Фармацевтическая композиция антимикотиков и пребиотиков и способ лечения кандидозных вагинитов

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ АНТИМИКОТИКОВ И ПРЕБИОТИКОВ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ КАНДИДОЗНЫХ ВАГИНИТОВ Изобретение относится к медицине и фармакологии и представляет лекарственное средство в форме вагинальных суппозиториев для лечения и профилактики кандидозных вагинитов и вульвовагинитов, содержащее смесь по меньшей мере одного антимикотика из групп полиеновых антибиотиков или нитрофуранов и пребиотика - лактулозу со степенью полимеризации от 2 до 30 при следующей концентрации компонентов, % вес./об. в расчете на массу композиции: антимикотик из групп полиеновых антибиотиков или нитрофуранов - от 0,0001 до 5; лактулоза - от 0,1 до 40,0; вспомогательные вещества - остальное. Состав композиции при терапевтическом использовании позволяет добиться синергидного эффекта: стимуляции роста нормальной микрофлоры влагалища пребиотиками и ингибирования роста и элиминации патогенных грибов рода Candida современными антимикотиками. При этом в составы композиций преимущественно включены антимикотики, к которым представители нормальной микрофлоры лактобациллы и бифидобактерии - не чувствительны. Заявлен также способ лечения вагинозов,вагинитов и вульвовагинитов грибковой или бактериальной этиологии, который осуществляется с использованием антимикотиков и пребиотиков в лекарственной форме для местной аппликации. Диковский Александр Владимирович,Дорожко Олег Валентинович, Рудой Борис Анатольевич (RU) Ермолаев А.И. (RU)(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ДИКОВСКИЙ АЛЕКСАНДР ВЛАДИМИРОВИЧ (RU) Область техники, к которой относится изобретение Заявляемая группа изобретений относится к области медицины и фармакологии, а именно к созданию новой фармацевтической композиции антимикотиков и пребиотиков, позволяющей существенно повысить эффективность местной терапии кандидозных вагинитов и вульвовагинитов. Предшествующий уровень техники Кандидозный вульвовагинит - широко распространенное заболевание женщин репродуктивного возраста и одна из наиболее частых причин обращения женщин за медицинской помощью. Частота кандидозного вульвовагинита за последние 10 лет почти удвоилась и составляет в структуре инфекционных поражений вульвы и влагалища 30-45%. Возбудителем кандидозного вульвовагинита являются дрожжеподобные грибы рода Candida. В настоящее время описано свыше 170 видов дрожжеподобных грибов. Самыми частыми возбудителями вульвовагинального кандидоза у 85-90% пациенток являются C.albicans. Среди других видов Candida клиническое значение имеют C.glabrata (5-10%), C.tropicalis (3-5%), C.parapsilosis (3-5%) и C.crusei (13%). Значительное повышение заболеваемости кандидозным вульвовагинитом обусловлено действием ряда предрасполагающих факторов, таких как длительный и бесконтрольный прием антибиотиков, кортикостероидов, цитостатиков, оральных контрацептивов, лучевая терапия, тяжелые инфекционные заболевания, эндокринные нарушения, иммунодефицитные состояния и др. При назначении антибиотиков широкого спектра не учитывается, что они подавляют не только патогенные бактерии, но и находящиеся на слизистой влагалища сапрофиты: лактобациллы и бифидобактерии. В результате pH влагалищного содержимого повышается (сдвигается в щелочную сторону), а процессы самоочищения нарушаются. Кроме того, грибы рода Candida обладают способностью использовать некоторые антибиотики в качестве питательных субстратов. При этом создаются благоприятные условия для активного размноженияCandida в половых органах женщины. Изменению pH влагалищного секрета способствуют и гормональные препараты. Значительное увеличение заболеваемости кандидозным вагинитом связано, главным образом, с применением оральных контрацептивов. Выявлено, что при приеме гормональных препаратов повышается концентрация гликогена в клетках вагинального эпителия, происходит его