Быстро дезинтегрирующие таблетки на основе метилцеллюлозы

1 Техническая область изобретения Данное изобретение относится к усовершенствованному способу получения прессованных таблеток, содержащих метилцеллюлозу,которые удовлетворяют стандартам фармакопеи США по дезинтеграции, к самим таким таблеткам и к их использованию в способе лечения запора. Описание предшествующего уровня История простых эфиров целлюлозы, таких как метилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза, говорит о том, что эти соединения эффективны в качестве объемных слабительных средств (bulk laxatives). Механизм их действия заключается в повышении как содержания воды в стуле, так и объемного содержания стула, а также в смазке стула; и, таким образом, полностью или частично облегчает запор. Простые эфиры целлюлозы вводились в качестве объемных слабительных средств в лекарственных формах, включая таблетки, суспензии и объемные порошки; последние - как не содержащие сахара, или в композициях, содержащих большие количества сахара. Простые эфиры целлюлозы, вводимые в виде суспензии в воде, могут содержать высокие концентрации сахарозы или других сахаров и вкусовых веществ. В таких рецептурах сахар конкурирует с простым эфиром целлюлозы за доступную воду, защищая, таким образом, простой эфир целлюлозы от достаточной для образования геля гидратации. Преимущества применения суспензионной рецептуры состоят в том,что простой эфир целлюлозы в достаточной степени диспергирован, чтобы избежать любого значительного образования комков в пищеварительном тракте. Однако эти суспензии являются вязкими, полугелеобразными и визуально непривлекательны для потребителя. Еще одним недостатком является неприятный вкус суспензий вследствие ощущения липкости во рту и приторности таких суспензий. Поэтому эти лекарственные формы не получили значительного признания у потребителей. Сыпучие порошки простых эфиров целлюлозы зачастую дают образование комков из отдельных частиц и образование геля и, таким образом, остаются нерастворенными при прохождении через пищеварительный тракт. То,что продукты являются нерастворенными, означает, что это будет препятствовать гидратации и образованию геля из порошка и не обеспечит эффективности. Кроме того, введение сыпучих порошков вызывало крепление, тошноту и рвоту у некоторых пациентов. Таким образом, сыпучие порошки не являются предпочтительной лекарственной формой простых эфиров целлюлозы. Приятные на вкус и визуально привлекательные сыпучие порошки, тем не менее, были получены посредством добавления воды или другой водной жидкости к сухой порошковой 2 смеси простого водорастворимого эфира целлюлозы и диспергирующего агента/компонента,придающего сладкий вкус, обычно сахара. Эта технология описана в патенте Южной Африки 841044, опубликованном 26 сентября 1984 г. Недостатком этих композиций является то, что их питательная ценность составляет приблизительно 400 калорий на дозу, главным образом вследствие высокого содержания сахара. Эта высокая калорийность не приемлема для средних потребителей или для потребителей, страдающих от заболеваний, связанных с содержанием сахара в крови, включая диабетиков. Пожилые люди обычно являются той группой населения, кто страдает от запора и чаще использует слабительные средства, также обычно страдает и заболеваниями, связанными с содержанием сахара в крови. Потребление больших количеств сахара могло отягчать расстройства,связанные с содержанием сахара в крови. Простые эфиры целлюлозы, покрытые сахаром, были предложены в качестве альтернатив сыпучим порошкам, содержащим высокие количества сахара. Такие рецептуры 1) содержат меньше сахара, такого как природный сахар или сочетание сахаров, таких как сахароза, глюкоза, фруктоза или сухая кукурузная патока; 2) содержат меньшее количество калорий; и 3) легко диспергируются в холодных водных жидкостях.Citrucel Orange Flavor - объемообразующее слабительное, содержащее метилцеллюлозу в качестве активного ингредиента, впервые поступило в продажу в 1986 г. Этот продукт содержит 15 г сахарозы в 19 г дозе для взрослого,которая соответствует 2 г дозе метилцеллюлозы. Для снижения содержания сахара в этом продукте в 1988 году была разработана и внедрена натуральная вкусовая формула с меньшим содержанием калорий и содержащая только 1 г сахарозы. Дополнительная патентная защита для этого продукта была сосредоточена на получении порошка, не содержащего сахара и фактически не содержащего калорий. Продукт,содержащий свободное от сахара вкусовое вещество, придающее сладкий вкус, другие наполнители и вкусовое вещество, поступил на рынок в 1991 году под торговой маркой SugarFree Citrucel Orange Flavor. Тем не менее, сохраняется потребность в данной области в разработке быстро дезинтегрирующей твердой лекарственной формы объемообразующего средства, предпочтительно метилцеллюлозы, которую удобно брать и транспортировать, которая не содержит сахара и легко вводится потребителям, страдающим заболеваниями, связанными с содержанием сахара в крови, или, например, диабетикам. Краткое описание изобретения Данное изобретение относится к усовершенствованному способу получения таблеток метилцеллюлозы, которые