Способ получения иопамидола и новые промежуточные соединения, получаемые в этом способе

005922 Настоящее изобретение относится к новому способу получения иопамидола (т.е. (S)-N,N'-бис[2 гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-5-[(2-гидрокси-1-оксопропил)амино]-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида), исходя из соответствующего не замещенного по 5-му положению аминопроизводного, и к новым промежуточным соединениям, полученным в указанном способе. Уровень техники Одним из наиболее широко применяемых в мире неионных рентгеноконтрастных агентов является известный как иопамидол. Впервые он был описан в GB1472050, где также был представлен его синтез в соответствии со следующей схемой: 1) Н 2/катализатор; 2) иодирование; 3) хлорирование; 4) реакция с (S)-2-(ацетил-окси)пропаноилхлоридом; 5) амидирование 2-амино-1,3-пропаном; 6) гидролиз. Вышеуказанный способ, и сейчас все еще широко применяемый в промышленности, имеет, однако,ряд недостатков. Один из них - это введение защищенного хирального (S)-(ацетилокси)пропаноильного синтона в 5 аминогруппу на ранней стадии общего процесса, т.е. перед амидированием 2-амино-1,3-пропандиолом. Одно лишь введение этой хиральной группы по реакции 5-aмино-N,N'-бис[2-гидрокси-1(гидроксиметил)этил]-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида с (S)-2-(ацетилокси)пропаноилхлоридом приводит к предпочтительному ацилированию более реакционноспособных гидроксигрупп карбоксамидных заместителей, приводя, таким образом, к заметным потерям дорогостоящего реагента. В WO 00/50385 недавно был описан способ получения полигидроксисоединений (включая и иопамидол), включающий стадию деацилирования в кислых условиях, причем ацилированное соединение имело формулу где R4 и R5 - возможно ацилированные дигидроксиалкильные группы, R6 - алкил, a R3 - в том числе и метильная группа. В соответствии с WO 00/50385 кислоту, применяемую в этой реакции деацилирования, затем удаляют периодической обработкой смолой, абсорбирующей кислоту, водный раствор полученного таким образом продукта очищают пропусканием через неионную полимерную смолу-адсорбент, элюат концен-1 005922 трируют до получения масла, а масло кристаллизуют из ацетонитрила/этанола или этанола. Утверждают, что указанный способ снижает рацемизацию при хиральном атоме углерода, которая,как указано в WO 00/50385, происходит в том случае, если удаление защитной группы R6CO на хиральном заместителе производят в щелочной среде. В WO 00/50385 были указаны следующие примеры ацильных групп: формильная, ацетильная, пропаноильная, бутаноильная, пивалоильная, пентаноильная, трифторацетильная и бензоильная группы. Получение исходного ацилированного соединения в WO 00/50385 в случае получения иопамидола описано через введение защищенного группой R6CO- хирального заместителя в 5-аминогруппу тетраэфира 5-амино-2,4,6-трийодо-1,3-бензолдикарбоксамида. Выделенный пентаацилированный продукт затем превращали в иопамидол с помощью запатентованного способа, который требует деацилирования в сильнокислых условиях. Более конкретно, реальные условия, описанные в WO 00/50385 для иопамидола, - это нагревание пентаацетильного производного при температуре кипения с соляной кислотой в метаноле в течение 30 ч. Сущность изобретения Авторами обнаружено, и это является одной из задач настоящего изобретения, что деацилирование пентаацилированного иопамидола можно осуществить в щелочных условиях и с получением конечного продукта, иопамидола, чрезвычайно высокой оптической чистоты. Кроме того, обнаружено, что в соответствии со способом настоящего изобретения, пентаацилированный продукт выделять не обязательно; в частности, было обнаружено, что при введении (S)-2-(ацетилокси)пропаноильного заместителя в 5-аминогруппу N,N'-бис[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида, в котором гидроксильные группы карбоксамидных заместителей ацилированы подходящим образом, с последующим удалением всех ацильных групп в щелочных условиях без выделения промежуточного продукта, весь процесс проходит с очень высоким выходом. Наконец, было обнаружено, что способ в соответствии с настоящим изобретением также можно применять, после некоторой модификации, если гидроксигруппы карбоксамидных фрагментов защищены путем превращения этих групп в возможно 2-монозамещенные или в 2,2-дизамещенные N,N'-бис(1,3 диоксан-5-ил)карбоксамиды. Таким образом, задачей настоящего изобретения также являются новые промежуточные продукты 5-амино-N,N'-бис(возможно 2-монозамещенные