуальных пакетах или аналогичных контейнерах для обеспечения неизменности состава пластырей до момента употребления. Комплекты в соответствии с изобретением, как правило, содержат также инструкции по применению пластырей для доставки возбудителя DTH в организм пациента, при этом инструкции, как правило, включают информацию о месте наложения пластырей, схемах дозирования и т.п. В некоторых вариантах комплекты в соответствии с изобретением включают указания по применению пластырей при лечении конкретного болезненного состояния с применением возбудителя DTH. Инструкции,как правило, записаны на подходящем носителе информации. Например, инструкции могут быть напечатаны на подложке, например на бумаге, пластике и т.п. Инструкции могут находиться в комплектах в виде вкладыша в упаковку, в виде части маркировки контейнера комплекта или его составляющих (т.е. связаны с общей упаковкой или упаковками компонентов) и т.п. Согласно другим вариантам упомянутые инструкции могут быть представлены в виде электронного файла данных, записанного на подходящем носителе информации и считываемого с помощью компьютера, например на компакт-диске (CD-ROM),гибком диске и т.п. Нижеприведенные практические и сопоставительные примеры являются иллюстративными и не имеют ограничительного характера. Примеры Ниже приведены практический и сопоставительный примеры, однако, способ изготовления не ограничен ими.I. Изготовление пластырей для местного применения. Практический пример - лекарственный препарат для местного применения в виде пластыря на основе водорастворимого полимера, где DNCB содержится в количестве 2%. 2% DNCB растворяют в нметил-2-пирролидоне, после чего ингредиенты перемешивают до достижения однородности и превращают в пасту, которую наносят на нетканый материал из PET до массы 850 г/м 2; полученный полуфабрикат ламинируют пленкой РР, а затем разрезают на квадраты со стороной 5 см. Наконец, каждый индивидуальный пластырь с DNCB герметизируют горячим способом в упаковочном материале, содержащем алюминиевую фольгу, для получения готовой продукции. См. фиг. 2 и 3. Плацебо - лекарственный препарат для местного применения в виде пластыря на основе водорастворимого полимера, содержащий воду вместо DNCB, примененного в практическом примере. Ингредиенты перемешивают до достижения однородности и превращают в пасту, которую наносят на нетканый материал из PET до массы 850 г/м 2; полученный полуфабрикат ламинируют пленкой РР, а затем разре-6 006208 зают на квадраты со стороной 5 см. Наконец, каждый индивидуальный пластырь с плацебо герметизируют горячим способом в упаковочном материале, содержащем алюминиевую фольгу, для получения готовой продукции. См. фиг. 2 и 3. Составы практической композиции и плацебо указаны в табл. 1. Таблица 1 Все значения выражены в процентах (мас.).II. Характеристики стабильности. Данные по стабильности содержания DNCB в практическом примере. Эксперимент проводили при 25 С и относительной влажности 60%. Результаты в сопоставлении с начальным значением, принятым за 100%, представлены в табл. 2. Таблица 2III. Испытание на изменение цвета. Измерялась степень изменения цвета как показателя стабильности водорастворимого лекарственного препарата DNCB для местного применения в соответствии с практическим примером. Эксперимент проводили при 25 С и относительной влажности 60%. Результаты, выраженные через степень изменения цвета по сравнению с начальным состоянием, представлены в табл. 3. Значительная разница: 3+ Заметная разница: 2+ Незначительная разница: + Отсутствие изменений: Таблица 3IV. Проба на активность. Мы испытывали водорастворимый лекарственный препарат DNCB для местного применения в виде пластыря согласно практическому примеру на ВИЧ-инфицированных добровольцах с целью исследования его эффективности в отношении ВИЧ. Для сравнения применяли водорастворимый лекарственный препарат для местного применения в виде пластыря с плацебо.-7 006208 Пластыри накладывали на верхние конечности 5 добровольцев на 8 ч (1 пациент), 4 ч (1 пациент) и 15 мин (3 пациента) и спустя неделю отбирали и анализировали их кровь. Концентрацию вируса (VL) измеряли посредством сверхчувствительного анализа ДНК ВИЧ-1 методом PCR. Результаты представлены ниже в табл. 4. Таблица 4 1: CD4 и CD8 - подсистемы Т-клеток; NK - естественные клетки-киллеры; VL - концентрация вируса (ДНК, PCR). 