являются легко дис 3 пергируемыми и удовлетворяют стандартам фармакопеи США для дезинтеграции. Метилцеллюлоза спрессована в таблетки, которые содержат подходящий разбавитель в предпочтительных соотношениях (мас./мас.). Предпочтительно, таблетки быстро дезинтегрируются invitro в 0,1 н. соляной кислоте и в воде при 37 С 0,5 С. Подробное описание изобретения Обычно полагают, что простые эфиры целлюлозы в виде таблеток трудно растворяются в пищеварительном тракте, поскольку эти простые эфиры целлюлозы являются высоко гигроскопичными. Внешняя часть таблетки, как полагают, образует гелеподобный гидрат, который защищает таблетку от разрушения и в значительной степени замедляет гидратацию внутренней части таблетки. Данное изобретение устраняет эту известную проблему в данной области и включает получение новой композиции и способ получения, посредством которого получают быстро дезинтегрирующую таблетку метилцеллюлозы. Предпочтительно все наполнители, применяемые для получения таблеток данного изобретения, свободны от сахара. Таблетки получают новым способом,включающим мокрую грануляцию с высоким усилием сдвига, последующую сушку в псевдоожиженном слое, измельчение, смешение с другими ингредиентами и прессование. Данное изобретение относится к таблетке метилцеллюлозы, которая включает метилцеллюлозу, имеющую вязкость 1000 сП, по меньшей мере, один разбавитель или наполнитель, а также другие подходящие наполнители, хорошо известные квалифицированному специалисту. В некоторых примерах отмечается, что разбавитель/наполнитель и дезинтегрирующая добавка может быть одним и тем же веществом. Рецептуры таблеток данного изобретения преимущественны относительно других лекарственных форм метилцеллюлозы, благодаря удобству введения и быстрой дезинтеграции. Это отличает их от таблеток метилцеллюлозы,изготовленных в виде рецептур 100% (мас./мас.) метилцеллюлозы массой по 0,5 г, которые, как было установлено, не дезинтегрируют в 0,1 н. растворе НСl при использовании стандартного аппарата растворения даже спустя 2 ч. Таблетки данного изобретения должны разлагаться в 0,1 н. НСl в течение от приблизительно 20 до приблизительно 30 мин, предпочтительно в течение от приблизительно 10 до приблизительно 19 мин и более предпочтительно в течение менее чем 10 мин; в воде таблетки должны разлагаться в течение от приблизительно 25 до приблизительно 30 мин, предпочтительно в течение от приблизительно 15 до приблизительно 24 мин и более предпочтительно в течение менее чем 15 мин. Было установлено, что метилцеллюлоза с низкой молекулярной массой (м.м.) является 4 менее эффективной для применения в качестве слабительного средства и, следовательно, менее желательна для применения в рецептуре быстро дезинтегрирующих таблеток. Таким образом, в данном изобретении как желательна, так и необходима метилцеллюлоза более высокой молекулярной массы. Волокно должно иметь достаточную вязкость для геля и удерживать воду в кишечнике для обеспечения разрыхления и смягчения стула для применения в качестве слабительного. При использовании методов испытания метилцеллюлозы в стандартных условиях, таких как изложенный в Фармакопее США (USP XXII,р. 894) способ кажущейся вязкости для метилцеллюлозы (Apparent Viscosity method for Methylcellulose) или описанный в публикации Handbook of Pharmaceutical Excipients, APhA, установлено, что предпочтительная метилцеллюлоза должна иметь вязкость 1000 сантипуаз (сПз),предпочтительно 2000 сантипуаз, более предпочтительно 3000 сантипуаз и наиболее предпочтительно 4000 сантипуаз. Метилцеллюлоза более высокой молекулярной массы, чем описанные здесь, также является желательной, однако ограничивающим фактором является коммерческая доступность этого сорта метилцеллюлозы. В настоящее время верхним пределом коммерческой доступности является метилцеллюлоза с вязкостью приблизительно 6000 сПз,что входит в область данного изобретения. Доступным в настоящее время метилцеллюлозным продуктом для применения в данном изобретении является продукт Methocel A4M, выпускаемый Dow Chemical Company, Midland Michigan как Dow Methocel A4M и имеющий вязкость от приблизительно 3000 до приблизительно 5600 сП, которая составляет от 75 до 140% желательной в данном изобретении целевой вязкости. Предпочтительные разбавители, способные набухать, или наполнители для применения в этой рецептуре включают, но без ограничения,или микрокристаллическую целлюлозу различных сортов, таких как Avicel PH101, AvicelPH102Avicel РН 200; кукурузный крахмал; или прежелатинированный крахмал (Starch 1500). Предпочтительно разбавителем является микрокристаллическая целлюлоза. Предпочтительный размер частиц микрокристаллической целлюлозы составляет от приблизительно 50 до 180 мкм, более предпочтительно приблизительно 50. Avicel PH 101 имеет средний размер частиц приблизительно 50; Avicel PH 102 имеет средний размер частиц приблизительно 100; иAvicel PH 200 имеет средний размер частиц приблизительно 190 мкм. Наиболее предпочтительной микрокристаллической целлюлозой является Avicel PH 101. Отмечается, что соотношение метилцеллюлозы и разбавителя будет зависеть от выбранного разбавителя, и квалифицированный 5 