или 2,2-дизамещенные-1,3-диоксан-5-ил)-2,4,6-трииодо 1,3-бензолкарбоксамиды (III), а также (S)-N,N'-бис(возможно 2-монозамещенные или 2,2-дизамещенные 1,3-диоксан-5-ил)-5-[(2-ацетокси-1-оксопропил)амино]-2,4,6-трииодо-1,3-бензолкарбоксамиды (IV). Подробное описание изобретения Таким образом, задачей настоящего изобретения является способ получения иопамидола (I) исходя из соединения формулы (II) причем указанный способ включает а) введение соединения формулы (II) в реакцию с подходящим защитным агентом с образованием соединения формулы (III) где R - это группа формулы А или В где R1 - это атом водорода, C1-C4 линейная или разветвленная алкильная группа или C1-C4 линейная или разветвленная алкоксильная группа, R2 - это атом водорода, С 1-С 4 линейная или разветвленная алкильная группа или С 1-С 4 линейная или разветвленная алкоксильная группа, и R3 - это С 1-С 4 линейная или разветвленная алкильная группа, трифторметильная или трихлорметильная группа,б) ацилирование аминогруппы в положении 5 промежуточного соединения формулы (III) путем реакции с (S)-2-(ацетилокси)пропаноилхлоридом с образованием соединения формулы (IV) где R - радикал, описанный выше; и в) удаление всех ацильных групп, присутствующих в соединении формулы (IV), в щелочной среде,с предварительным отщеплением циклических защитных групп гидроксикарбоксамидных заместителей в кислой среде, если R - группа формулы А. Соединение формулы (II) является известным продуктом, и его синтез можно проводить по любой из известных методик, например, описанных в GB 1472050, СН 627653 или US 5278311. В соответствии со стадией а) способа в соответствии с настоящим изобретением, соединение (II) вводят в реакцию с соединением, которое выбирают из альдегидов, кетонов (возможно, в форме соответствующих ацеталей или кеталей), ортоэфиров или ангидридов, в зависимости от типа вводимой защитной группы. Например, если R в соединении (III) представляет собой группу формулы А, то соединение (II) следует ввести в реакцию с ди(С 1-С 4)алкоксиметаном, в котором как R1, так и R2 - атомы водорода, или с подходящим образом выбранными альдегидами или кетонами формулы R1COR2 (возможно, в форме соответствующих ацеталей или кеталей) в присутствии небольшого количества три-(С 1 С 4)алкилортоформиата в качестве дегидратирующего агента, в которых R1 - атом водорода или С 1-С 4 линейная или разветвленная алкильная группа, a R2 - С 1-С 4 линейная или разветвленная алкильная группа, или с ортоэфирами формулы R1C(R2)3, в котором, по меньшей мере, R2 представляет собой алкоксигруппу. Если, с другой стороны, R в соединении (III) представляет собой группу формулы В, то указанную группу обычно вводят путем реакции соединения (II) с выбранным подходящим образом ангидридом формулы (R3CO)2O. Если R в соединении (III) представляет собой группу формулы А, то предпочтительными являются соединения, в которых как R1, так и R2 - C1-C4 линейные или разветвленные алкильные группы; более предпочтительными являются соединения, в которых как R1, так и R2 - С 1-С 4 линейные алкильные группы; и еще более предпочтительными являются соединения, в которых как R1, так и R2 - метильные группы. Другая группа предпочтительных соединений (III), в которой R представляет собой группу А,включает соединения, в которых R1 - это водород, a R2 - C1-C4 линейная алкильная группа. Если R в соединении (III) представляет собой группу формулы В, то предпочтительными являются соединения, в которых R3 представляет собой С 1-С 4 линейную или разветвленную алкильную группу; более предпочтительными являются соединения, в которых R3 представляет собой C1-C4 линейную алкильную группу и еще более предпочтительными являются соединения, в которых R3- метил. Реакцию стадии а) проводят в присутствии органического растворителя, выбираемого среди диполярных органических растворителей, например N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида и N-3 005922 метил-2-пирродилона, инертных апротонных органических растворителей и их смесей. Реакцию проводят с использованием, по меньшей мере, стехиометрического количества реагентов,но предпочтительно, по меньшей мере, с небольшим избытком реагента, вводящего защитную группу, по отношению к исходному соединению (II). Понятно, что если необходимо получить соединение формулы (III), в котором R представляет собой группу А, то на один моль исходного соединения (II) следует брать по меньшей мере 2 моля соответствующего альдегида или кетона (также и в форме соответствующих ацеталей или кеталей) или ортоэфира; если же необходимо получить соединение (III), в котором R представляет собой группу В, то нужно брать по меньшей мере 4 моля соответствующего ангидрида. В обоих случаях, однако, обычно применяют, по меньшей мере, небольшой избыток, например около 5 мол.