Композиции на основе налбуфина и их применение

КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ НАЛБУФИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Пероральная фармацевтическая композиция с немедленным высвобождением, содержащая налбуфин или одну из его фармацевтически приемлемых солей и по меньшей мере одну гидрофильную грануляционную подложку, одно гидрофильное связывающее вещество и одно смазывающее вещество. Область техники, к которой относится изобретение Объектом настоящего изобретения является новая фармацевтическая композиция, содержащая налбуфин, а также ее применение при лечении боли. Предшествующий уровень техники Боль представляет собой очень частое недомогание и соответствует одному из симптомов, который чаще всего лечат при проведении терапии. Так, миллионы людей постоянно страдают от периодически повторяющихся болей, не получая в полной мере удовлетворительного лечения в плане облегчения симптомов. В прошлом при лечении боли широко использовались производные морфина, и их применение еще более значительно возросло в течение последних десяти лет. Налбуфин является полусинтетическим опиоидным производным класса агонистов -рецепторов и антагонистов -рецепторов, относящимся к ряду фенантренов. Эта молекула внесена в список для стадииIIA по классификации ВОЗ. Она обладает болеутоляющим действием, равноценным действию морфина,и в десять раз более сильным, чем действие пентазоцина. Его также применяют в анестезии. Интерес также представляет то, что по сравнению с другими опиоидными производными он в меньшей степени вызывает угнетение дыхания и зависимость. Действительно, перечисленные ниже свойства делают налбуфин идеальным анальгетиком: быстрота действия, интенсивность действия, слабый подавляющий эффект по отношению к сердечнососудистой системе и дыхательной системе и отсутствие аддиктогенного действия. Тем не менее, если налбуфин хорошо абсорбируется при внутривенном введении (ВВ), его абсорбция при пероральном приеме невысока и изменчива по причине выраженного эффекта первого прохождения через печень. Таким образом, выпускаемые в настоящее время формы налбуфина предназначены для парентерального, внутримышечного или ректального введения с недостатками и побочными действиями, которые предполагают эти способы введения. Ранее были изучены и описаны различные фармацевтические композиции, содержащие налбуфин. В международной заявке WO 82/03768 описана назальная форма, состоящая из раствора, суспензии или мази. О пероральной форме не упоминается. В международных заявках WO 98/0951 и WO 00/24386 описаны пластыри для чрескожного введения действующего вещества и, более конкретно, гидрохлорида налбуфина. Патент US 6680067 относится к фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением, имеющей форму масляной суспензии, содержащей обезболивающее соединение, которое является налбуфином в форме основания или соли, в смеси с маслом для инъекций. Эта композиция характеризуется тем, что она включает микрочастицы, присутствующие в масляной суспензии, размером менее 100 мкм, полученные аппаратом для смешивания с очень высокой энергией, который позволяет получить частицы размером менее 100 мкм. В российской заявке на патент RU 02/254852 описан раствор гидрохлорида налбуфина для инъекций. Международная заявка WO 2007/025005 относится к композициям с замедленным высвобождением налбуфина или одной из его фармацевтически приемлемых солей, предназначенным для перорального введения; в этой заявке описаны композиции, содержащие налбуфин или одну из его солей и систему доставки с замедленным высвобождением, причем упомянутая система включает по меньшей мере одно гидрофильное соединение, по меньшей мере одно сшивающее вещество и по меньшей мере один фармацевтический разбавитель или по меньшей мере одно гидрофильное соединение, по меньшей мере одно сшивающее вещество, по меньшей мере один фармацевтический разбавитель и по меньшей мере одно катионное сшивающее вещество, отличное от первого сшивающего вещества или по меньшей мере одно гидрофильное соединение и по меньшей мере одно катионное сшивающее вещество и по меньшей мере один фармацевтический разбавитель. Международная заявка WO 2005/127683 также относится к композициям, в основном с замедленным высвобождением налбуфина или одной из его фармацевтически приемлемых солей, предназначенных для перорального введения. Сущность изобретения Одна из задач представленного здесь изобретения состоит в том, чтобы предложить клиницисту пероральную форму налбуфина, обладающую быстрым действием, близким к таковому формы для