специалист точно определит необходимые пропорции. Однако подходящие пропорции для конкретных разбавителей описаны ниже для обеспечения большей помощи при определении пропорций (в % мас./мас.): метилцеллюлоза : микрокристаллическая целлюлоза - от приблизительно 2:1 до приблизительно 14:1. Предпочтительно для Avicel PH 101 - от приблизительно 2,2-13,5:1; для AvicelAvicel PH 200 - от приблизительно 2,4-4:1; метилцеллюлоза : кукурузный крахмал - от приблизительно 7,5 до приблизительно 15,предпочтительно от приблизительно 13,5:1; метилцеллюлоза : прежелатинированный крахмал (Starch 1500) от приблизительно 2,0 до приблизительно 5,0:1, предпочтительно от приблизительно 2,4:1. Кроме представленных выше разбавителей или наполнителей, для получения таблетки, которая легко смачивается и быстро дезинтегрирует в 0,1 н. соляной кислоте и воде в соответствии со стандартным испытанием Фармакопеи США для метилцеллюлозы, используются дополнительные компоненты, включающие смачивающий агент, связующее вещество и смазку. Кроме того, предпочтительно могут использоваться, но без ограничения указанным перечнем, (супер)дезинтегрант, краситель(и) или окрашивающие добавки. Предпочтительным смачивающим агентом является натрий лаурилсульфат. Предпочтительной смазкой является стеарат магния. Предпочтительным связующим веществом является поливинилпирролидон (PVP), такой как повидон 29 К/32. Предпочтительным дезинтегрантом является натрийкрахмалгликолят, такой как Explotab. Поскольку различные наполнители или разбавители будут вводиться в рецептуру вместе и использоваться в ней в сочетании, ниже представлены предлагаемые соотношения, выраженные в % (мас./мас.), для различных рецептур. Метилцеллюлоза:натрийлаурилсульфат(SLS), от приблизительно 60 до приблизительно 170:1, предпочтительно от приблизительно 155:1-170:1. Метилцеллюлоза:повидон, предпочтительно PVP 29K/32, от приблизительно 8 до приблизительно 22:1, предпочтительно от приблизительно 10,4:1-16,7:1. Метилцеллюлоза:стеарат магния от приблизительно 50 до приблизительно 150:1, предпочтительно от приблизительно 58-132:1. Натрийлаурилсульфат:Explotab:Avicel 1500 :Povidone 29K/32:стеарат магния включают 0,36-0,38:3,66-7,07:24,05-25,89:4,35-4,68: 0,88-0,95. Кроме определенных наполнителей, приведенных выше, в данном изобретении могут также использоваться следующие альтернативные добавки. Смазки, альтернативные стеарату магния,включают (но без ограничения указанным перечнем) стеарат кальция, стеарат натрия, Cab-0Sil, Syloid, стеариновую кислоту и тальк. Связующие вещества, альтернативныеPVP, включают (но без ограничения указанным перечнем) гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, аравийскую камедь,желатин, трагакант, предварительно желатинированный крахмал и крахмал. Дезинтегранты, альтернативные для Explotab, включают (но без ограничения указанным перечнем) натрийкарбоксиметилцеллюлозу, натрий-кросскармелозу (Ac-disol), карбоксиметилцеллюлозу, веегум (veegum), альгинаты,агар, гуар, трагакант, плоды рожкового дерева(locust bean), смолу карайи (karaya), пектин и кросповидон. Смачивающие агенты, альтернативные натрийлаурилсульфату, включают (но без ограничения указанным перечнем) магнийлаурилсульфат. Как указано выше, все эти рецептуры могут быть получены с сахаром и без него, причем рецептура, свободная от сахара, легко вводится потребителям с заболеваниями, связанными с содержанием сахара в крови, или диабетикам,нуждающимся в таких препаратах. Количество метилцеллюлозы, присутствующее в каждой дозе, а также количество доз слабительного, принимаемое в день, будет зависеть в некоторой степени от возраста, пола, размера пациента, тяжести конкретной проблемы пациента, назначения лечащего врача, если оно имеется, и особенностей вкуса и телосложения пациента. Соответственно, таблетки данного изобретения преимущественно вводят в разовой дозе, которая может содержать от 500 до 1000 мг метилцеллюлозной таблетки, или во множестве меньших доз, содержащих как минимум 250 мг на таблетку. Наиболее предпочтительно для слабительного действия, чтобы каждая таблетка содержала приблизительно 500 мг метилцеллюлозы, и пациент мог принимать от 1 до 2 7 таблеток на дозу. Дозировка в 1000 мг должна адекватно обеспечивать оптимальную эффективность слабительного действия. Следовательно, предпочтительная область содержания метилцеллюлозы в таблетке оптимально составляет от приблизительно 450 до 550 мг, предпочтительно приблизительно 500 мг; или, альтернативно, от приблизительно 200 до приблизительно 300 мг для меньшей таблетки, предпочтительно приблизительно 250 мг; или даже в инкрементах приблизительно от 125 мг на таблетку, то есть от 75 до 175 мг на таблетку. Хотя, предпочтительно, прессованные таблетки не имеют покрытия, они могут быть, если нужно, покрыты любым подходящим покрытием, хорошо известным в данной области. Подходящими покрытиями являются покрытия, используемые для немедленного высвобождения,которые будут растворяться в желудочном соке. Такие покрытия хорошо известны специалистам и включают (но без ограничения указанным перечнем) гидроксипропилметилцеллюлозу или метилцеллюлозу или 20% (мас./мас.) Opadry II,Orange в воде. Как