% относительно стехиометрического количества предпочтительным является молярный избыток примерно до 50%. Реакцию обычно проводят при комнатной температуре, но можно также работать при более низких или более высоких температурах. В качестве примера можно указать, что стадия а), как было обнаружено, хорошо идет при температурах приблизительно от 5 до 60 С. Введение защитной группы на стадии а) предпочтительно проводят в несколько различных условиях в зависимости от того, какой именно реагент применяют в реакции. Специалисты в данной области техники прекрасно знают об этих различиях и могут подобрать соответствующие условия, основываясь на собственном опыте. Например, если R в соединении (III) представляет собой группу формулы А, то стадию а) вышеуказанного способа предпочтительно осуществлять в присутствии кислотного катализатора. В частности,реакцию предпочтительно осуществлять в присутствии от 0,1 до 2 молей кислоты на 1 моль соединения(II). Примерами кислот, которые могут быть использованы на этой стадии, являются серная кислота, соляная кислота, метансульфокислота, п-толуолсульфокислота или карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота или пропионовая кислота. Для получения наиболее предпочтительного соединения формулы (III), в котором R- это группа А,в которой как R1, так и R2 - метильные группы, предпочтительным реагентом является ацетон в присутствии небольшого количества три-(С 1-С 4)алкилортоформиата или 2,2-диметоксипропана, в то время как для получения наиболее предпочтительного соединения формулы (III), в котором R - это группа А, в которой R1 - это водород, a R2 - С 1-С 4 линейная алкоксильная группа, предпочтительными реагентами являются соответствующие три-[(С 1-С 4)линейные алкил]ортоформиаты. В рабочей практике, в вышеуказанном случае, реакцию предпочтительно проводят, прибавляя по каплям смесь, содержащую небольшой избыток, по сравнению со стехиометрическим количеством выбранного подходящим образом кетона/кеталя или ортоформиата вместе с каталитическим количеством,обычно около 0,1 моля на моль соединения формулы (II), сильной кислоты, предпочтительно серной кислоты или метансульфокислоты, в раствор соединения формулы (II) в диполярном апротонном растворителе, обычно N,N-диметилацетамиде. Как только реакция, которая может занимать от нескольких минут до 30 ч, заканчивается, защищенное соединение формулы (III), в котором R - это группа А, выделяют путем нейтрализации кислотного катализатора, осаждения целевого соединения (III) при добавлении разбавленного (обычно 3 мас.%) раствора бикарбоната, и очистки осадка путем кристаллизации из этанола или воды. С другой стороны, если R в соединении (III) представляет собой группу формулы В, то стадию а) вышеуказанного способа предпочтительно осуществлять в присутствии катализатора. В частности, реакцию предпочтительно осуществлять в присутствии небольшого количества 4-(диметиламино)пиридина(обычно от 510-4 до 510-1 моль на 1 моль исходного соединения (II. Растворитель реакции может быть выбран, как указано выше, среди диполярных апротонных органических растворителей, инертных негидроксилированных органических растворителей и их смесей. Если R - это группа В, можно также применять слабоосновные органические растворители, такие как пиридин. В рабочей практике реакцию получения соединения (III), в котором R -это группа В, предпочтительно проводят путем прибавления по каплям смеси, содержащей избыток, по сравнению со стехиометрическим количеством выбранного подходящим образом ангидрида (R3CO)2O вместе с каталитическим количеством 4-(диметиламино)пиридина, обычно от 0,01 до 0,1 моля на моль соединения формулы (II), в раствор соединения формулы (II) в N,N-диметилацетамиде. 4-(Диметиламино)пиридин можно прибавлять в реакционную смесь в чистом виде или нанесенным на смоле. Как только реакция, которая может занимать от пары часов до одних суток в зависимости от условий реакции, заканчивается, защищенное соединение формулы (III), в котором R - это группа формулы В, осаждают из реакционной смеси путем разбавления водой и/или этанолом и отделяют фильтрованием. Стадия б) способа, описанного выше, состоит в реакции ацилирования первичной аминогруппы соединения формулы (III) по меньшей мере одним молем (S)-2-(ацетилокси)пропаноилхлорида с образованием соединения формулы (IV). Реакцию обычно проводят в инертном диполярном апротонном растворителе, таком как N,Nдиметилацетамид, N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирродилон или подобные растворители, в присутствии кислоты.