ВВ введения, и достаточно выраженным. Действительно, в настоящее время не существует пероральной композиции немедленного действия,поскольку было отмечено, что композиции немедленного действия, которые были испытаны до настоящего момента, обладают слабой биодоступностью вследствие эффекта болюса, который вызывает насыщение ферментной системы печени (цитохром р 450), что объясняет интенсивные исследования с целью разработки формы с замедленным высвобождением. Еще одна сложность применения пероральной формы налбуфина заключается в очень неприятном и выраженном вкусе действующего вещества, что препятствует его непосредственному применению в виде раствора. Поэтому подразумевается маскировка вкуса обычными уловками с помощью галеновых препаратов (ароматизация и покрытие защитной оболочкой), которые будут препятствовать немедленному высвобождению действующего вещества. По этой причине исследования были в большей степени направлены на композиции с замедленным высвобождением. Целью настоящего изобретения является предоставление новой твердой пероральной фармацевтической композиции, содержащей налбуфин, обеспечивающей быстрое растворение и биодоступность,равноценную таковой формы налбуфина в виде раствора. Так, настоящее изобретение относится к пероральной фармацевтической композиции с немедленным высвобождением, содержащей налбуфин или одну из его фармацевтически приемлемых солей и по меньшей мере одну гидрофильную грануляционную подложку, одно гидрофильное связывающее вещество и одно смазывающее вещество. Под термином "гидрофильный" подразумевают любое вещество, растворимое или диспергируемое в воде или в полярном растворителе. По предпочтительному способу осуществления изобретения, фармацевтическая композиция содержит исключительно налбуфин или одну из его фармацевтически приемлемых солей в качестве действующего вещества, предпочтительно гидрохлорид налбуфина. Настоящее изобретение является следствием неожиданного обнаружения изобретателями, что фармацевтическая пероральная композиция с немедленным высвобождением, содержащая налбуфин и по меньшей мере одну гидрофильную грануляционную подложку, одно гидрофильное связывающее вещество и одно смазывающее вещество, позволяет обеспечить хорошую растворимость и, следовательно,биодоступность, равноценную таковой растворенной формы налбуфина для инъекций при приеме через рот. Таким образом, композиция по изобретению обладает эффективностью при лечении боли, эквивалентной таковой композиции для инъекций, и обеспечивает немедленное высвобождение активного соединения для быстрого лечения боли. Так, настоящее изобретение описывает пероральную композицию с немедленным высвобождением налбуфина, позволяющую получить in vivo результаты, сравнимые с таковыми композиции налбуфин для инъекций в виде раствора, принимаемого перорально. Выражение фармацевтическая композиция "с немедленным высвобождением" включает все фармацевтические композиции, степень высвобождения и абсорбции у которых не были изменены, более конкретно, без эффекта замедленного высвобождения за счет какой-либо обработки, связанной с галеновым препаратом. В настоящем случае, немедленное высвобождение достигается применением по меньшей мере одной гидрофильной грануляционной подложки, одного гидрофильного связывающего вещества и одного смазывающего вещества, одобренных для фармацевтического применения, которые не существенно не продлевают высвобождение или абсорбцию композиции. Выражение "с немедленным высвобождением" исключает композиции, адаптированные для так называемого "пролонгированного", "замедленного" или "контролируемого" высвобождения. Предпочтительно форма с немедленным высвобождением является формой, для которой количество высвобождаемого вещества составляет по меньшей мере 75% в течение 45 мин ("Руководство для промышленности по тестированию растворения твердых дозированных форм немедленного высвобождения 1997, Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA), Центр оценки и исследовании биопрепаратов (CDER)"). Предпочтительно композиция по изобретению не содержит сшивающее вещество, способное в присутствии гидрофильного соединения образовывать матрицу, которую можно применять для замедленного высвобождения действующего вещества. Под сшивающим веществом подразумевают, например, гомополисахариды, в числе которых гуаровые камеди, камеди рожкового дерева, или катионовые сшивающие вещества. Композиция может характеризоваться своей кинетикой высвобождения in vitro. Предпочтительно композиция с немедленным высвобождением по изобретению обладает кинетикой высвобождения