хорошо будет видно из рабочих примеров, возможно применение различных сочетаний смешения ингредиентов для интра- и экстрагранул яркого компонента. Все они включены в область данного изобретения. Обычно метилцеллюлозу высокой вязкости, такую какMethocel A4M, сначала гранулируют, смешивая со связующим веществом, таким как повидон,смачивающим агентом, таким как натрийлаурилсульфат, и подходящим красителем, с получением интрагранулярной смеси, которую затем гранулируют. Эти гранулированные компоненты затем смешивают с дополнительными смачивающими агентами и дезинтегрантами и, наконец, смешивают со смазкой. Конечную гранулированную смесь затем смешивают и прессуют в таблетки, данного изобретения. Следовательно, аспектом данного изобретения является способ получения состава для таблетки, который включаетa) смешение вместе метилцеллюлозы высокой вязкости 3000 сПз; разбавителя, выбранного из микрокристаллической целлюлозы,кукурузного крахмала или прежелатинированного крахмала, или их смеси, и, необязательно дезинтегранта; с получением интрагранулярной смеси; иb) добавление к смеси стадии (а) водного раствора PVP или, альтернативно, опрыскивание смеси стадии (а) водным раствором PVP; и получение гранулятов; иc) смешение вместе экстрагранулярной смеси, состоящей из смачивающего агента; смазки; и необязательно дезинтегранта, или их смеси, с гранулятами со стадии (b). Полученный состав для таблеток затем может быть уплотнен (спрессован) с получением таблетки по изобретению. 8 Предпочтительно в данном способе компоненты экстрагранулярной смеси включают микрокристаллическую целлюлозу, натрийлаурилсульфат, натрийкрахмалгликолят и стеарат магния. Альтернативно, компонентами экстрагранулярной смеси являются крахмал, натрийлаурилсульфат, натрийкрахмалгликолят и стеарат магния. Другим аспектом данного изобретения является способ получения фармацевтической таблетки, который включает смешениеa) гранулятов, включающих метилцеллюлозу высокой вязкости (3000 сПз), разбавитель, выбранный из микрокристаллической целлюлозы, кукурузного крахмала, прежелатинированного крахмала или их смесей; и необязательно, интрагранулярный дезинтегрант и/или смачивающий агент; сc) прессование таблетки. Еще одним аспектом данного изобретения является способ облегчения запора посредством повышения содержания воды в стуле или обеспечением смазывающего действия на стул у млекопитающего, нуждающегося в нем, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества метилцеллюлозы высокой вязкости, спрессованной с подходящим разбавителем в таблетку по настоящему изобретению. Способы получения Приведенные далее примеры иллюстрируют изобретение, но не подразумевают ограничения его области. Все части и проценты являются массовыми, если не указано другой размерности. Время дезинтеграции рецептур, описанных в таблицах ниже, получены при использовании стандартного аппарата для дезинтеграции. Пример 1. Таблица 1 Таблетки метилцеллюлозы для перорального введения Формула г/таблетка % мас./мас. Ингредиент Фаза АAvicel PH 101 0,0370 5,13 Натрийлаурилсульфат 0,0015 0,21 Повидон 29 К/32 0,0480 6,66 Краситель/Окрашиваю 0,0010 0,14 щая добавка Деионизированная вода Баланс Баланс Фаза В Фаза А 0,5875 81,48 Натрийлаурилсульфат 0,0015 0,21 9 Способ получения быстро дезинтегрирующей таблетки метилцеллюлозы осуществляют с использованием определенных количеств ингредиентов, таких как количества, указанные в табл. 1 выше, используя следующие стадии: 1. Приготовление раствора повидона К 29/32 (PVP). Определенное количество PVP взвешивают, добавляют к взвешенному количеству воды и перемешивают до полного растворения всего PVP. 2. Приготовление фазы А. Точно взвешенные количества MethocelA4M, натрийлаурилсульфата, Avicel PH101 и окрашивающей добавки, такой как любой подходящий краситель марки FDC Aluminiumlake, переносят в гранулятор Key Hi-shear с высоким усилием сдвига и перемешивают в течение приблизительно 10 мин со скоростью мешалки 135 об./мин и скоростью чоппера при 10%. Раствор PVP вносят распылением в смесь в грануляторе со скоростью приблизительно 200 мл/мин. При завершении добавления раствора PVP чоппер останавливают. Смешение в грануляторе продолжают до тех пор, пока сопротивление не будет показывать приблизительно 130-135 Вт, и время достижения этой мощности в ваттах фиксируют. Отбирают образец из мокрого гранулирования для записи потери массы при сушке (LOD). Влажные гранулы сушат порциями в сушилке с псевдоожиженным слоем (Aeromatic Fluid bed dryer) до тех пор,пока потери массы при сушке не показывают приблизительно 1,0-3,0%. Температуру воздуха в сушилке с псевдоожиженным слоем поддерживают на уровне приблизительно 90-95 С, и образец, как было установлено, сушится при температуре воздуха на выходе приблизительно 32-52 С. Высушенные гранулы пропускают через сито 12 в мельнице Fitz Mill при высокой скорости. Гранулы взвешивают и вычисляют выход в процентном выражении. Измеряют содержание влаги для сухих гранул. Отбирают образец гранул и анализируют его для определения гранулометрического состава, насыпной плотности и плотности при вытекании, показателя текучести и влажности. Гранулы взвешивают и ингредиенты фазы В вычисляют, исходя из массы остальных гранул. 