-4 005922 Кислотами, которые удобно применять на стадии б), являются, например, галогеноводородные кислоты, которые можно легко вводить в реакционную смесь в виде галогеноводородных солей применяемых диполярных апротонных растворителей, таких как гидрохлорид N,N-диметилацетамида или предпочтительно пропусканием безводного газообразного хлороводорода через реакционную смесь. Кислоту обычно применяют в количестве, составляющем от 0,1 до 0,4 моля на моль продукта формулы (III). Температура этой стадии реакции обычно составляет примерно от 5 до примерно 60 С. Предпочтительно однако, проводить реакцию при комнатной температуре или при температуре чуть выше комнатной (около 45-50 С). Реакция стадии б) обычно завершается в течение 2-20 ч, в зависимости от применяемого растворителя и условий реакции. На следующей стадии в) все ацильные группы, присутствующие в промежуточном соединении формулы (IV), удаляют в щелочной среде с предварительным расщеплением циклических защитных групп в кислой среде, если R - это группа формулы А. В частности, если применяют соединение (IV), в котором R - это группа формулы А, то до начала щелочного гидролиза с отщеплением защитных ацетильных групп 5-[(2-гидрокси-1-оксопропил)амино] фрагмента необходимо расщепить циклические защитные группы на карбоксамидогидроксигруппах в кислой среде. Если, с другой стороны, применяют соединение (IV), в котором R - это группа формулы В, то все ацильные группы, т.е. ацетильную защитную группу фрагмента 5-[(2-гидрокси-1-оксопропил)амино], а также четыре группы R3CO удаляют в щелочных условиях в течение одной стадии. Щелочной гидролиз обычно проводят в воде или в смеси воды со смешивающимся с ней органическим растворителем, таким как С 1-С 4 линейный или разветвленный алканол или диполярный апротонный органический растворитель, такой как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2 пирродилон, или подобные растворители. Показатель рН смеси поддерживают между 10 и 11 путем добавления сильного неорганического основания, такого как NaOH или КОН, обычно в виде его водного раствора. Обычно реакцию проводят при комнатной температуре, но было обнаружено, что ее можно проводить при температурах от 10 до 60 С. Как указано выше, если в соединении формулы (IV) R - это группа формулы А, то до начала щелочного гидролиза ацетильной группы необходимо расщепить циклическую защиту гидроксильных групп карбоксамидных заместителей в кислой среде. Это легко осуществить при добавлении сильной катионообменной смолы, предпочтительно маркиDuolite C20MB, Amberlite IR120 или Amberjet 1200 (RohmHaas), или водного раствора сильной минеральной кислоты, например соляной или серной кислоты, к раствору соединения формулы (IV), в котором R - это группа А, в воде или в смеси воды со смешивающимся с ней органическим растворителем,таким как С 1-C4 линейный или разветвленный алканол или диполярный апротонный органический растворитель, такой как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирродилон, или подобные растворители. Количество кислоты, необходимое для этой стадии, составляет от 0,2 до 0,4 моль кислоты на 1 моль соединения формулы (IV), в котором R - это группа А. Реакцию предпочтительно проводят при температуре немного выше комнатной, например, в пределах примерно от 40 до примерно 55 С; реакция обычно завершается за 2-5 ч в зависимости от применяемых условий реакции. Затем, для получения конечного продукта - иопамидола, проводят гидролиз путем непосредственного добавления в реакционную смесь водного раствора NaOH или КОН в таком количестве, чтобы рН составлял от 10 до 11. Выделение продукта формулы (I) из полученного таким образом щелочного водного раствора обычно проводят путем пропускания раствора через систему ионообменных смол и, возможно, через нанофильтровальную установку, как описано, например, в US-A-5811581 или ЕР-А-888190, с последующей кристаллизацией продукта (I) из низшего алканола, как описано, например, в US-A-5571941. Кроме того, задачей настоящего изобретения являются промежуточные соединения формул (III) и(IV), в которых R - это группа формулы А где R1 - это атом водорода, C1-C4 линейная или разветвленная алкильная группа или С 1-С 4 линейная или