2: Степень кожной реакции: Степень 4 (G4): эритема, вздутие, образование волдырей Степень 3 (G3): эритема, вздутие, отсутствие волдырей Степень 2 (G2): эритема, покрывающая всю площадь наложения пластыря; отсутствие вздутия Степень 1 (G1): умеренная эритема, не покрывающая всю площадь наложения пластыря Степень 0 (G0): Минимальная реакция или отсутствие реакции на месте наложения пластыряV. Обсуждение. Согласно данным табл. 2 и 3, DNCB в водорастворимом лекарственном препарате для местного применения в виде пластыря стабилен; изменение цвета было в пределах допустимого диапазона, и практическая сохранность была достаточной. Табл. 4 свидетельствует, что у пациента 1, которому водорастворимый лекарственный препарат DNCB для местного применения в виде пластыря был наложен на длительное время (8 ч), возникло сильное раздражение кожи; увеличилось количество CD4 и CD8, однако, количество NK уменьшилось, а показатель VL повысился. У пациента 2 степень раздражения кожи была меньше, чем у пациента 1. Количество NK несколько возросло, а существенных изменений VL не наблюдалось. У пациентов 3-5 время наложения было кратким (15 мин) и раздражение кожи не имело места. Однако значения CD4 и CD8 изменились, значение NK явно увеличилось, а значение VL резко снизилось, что ясно указывает на понижение концентрации ВИЧ в крови. Поскольку иммунологическая активация посредством DNCB способствует увеличению количества Т-клеток, она способствует также снижению VL. Из этой информации следует, что нет смысла накладывать водорастворимый лекарственный препарат DNCB для местного применения в виде пластыря на длительный срок; именно наложение на кожу на короткое время (приблизительно 15 мин) чрезвычайно эффективно в отношении ВИЧ и имеет явный практический смысл. Кроме того, одновременно было проведено исследование по наложению плацебо: раздражение кожи отсутствовало, никакого влияния на ВИЧ не наблюдалось. Этот факт подтверждает явный эффект DNCB. Далее, при применении упомянутых пластырей простое наложение их на кожу на короткое время позволяет проводить лечение СПИД без изменения стиля жизни пациента,который поэтому способен вести точно такой же образ жизни, как здоровое лицо. Кроме того, вполне возможно применение упомянутых пластырей в сочетании с другими терапевтическими лекарственными средствами против ВИЧ. В течение некоторого времени проводились исследования побочных эффектов,связанных с DNCB, и к настоящему моменту не имеется сообщений о случаях отрицательных явлений,опасных для жизни, например о канцерогенности. Кроме того, водорастворимый лекарственный препарат DNCB для местного применения в виде пластыря в соответствии с настоящим изобретением применяют лишь один раз в неделю, таким образом, возможно лечение при затратах приблизительно 300 долларов в год на одного пациента, что значительно дешевле других терапевтических средств против ВИЧ и позволяет применять этот способ также в развивающихся странах. Из вышеприведенных результатов и их обсуждения очевидно, что настоящее изобретение обладает рядом преимуществ в отношении доставки возбудителей DTH. Лекарственные препараты для местного применения в соответствии с изобретением являются действенными и эффективными средствами доставки для введения возбудителей DTH в организм пациента, и для обеспечения введения активного вещества их следует лишь накладывать на короткий период времени. Кроме того, лекарственные препараты для местного применения в виде пластыря в соответствии с изобретением устойчивы при хранении при 25 С. Лекарственные препараты в соответствии с изобретением обеспечивают недорогой способ лечения многих болезненных состояний, в том числе СПИД. Таким образом, настоящее изобретение представляет собой существенный вклад в соответствующую область практики.