invitro, равной или превышающей 80% за 45 мин. Выражение "налбуфин или одна из его солей" включает по изобретению налбуфин,гидрохлорид/HCl налбуфина, сложные эфиры налбуфина, а также их фармацевтически приемлемые соли, их комплексы и производные. Предпочтительно налбуфин по изобретению имеет форму гидрохлорида. Термин "фармацевтически приемлемые" относится к молекулам и композициям, которые не вызывают побочных, аллергических или нежелательных реакций при введении млекопитающим, более конкретно, человеку. Композиция по изобретению содержит гидрофильную грануляционную подложку, гидрофильное связывающее вещество и смазывающее вещество. Предпочтительно гидрофильную грануляционную подложку, гидрофильное связывающее вещество и смазывающее вещество выбирают так, чтобы обеспечить очень быстрое растворение действующего вещества, позволяющее таким образом быстро лечить боль. Предпочтительно гидрофильную грануляционную подложку, гидрофильное связывающее вещество и смазывающее вещество выбирают так, чтобы высвобождение действующего вещества не менялось в зависимости от колебаний рН, что позволяет принимать композиции по изобретению независимо от приемов пищи, которые могут изменять рН в желудке. Действительно, композиции по изобретению приводят к почти "импульсному" высвобождению действующего вещества. Выражение "грануляционная подложка" включает все соединения, позволяющие гранулировать фармацевтическую композицию по изобретению. Под "грануляцией" подразумевают все способы, позволяющие трансформировать кристаллические или аморфные частицы порошка в твердые агрегаты, более или менее прочные и более или менее пористые. Предпочтительно гидрофильную грануляционную подложку выбирают из группы, включающей многоатомные спирты, например, маннит, сорбит, мальтит или ксилит, лактозу, дикальцийфосфат, карбонат, например, карбонат кальция, калия, магния или натрия, глюконат, производное двуокиси кремния,например, силикат, такой как силикат магния алюминия (неузилин - Neusilin UFL2), кристаллы сахара,производные крахмала, сахарозу, поливинилпирролидон (PVP) или одно из его производных, производное целлюлозы, например, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу или карбокиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль или одно из его производных, отдельно или в смеси. Также предпочтительно гидрофильную грануляционную подложку по изобретению выбирают из числа маннитола, поливинилпирролидона или одного из его производных, многоатомного спирта, лактозы, производного целлюлозы, например, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы или карбоксиметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля или одного из его производных и производного двуокиси кремния. По предпочтительному способу осуществления грануляционная подложка является лактозой. Выражение "по меньшей мере одна грануляционная подложка" указывает, что фармацевтическая композиция по изобретению может содержать одну, две, три или большее число различных грануляционных подложек. Композиция по изобретению также содержит по меньшей мере одно гидрофильное связывающее вещество. Связывающее вещество по изобретению может быть выбрано из числа камедей, например,аравийской или адрагантовой камеди, желатина, крахмалов, мальтодекстринов, полиэтиленгликоля, например PEG (ПЭГ) 4000 или 6000, PVP или одного из его производных, растворов сахарозы, глюкозы или сорбита, многоатомного спирта, лактозы, карбомеров, производного целлюлозы, например метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы или карбоксиметилцеллюлозы. Предпочтительно связывающее вещество выбирают из группы, включающей PVP или одно из его производных, многоатомный спирт, лактозу, производное целлюлозы, например, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу или карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль или одно из его производных, камеди, например аравийскую или адрагантовую камедь, и карбомеры. По предпочтительному способу осуществления связывающее вещество является PVP. Выражение "по меньшей мере одно гидрофильное связывающее вещество" указывает, что фармацевтическая композиция по изобретению может содержать одно, два, три или большее число различных связывающих веществ. Композиция также содержит по меньшей мере одно смазывающее вещество. Смазывающее вещество по изобретению может быть выбрано из диоксида силикона, стеарата магния, коллоидной безводной двуокиси кремния, стеарилфумарата натрия или талька. Выражение "по меньшей мере одно смазывающее вещество" указывает, что фармацевтическая композиция по изобретению