разветвленная алкоксильная группа, R2 - это атом водорода, C1-C4 линейная или разветвленная алкильная группа или С 1-С 4 линейная или разветвленная алкоксильная группа. Предпочтительными среди соединений формул (III) и (IV), в которых R - это группа формулы А,являются соединения, в которых R1 и R2 - это С 1-С 4 линейные или разветвленные алкильные группы; более предпочтительными являются соединения, в которых R1 и R2 - это линейные алкильные группы; и еще более предпочтительными являются соединения, в которых R1 и R2 - это метильные группы. Другими предпочтительными соединениями формул (III) и (IV), в которых R - это группа формулы А, являются соединения, в которых R1 - это водород, а R2 - C1-C4 линейная алкоксильная группа. Ниже приведены примеры, предназначенные для иллюстрации некоторых предпочтительных вариантов выполнения настоящего изобретения, но не ограничивающие его объем. Пример 1. Получение 5-амино-N,N'-бис(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида III): R - группа А, в которой R1 и R2 - метил) 2,2-Диметоксипропан (9,5 мл, 77,8 ммоля) и 98%-ную серную кислоту (0,25 г, 2,6 ммоля) добавляют по каплям в 0,5-литровый сосуд, содержащий раствор соединения формулы (II) (18,3 г, 25,9 ммоля) (полученного, как описано в GB 1472050) в диметилацетамиде (90 мл) при перемешивании и при комнатной температуре. Через 20 ч перемешивания раствор нейтрализуют NаНСО 3 и концентрируют в вакууме. Затем к полученному маслянистому остатку добавляют ацетон (250 мл) и 3%-ный водный NaHCO3 (50 мл), твердое вещество отделяют фильтрованием и кристаллизуют из 70%-ного этанола с получением указанного в заголовке продукта (13 г, 16,5 ммоля после сушки). Выход 64%. Данные 1 Н-ЯМР, 13 С-ЯМР, ИК- и масс-спектроскопии соответствуют указанной структуре. Пример 2. Получение 5-амино-N,N'-бис(2-этокси-1,3-диоксан-5-ил)-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида III): R - группа А, в которой R1 - водород, a R2 - этокси). Метансульфоновую кислоту (0,27 г, 2,8 ммоля) и триэтилортоформиат (9,25 г, 62,4 ммоля) добавляют по каплям в течение 1 ч в раствор соединения формулы (II) (20 г, 28,4 ммоля) (полученного, как описано в GB 1472050) в N,N-диметилацетамиде (150 мл) при перемешивании и при 25 С. Спустя 1 ч раствор нейтрализуют NaHCO3. Растворитель испаряют в вакууме, маслянистый остаток растворяют в 5%-ном водном NaHCO3 (300 мл). Полученное таким образом твердое вещество отфильтровывают и 2 раза кристаллизуют из 70% этанола с получением указанного в заголовке продукта (14,7 г, 18,7 ммоля после сушки). Выход 66%. Данные 1 Н-ЯМР, 13 С-ЯМР, ИК- и масс-спектроскопии соответствуют указанной структуре. Пример 2-бис. Альтернативный вариант получения 5-амино-N,N'-бис[2-этокси-1,3-диоксан-5-ил]2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида III): R - группа А, в которой R1 - водород, a R2 - этокси). Триэтилортоформиат (18,6 г, 125,5 ммоля) добавляют в течение 3 мин к раствору соединения формулы (II) (40 г, 57 ммоля) и метансульфоновой кислоты (0,55 г, 5,7 ммоля) в N,N-диметилацетамиде (400 мл) при перемешивании и при комнатной температуре. Спустя 15 мин реакционную смесь нейтрализуют 1 М NаНСО 3 (5,7 мл, 5,7 ммоля) и отгоняют N,N-диметилацетамид с получением маслянистого остатка. Его выливают в 1% водный NаНСО 3, что приводит к образованию белого осадка, который после 15 ч перемешивания отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат. Твердое вещество затем суспендируют в абсолютном этаноле (600 мл), кипятят 3 ч и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают EtOH (30 мл) и сушат, с получением указанного в заголовке продукта (40 г, 48,95 ммоля) в виде белого твердого вещества. Выход 86%. Данные 1 Н-ЯМР, 13 С-ЯМР, ИК- и масс-спектроскопии соответствуют указанной структуре. Пример 3. Получение N,N'-бис[2-ацетилокси-1-[(ацетилокси)метил]этил]-5-амино-2,4,6-трииодо 1,3-бензол-дикарбоксамида III): R - группа В, в которой R3 - метил). Уксусный ангидрид (9 мл, 95 ммоля) добавляют по каплям в суспензию соединения формулы (II) (7 г, 10 ммоля) (полученного в соответствии с GB 1472050) в пиридине (40 мл) при перемешивании и при 25 С. Спустя 3 ч полученный раствор прибавляют по каплям в деионизированную воду (0,3 л), осадок-6 005922 отфильтровывают, промывают 5% уксусной кислотой, затем деионизированной водой и сушат в вакууме при температуре 40 С в течение 12 ч с получением указанного в заголовке продукта (7,86 г, 9 ммолей). Выход 90%. Данные 1 Н-ЯМР, 13 С-ЯМР, ИК- и масс-спектроскопии соответствуют указанной