3. Приготовление конечной смеси. К взвешенным измельченным гранулам,полученным в фазе А, как описано выше, в Vобразном смесителе добавляют определенные количества натрийлаурилсульфата,AvicelPH200 и смесь перемешивают в течение приблизительно 10 мин. Затем к смеси добавляют стеарат магния и перемешивание продолжают еще 3 мин или более. Образцы смеси отбирают из различных частей V-образного смесителя и анализируют для определения однородности смеси. Образец из конечной смеси анализируют для определения гранулометрического состава, 003663 10 насыпной плотности и плотности при вытекании показателя текучести и влажности. Затем гранулы взвешивают. 4. Прессование таблеток метилцеллюлозы. Конечную смесь загружают в бункер пресса с одним пуансоном для штамповки таблеток(Stokes songle punch 'F' tablet press) и прессуют в формы при использовании подходящего инструмента. Целевая твердость заключается в интервале от 10 до 25, предпочтительно 8-12 SCU,предпочтительная целевая масса каждой таблетки - менее, чем 750 мг, установленная хрупкость- менее чем 2,0%, более предпочтительно, менее чем 1,0%, целевое время дезинтеграции менее 30 мин в воде и кислоте (более короткое время дезинтеграции - менее чем 10 мин, более предпочтительно - менее чем 8 мин в 0,1 н. НСl и менее, чем 15 мин в воде, более предпочтительным является приблизительно 8 мин). Таблетки расфасовывают в пакеты типа Ziplock. Таблетки испытывают на отклонение от массы, твердость,дезинтеграцию в кислоте и воде, хрупкость,влажность (% LOD), плотность, вязкость и однородность содержания. Рецептура, приведенная в табл. 1, показывает время дезинтеграции менее, чем 4 мин в 0,1 н. НСl и менее, чем 7 мин в воде при использовании стандартного метода фармакопеи США(USP) с применением автоматизированного аппарата дезинтеграции. Применение стандартного аппарата дезинтеграции для рецептуры табл. 1 дает среднее время дезинтеграции менее, чем 5 мин в кислоте и менее, чем 9 мин в воде. Пример 2. Рецептура, содержащая Avicel PH 101 в составе интра- и экстрагранулярного компонентов,как представлено в табл. 2 ниже, показывает среднее время дезинтеграции менее, чем 1 мин в 0,1 н. НСl при 370,5 С при использовании автоматизированного аппарата дезинтеграции. Таблица 2 Таблетки метилцеллюлозы для перорального введения Формула г/таблетка % маc./маc. Ингредиент Фаза АExplotab 0,0300 3,62 Деионизированная вода Баланс Баланс Фаза В Фаза А 0,6055 73,03 Натрийлаурилсульфат 0,0017 0,21 Натрийкрахмалгликолят 0,0253 3,05Explotab в интра- и экстрагранулярном компонентах, как представлено ниже в табл. 3, показывает среднее время дезинтеграции менее, чем 3 мин в 0,1 н. НСl при 370,5 С при использовании автоматизированного аппарата дезинтеграции. Таблица 3 Таблетки метилцеллюлозы для перорального введения Формула г/таблетка % маc./маc. Ингредиент Фаза АExplotab 0,0300 3,56 Краситель/Окрашиваю 0,0040 0,47 щая добавка Деионизированная вода Баланс Баланс Фаза В Фаза А 0,6095 72,21 Натрийлаурилсульфат 0,0015 0,18 Натрийкрахмалгликолят 0,0220 2,61Avicel РН 102 0,2035 24,11 Стеарат магния 0,0075 0,89 Всего 0,8440 100,00 Пример 4. Рецептура, содержащая Avicel РН 101 в интрагранулярном компоненте, Avicel РН 102 в экстрагранулярном компоненте и Explotab в интра- и экстрагранулярном компонентах, как представлено в табл. 4 ниже, показывает среднее время дезинтеграции менее, чем 2 мин в 0,1N НСl при 370,5 С при использовании автоматизированного аппарата дезинтеграции. Таблица 4 Таблетки метилцеллюлозы для перорального введения Формула г/таблетка % маc./маc. Ингредиент Фаза АExplotab 0,0300 3,57 Деионизированная вода Баланс Баланс Фаза В Фаза А 0,6055 72,08 Натрийлаурилсульфат 0,0015 0,18 Натрийкрахмалгликолят 0,0220 2,62 12 В альтернативном воплощении примера 4 вариант представленной в табл. 4 рецептуры с нанесенным покрытием испытывают для определения времени дезинтеграции. Используемый раствор покрытия представляет 20% (мас./мас.) раствор Opadry II, Orange в воде. Среднее время дезинтеграции таблеток, покрытых оболочкой,составляет менее 1 мин в 0,1 н. НСl при 370,5 С при использовании автоматизированного аппарата дезинтеграции. Пример 5. Рецептура, содержащая Avicel РН 101 в интрагранулярном компоненте, Avicel РН 102 в экстрагранулярном компоненте и Explotab в интра- и экстрагранулярном компонентах, как представлено в табл. 5, показывает среднее время дезинтеграции менее, чем 1 мин в 0,1 н. НСl при 370,5 С при использовании автоматизированного аппарата дезинтеграции. Таблица 5 Таблетки метилцеллюлозы для перорального введения Формула г/таблетка % мас./мас. Ингредиент Фаза АExplotab 0,0300 3,62 Деионизированная вода Баланс Баланс Фаза В Фаза А 0,6055 72,95 Натрийлаурилсульфат 0,0015 0,18 Натрийкрахмалгликолят 0,0110 1,33Avicel РН 102 0,2045 24,64 Стеарат магния 0,0075 0,90 Всего 0,8300 100,00 Пример 6. Рецептура, содержащая Avicel РН 101 в интрагранулярном компоненте, Avicel РН 102 в экстрагранулярном компоненте и не содержащая Explotab, как представлено в табл. 6 ниже,показывает среднее время дезинтеграции менее,чем 3 мин в 0,1 н. НСl и менее, чем 2 мин при 370,5 С при