может содержать одно, два, три или большее число различных смазывающих веществ. Смазывающее(ие) вещество(а) выбирают так, чтобы они не влияли на кинетику высвобождения действующих(его) веществ(а). По предпочтительному способу осуществления композиция содержит три различных смазывающих вещества. Композиция по изобретению может содержать другие соединения, например, по меньшей мере один эксципиент. Предпочтительно эксципиент, который можно применять в композиции по изобретению, выбирают из числа ароматизаторов или веществ, маскирующих вкус, подсластителей, подкрашивающих эксципиентов и дезинтегрантов, таких как поливинилпирролидон. В композиции по изобретению особенно желательны ароматизаторы и вещества, маскирующие вкус, а также подсластители для устранения или сглаживания неприятного вкуса налбуфина. Под "ароматизатором" подразумевают любое вещество, применяемое в фармацевтической промышленности, предназначенное для включения в композицию с тем, чтобы изменить или замаскировать ее вкус или запах. Можно также согласиться на применение подсластителей, которые являются натуральными или синтетическими продуктами, обладающими сладким вкусом. Предпочтительно применяют фармакологически приемлемые подсластители, такие как заменители сахара (производные многоатомных спиртов, природные производные: стевия и т.п.) и подсластители, обладающие выраженным вкусом (аспартам, цикламат, сахарин и тому подобные). Композиция по изобретению может также содержать по меньшей мере одно пленкообразующее вещество, в частности, чтобы обеспечить покрытие связывающей оболочкой, повысить стабильность лекарственного средства или замаскировать вкус. Предпочтительно пленкообразующее вещество выбирают из числа производных целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, производных пропиленгликоля, производных поливинилпирролидона, восков, акриловых производных (например, Eudragit L, RL,S) и карбомеров. Более конкретно, пленкообразующее вещество выбирают так, чтобы оно маскировало вкус, не влияя на кинетику высвобождения действующего вещества. Пленкообразующее вещество предпочтительно является гидрофильным. Композиция по изобретению представляет собой специальное сочетание эксципиентов, которые позволяют получить пероральную форму с "импульсным" высвобождением. Это "импульсное" высвобождение позволяет обеспечить очень быстрое высвобождение действующих(его) веществ(а). Действительно, с композицией по изобретению количество высвобождаемого вещества составляет по меньшей мере 95% в течение 15 мин. У традиционной формы с немедленным высвобождением количество высвобождаемого вещества составляет по меньшей мере 75% в течение 45 мин ("Руководство для промышленности по тестированию растворения твердых дозированных форм немедленного высвобождения 1997,Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA), Центр оценки и исследования биопрепаратов (CDER)"). По предпочтительному способу осуществления композиция по изобретению дополнительно содержит по меньшей мере один дезинтегрант; по меньшей мере один эксципиент. Композиция по изобретению может быть дополнена эксципиентами, например одним или несколькими добавками для прессования. По некоторым предпочтительным способам осуществления фармацевтическая композиция по изобретению содержит менее 30 вес.% налбуфина, предпочтительно от 4 до 30 вес.% налбуфина и наиболее предпочтительно от 18 до 22 вес.% налбуфина по отношению к общему весу композиции. По некоторым предпочтительным способам осуществления фармацевтическая композиция по изобретению содержит по меньшей мере 45 вес.% гидрофильной грануляционной подложки, предпочтительно от 45 до 70 вес.% и более предпочтительно от 55 до 65 вес.% гидрофильной грануляционной подложки по отношению к общему весу композиции. По некоторым предпочтительным способам осуществления фармацевтическая композиция по изобретению содержит менее 10 вес.% гидрофильного связывающего вещества, предпочтительно от 2 до 10 вес.% и наиболее предпочтительно от 4 до 8 вес.% связывающего вещества по отношению к общему весу композиции. По некоторым предпочтительным способам осуществления фармацевтическая композиция по изобретению содержит менее 10 вес.% смазывающего вещества, предпочтительно от 0,9 до 7 вес.% и наиболее предпочтительно от 2 до 3 вес.% смазывающего вещества по отношению к общему весу композиции. По предпочтительному способу осуществления изобретения более конкретно композиция содержит от 4 до 30 вес.% налбуфина,от 45 до 70 вес.% лактозы; от 2 до 10 вес.% PVP; от 0,9 до 7 вес.