структуре. Пример 3-бис. Альтернативный вариант получения N,N'-бис[2-ацетилокси-1-[(ацетилокси)метил]этил]-5-амино-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида III): R - группа В, в которой R3- метил). Соединение формулы (II) (1486 г, 2,1 моль) загружают в 10-литровый реактор, содержащий N,Nдиметилацетамид (1,7 л), и затем туда добавляют 4-диметиламинопиридин (12,9 г). Затем туда прибавляют по каплям уксусный ангидрид (0,9 кг, 8,82 моля) в течение 1 ч, поддерживая температуру ниже 30 С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 20 ч, затем разбавляют 96%-ным этанолом (7,5 л). Осадок отфильтровывают, промывают 96%-ным этанолом (2 х 1 л) и сушат с получением указанного в заголовке продукта (1715 г, 1,96 моль). Выход 94%. Данные 1 Н-ЯМР, 13 С-ЯМР, ИК- и масс-спектроскопии соответствуют указанной структуре. Пример 4. Получение (S)-N,N'-бис[2-ацетилокси-1-[(ацетилокси)метил]этил]-5-[(2-ацетилокси-1 оксопропил)амино]-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида IV): R - группа В, в которой R3 - метил). Соединение, полученное в примере 3 (11 г, 12,6 ммоля), растворяют в N,N-диметилацетамиде (200 мл), содержащем газообразный хлороводород (0,055 г, 1,5 ммоля), и раствор поддерживают при температуре от 15 до 17 С. В течение 30 мин туда прибавляют по каплям (S)-2-(ацетилокси)пропаноилхлорид(4,75 г, 31,5 ммоля) и полученную реакционную смесь перемешивают при 23 С в течение 20 ч. Растворитель затем испаряют в вакууме, а маслянистый остаток растворяют в 4%-ном водном NаНСО 3 (250 мл). Полученный твердый осадок отфильтровывают, промывают и сушат с получением указанного в заголовке продукта (9,9 г, 10 ммоля). Выход 80%. Данные 1 Н-ЯМР, 13 С-ЯМР, ИК- и масс-спектроскопии соответствуют указанной структуре. Пример 5. Получение (S)-N,N'-бис(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)-5-[(2-ацетилокси-1-оксопропил)амино]-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида IV): R - группа А, в которой R1 и R2 - метил). Соединение, полученное в примере 1 (15 г, 19 ммоля), растворяют в N,N-диметилацетамиде (80 мл),содержащем газообразный хлороводород (0,073 г, 2 ммоля). В полученный раствор, охлажденный до 15 С, в течение 30 мин прибавляют по каплям (S)-2-(ацетилокси)пропаноилхлорид (8 г, 53 ммоля). Через 2 ч выдержки при этой же температуре реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают еще 12 ч. Растворитель затем испаряют в вакууме, маслянистый остаток растворяют в 4%-ном водном NаНСО 3 (130 мл). Полученный твердый осадок отфильтровывают, промывают и сушат с получением указанного в заголовке продукта (14 г, 15,6 ммоля). Выход 82%. Данные 1 Н-ЯМР, 13 С-ЯМР, ИК- и масс-спектроскопии соответствуют указанной структуре. Пример 6. Получение (S)-N,N'-бис[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-5-[(2-гидрокси-1-оксопропил)амино]-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида (I).(S)-N,N'-бис[2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил]-5-[(2-ацетилокси-1-оксопропил)амино]-2,4,6-трииодо 1,3-бензолдикарбоксамид (4,9 г, 5 ммоля), полученный в примере 4, смешивают с деионизированной водой (30 мл) и метанолом (30 мл). Суспензию нагревают до 50 С, затем туда в течение 4 ч прибавляют по каплям 2 М NaOH (12,8 мл), поддерживая рН смеси от 10 до 11. Раствор очищают на колонках с ионообменными смолами, полученный таким образом нейтральный элюат концентрируют в вакууме, и остаток кристаллизуют из этанола с получением указанного в заголовке продукта (2,8 г, 3,6 ммоль). Выход 72%.[]20436 = -5,15(40%H2O). Данные 1 Н-ЯМР, 13 С-ЯМР, ИК- и масс-спектроскопии соответствуют указанной структуре. Пример 7. Альтернативный вариант получения (S)-N,N'-бис[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-5[(2-гидрокси-1-оксопропил)амино-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида (I). 0,2 М HCl (15 мл) добавляют в раствор (S)-N,N'-бис[2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил]-5-[(2 ацетилокси-1-оксопропил)амино]-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида (9 г, 10 ммоля), полученного,как описано в примере 5, в метаноле (60 мл), и полученную смесь перемешивают при 50 С в течение 2 ч,а затем охлаждают до 40 С. Затем туда в течение 2 ч прибавляют по каплям 1 М NaOH (14 мл), поддерживая рН смеси от 10,5 до 11. Спустя 2 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и очищают на ионообменных смолах. Полученный таким образом нейтральный элюат концентрируют, и полученный остаток кристаллизуют из этанола (80 мл). Твердое вещество отфильтровывают и сушат с получением указанного в заголовке продукта (I) (7 г, 9 ммоля). Выход 90%. Данные 1 Н-ЯМР, 13 С-ЯМР, ИК- и масс-спектроскопии соответствуют указанной структуре.