использовании автоматизированного аппарата дезинтеграции. Время дезинтеграции при использовании стандартного аппарата составляет приблизительно 1 мин в кислоте и менее чем 2 мин в воде. Таблица 6 Таблетки метилцеллюлозы для перорального введения Формула г/таблетка % мас./мас. Ингредиент Фаза А 13 Краситель/Окрашивающая добавка Деионизированная вода Фаза В Фаза А Натрийлаурилсульфат Пример 7. Рецептура, содержащая кукурузный крахмал в интрагранулярном компоненте, прежелатинированный крахмал Starch 1500 вне гранул в экстрагранулярном компоненте и не содержащаяExplotab, как представлено в табл. 7, показывает среднее время дезинтеграции менее 16 мин в 0,1 н. НСl при 370,5 С при использовании автоматизированного аппарата дезинтеграции. Таблица 7 Таблетки метилцеллюлозы для перорального введения Формула г/таблетка % мас./мас. Ингредиент Фаза АMethocel A4M 0,5000 63,29 Кукурузный крахмал 0,0370 4,68 Натрийлаурилсульфат 0,0015 0,19 Повидон 29 К/32 0,0370 4,68 Краситель/Окрашиваю 0,0010 0,13 щая добавка Деионизированная вода Баланс Баланс Фаза В Фаза А 0,5765 72,97 Натрийлаурилсульфат 0,0015 0,19Starch 1500 0,2045 25,89 Стеарат магния 0,0075 0,95 Всего 0,7900 100,00 Пример 8. Рецептура, содержащая кукурузный крахмал в интрагранулярном компоненте, Starch 1500 в экстрагранулярном компоненте и Explotab в интрагранулярном компоненте, как представлено в табл. 8, показывает среднее время дезинтеграции менее, чем 14 мин в 0,1 н. НСl при 370,5 С при использовании автоматизированного аппарата дезинтеграции. Таблица 8 Таблетки метилцеллюлозы для перорального введения Формула г/таблетка % мас./мас. Ингредиент Фаза А 14 щая добавка Деионизированная вода Фаза В Фаза А Натрийлаурилсульфат Пример 9. Рецептура, содержащая кукурузный крахмал в интрагранулярном компоненте. Starch 1500 в экстрагранулярном компоненте и Explotab, как в интра-, так и в экстрагранулярном компоненте, как представлено в табл. 9, показывает среднее время дезинтеграции менее 13 мин в 0,1 н. НСl при 370,5 С при использовании автоматизированного аппарата дезинтеграции. Таблица 9 Таблетки метилцеллюлозы для перорального введения Формула г/таблетка % мас./мас. Ингредиент Фаза АExplotab 0,0300 3,59 Краситель/Окрашиваю 0,0010 0,12 щая добавка Деионизированная вода Баланс Баланс Фаза В Фаза А 0,6065 72,63 Натрийлаурилсульфат 0,0015 0,18Explotab 0,0150 1,80 Стеарат магния 0,0075 0,90 Всего 0,8350 100,00 Пример 10. Рецептура, содержащая кукурузный крахмал в интрагранулярном компоненте. Starch 1500 в экстрагранулярном компоненте и Explotab как в интра-, так и в экстрагранулярном компоненте (в больших количествах, чем показано выше в примере 9, табл. 9), как представлено в табл. 10, показывает среднее время дезинтеграции менее 11 мин в 0,1 н. НСl и менее, чем 18 мин в воде при 370,5 С при использовании автоматизированного аппарата дезинтеграции. Таблица 10 Таблетки метилцеллюлозы для перорального введения Формула г/таблетка % мас./мас. Ингредиент Фаза АExplotab Краситель/Окрашивающая добавка Деионизированная вода Фаза В Фаза А Натрийлаурилсульфат 16 Таблица 12 Таблетки метилцеллюлозы для перорального введения Формула г/таблетка % мас./мас. Ингредиент Фаза АAvicel PH 101 0,0370 5,13 Натрийлаурилсульфат 0,0015 0,21 Повидон 29 К/32 0,0480 6,66 Краситель/Окрашиваю 0,0010 0,14 щая добавка Деионизированная вода Баланс Баланс Фаза В Фаза А 0,5875 81,48 Натрийлаурилсульфат 0,0015 0,21PH101 в интрагранулярном компоненте и различные уровни содержания Avicel PH102 в экстрагранулярном компоненте (как показано в примерах 11, 12 и 13 ниже), получают для определения их влияния на время дезинтеграции таблеток. Рецептура, представленная в табл. 11 ниже, показывает среднее время дезинтеграции менее 1 мин в 0,1 н. НСl и менее чем 2 мин в воде при 370,5 С при использовании автоматизированного аппарата дезинтеграции. Стандартный аппарат дезинтеграции дает менее чем 1 мин как в кислоте, так и в воде. Таблица 11 Таблетки метилцеллюлозы для перорального введения Формула г/таблетка % мас./мас. Ингредиент Фаза АAvicel PH 101 0,0370 4,62 Натрийлаурилсульфат 0,0015 0,19 Повидон 29 К/32 0,0480 5,99 Краситель/Окрашиваю 0,0010 0,12 щая добавка Деионизированная вода Баланс Баланс Фаза В Фаза А 0,5875 73,34 Натрийлаурилсульфат 0,0015 0,19 Пример 13. Рецептура, представленная в табл. 13, показывает среднее время дезинтеграции менее чем 10 мин в 0,1 н. НСl и менее чем 14 мин в воде при 370,5 С при использовании автоматизированного аппарата дезинтеграции. Стандартный аппарат дезинтеграции дает менее чем 14 мин в кислоте и менее чем 22 мин в воде. Таблица 13 Таблетки метилцеллюлозы для перорального введения Формула г/таблетка % мас./мас. Ингредиент Фаза АAvicel PH 101 0,0370 5,63 Натрийлаурилсульфат 0,0015 0,23 Повидон 29 К/32 0,0480 7,31 Краситель/Окрашиваю 0,0010 0,15 щая добавка Деионизированная вода Баланс Баланс Фаза В Фаза А 0,5875 89,42 Натрийлаурилсульфат 0,0015 0,23 Пример 12. Рецептура, представленная в табл. 12, показывает среднее время дезинтеграции менее 5 мин в 0,1 н. НСl и менее чем 7 мин в воде при 370,5 С при использовании автоматизированного аппарата дезинтеграции. Стандартный аппарат дезинтеграции дает менее чем 5 мин в