% по меньшей мере одного смазывающего вещества, с добавлением эксципиентов. Фармацевтическая композиция по изобретению предназначена для перорального приема. Фармацевтическая композиция по изобретению предпочтительно изготавливается в твердой форме. Твердые формы по изобретению включают, в частности, таблетки, гранулы, грануляты, микрогранулы,капсулы, желатиновые капсулы, подъязычные таблетки, пастилки, пилюли, порошки, крахмальные таблетки, лепешки и драже. Предпочтительно твердую форму по изобретению выбирают из группы, включающей таблетки, гранулы, грануляты, микрогранулы, желатиновые капсулы и пастилки. Особенно предпочтительны формы композиции по изобретению, предназначенные для прямого проглатывания пользователем, такие как желатиновые капсулы или таблетки. Самой предпочтительной формой является форма таблетки. Действительно, этот способ приема позволяет достаточно быстро проглатывать композицию, при этом пользователя не беспокоит неприятный вкус налбуфина. Приемы, применяемые для получения твердой формы композиции по изобретению, могут включать все способы, известные специалисту в этой области, для получения композиций в твердой форме. Более конкретно, эти способы могут быть выбраны из числа методов сухого или влажного гранулирования,прямого прессования, гранулирования в псевдоожиженном слое, покрытия пленкой и сушки распылением. Композиция по изобретению предпочтительно обеспечивает хорошую биодоступность налбуфина. Под "хорошей биодоступностью" подразумевают, что в организме будет эффективно действовать достаточная часть налбуфина, содержащегося в композиции, относительно абсорбированного количества и оказывать искомый терапевтический эффект. По конкретному способу осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции согласно определению выше для ее применения в качестве лекарственного средства для лечения боли,-4 024945 предпочтительно для лечения болей, не являющихся хроническими. Преимущество композиций с немедленным высвобождением по изобретению для такого применения заключается в том, что они позволяют быстро лечить боль в отличие от композиций с замедленным высвобождением. Боли, которые можно лечить фармацевтическими композициями по изобретению, могут быть вызваны любыми причинами, например, боль, порожденная лечением зависимости от опиоидов, раком,аутоиммунными заболеваниями, инфекциями и травмами и тому подобным. Предпочтительно боль, которую лечат композицией по изобретению, порождена лечением зависимости от опиоидов. По конкретному способу осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции согласно определению выше для ее применения в качестве лекарственного средства для лечения зависимости от опиоидов. Краткое описание фигур На фиг. 1 представлены различные профили растворения налбуфина в зависимости от рН. На фиг. 2 представлена процентная доля растворенного налбуфина в зависимости от времени для композиции из примера 5 в различных условиях проведения испытания. Примеры Получение фармацевтических композиций в форме таблеток. Ниже описаны композиции и способы получения 9 типов композиций (пример 1, пример 2, пример 3, пример 4, пример 5, пример 6, пример 7, пример 8, пример 9). Пример 1: таблетки с содержанием 30 мг. Состав Эта композиция была получена в результате выполнения следующих операций: взвешивание исходных материалов (весы); смешивание налбуфина, очищенной воды и повидона (винтовой смеситель); растворение смеси и комплексообразование (псевдоожиженный слой GPCG3, Wrster и перистальтический насос); покрытие маннитола смесью и высушивание покрытого таким образом маннитола с получением гранул; просеивание гранул (сито с диаметром отверстий 600 мкм, вибрационное сито, сита 630, 500 и 400 мкм); смазывание гранул добавлением талька (смеситель Erweka и кубический резервуар на 8 л); смешивание и смазывание гранул маннитолом, повидоном, кросповидоном, коллоидной безводной двуокисью кремния и стеарилфумаратом натрия (смеситель Erweka и кубический резервуар на 8 л); получение таблеток из смеси (поворотный пресс SVIAC RP2080, пуансон 13 мм). Пример 2: таблетки с содержанием 30 мг. Состав Эта композиция была получена в результате выполнения следующих операций: взвешивание исходных материалов (весы); смешивание налбуфина, талька и Tablettose и Avicel; получение связывающего раствора смешиванием повидона и очищенной воды; распыление связывающего раствора на первую смесь с получением гранулята; высушивание полученного гранулята в псевдоожиженном слое; смазывание добавлением стеарата магния и коллоидной безводной двуокиси кремния; гомогенизация и добавление к грануляту; прямое прессование