Сухой порошковый препарат, содержащий ингибитор фосфодиэстеразы

Изобретение относится к ингалируемому сухому порошковому препарату,содержащему микронизированные частицы активного ингредиента 3-циклопропилметокси-4 метансульфониламинобензойной кислоты 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-2(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-ил)этиловый эфир и частицы носителя, а также к ингалятору,содержащему указанный препарат, и способу предупреждения и/или лечения респираторного заболевания, такого как астма и ХОЗЛ. Область техники Изобретение относится к сухому порошковому препарату, подходящему для ингаляционного введения посредством сухого порошкового ингалятора, содержащему ингибитор фосфодиэстеразы-4 в качестве активного ингредиента. Изобретение также относится к способу получения препарата и к его применению при предупреждении и/или лечении воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей, такого как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ, COPD). Уровень техники Нарушение проходимости дыхательных путей характеризуется рядом серьезных респираторных заболеваний, включающих астму и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ, COPD). События, приводящие к нарушению проходимости дыхательных путей, включают отек стенок дыхательных путей, повышенное выделение слизи и воспаление. Лекарства для лечения респираторных заболеваний, таких как астма и ХОЗЛ, в настоящее время вводят посредством ингаляции. Одним из преимуществ ингаляционного способа введения в сравнении с системным способом является возможность высвобождения лекарства непосредственно у сайта действия, исключение любых системных побочных эффектов, что обеспечивает в результате более быструю клиническую реакцию и более высокий терапевтический индекс. Важный класс терапевтических средств, которые исследуют с точки зрения их противовоспалительных эффектов для лечения воспалительных респираторных заболеваний, представлен ингибиторами ферментов фосфодиэстеразы (ФДЭ, PDE), в частности фосфодиэстеразы 4 типа (далее называемой ФДЭ 4, PDE4). Раскрыты различные соединения, действующие как ингибиторы ФДЭ 4. Однако практическая значимость некоторых ингибиторов ФДЭ 4 первого поколения, таких как ролипрам и пикламиласт, ограничена из-за их нежелательных побочных эффектов, таких как тошнота, выделение желудочного сока и рвота, вследствие их действия на ФДЭ 4 в центральной нервной системе и вследствие их действия на ФДЭ 4 в париетальных клетках в пищеварительном канале. Причина указанных побочных эффектов была широко исследована. Установлено, что ФДЭ 4 существует в двух отличающихся формах, соответствующих разным конформациям, которые обозначают как высокоаффинный ролипрамсвязывающий сайт или HPDE4, особенно присутствующий в центральной нервной системе и в париетальных клетках, и низкоаффинный ролипрамсвязывающий сайт или LPDE4 (Jacobitz S. et al., Mol. Pharmacol., 1996, 50, 891-899), который обнаружен в иммунных и воспалительных клетках. Хотя обе формы, как оказывается, проявляют каталитическую активность, они отличаются по своей чувствительности к ингибиторам. В частности, соединения с более высокой аффинностью для LPDE4, как оказывается, менее склонны давать побочные эффекты,такие как тошнота, рвота и повышенное выделение желудочного сока. Следовательно, было бы полезно создать селективные ингибиторы формы LPDE4, терапевтически эффективные при введении путем ингаляции. Соединения с активностью селективного ингибирования LDPE4 раскрыты в публикации WO 2009/018909. Другие ингибиторы ФДЭ 4, имеющие высокую эффективность, являются объектом находящейся на одновременном рассмотрении заявкиPCT/ЕР 2010/000676, в которой неожиданно установлено, что присутствие сульфонамидозаместителей на бензоатном остатке значительно улучшает эффективность и что (-)-энантиомеры более эффективны, чем соответствующие (+)-энантиомеры и рацематы. Более того, установлено, что они могли бы действовать синергетическим путем в комбинации с длительно действующими 2-агонистами. Следовательно, такие соединения могут обеспечивать значительное терапевтическое преимущество при лечении респираторных заболеваний, таких как астма и ХОЗЛ, при введении путем ингаляции. Указанные лекарственные средства могли бы быть введены в дыхательные пути путем ингаляции в форме сухого порошка посредством подходящих ингаляторов, известных как сухие порошковые ингаляторы (СПИ, DPI). Цель настоящего изобретения состоит в разработке ингалируемой сухой порошковой композиции,содержащей соединение общей формулы (I), действующее как ингибитор ФДЭ 4, в качестве активного ингредиента. Оптимально указанный препарат будет проявлять хорошую текучесть, хорошую равномерность распределения активного ингредиента и адекватную химическую и физическую стабильность в приспособлении перед применением. Кроме того, препарат будет давать хорошую респирабельную фракцию, а также будет выпускать точную терапевтически активную дозу активного ингредиента Сущность изобретения В одном аспекте настоящее изобретение предлагает фармацевтический препарат в форме ингалируемого сухого порошка, содержащего микронизированные частицы соединения общей формулы (I) в качестве активного ингредиента и частицы физиологически приемлемого фармакологически инертного твердого носителя. В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение предлагает сухой порошковый ингалятор, содержащий ингалируемый сухой порошок изобретения. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к ингалируемому сухому порошку изобретения для применения для предупреждения и/или лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей, такого как астма или хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ). В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей, такого как астма или хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), который включает введение путем ингаляции терапевтически эффективного количества ингалируемого сухого порошка изобретения. И, наконец, настоящее изобретение относится к упаковке, содержащей ингалируемый сухой порошковый препарат изобретения и сухой порошковый ингалятор. Определение понятий. Определения "активное лекарство", "активный ингредиент", "действующее вещество" и "активное вещество", "активное соединение" и "терапевтическое средство" используют как синонимы. Определение "по существу чистое" означает активное соединение, имеющее оптическую чистоту выше чем 90% из расчета на массу указанного соединения, преимущественно выше чем 95% мас./мас.,предпочтительно выше чем 97% мас./мас., более предпочтительно выше чем 97,5% мас./мас. Под "однократной терапевтически эффективной дозой" понимают количество активного ингредиента, введенного за один раз путем ингаляции при приведении в действие ингалятора. Указанная доза может быть выпущена за одно или несколько приведений в действие, предпочтительно за одно приведение в действие (впрыск) ингалятора."Приведение в действие" означает высвобождение активного ингредиента из приспособления путем однократного приведения в действие (например, механического или вдохом). В целом размер частиц количественно определяют путем измерения характеристичного эквивалентного сферического диаметра, известного как объемный диаметр, с помощью лазерной дифракции. Размер частиц также может быть количественно определен путем измерения массового диаметра с помощью подходящего известного измерительного прибора, такого как, например, ситовый анализатор. Объемный диаметр (ОД, VD) связан с массовым диаметром (МД, MD) плотностью частиц (предполагая для частиц независящую от размера плотность). В настоящей заявке размер частиц выражают в значениях массового диаметра (МД), а распределение частиц по размерам выражают в значениях: i) масс-медианного диаметра (ММД, MMD), который соответствует диаметру 50% (массовых или объемных соответственно) частиц; и ii) МД в микронах 10% и 90% частиц соответственно. Понятия ММД и средний размер частиц используют как синонимы. Определение "хорошая текучесть" относится к препарату, с которым легко работать во время производственного процесса и который способен гарантировать точный и воспроизводимый выпуск терапевтически эффективной дозы. Характеристики текучести могут быть оценены путем измерения индекса Карра; индекс Карра меньше чем 25, как обычно принимают, указывает на хорошие характеристики текучести. Выражение "хорошая гомогенность" относится к препарату, где при смешении однородность содержания активного ингредиента, выраженная в виде относительного стандартного отклонения (OCO,RSD), составляет меньше чем 7,5%, предпочтительно равна или меньше чем 5,0%. Выражение "химически стабилен" относится к препарату, который соответствует требованиям руководства ICH Guideline Q1A, которое относится к испытаниям стабильности новых активных веществ(и медицинских продуктов) ("Stability Testing of new Active Substances (and Medicinal Products)"). Выражение "физически стабилен в приспособлении перед применением" относится к препарату, где активные частицы, по существу, не подвергаются сегрегации и/или не отделяются от поверхности частиц носителя во время изготовления сухого порошка и в выпускающем приспособлении до применения. Склонность к сегрегации может быть оценена в соответствии с публикацией Staniforth et al., J.Pharm. Pharmacol. 