-8 006208 Все публикации и патенты, цитированные в настоящем документе, включены в его состав соответствующими ссылками, как если бы каждая отдельная публикация или патент были конкретно и индивидуально указаны как включенные в состав документа соответствующей ссылкой. Цитирование любой публикации относится к ее раскрытию до даты подачи заявки и не может рассматриваться как основание для предположения, что настоящее изобретение не может быть запатентовано вследствие датирования такой публикации более ранним числом как предшествующего изобретения. Хотя изобретение описано выше с некоторыми подробностями и примером в качестве иллюстрации в целях ясности понимания его сущности, специалисту в соответствующей области легко понять на основании информации об изобретении, что в него могут быть внесены определенные изменения и модификации, не выходящие за пределы объема или сущности прилагаемых пунктов формулы изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Лекарственный препарат возбудителя аллергической реакции замедленного типа для местного применения в виде пластыря, содержащий сшитую клейкую гелевую композицию, содержащую возбудитель аллергической реакции замедленного типа, и подложку. 2. Лекарственный препарат для местного применения в виде пластыря по п.1, отличающийся тем,что возбудителем аллергической реакции замедленного типа является 1-хлор-2,4-динитробензол(DNCB). 3. Лекарственный препарат для местного применения в виде пластыря по п.2, отличающийся тем, чтоDNCB присутствует в клейкой гелевой композиции в количестве от приблизительно 0,01 до 10 мас.%. 4. Лекарственный препарат для местного применения в виде пластыря по п.1, отличающийся тем,что клейкая гелевая композиция содержит водорастворимый полимерный гель; воду и водоудерживающий агент. 5. Лекарственный препарат для местного применения в виде пластыря по п.4, отличающийся тем,что вода присутствует в количестве от приблизительно 10 до 80 мас.%. 6. Лекарственный препарат для местного применения в виде пластыря по п.1, отличающийся тем,что клейкая гелевая композиция имеет рН в пределах от приблизительно 4,0 до 7,0. 7. Лекарственный препарат для местного применения в виде пластыря по п.1, отличающийся тем,что клейкая гелевая композиция дополнительно содержит органический растворитель. 8. Лекарственный препарат для местного применения в виде пластыря по п.7, отличающийся тем,что органический растворитель выбран из группы, включающей н-метил-2-пирролидон, полиэтиленгликоль и кротамитон и их сочетания. 9. Лекарственный препарат для местного применения в виде пластыря, содержащий(а) клейкую гелевую композицию, имеющую рН в пределах от приблизительно 4,0 до 7,0 и содержащую(i) DNCB в количестве от приблизительно 0,01 до 10 мас.%;(iii) воду в количестве от приблизительно 10 до 80 мас.% и(b) подложку. 10. Лекарственный препарат для местного применения в виде пластыря по п.9, отличающийся тем,что DNCB присутствует в количестве от приблизительно 0,1 до 5,0 мас.%. 11. Лекарственный препарат для местного применения в виде пластыря по п.10, отличающийся тем,что DNCB присутствует в количестве от приблизительно 0,2 до 3,0 мас.%. 12. Лекарственный препарат для местного применения в виде пластыря по п.9, отличающийся тем,что вода присутствует в количестве от приблизительно 20 до 70 мас.%. 13. Лекарственный препарат для местного применения в виде пластыря по п.12, отличающийся тем,что вода присутствует в количестве от приблизительно 30 до 60 мас.%. 14. Лекарственный препарат для местного применения в виде пластыря по п.9, отличающийся тем,что значение рН лежит в пределах от приблизительно 4,0 до 6,0. 15. Лекарственный препарат для местного применения в виде пластыря по п.14, отличающийся тем,что клейкая гелевая композиция дополнительно содержит органический растворитель. 16. Лекарственный препарат для местного применения в виде пластыря по п.15, отличающийся тем,что органический растворитель выбран из группы, включающей н-метил-2-пирролидон, полиэтиленгликоль и кротамитон и их сочетания. 17. Лекарственный препарат для местного применения в виде пластыря, содержащий(а) клейкую гелевую композицию, имеющую рН в пределах от приблизительно 4,0 до 6,0 и содержащую(i) DNCB в количестве от приблизительно 0,2 до 3,0 мас.%;(iii) воду в количестве от приблизительно 30 до 60 мас.%;(b) подложку. 18. Способ доставки возбудителя аллергической реакции замедленного типа в организм пациента,включающий(a) наложение лекарственного препарата для местного применения в виде пластыря, содержащего(i) сшитую клейкую гелевую композицию, содержащую упомянутый возбудитель аллергической реакции замедленного типа; и(ii) подложку; на поверхность кожи пациента; и(b) удерживание упомянутого лекарственного препарата для местного применения в виде пластыря на поверхности кожи в течение периода времени, достаточного для доставки упомянутого возбудителя аллергической реакции замедленного типа в организм пациента. 