смеси; приготовление суспензии для покрытия пленкой: Sepifilm LP014 и спирт; покрытие пленкой, затем высушивание. Пример 3: таблетки с содержанием 10 мг. Состав Эта композиция была получена в результате выполнения следующих операций: взвешивание исходных материалов (весы); гомогенизация в кубическом смесителе (8 л), 5 мин при 150 об/мин (налбуфин, Avicel PH 200,тальк, Arosil 200, Tablettose 80 и PVP K30); смазывание смеси стеаратом магния в течение 1 мин при 150 об/мин; прессование смеси на Korsch (G009, диаметр 9); приготовление раствора для покрытия пленкой из Sepifilm LP014 и очищенной воды на магнитной пластинке; нанесение водного покрытия на спрессованную смесь на LAF GPCG 1. Пример 3-1: таблетки с содержанием 50 мг. Состав Эта композиция была получена в результате выполнения следующих операций: взвешивание исходных материалов (весы); гомогенизация в кубическом смесителе (8 л), 5 мин при 150 об/мин (налбуфин, Avicel, лактоза,PVP CL и ароматизатор); смазывание смеси стеаратом магния в течение 1 мин при 150 об/мин; прессование смеси на Korsch (G009, диаметр 9); приготовление раствора для покрытия пленкой из Sepifilm IR 777, очищенной воды и ароматизатора на магнитной пластинке; нанесение водного покрытия на спрессованную смесь на LAF GPCG 1. Пример 4: гранулы с содержанием 10 мг. Состав Эта композиция была получена в результате выполнения следующих операций: взвешивание исходных материалов (весы); диспергирование ПЭГ 400, налбуфина, сукралозы, маскирующего ароматизатора, карамельного ароматизатора в этаноле (смеситель); пропитывание (смеситель и перистальтический насос) неузилина (Neusilin UFL2) этой смесью, калибровка (качающийся ротор) и высушивание (осушитель с псевдоожиженным слоем, распылительный резервуар сверху); добавление PVP 30 и очищенной воды и гранулирование полученной смеси (осушитель с псевдоожиженным слоем, распылительный резервуар сверху); калибровка гранул (качающийся ротор и сито 800 мкм); добавление Sepifilm LP014 и воды для покрытия частиц пленкой и высушивание (гранулятор с псевдоожиженным слоем, резервуар W rster); смазывание покрытых пленкой частиц тальком (кубический смеситель). Пример 5: таблетки с содержанием 30 мг Эта композиция была получена в результате выполнения следующих операций: взвешивание исходных материалов (весы); смешивание налбуфина, талька и Tablettose (грануляционная подложка); получение связывающего раствора смешиванием очищенной воды и PVP K30; распыление связывающего раствора на первую смесь с получением гранулята; высушивание полученного гранулята в псевдоожиженном слое; смешивание Avicel, Arosil и Polyplasdone XL, гомогенизация и добавление к грануляту; смазывание смеси добавлением стеарата магния; прямое прессование смеси; приготовление суспензии для покрытия пленкой: Sepifilm LP014 и очищенная вода; покрытие пленкой, затем высушивание. Пример 6: сравнительное исследование времени разрушения таблеток с композицией с применением разных грануляционных подложек. Замена Таблетозы 80 (Tablettose 80) глицерофосфатом кальция Количества исходных материалов очень близки к таковым композиции из примера 5. В этой композиции таблеток, покрытых оболочкой, была изменена только грануляционная подложка. Были испытаны таблетки из композиции, приведенной выше, и таблетки из композиции из примера 5. Их подвергли постоянному перемешиванию в аппарате для растворения в среде с температурой, которая поддерживалась на уровне 37,0 С (0,5 С). Поршневым насосом и устройством для отбора проб пробы отбирали через 5, 10, 15, 30 и 60 мин. Затем отобранные пробы анализировали методом ВЭЖХ. Были установлены следующие условия растворения: аппарат 1 согласно требованиям Фармакопеи США (USP 711) (аппарат с корзинами); скорость вращения: 50 об/мин; среда растворения: HCl 0,1 N; объем: 500 мл. Материал для испытания: одна таблетка с содержанием 30 мг. Время разрушения этих таблеток, покрытых оболочкой, составляет более 8 ч 30 мин. Время разрушения в тех же условиях испытания для таблеток из примера 5 составляет от 5 до 8 мин. Пример 7: исследование растворения в средах с разным показателем рН. Условия проведения испытаний были идентичными условиям, которые были созданы при предшествующем сравнительном исследовании. В ходе этого исследования был испытан ряд сред с различными показателями рН: HCl 0,1 N, рН 1,2; 4,5 и 6,8 (фиг. 1). Было установлено, что рН и природа среды практически не оказывали влияния на профиль растворения композиции. Пример 8: растворимость композиций. Повышение биодоступности композиций оценивали в зависимости от растворения