34, 700-706, 1982, и ее считают приемлемой, если распределение активного ингредиента в порошковом препарате после испытания, выраженное в виде относительного стандартного отклонения (OCO), не меняется значительно по отношению к OCO препарата перед испытанием. Выражение "респирабельная фракция" относится к показателю процента активных частиц, которые могли бы достичь глубины легких у больного. Респирабельную фракцию, также называемую фракцией мелкодисперсных частиц, оценивают в подходящем приборе in vitro, таком как многоступенчатый каскадный импактор (Multistage Cascade Impactor) или многоступенчатый жидкостный импингер (МСЖИ) (Multistage Liquid Impigner (MLSI в соответствии методиками, представленными в обычном сборнике Pharmacopeias. Респирабельную фракцию рассчитывают по отношению между выпущенной дозой и массой мелкодисперсных частиц (формально дозой мелкодисперсных частиц). Выпущенную дозу рассчитывают из кумулятивного осадка в приборе, тогда как массу мелкодис-2 024922 персных частиц рассчитывают из осадка на ступенях от 3 (S3) и до фильтра (AF), соответствующего частицам 4,7 мкм. Респирабельная фракция выше чем 30% является показателем хороших ингаляционных характеристик. Выражение "точная терапевтически эффективная доза активного ингредиента" относится к препарату, где разброс между средней выпущенной суточной дозой и средней выданной дозой равен или меньше чем 15%, предпочтительно меньше чем 10%. Подробное описание изобретения Композиции настоящего изобретения представляют собой фармацевтические препараты в форме ингалируемого сухого порошка, содержащего микронизированные частицы соединения общей формулыR1 и R2 могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей линейный или разветвленный (C1-C6)-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;OR3, где R3 представляет собой линейный или разветвленный (C1-C6)-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, или (C3-C7)-циклоалкильные группы; иHNSO2R4, где R4 представляет собой линейный или разветвленный (C1-C4)-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена; где по меньшей мере один из заместителей R1 и R2 представляет собой HNSO2R4; и частицы физиологически приемлемого фармакологически инертного твердого носителя. В контексте изобретения соединения общей формулы (I) используют в форме, по существу, чистого(-)-энантиомера. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления соединение общей формулы (I) выбирают из соединений C1, C2, C3, C4, C5 и C6, представленных ниже. В варианте осуществления изобретения предпочтительным соединением является C1. В другом ва-3 024922 рианте соединением является C2. В других предпочтительных вариантах осуществления соединением может быть C3, C4, C5 или C6. Композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат активный ингредиент в таком количестве, что в случае введения путем ингаляции из ингаляторов терапевтически эффективная однократная доза (далее называемая однократной дозой) соединения общей формулы (I) преимущественно составляет от 10 до 2000 мкг, более предпочтительно от 20 до 1000 мкг, предпочтительно от 50 до 800 мкг,более предпочтительно от 80 до 700 мкг и даже более предпочтительно от 100 до 600 мкг. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления однократная доза может содержать от 100 до 300 мкг, тогда как в другом предпочтительном варианте осуществления однократная доза может содержать от 200 до 800 мкг, более предпочтительно от 300 до 600 мкг. В других вариантах осуществления однократная доза может составлять 100, 200, 400 или 600 мкг. Однократная доза будет зависеть от типа и серьезности заболевания и состояний (вес, пол, возраст) больного и будет вводиться один или несколько раз в день, предпочтительно один или два раза в день. Суточная доза, при которой фармацевтическая композиция, содержащая соединение общей формулы (I), будет составлять от 100 до 1600 мкг, предпочтительно от 200 до 800 мкг и более предпочтительно от 200 до 600 мкг. В одном предпочтительном варианте суточная доза может быть достигнута за счет однократного или двукратного введения. В другом предпочтительном варианте суточная доза может быть достигнута за счет однократного введения и выпущена за одно приведение в действие ингалятора. В другом предпочтительном варианте осуществления суточная доза может быть достигнута за счет однократного введения и выпущена за несколько приведений в действие ингалятора, предпочтительно двух. В другом предпочтительном варианте осуществления суточная доза может быть достигнута за счет двукратного введения и выпущена за одно приведение в действие ингалятора. В другом предпочтительном варианте осуществления суточная доза может быть достигнута за счет двукратного введения и выпущена за несколько приведений в действие ингалятора, предпочтительно двух. Частицы соединения общей формулы (I) в препарате в соответствии с изобретением должны находиться в мелкодисперсной (микронизированной) форме, то есть их масс-медианный диаметр обычно должен быть равен или быть меньше чем 10 мкм, предпочтительно меньше чем 6 мкм, более предпочтительно составлять от 1 до 6 мкм. В некоторых вариантах осуществления размер частиц может удовлетворять