-7 005922 Пример 8. Альтернативный вариант получения (S)-N,N'-бис[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-5[(2-гидрокси-1-оксопропил)амино]-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида (I). 5-Амино-N,N'-бис[2-этокси-1,3-диоксан-5-ил]-2,4,6-трииодо-1,3-бензол-дикарбоксамид, полученный как указано в примере 1, вводили в реакцию, как описано в примере 5. Полученный в реакции (S)N,N'-бис[2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил]-5-[(2-ацетилокси-1-оксопропил)амино]-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид не выделяют, а сразу снимают с него защиту в соответствии со способом, описанным выше в примере 7, с получением указанного в заголовке продукта. Выход 74%. Данные 1 Н ЯМР, 13 С ЯМР, ИК- и масс-спектроскопии соответствуют указанной структуре. Пример 9. Альтернативный вариант получения (S)-N,N'-бис[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-5[(2-гидрокси-1-оксопропил)амино-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида (I).N,N'-бис[2-ацетилокси-1-[(ацетилокси)метил]этил]-5-амино-2,4,6-трииодо-1,3 бензолдикарбоксамида (53,3 г, 61,1 ммоля) в N,N-диметилацетамиде (75 мл), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 30 С. Спустя 24 и 30 ч добавляют дополнительное количество (S)-2(ацетилокси)пропаноилхлорида (0,9 г, 6,0 ммоля), и реакционную смесь перемешивают при той же температуре еще 15 ч. Затем реакционную смесь концентрируют до половинного объема и разбавляют смесью вода/метанол 1:1 (360 мл). Полученную суспензию нагревают до 45 С и в течение 30 мин добавляют 2 М NaOH (225 мл, 450 ммоля). Спустя 2 ч гидролиз завершается, раствор концентрируют до половинного объема, экстрагируют CH2Cl2 (6 х 100 мл) и загружают в две колонки с ионообменными смолами(Dowex C350, Н+ форма, 200 мл; Relite MG1, ОН- форма, 160 мл), которые элюируют водой. Элюат выпаривают и полученный твердый остаток (49 г) кристаллизуют из этанола (450 мл). Полученное твердое вещество (40,5 г) растворяют в воде (400 мл) и раствор загружают в колонку с ионообменной смолойAmberlite XAD-16.00 (160 мл), которую элюируют водой. Элюат выпаривают и остаток сушат с получением иопамидола (40,0 г, 51,5 ммоль) в виде белого твердого вещества. Выход 84%.[]20436 = -5,17(40%H2O). Пример 10. Альтернативный вариант получения (S)-N,N'-бис[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-5[(2-гидрокси-1-оксопропил)амино-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида (I).N,N'-бис[2-ацетилокси-1-[(ацетилокси)метил]этил]-5-амино-2,4,6-трииодо-1,3 бензолдикарбоксамида (53,3 г, 61,1 ммоля) в N,N-диметилацетамиде (75 мл), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 30 С. Спустя 24 и 30 ч добавляют дополнительное количество (S)-2(ацетилокси)пропаноилхлорида (0,9 г, 6,0 ммоля) и реакционную смесь перемешивают при той же температуре еще 15 ч. Затем в реакционную смесь при сильном перемешивании и при 45 С в течение 2 ч добавляют 5 М NaOH (90 мл, 450 ммолей). Спустя 2 ч смесь концентрируют в вакууме и объединяют с дополнительным количеством N,N-диметилацетамида (200 мл). После выдерживания в течение 2 ч при комнатной температуре полученную суспензию фильтруют и твердое вещество промывают N,Nдиметилацетамидом (220 мл). Объединенные маточные растворы и промывные воды концентрируют до образования маслянистого остатка, который разбавляют водой (200 мл) и фильтруют через нанофильтр. Не прошедшее через фильтр загружают в колонку с ионообменной смолой Amberlite XAD16.00 (160 мл), которую элюируют водой. Элюат концентрируют и загружают в две колонки с ионообменными смолами (Dowex C350, 15 мл; Relite MG1, 10 мл). Элюат концентрируют и твердый остаток кристаллизуют из этанола с получением иопамидола (41,2 г, 53 ммоль). Выход 87%. исходя из соединения формулы (II) причем указанный способ включает а) введение соединения формулы (II) в реакцию с подходящим защитным агентом с образованием соединения формулы (III) где R1 - атом водорода, С 1-С 4 линейная или разветвленная алкильная группа или С 1-С 4 линейная или разветвленная алкоксильная группа, R2 - атом водорода, С 1-С 4 линейная или разветвленная алкильная группа или С 1-С 4 линейная или разветвленная алкоксильная группа и R3 - С 1-С 4 линейная или разветвленная алкильная группа, трифторметильная или трихлорметильная группа; б) ацилирование аминогруппы в положении 5 промежуточного соединения формулы (III) путем реакции с (S)-2-(ацетилокси)пропаноилхлоридом с образованием соединения формулы (IV) где R - радикал, описанный выше; и в) удаление всех ацильных групп, присутствующих в соединении формулы (IV), в щелочной среде,с предварительным расщеплением циклических защитных групп в кислой среде, если R - группа формулы А. 2. Способ по п.1, в котором в промежуточном соединении формулы (III), полученном на стадии a), R представляет собой группу А. 3. Способ по п.2, в котором R1 и R2 представляют собой C1-C4 линейные алкильные группы. 