фармацевтической формы. Форма с немедленным высвобождением является формой, в которой количество высвобождаемого вещества составляет по меньшей мере 75% в течение 45 мин ("Руководство для промышленности по тестированию растворения твердых дозированных форм немедленного высвобождения 1997, Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA), Центр оценки и исследовании биопрепаратов (CDER)"). Измерением растворения были получены профили растворения различных композиций. Для этой цели был использован аппарат для растворения, оснащенный лопастями. Композиции подвергали постоянному перемешиванию при 50 об/мин в резервуаре, содержащем 500 мл очищенной воды, температура которой поддерживалась на уровне 37 С. Отбор проб проводили в установленные периоды времени в течение 1 ч, затем пробы анализировали методом ВЭЖХ с обнаружением в ультрафиолетовой области при длине волны 285 нм. Композиция из примера 1 Композиция из примера 3 Композиция из примера 4 Как показывают результаты этих опытов, представленные различные композиции, которые были специально разработаны для обеспечения очень быстрого растворения, соответствуют определению. Пример 9: фармакокинетическое исследование. Исследование фазы 1, открытое, в двух вариантах, было проведено на следующих композициях: пероральная композиция из примера 1 (таблетки с содержанием 30 мг); внутривенная форма (ВВ) налбуфина, принимаемая перорально. Проведенное исследование включало введение однократной дозы 8 здоровым добровольцам мужского пола натощак (4 добровольца на вариант). Замеряли различные параметры: Tmax (время, по истечении которого растворяется максимальное количество композиции), Cmax (максимальное растворенное количество композиции) и AUC (поверхность под кривой зависимости концентрация/ время). Были получены следующие результаты. Таблица 1Tmax на базе средних значений Можно отметить, что показатель Tmax слегка смещен у твердой пероральной формы по изобретению по сравнению с жидким раствором налбуфина. Можно отметить, что без учета легкого смещения показателя Tmax фармакокинетические параметры у твердой формы по изобретению сравнимы с таковыми у перорального раствора. Таблица 3 Относительная биодоступность (на базе среднеарифметического значения,стандартизированного по дозе) Эти данные показывают, что биодоступность испытанной твердой пероральной формы близка к таковой, зафиксированной у формы для ВВ, принимаемой перорально; отмечается легкое смещение показателя Tmax, но высвобождение остается очень быстрым, и это не умаляет искомый терапевтический эффект. Пример 10: исследование в сравнении с пероральным стандартным раствором. Результаты предшествующего исследования сравнили с данными, взятыми из библиографии. На основании линейности вводимой дозы были получены следующие значения. Таблица 6 Фармакокинетические параметры (среднеарифметическое значение На основании среднегеометрических данных заявленная биодоступность перорального раствора налбуфина сравнима с таковой, отмеченной для твердой формы. Пример 11: исследование в сравнении с пероральным стандартным раствором. Второе исследование фазы 1, в одном варианте, было проведено на пероральной композиции из примера 2 (таблетки с содержанием 30 мг). Это исследование состояло во введении однократной дозы 30 мг налбуфина 12 здоровым добровольцам мужского пола натощак. Замеряли различные параметры: Tmax (время, по истечении которого растворяется максимальное количество композиции), Cmax (максимальное растворенное количество композиции) и AUC (поверхность под кривой зависимости концентрация/ время). Полученные результаты сравнили с данными, полученными при исследовании примера 9 для формы налбуфина для внутривенного введения (ВВ), принимаемой перорально. Здесь также получены сходные показатели. Заметно, что значения Cmax и AUC близки. Tmax короче для композиции из примера 2. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Пероральная фармацевтическая композиция с немедленным высвобождением в форме 30 мг таблетки, содержащая (%): 2. Пероральная фармацевтическая композиция с немедленным высвобождением в форме 30 мг таблетки, содержащая (%): 3. Пероральная фармацевтическая композиция с немедленным высвобождением в форме 10 мг таблетки, содержащая (%): 4. Пероральная фармацевтическая композиция с немедленным высвобождением в форме 50 мг таблетки, содержащая (%): 5. Пероральная фармацевтическая композиция с немедленным высвобождением в форме 10 мг таблетки, содержащая (%): 6. Пероральная фармацевтическая композиция с немедленным высвобождением в форме 30 мг таблетки, содержащая (%):