кислоте и менее чем 8 мин в воде. Пример 14. Рецептура, представленная в табл. 14, показывает среднее время дезинтеграции менее чем 7 мин в 0,1 н. НСl и менее, чем 9 мин в воде при 370,5 С при использовании автоматизированного аппарата дезинтеграции. Стандартный аппарат дезинтеграции дает менее чем 8 мин в кислоте и менее чем 13 мин в воде. 17 Таблица 14 Таблетки метилцеллюлозы для перорального введения Формула г/таблетка % мас./мас. Ингредиент Фаза АAvicel PH 101 0,0370 4,62 Натрийлаурилсульфат 0,0015 0,19 Повидон 29 К/32 0,0480 5,99 Краситель/Окрашиваю 0,0010 0,12 щая добавка Деионизированная вода Баланс Баланс Фаза В Фаза А 0,5875 73,34 Натрийлаурилсульфат 0,0015 0,19Avicel PH 200 0,2045 25,53 Стеарат магния 0,0075 0,94 Всего 0,8010 100,00 Все публикации, включая, но без ограничения, патенты и заявки на патенты, указанные в данном описании, введены в виде ссылок, как если бы каждая отдельная публикация была конкретно и индивидуально указана, для введения в виде ссылки во всей полноте. Приведенное выше описание полностью раскрывает изобретение, включая его предпочтительные воплощения. Модификации или усовершенствования воплощений, конкретно описанных здесь, входят в объем прилагаемой далее формулы изобретения. Полагаем, что квалифицированный специалист в данной области может, используя предшествующее описание без дополнительной разработки, максимально использовать данное изобретение. Таким образом,описанные примеры приведены только как иллюстрация изобретения, а не для ограничения области изобретения каким бы то ни было образом. Воплощения изобретения, в которых заявлены особенности или преимущества, определены следующим образом. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Быстро дезинтегрирующая таблетка для перорального введения, содержащая интрагранулярный и экстрагранулярный компонент, где интрагранулярный компонент содержит метилцеллюлозу, имеющую вязкость 1000 сП; связующее вещество; разбавитель, выбранный из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, кукурузного крахмала, прежелатинированного крахмала и их смесей; смачивающий агент и, необязательно, интрагранулярный дезинтегрирующий агент; и экстрагранулярный компонент содержит смачивающий агент, смазку и, необязательно, экстрагранулярный дезинтегрирующий агент; и где отношение в процентах по массе метилцеллюлозы к смачивающему агенту составляет от 60:1 до 170:1; метилцел 003663 18 люлозы к связующему веществу - от 8:1 до 22:1 и метилцеллюлозы к смазке - от 50:1 до 150:1. 2. Таблетка по п.1, которая дополнительно содержит экстрагранулярный дезинтегрирующий агент. 3. Таблетка по п.2, в которой дезинтегрирующий агент представляет собой натрийкрахмалгликолят. 4. Таблетка по п.3, в которой натрийкрахмалгликолят присутствует в количестве от приблизительно 3 до приблизительно 7% (мас./мас.). 5. Таблетка по п.1 или 2, в которой смачивающим агентом является натрийлаурилсуль-фат. 6. Таблетка по п.1 или 2, в которой связующим веществом является поливинилпирролидон. 7. Таблетка по п.1 или 2, которая дополнительно содержит смазку. 8. Таблетка по п. 7, в которой смазкой является стеарат магния. 9. Таблетка по п.1, в которой метилцеллюлоза имеет вязкость 2000 сП. 10. Таблетка по п.9, в которой метилцеллюлоза имеет вязкость 3000 сП. 11. Таблетка по п.10, в которой метилцеллюлоза имеет вязкость 4000 сП. 12. Таблетка по п.1, в которой разбавитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу и присутствует в количестве, дающем соотношение метилцеллюлозы и микрокристаллической целлюлозы от приблизительно 2,1 до приблизительно 14:1. 13. Таблетка по п.1, в которой разбавитель представляет собой кукурузный крахмал и присутствует в количестве, дающем соотношение метилцеллюлозы и кукурузного крахмала от приблизительно 7,5 до приблизительно 15:1. 14. Таблетка по п.1, в которой разбавитель представляет собой прежелатинированный крахмал и присутствует в количестве, дающем соотношение метилцеллюлозы и крахмала от приблизительно 2,0 до приблизительно 5,0:1. 15. Таблетка по п.1 или 12, в которой микрокристаллическая целлюлоза имеет размер частиц приблизительно от 50 до 180 мкм. 16. Таблетка по п.1, в которой метилцеллюлоза присутствует в количестве от приблизительно 450 до приблизительно 550 мг. 17. Таблетка по п.1, в которой метилцеллюлоза присутствует в количестве от приблизительно 200 до приблизительно 300 мг. 18. Таблетка по п.1, которая содержит дополнительные наполнители и разбавители: натрийлаурилсульат:натрийкрахмалгликолят:микрокристаллическая целлюлоза:повидон 29 К/32:стеарат магния в соотношении 0,35-0,46:3,056,17:4,38-27,13:4,38-6,66:0,76-1,14; или натрийлаурилсульфат:натрийкрахмалгликолят:микрокристаллическая целлюлоза:повидон 29 К/32:стеарат магния в соотношении 0,350,46:4,9-6,17;9,21-25,53:4,38-6,66:0,76-1,14; или 19 натрийлаурилсульфат:микрокристаллическая целлюлоза:повидон 29 К/32:стеарат магния в соотношении 0,38-0,42:19,27-25,53:5,996,66:0,94-1,04; или натрийлаурилсульфат:натрийкрахмалгликолят:кукурузный крахмал:повидон 29 К/32:стеарат магния в соотношении 0,36-0,38:3,667,07:4,35-4,68:4,35-4,68:0,88-0,95; или натрийлаурилсульфат:натрийкрахмалгликолят:прежелатинированный крахмал:повидон 29 К/32:стеарат магния в соотношении 0,360,38:3,66-7,07:24,05-25,89:4,35-4,68:0,88-0,95. 