19. Способ по п.18, отличающийся тем, что возбудителем аллергической реакции замедленного типа является DNCB. 20. Способ по п.19, отличающийся тем, что DNCB присутствует в клейкой гелевой композиции в количестве от приблизительно 0,01 до 10 маc.%. 21. Способ по п.18, отличающийся тем, что клейкая гелевая композиция содержит водорастворимый полимерный гель; воду и водоудерживающий агент. 22. Способ по п.21, отличающийся тем, что упомянутая клейкая гелевая композиция дополнительно содержит органический растворитель. 23. Способ по п.22, отличающийся тем, что органический растворитель выбран из группы, включающей н-метил-2-пирролидон, полиэтиленгликоль и кротамитон и их сочетания. 24. Способ по п.18, отличающийся тем, что он является способом лечения заболевания, компрометирующего иммунную систему. 25. Способ лечения пациента, страдающего заболеванием, компрометирующим иммунную систему,включающий(a) наложение лекарственного препарата для местного применения в виде пластыря, содержащего(i) сшитую клейкую гелевую композицию, содержащую эффективное количество возбудителя аллергической реакции замедленного типа; и(ii) подложку; на поверхность кожи пациента; и(b) удерживание упомянутого лекарственного препарата для местного применения в виде пластыря на поверхности кожи в течение периода времени, достаточного для доставки эффективного количества возбудителя аллергической реакции замедленного типа в организм пациента. 26. Способ по п.25, отличающийся тем, что возбудителем аллергической реакции замедленного типа является DNCB. 27. Способ по п.26, отличающийся тем, что DNCB присутствует в клейкой гелевой композиции в количестве от приблизительно 0,01 до 10 мас.%. 28. Способ по п.25, отличающийся тем, что клейкая гелевая композиция содержит водорастворимый полимерный гель; воду и водоудерживающий агент. 29. Способ по п.28, отличающийся тем, что клейкая гелевая композиция дополнительно содержит органический растворитель. 30. Способ по п.29, отличающийся тем, что органический растворитель выбран из группы, включающей н-метил-2-пирролидон, полиэтиленгликоль и кротамитон и их сочетания. 31. Способ по п.25, отличающийся тем, что заболеванием, компрометирующим иммунную систему,является ВИЧ-инфекция. 32. Способ лечения пациента, страдающего ВИЧ-инфекцией, включающий(а) наложение лекарственного препарата для местного применения в виде пластыря, содержащего(i) сшитую клейкую гелевую композицию, содержащую эффективное количество DNCB; и(ii) подложку; на поверхность кожи пациента; и(b) удерживание упомянутого лекарственного препарата для местного применения в виде пластыря на поверхности кожи. 33. Способ по п.32, отличающийся тем, что DNCB присутствует в клейкой гелевой композиции в количестве от приблизительно 0,01 до 10 мас.%. 34. Способ по п.32, отличающийся тем, что клейкая гелевая композиция содержит водорастворимый полимерный гель; воду и водоудерживающий агент. 35. Способ по п.34, отличающийся тем, что клейкая гелевая композиция дополнительно содержит органический растворитель. 36. Способ по п.35, отличающийся тем, что органический растворитель выбран из группы, включающей н-метил-2-пирролидон, полиэтиленгликоль и кротамитон и их сочетания. 37. Комплект для применения при чрескожной доставке возбудителя аллергической реакции замедленного типа в организм пациента, нуждающегося в таком возбудителе, содержащий(a) лекарственный препарат для местного применения в виде пластыря, содержащий(i) сшитую клейкую гелевую композицию, содержащую эффективное количество возбудителя аллергической реакции замедленного типа; и(b) инструкцию по применению упомянутого лекарственного препарата. 38. Комплект по п.37, содержащий несколько таких лекарственных препаратов для местного применения в виде пластыря. 39. Комплект по п.38, отличающийся тем, что упомянутые несколько лекарственных препаратов для местного применения в виде пластыря находятся в отдельных контейнерах. 40. Комплект по п.39, отличающийся тем, что отдельные контейнеры являются герметизированными пакетами.