4. Способ по п.1, в котором в промежуточном соединении формулы (III), полученном на стадии a), R представляет собой группу В. 5. Способ по п.4, в котором R3 представляет собой С 1-С 4 линейную алкильную группу. 6. Способ по п.2, в котором стадию а) осуществляют путем введения соединения формулы (II) в реакцию по меньшей мере с 2 молями реагента на 1 моль соединения (II), причем реагент выбирают из ди(С 1-С 4)алкоксиметана, альдегидов и кетонов формулы R1COR2 (возможно, в форме соответствующих ацеталей или кеталей), где R1 - атом водорода или С 1-С 4 линейная или разветвленная алкильная группа, aR2 - С 1-С 4 линейная или разветвленная алкильная группа, и ортоэфиров R1C(R2)3, в которых, по меньшей мере, R2 представляет собой алкоксигруппу, в присутствии от примерно 0,1 до примерно 2 моль кислоты на 1 моль соединения формулы (II). 7. Способ по п.4, в котором стадию а) осуществляют путем введения соединения формулы (II) в реакцию по меньшей мере с 4 молями ангидрида формулы (R3CO)2O на 1 моль соединения формулы (II) в присутствии каталитических количеств 4-(диметиламино)пиридина в диполярном апротонном органическом растворителе. 8. Способ по п.1, в котором стадию ацилирования б) осуществляют путем введения соединений (III)-9 005922 в реакцию по меньшей мере с одним молем (S)-2-(ацетилокси)пропаноилхлорида в инертном диполярном апротонном растворителе в присутствии от примерно 0,1 до примерно 0,4 моля кислоты на 1 моль продукта формулы (III). 9. Способ по п.2, в котором удаление ацильной группы соединения формулы (IV), где R - группа формулы А, в щелочной среде в соответствии со стадией в) проводят в воде или в смеси воды со смешивающимся с ней органическим растворителем, поддерживая рН реакционной смеси между 10 и 11 путем добавления сильного неорганического основания, и после предварительного расщепления циклических защитных групп карбоксамидных гидроксильных групп в кислой среде. 10. Способ по п.4, в котором удаление всех ацильных групп в щелочной среде на стадии в) проводят в воде или в смеси воды со смешивающимся с ней органическим растворителем, поддерживая рН реакционной смеси между 10 и 11 путем добавления сильного неорганического основания. 11. Способ по п.10, в котором органический растворитель, смешивающийся с водой, выбирают из группы, состоящей из С 1-С 4 линейных или разветвленных алканолов и диполярных апротонных органических растворителей, а рН реакционной смеси поддерживают между 10 и 11 путем добавления водного раствора NaOH или KОН. 12. Способ по п.1, в котором промежуточное соединение формулы (IV), полученное на стадии б),вводят в дальнейшую реакцию без его выделения. 13. Соединение формулы (III) в котором R - группа формулы А, где R1 - атом водорода, C1-C4 линейная или разветвленная алкильная группа или С 1-С 4 линейная или разветвленная алкоксильная группа, a R2 - атом водорода, C1-C4 линейная или разветвленная алкильная группа или C1-C4 линейная или разветвленная алкоксильная группа, при условии, что R1 и R2 одновременно не являются метильными группами. 14. Соединение формулы (IV) в которой R - группа формулы А, где R1 - атом водорода, С 1-С 4 линейная или разветвленная алкильная группа или С 1-С 4 линейная или разветвленная алкоксильная группа, a R2 - атом водорода, С 1-С 4 линейная или разветвленная алкильная группа или С 1-С 4 линейная или разветвленная алкоксильная группа, при условии, что R1 и R2 одновременно не являются метильными группами. 15. Соединение по п.13 или 14, в котором R1 и R2 - C1-C4 линейные или разветвленные алкильные группы. 16. Соединение по п.15, в котором R1 и R2 - линейные алкильные группы. 17. Соединение по п.13 или 14, в котором R1 - водород, a R2 - C1-C4 линейная алкоксильная группа. 18. Применение соединения по п.13 в качестве промежуточного в способе получения иопамидола (I). 19. Применение соединения по п.14 в качестве промежуточного в способе получения иопамидола (I).