19. Таблетка по п.1, в которой компоненты экстрагранулярной смеси включают микрокристаллическую целлюлозу, натрийлаурилсульфат и стеарат магния. 20. Таблетка по п.1, в которой компоненты экстрагранулярной смеси включают крахмал,натрийлаурилсульфат, натрийкрахмалгликолят и стеарат магния. 21. Таблетка по п.1, в которой интрагранулярное связующее вещество выбирают из поливинилпирролидона, гидроксипропилцеллюлозы,гидроксипропилметилцеллюлозы, аравийской камеди, желатина, трагаканта, прежелатинированного крахмала и крахмала. 22. Таблетка по п.21, в которой связующим веществом является поливинилпирролидон. 23. Таблетка по п.1, в которой необязательными дезинтегрирующими агентами являются натрийкрахмалгликолят, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, натрийкросскармелоза, карбоксиметилцеллюлоза, силикат магнияалюминия (veegum), альгинаты, агар, гуар, трагакант,сердцевина плодов рожкового дерева (locustbean), смола карайи (karaya), пектин или кросповидон. 24. Таблетка по п.19, которая дополнительно содержит натрийкрахмалгликолят в качестве экстрагранулярного компонента. 25. Быстро дезинтегрирующая таблетка для перорального введения, которая содержит интрагранулярный компонент, содержащий метилцеллюлозу, имеющую вязкость 3000 сП; микрокристаллическую целлюлозу, натрийкрахмалгликолят и повидон и экстрагранулярный компонент, содержащий натрийлаурилсульфат и стеарат магния. 26. Способ получения состава для таблетки, который включаетa) смешение вместе метилцеллюлозы высокой вязкости 3000 сП; разбавителя, выбранного из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, кукурузного крахмала, прежелатинированнного крахмала и их смесей, и,необязательно, дезинтегрирующего агента с образованием интрагранулярной смеси; иb) добавление к смеси стадии (а) водного раствора поливинилпирролидона или, альтернативно, опрыскивание смеси стадии (а) водным раствором поливинилпирролидона и получение гранулятов; иc) смешение вместе экстрагранулярной смеси, состоящей из смачивающего агента; смазки и необязательно дезинтегрирующего агента или их смеси, с гранулятами со стадии (b). 27. Способ получения таблетки, который включает спрессовывание состава для таблеток,полученного смешением гранулятов стадии (b) по п.21 с экстрагранулярной смесью как указано для стадии (с) по п.21, с получением таблетки. 28. Способ по п.26, где экстрагранулярная смесь содержит микрокристаллическую целлюлозу, натрийлаурилсульфат и стеарат магния. 29. Способ по п.26, где экстрагранулярная смесь содержит крахмал, натрийлаурилсульфат,натрийкрахмалгликолят и стеарат магния. 30. Способ получения фармацевтической таблетки, который включает смешениеa) гранулятов, содержащих метилцеллюлозу высокой вязкости 3000 сП; разбавитель,выбранный из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, кукурузного крахмала, прежелатинированного крахмала и их смесей; и, необязательно, интрагранулярный дезинтегрирующий агент и/или смачивающий агент; сb) экстрагранулярным дезинтегрирующим агентом и смачивающим агентом и, необязательно, экстрагранулярной смазкой иc) прессование в таблетку. 31. Способ по п.26, в котором экстрагранулярная смесь дополнительно содержит натрийкрахмалгликолят. 32. Способ по п.31, в котором натрийкрахмалгликолят присутствует в количестве от приблизительно 3 до приблизительно 7% (мас./мас.). 33. Способ по п.26, в котором разбавитель на стадии (а) является микрокристаллической целлюлозой. 34. Способ по п.26, в котором разбавитель на стадии (а) является микрокристаллической целлюлозой и присутствует в количестве, дающем соотношение метилцеллюлозы и микрокристаллической целлюлозы от приблизительно 2,1 до приблизительно 14:1. 35. Способ по п.26, в котором разбавитель на стадии (а) является кукурузным крахмалом и присутствует в количестве, дающем соотношение метилцеллюлозы и кукурузного крахмала от приблизительно 7,5 до приблизительно 15:1. 36. Способ по п.26, в котором разбавитель на стадии (а) является прежелатинированным крахмалом и присутствует в количестве, дающем соотношение метилцеллюлозы и прежелатинированного крахмала от приблизительно 2,0 до приблизительно 5,0:1. 37. Способ лечения запора у человека, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному человеку эффективного количества фармацевтической композиции в форме быстро дезинтегрирующей таблетки для перорального введения, причем указанная таблетка содержит интрагранулярный компонент,содержащий метилцеллюлозу, имеющую вяз 21 кость 1000 сП; связующее вещество; разбавитель, выбранный из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, кукурузного крахмала, прежелатинированного крахмала и их смесей; смачивающий агент; и, необязательно,интрагранулярный дезинтегрирующий агент и экстрагранулярный компонент, содержащий 22 смачивающий агент, смазку и, необязательно,экстрагранулярный дезинтегрирующий агент; и где отношение, в процентах по массе, метилцеллюлозы к смачивающему агенту составляет от 60:1 до 170:1; метилцеллюлозы к связующему веществу - от 8:1 до 22:1; и метилцеллюлозы к смазке - от 50:1 до 150:1.1.