следующим требованиям:i) не более чем 10% частиц имеет массовый диаметр меньше чем 0,8 мкм;ii) не более чем 50% частиц имеет массовый диаметр меньше чем 1,7 мкм, предпочтительно составляет от 1,8 до 2,5 мкм; иiii) по меньшей мере 90% частиц имеет массовый диаметр меньше чем 6 мкм. Активный ингредиент может быть произведен с желаемым размером частиц с использованием известных способов, например помолом, прямым осаждением, распылительной сушкой, сушкой вымораживанием или сверхкритическими жидкостями. Частицы носителя могут быть изготовлены из любого физиологически приемлемого фармакологически инертного материала или комбинации материалов, приемлемых для ингаляционного применения. Например, частицы носителя могут состоять из одного или нескольких материалов, выбранных из сахароспиртов; полиолов, например сорбита, маннита или ксилита, и кристаллических сахаров, включая моносахариды и дисахариды; неорганических солей, таких как хлорид натрия и карбонат кальция; органических солей, таких как лактат натрия; и других органических соединений, таких как мочевина, полисахариды, например крахмал и его производные, олигосахариды, например циклодекстрины и декстрины. Преимущественно частицы носителя получают из кристаллического сахара, например моносахарида, такого как глюкоза или арабиноза, или дисахарида, такого как мальтоза, сахароза, декстроза или лактоза. Предпочтительно частицы носителя получают из лактозы, предпочтительно из моногидрата лактозы. В одном варианте изобретения порошковый препарат может находиться в форме агломерированных сферонизированных частиц, также известных как мягкие гранулы, где частицы соединения общей формулы (I) и частицы носителя находятся в мелкодисперсной форме, то есть их масс-медианный диаметр обычно составляет меньше чем 10 мкм, предпочтительно от 1 до 6 мкм. Указанные препараты могут быть получены известными способами. Как правило, процесс состоит из стадий:i) микронизирования вместе активного ингредиента и носителя;ii) проведения агломерации и сфероидизирования полученной сомикронизированной смеси. С другой стороны, процесс включает следующие стадии:i) микронизирования по отдельности активного ингредиента и носителя;ii) смешения микронизированных компонентов иiii) проведения агломерации и сфероидизирования полученной смеси. В другом варианте осуществления изобретения препарат содержит грубые частицы носителя вместе с лекарством в мелкодисперсной форме, тип препарата, известный в данной области как упорядоченная смесь. Преимущественно грубые частицы указанного носителя имеют массовый диаметр (МД) по меньшей мере 50 мкм, более предпочтительно больше чем 80 мкм. Предпочтительно МД составляет от 90 до 500 мкм. В некоторых вариантах изобретения МД может составлять от 90 до 150 мкм. В других вариантах осуществления МД может составлять от 150 до 400 мкм с ММД предпочтительно больше чем 175 мкм и более предпочтительно МД может составлять от 210 до 355 мкм. Желаемый размер частиц может быть получен просеиванием в соответствии с известными способами. Когда МД составляет от 150 до 400 мкм, грубые частицы носителя предпочтительно имеют относительно высокотрещиноватую поверхность, то есть на которой существуют трещины и борозды и другие заглубленные области, называемые в данном случае обобщенно трещинами."Относительно высокотрещиноватые" грубые частицы могут быть описаны в значениях показателя трещиноватости или коэффициента шероховатости, как описано в публикациях WO 01/78695 и WO 01/78693, которые включены в качестве ссылки, и они могут быть охарактеризованы в соответствии с представленным описанием. Грубые частицы указанного носителя также могут быть охарактеризованы в значениях насыпной плотности после уплотнения или общей пористости, измеренных, как представлено в публикации WO 01/78695. Насыпная плотность после уплотнения грубых частиц носителя преимущественно составляет меньше чем 0,8 г/см 3, предпочтительно от 0,8 до 0,5 г/см 3. Общая пористость составляет по меньшей мере 0,8 см 3, предпочтительно по меньшей мере 0,9 см 3. Когда препарат изобретения находится в форме вышеназванной упорядоченной смеси, он преимущественно может содержать вспомогательное вещество, способное стимулировать высвобождение активных частиц из частиц носителя при приведении в действие ингалятора, и, следовательно, способно улучшать респирабельную фракцию. Вспомогательное вещество, которое предпочтительно связано с поверхностью грубых частиц носителя, представляет собой материал, отличный от частиц носителя. Преимущественно вспомогательное вещество представляет собой аминокислоту, предпочтительно выбранную из группы, включающей лейцин, изолейцин, лизин, валин, метионин и фенилаланин. Добавка может представлять собой соль производного аминокислоты, например аспартам или ацесульфам K. В одном варианте изобретения частицы добавки, по