разрыхление, pH сдвигается в щелочную сторону и происходит снижение неспецифической резистентности. У 20% женщин, принимающих оральные контрацептивы, изменяется толерантность к глюкозе, что способствует кандидозной инфекции. Беременность, в связи с изменением гормонального фона, также способствует развитию кандидозов. О связи кандидозного вульвовагинита с беременностью свидетельствует резкое уменьшение (на 60%) частоты положительных результатов выделения грибов в послеродовом периоде. Развитию кандидозного вульвовагинита способствует использование белья из синтетических тканей, плотно облегающего тело и создающего микроклимат с повышенной влажностью и температурой. Грибы рода Candida могут быть выделены из влагалища практически здоровых женщин при отсутствии клинических признаков кандидозного вульвовагинита (носительство). При определенных условиях под действием экзогенных и/или эндогенных факторов эти грибы становятся патогенными. При наличии существенных факторов риска, например, при беременности, всякое обнаружение во влагалище грибов рода Candida свидетельствует о наличии кандидозного вульвовагинита, а не о носительстве. Это подтверждается результатами исследования, в котором только у 2% беременных с высевами C.albicans из влагалища было установлено отсутствие каких-либо патологических изменений. Существуют данные, что при рецидивирующем кандидозном вульвовагините постоянным резервуаром грибов и источником реинфекции влагалища служит желудочно-кишечный тракт. В тех случаях,когда грибы высеваются из влагалища, они почти всегда обнаруживаются и в фекалиях, причем у большинства и влагалищные, и интестинальные штаммы идентичны. Обычно кандидоз возникает эндогенно,как следствие дисбиозов, метаболических расстройств и дисфункций иммунной системы. Учитывая, что штаммы C.albicans, выделенные у больных кандидозным вульвовагинитом и у носителей, существенно не различаются, можно сделать заключение о ведущей роли иммунной системы в развитии кандидозного вульвовагинита. В настоящее время известно несколько классов антимикотиков для лечения кандидозных вульвовагинитов. Это имидазолы: клотримазол, миконазол, оксиконазол, бифоназол, эконазол, омоконазол, фентиконазол, изоконазол, терконазол, тиоконазол, кетоконазол; циклопирокс; аллиламины: нафтифин; полиеновые антибиотики: амфотерицин, нистатин, леворин и натамицин; триазолы: флуконазол, итраконазол и другие фунгицидные и фунгистатические препараты. Указанные антимикотики входят в состав лекарственных форм, которые используют для местного и системного лечения кандидозных вагинитов и вульвовагинитов, а также в составе кремов, эмульсий и гелей для нанесения на кожу и слизистые оболочки в местах грибковых поражений. Известны пребиотики - неперевариваемые элементы пищевых продуктов, которые в организме человека стимулируют рост и развитие доминантных видов бактерий в микробиоценозе толстого кишечника. Это лактобациллы и бифидобактерии, которые используют пребиотики в качестве источников углеводов (US6455068, 2002). В химическом отношении пребиотики представлены короткоцепочечными олиго и дисахаридами(фруктоолигосахариды, галактоолигосахариды, мальтоолигосахариды, лактулоза и т.д.), которые входят в состав многих пищевых продуктов. При попадании в организм олигосахариды не расщепляются в верхних отделах желудочно-кишечного тракта и достигают толстого кишечника в неизмененном виде. Здесь они утилизируются бифидобактериями и лактобациллами, за что получили наименование "бифидогенных факторов". Стимуляция роста индигенной микрофлоры кишечника связана с ингибированием роста патогенной микрофлоры, повышением барьерных функций слизистых оболочек кишечника и резистентностью к колонизации кишечника посторонней микрофлорой, включая патогенные грибы и дрожжи. В норме вагинальная микрофлора также включает грампозитивные и грамнегативные аэробные и анаэробные виды микроорганизмов. Доминирующим видом вагинальной микрофлоры являются