существу, состоят из лейцина, преимущественно L-лейцина. С другой стороны, вспомогательное вещество может включать или может состоять из одного или нескольких растворимых в воде поверхностно-активных веществ, например лецитина, в особенности соевого лецитина. В конкретном варианте осуществления изобретения вспомогательный материал может включать или может состоять из одного или нескольких смазывающих веществ, выбранных из группы, включающей стеариновую кислоту и ее соли, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, стеариловый спирт, монопальмитат сахарозы. Другими возможными вспомогательными веществами являются тальк, диоксид титана, диоксид алюминия и диоксид кремния. Преимущественно частицы добавки имеют исходный средний размер частиц меньше чем 35 мкм. Предпочтительно они имеют средний размер частиц не более чем 15 мкм, более предпочтительно не более чем 10 мкм. Оптимальное количество вспомогательного вещества будет зависеть от химического состава и других свойств вспомогательного вещества. Как правило, количество добавки будет составлять не более чем 10 мас.% из расчета на общую массу препарата. Однако полагают, что для большинства добавок количество вспомогательного вещества должно быть не более чем 5%, предпочтительно не более чем 2% или даже не более чем 1 мас.%, или не более чем 0,5% из расчета на общую массу препарата. Обычно количество вспомогательного вещества составляет по меньшей мере 0,01 мас.% из расчета на общую массу препарата. В одном предпочтительном варианте изобретения вспомогательным веществом является стеарат магния. Количество стеарата магния обычно составляет от 0,01 до 2%, предпочтительно от 0,02 до 1%, более предпочтительно от 0,1 до 0,5 мас.% из расчета на общую массу препарата. В некоторых вариантах осуществления стеарат магния может покрывать поверхность частиц носи-5 024922 теля таким образом, что степень покрытия поверхности молекулами составляет по меньшей мере 5%,предпочтительно больше чем 10%, более предпочтительно больше чем 15%, даже более предпочтительно равна или больше чем 25%. Степень покрытия поверхности молекулами, которая указывает на процент общей поверхности частиц носителя, покрытой стеаратом магния, может быть определена с путем измерения угла контакта с водой, как представлено в публикации WO 00/53157 или в находящейся на одновременном рассмотрении заявкеEP 10158951.3. В случае очень высоких степеней покрытия поверхности, то есть выше чем 60%, покрытие может быть достигнуто при использовании способа, раскрытого в находящейся на одновременном рассмотрении заявкеEP 10158951.3, процитированной выше. Степень, до которой стеарат магния покрывает поверхность частиц лактозы, также может быть определена с помощью сканирующей электронной микроскопии (СЭМ, SEM), универсальной аналитической методики, хорошо известной в данной области техники. Такая микроскопия может быть оснащена ЭДР-анализатором (энергодисперсионным рентгеновским (ЭДР, EDX) анализатором),который может давать изображение, селективное к некоторым типам атомов, например атомам магния. Таким способом можно получать четкие данные, основанные на распределении стеарата магния на поверхности частиц носителя. С другом стороны, СЭМ может быть объединен с ИК-спектроскопией или спектроскопией комбинационного рассеяния света для определения степени покрытия в соответствии с известными методиками. Другой аналитической методикой, которая может быть успешно использована, является фотоэлектронная рентгеновская спектроскопия (ФЭРС, XPS), с помощью которой возможно рассчитать как степень покрытия, так и глубину пленки стеарата магния вокруг частиц лактозы. Измерения ФЭРС могут быть проведены с помощью коммерчески доступных приборов, таких как прибор Axis-Ultra (Kratos Analytical, Manchester, UK), как правило, с использованием монохроматированного А 1 K излучения по известным методикам. Препараты изобретения в форме упорядоченной смеси также могут содержать мелкодисперсные частицы физиологически приемлемого фармакологически инертного материала с масс-медианным диаметром (ММД), равным или меньше чем 15 мкм, предпочтительно равным или меньше чем 10 мкм, даже более предпочтительно равным или меньше чем 6 мкм. Процент мелкодисперсных частиц физиологически приемлемого фармакологически инертного материала преимущественно составляет от 0,1 до 40% от общего количества препарата. Предпочтительно грубые частицы и мелкодисперсные частицы состоят из одного и того же физиологически приемлемого фармакологически инертного материала. В предпочтительном варианте осуществления, особенно когда однократная доза активного ингредиента равна или меньше чем 300 мкг, предпочтительно равна или меньшей чем 200 мкг, препарат находится в форме твердых гранул в соответствии с указаниями публикации WO 01/78693. Указанный препарат содержит:i) частицы соединения общей формулы (I) в микронизированной форме;ii) фракцию микрочастиц, состоящую из смеси, состоящей их частиц физиологически приемлемого фармакологически инертного материала и частиц вспомогательного вещества, причем указанные микрочастицы имеют ММД, равный или меньше чем 10 мкм, предпочтительно равный или меньше чем 6 мкм; иiii) фракцию частиц физиологически приемлемого фармакологически инертного материала, имеющего высокотрещиноватую поверхность и массовый диаметр (МД), составляющий от 150 до 400 мкм,предпочтительно от 212 до 355 мкм. Преимущественно фракция микрочастиц состоит из 90-99,5 мас.% физиологически приемлемого фармакологически инертного материала и 0,5-10 мас.% вспомогательного вещества; отношение между фракцией микрочастиц и фракцией грубых частиц составляет от 1:99 до 40:60 мас.%, предпочтительно от 5:95 до 30:70 мас.%, даже более предпочтительно от 10:90 до 20:80 мас.%. Предпочтительно физиологически приемлемый инертный материал представляет собой моногидрат-лактозы, вспомогательным веществом является стеарат магния. В более предпочтительном варианте осуществления фракция микрочастиц содержит от 98 до 99 мас.% моногидрата -лактозы и от 1 до 2 мас.% стеарата магния, отношение между фракцией микрочастиц и фракцией грубых частиц, изготовленных из моногидрата -лактозы, составляет 10:90 мас.% соответственно. Количество стеарата магния в конечном препарате преимущественно составляет от 0,01 до 1,0 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 0,5 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 0,4 мас.% из расчета на общую массу препарата. Препарат в форме упорядоченной смеси в соответствии с изобретением может быть приготовлен известными способами. Указанные способы включают стадию смешения вместе грубых частиц носителя, необязательных мелкодисперсных частиц носителя и частиц добавки, и, наконец, добавления к полученной смеси мелко-6 024922 дисперсного фармацевтически активного соединения. Особенно предпочтительный препарат в соответствии с настоящим изобретением может быть приготовлен способами, представленными в публикации WO 01/78693. Из способов, раскрытых в публикации, препарат предпочтительно получают в соответствии с процессом, который включает следующие стадии:a) получение микрочастиц, состоящих из смеси, состоящей из частиц, изготовленных из физиологически приемлемого фармакологически инертного материала, и частиц добавки, причем инертный материал и добавку вначале смешивают вместе и затем подвергают сомикронизированию;b) смешение микрочастиц стадии а) с грубыми частицами физиологически приемлемого фармакологически инертного материала так, что микрочастицы прикрепляются в поверхности грубых частиц;c) добавление путем смешения частиц действующего вещества в микронизированной форме к частицам стадии b). Стадия сомикронизирования может быть проведена известными способами, например, как представлено в публикации WO 02/00197. Преимущественно указанную стадию проводят путем помола, более предпочтительно с использованием струйной мельницы в соответствии с условиями, представленными в публикации WO 01/78693. В конкретном варианте осуществления микрочастицы стадии а), полученные путем сомикронизирования, могут быть подвергнуты стадии кондиционирования в соответствии с условиями, раскрытыми в находящейся на одновременном рассмотрении заявкеEP 10160565.7. Преимущественно во время стадии а) добавка может быть заделана в образованные микрочастицы; или, с другой стороны, в случае смазывающего вещества, такого как стеарат магния, добавка может покрывать поверхность частиц носителя таким образом, что степень покрытия поверхности молекулами составляет по меньшей мере 5%, предпочтительно больше чем 10%, более предпочтительно больше чем 15%, даже более предпочтительно больше чем 35%. Степень покрытия поверхности молекулами указывает на процент общей поверхности частиц носителя, покрытых стеаратом магния. Присутствие вспомогательного вещества, заделанного в микрочастицы, может быть определено известными способами, например с помощью электронного сканирующего микроскопа, сопряженного с микрокалориметрией. Напротив, как сообщалось выше, степень покрытия поверхности молекулами может быть определена путем измерения угла контакта с водой, как это показано в публикации WO 00/53157, или другими известными инструментальными средствами. Препараты настоящего изобретения также могут содержать другие терапевтические средства, пригодные для предупреждения и/или лечения респираторных заболеваний, например, 2-агонисты, такие как сальбутамол, сальметерол и вилантерол; кортикостероиды, такие как флутиказон пропионат или фуроат, флунизолид, мометазон фуроат, рофлепонид и циклезонид; антихолинергические или антимускариновые агенты, такие как ипратропия бромид, окситропия бромид, тиотропия бромид, оксибутинин, и их комбинации. Сухой порошковый препарат, описанный в изобретении, может быть использован во всех обычных сухих порошковых ингаляторах, таких как однодозовые или многодозовые ингаляторы. Например, препаратом изобретения могут быть заполнены твердые желатиновые капсулы, в свою очередь, загруженные в однодозовый ингалятор, такой как Aerolizer. С другой стороны, препаратом в виде порошка может быть заполнен многодозовый ингалятор, включающий порошковый резервуар, такой как резервуар, описанный в публикации WO 2004/012801. Введение препаратов настоящего изобретения может быть предназначено для предупреждения и/или лечения слабых, умеренных или серьезных острых или хронических симптомов или для профилактического лечения воспалительного или обструктивного заболевании дыхательных путей, такого как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ). Другие респираторные заболевания, характеризующиеся нарушением проходимости периферических дыхательных путей в результате воспаления и наличием слизи, такие как хронический обструктивный бронхиолит и хронический бронхит, также могут быть облегчены с помощью препарата настоящего изобретения. Изобретение проиллюстрировано полнее с помощью приведенных ниже примеров. Примеры Пример 1. Ингалируемый сухой порошковый препарат, содержащий соединение C2 (препарат 1). Порошковый препарат в соответствии с изобретением имеет состав, представленный в табл. 1. Партию размером 1 кг сухого порошкового препарата готовят, как описано далее. Кристаллический 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-2-(3,5-дихлор-1-оксипиридин 4-ил)этиловый эфир (-)-3-циклопропилметокси-4-метансульфониламинобензойной кислоты (соединениеC2) микронизируют способами, известными в данной области техники, с получением активного вещества в форме частиц, имеющих типичный размер частиц, подходящих для ингаляции. Частицы моногидрата -лактозы, имеющие средний размер частиц меньше чем 250 мкм, и частицы стеарата магния, имеющие средний размер частиц меньше чем 35 мкм, в соотношении 98:2 мас.% сомикронизируют путем помола в струйной мельнице, работающей в атмосфере азота, получают фракцию сомикронизированных частиц, обозначенную как сомикронизированные частицы. Указанные сомикронизированные частицы смешивают с трещиноватыми грубыми частицами моногидрата -лактозы, имеющими массовый диаметр, составляющий 212-355 мкм, и полученными просеиванием, в соотношении 90:10 мас.%. Смешение проводят в смесителе Turbula в течение 4 ч. К части полученной смеси добавляют микронизированное соединение C2 и полученную смесь просеивают через сито 250 мкм. Добавляют оставшуюся часть описанной выше смеси и смешивают в смесителе Turbula в течение 90 мин при 32 об/мин с получением конечного препарата. Конечным препаратом заполняют твердые желатиновые капсулы и загружают в ингалятор Aerolizer. Характеристики аэрозоля оценивают с использованием многоступенчатого жидкостного импингера(МСЖИ) в соответствии с методикой, описанной в сборнике European Pharmacopoeia 2nd edition, 1995,part V.5.9.1, pp. 15-17. Результаты в значениях выпущенной дозы (ВД), массы мелкодисперсных частиц (ММЧ, FPM),фракции мелкодисперсных частиц (ФМЧ, FPF) и масс-медианного аэродинамического диаметра Можно заметить, что препарат, содержащий C2 в качестве активного ингредиента, способен давать прекрасную мелкодисперсную респирабельную фракцию (ФМЧ). Аналогичным образом могут быть приготовлены препараты, содержащие соединения C1, C3, C4,C5 или C6. Пример 2. Ингалируемый сухой порошковый препарат, содержащий соединение C2 (препарат 2). Готовят порошковый препарат с композицией, аналогичной примеру 1, но имеющий однократную композицию, то есть композицию на один впрыск ингалятора, представленную в табл. 3. Препаратом заполняют многодозовый сухой порошковый ингалятор, описанный в публикации WO 2004/012801. Характеристики аэрозоля определяют, как показано в примере 1. Результаты представлены в табл. 4. Таблица 4 В этом случае ФМЧ, как оказывается, также является прекрасной, показывая, что указанный тип препарата способен обеспечивать хорошие характеристики аэрозоля, независимо от используемого ингалятора. Пример 3. Ингалируемый сухой порошковый препарат, содержащий соединение C2 (препараты 3,4, 5 и 6). Порошковые препараты с композицией, аналогичной примерам 1 или 2, готовят с использованием различной эффективности и процентного состава сомикронизированных частиц. Композиции представлены в табл. 5. Конечными препаратами заполняют твердые желатиновые капсулы и загружают в ингалятор Aerolizer. Аналогично, готовят порошковые препараты с такой же относительной процентной композицией,но с единичной дозой 10 мг, и заполняют многодозовый порошковый ингалятор, описанный в публикации WO 2004/012801. Таблица 5 Аналогичным образом готовят препараты, содержащие соединения C1, C3, C4, C5 или C6. Пример 4. Ингалируемые сухие порошковые препараты, содержащие соединение C2 (препараты 7 и 8). Готовят другие порошковые препараты в соответствии с изобретением с композициями, представленными в табл. 6 и 7. Аналогичным образом готовят препараты, содержащие соединения C1, C3, C4, C5 или C6. Пример 5. Оценка противовоспалительной активности соединения C2. Эффективность одного из предпочтительных соединений настоящего изобретения оценивают in vivo в экспериментальной модели острого воспаления легких, следуя методу, описанному в публикацииEur. J. Pharmacol., 2002, Feb. 22, 437 (3) :187-94, с незначительными изменениями. Кратко, самцов крыс Brown-Norway (150-200 г) сенсибилизируют внутрибрюшинной инъекцией суспензии, содержащей овальбумин (ОВА, OVA, 1 мг/крыса) и Al(OH)3 (100 мг/крыса) в 1 мл физиологического раствора, в течение 3 последовательных дней. Через три недели индуцируют воспаление дыхательных путей с помощью ингалированного антигена (ОВА, 1% в физиологическом растворе). Обработанных носителем-контролем животных подвергают воздействию аэрозоля физиологического раствора. Аэрозольная провокация с помощью ОВА приводит к статистически значимому повышению концентрации нейтрофилов, эозинофилов и лимфоцитов в бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ,BALF), все критерии остро протекающего легочного воспаления. Для определения ингибирующей эффективности микронизированное соединение C2 смешивают с лактозой при разных концентрациях и вводят с помощью интратрахеального способа в виде однократной дозы за два часа до аэрозоля антигена. Получают кривую доза-отклик ингибирующего эффекта испытуемого соединения на индуцированную ОВА эозинофилию в БАЛЖ и дозу EC50 соединения C2 принимают за меру эффективности в данном биоанализе. Величина дозы EC50 соединения C2 равна 0,028 мкмоль/кг (0,016-0,051) массы тела, что должно соответствовать дозе для человека 100-600 мкг в сутки. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Ингалируемый сухой порошковый препарат, содержащий микронизированные частицы активного ингредиента 3-циклопропилметокси-4-метансульфониламинобензойной кислоты 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-2-(3,5-дихлор-1 оксипиридин-4-ил) этиловый эфир в виде (-)-энантиомера (C2) и частицы носителя, содержащие смесь грубых частиц, приготовленных из моногидрата -лактозы,имеющие массовый диаметр, составляющий от 150 до 400 мкм, мелкодисперсные частицы из моногидрата -лактозы, имеющие масс-медианный диаметр (ММД, MMD), равный или меньше чем 10 мкм, и стеарат магния,где указанный активный ингредиент вводят в терапевтически эффективной однократной дозе, составляющей от 300 до 2000 мкг. 2. Ингалируемый порошок по п.1, где однократная доза составляет от 300 до 600 мкг. 3. Ингалируемый порошок по п.2, где однократная доза составляет от 400 до 600 мкг. 4. Ингалируемый порошок по любому из пп.1-3, где частицы носителя имеют масс-медианный диаметр, составляющий от 212 до 355 мкм. 5. Ингалируемый порошок по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащий одно или несколько вспомогательных веществ, выбранных из группы, включающей аминокислоты, растворимые в воде поверхностно-активные средства, смазывающие вещества и регуляторы сыпучести. 6. Ингалируемый порошок по п.5, где вспомогательным веществом является смазывающее вещество. 7. Ингалируемый порошок по п.6, где вспомогательным веществом является стеарат магния. 8. Ингалируемый порошок по п.7, где стеарат магния присутствует в количестве, составляющем от 0,01 до 2 мас.% из расчета на общую массу препарата. 9. Ингалируемый порошок по п.8, где количество стеарата магния составляет от 0,02 до 1% мас./мас. 10. Ингалируемый порошок по любому из предшествующих пунктов, где мелкодисперсные частицы из моногидрата -лактозы имеют масс-медианный диаметр (ММД, MMD) меньше чем 6 мкм, предпочтительно от 1 до 6 мкм. 11. Сухой порошковый ингалятор, содержащий ингалируемый сухой порошковый препарат по любому из пп.1-10. 12. Ингалируемый сухой порошковый препарат по любому из пп.1-10 для предупреждения и/или лечения респираторного заболевания. 13. Ингалируемый сухой порошковый препарат по п.12, где заболевание представляет собой астму и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ). 14. Упаковка, содержащая ингалируемый сухой порошковый препарат по любому из пп.1-10 и сухой порошковый ингалятор. 15. Способ предупреждения и/или лечения респираторного заболевания, включающий введение ингалируемого сухого порошкового препарата по любому из пп.1-10 в терапевтически эффективной однократной дозе, составляющей от 300 до 2000 мкг. 16. Способ по п.15, в котором заболевание представляет собой астму и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ). 17. Способ по п.15, где однократная доза составляет от 300 до 600 мкг. 18. Способ по п.15, где однократная доза составляет от 400 до 600 мкг.