лактобациллы. Для них оптимальными условиями культивирования являются анаэробные при низких значениях pH (5,5-6,5). У здоровых женщин вагинальная микрофлора полноценно обеспечивает механизм защиты от суперинфицирования влагалища патогенными бактериями и грибами, поддерживая низкие значения pH. При микробиологическом обследовании здоровых женщин репродуктивного возраста лактобациллы в составе вагинальной микрофлоры определяются в 97,8%, из них Lactobacillus acidophilus в 86,7%; бифидобактерии в 62,2%, из них Bifidobacterium adolescentis в 20,0% случаев. По разным данным лактобациллы присутствуют в содержимом вагины в 70-100% случаев. Снижение титра лактобацилл во влагалище является результатом снижения конкуренции за питательные субстраты и происходит в связи с повышением значений pH в условиях интенсивного роста и размножения оппортунистической микрофлоры, которая в нормальных условиях подавляется продуцентами молочной кислоты. Защитные свойства нормофлоры влагалища против экзогенных патогенов реализуются различными способами: за счет антагонистической активности, конкуренции за субстраты, способности продуцировать лизоцим, адгезивных свойств, но главные механизмы, безусловно, продукция молочной кислоты и перекиси водорода. Таким образом, главной терапевтической проблемой в лечении кандидозных вульвовагинитов является восстановление нормальной микрофлоры влагалища, когда физиологические механизмы колонизации слизистой оболочки сапрофитами способствуют подавлению роста потенциальных патогенов, в роли которых чаще всего выступают грибы рода Candida. Антимикотики подавляют рост грибов и способствуют элиминации возбудителя, однако не создают условий для восстановления нормальной микрофлоры влагалища, что при постоянной физиологической суперинфекции кандидами провоцирует рецидивы вагинальных кандидозов. Для восстановления нормальной микрофлоры в процессе лечения кандидозных вульвовагинитов предлагалось использование пребиотика лактулозы в форме вагинальных тампонов (US377518, 1973). Однако недостатком данного изобретения является использование лактулозы в форме сиропа, которая имеет более 40% примесей других сахаридов (лактоза, фруктоза, галактоза), которые стимулируют рост условно-патогенных и патогенных видов микроорганизмов. Предлагаемая лекарственная форма тампонов, пропитанных жидким сиропом лактулозой, неудобна в использовании, так как в момент аппликации часть лактулозы выдавливается из ткани и пачкает белье. Кроме того, использование тампонов, пропитанных сиропом лактулозы, опасно, так как может вызвать массовое размножение и лизис патогенных микроорганизмов внутри тампона и всасывание бактериальных эндо и экзотоксинов слизистой оболочкой влагалища. В тампонах, пропитанных сиропом лактулозы, нет антисептических компонентов, поэтому элиминация кандид происходит медленно в процессе восстановления нормофлоры влагалища и конкурентного ингибирования роста грибов, учитывая конкуренцию за питательные субстраты в микробной ассоциации, представленной бациллами, бактериями и грибами. Раскрытие сущности изобретения Технической задачей данного изобретения является создание эффективной фармацевтической композиции и способа лечения кандидозного вульвовагинита. Технический результат, обеспечивающий решение поставленной задачи, состоит в том, что предлагается фиксированная фармацевтическая композиция антимикотиков и пребиотиков для местной аппликации, например, в лекарственной форме вагинальных суппозиториев. Состав композиции, при лечении кандидозных вульвовагинитов, позволяет добиться синергидного терапевтического эффекта: стимуляции роста нормальной микрофлоры влагалища пребиотиками при ингибировании роста и элиминации патогенных грибов рода Candida современными антимикотиками. Сущность изобретения состоит в выполнении фармацевтической композиции антимикотиков и пребиотиков для профилактики и лечения вагинозов, вагинитов и вульвовагинитов в лекарственной форме, пригодной для местной аппликации. В разных случаях реализации фармацевтической композиции антимикотиков и пребиотиков в качестве антимикотиков используют антибиотики и фунгицидные препараты, выбранные из группы азолов: терконазол, тиоконазол, бутоконазол, кетоконазол, клотримазол, миконазол, омоконазол, фентиконазол,оксиконазол, бифоназол, эконазол, изоконазол; аллиламинов: нафтифин, тербинафин; полиеновых антибиотиков: амфотерицин В, натамицин, нистатин, леворин; нитрофуранов: нифуратель, фуразолидон, а также их фармацевтически приемлемые комбинации. Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит не менее одного антимикотика в концентрациях от 0,0001 до 5% вес./об., в расчете на массу композиции. В разных случаях реализации фармацевтической композиции она содержит фармацевтически приемлемые концентрации пребиотиков, выбранные из групп природных или синтетических сахаридов и олигосахаридов: лактулоза, фруктоолигосахара, галактоолигосахара, ксилоолигосахара, мальтоолигосахара, изомальтоолигосахара, имеющие степень полимеризации от 2 до 30, а также их комбинации. Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит содержит пребиотики в концентрациях от 0,1 до 40,0% вес./об. в расчете на массу композиции. В разных случаях реализации фармацевтическая композиция антимикотиков и пребиотиков для профилактики и лечения вагинозов, вагинитов и вульвовагинитов производится в лекарственной форме: суппозиториев, пессариев, глобул, мягких капсул, тампонов, кремов, гелей, эмульсий и других форм для местной аппликации. Сущность изобретения в части способа лечения вагинозов, вагинитов и вульвовагинитов грибковой или бактериальной этиологии состоит в использовании фармацевтической композиции антимикотиков и пребиотиков в лекарственной форме для местной аппликации, который основан на ингибировании роста патогенных грибов и дрожжей антимикотиками с одновременной стимуляцией роста нормальных представителей микрофлоры влагалища. Предпочтительно при реализации способа лечения вагинозов, вагинитов и вульвовагинитов грибковой или бактериальной этиологии с использованием фармацевтической композиции антимикотиков и лребиотиков, фармацевтическая композиция антимикотиков и пребиотиков используется для местной терапии в лекарственной форме: суппозиториев, глобул, пессариев, тампонов, мягких желатиновых капсул, таблеток, кремов, мазей, гелей, суспензий, растворов и т.д. При этом предусмотрено использование антимикотиков, не подавляющих рост и размножение лактобацилл и бифидобактерий, являющихся доминантными видами в микробиоценозах влагалища. Процесс приготовления заявляемой фармкомпозиции в лекарственной форме суппозиториев предусматривает подготовку заданных количеств антимикотика и пребиотика, смешивания компонентов, добавления к расплавленной суппозиторной основе, пригодной для изготовления вагинальных суппозиториев, отливку суппозиториев и упаковку в блистеры. В составы суппозиториев могут вводиться дополнительные компоненты, улучшающие фармацевтические и потребительские свойства свечей (эмульгаторы, ароматизаторы и т.д.). На фиг. 1, 2 изображены диаграммы терапевтической эффективности азолов: терконазол, тиоконазол, бутоконазол, кетоконазол, клотримазол, миконазол, омоконазол, фентиконазол, оксиконазол, бифоназол, эконазол, изоконазол (здесь и далее указаны ниже горизонтальной оси) с пребиотиками (здесь и далее обозначенными различной штриховкой столбцов диаграмм) на 7 день терапии экспериментального вагинита у крыс; на фиг. 3 - диаграммы терапевтической эффективности азолов: терконазол, тиоконазол, бутоконазол, кетоконазол, клотримазол, миконазол, омоконазол, фентиконазол, оксиконазол, бифоназол, эконазол, изоконазол (указаны ниже горизонтальной оси) с пребиотиками на 14 день терапии экспериментального вагинита у крыс; на фиг. 4 - диаграммы терапевтической эффективности композиций аллиламинов, полиенов нитрофуранов с пребиотиками на 7 день терапии экспериментального вагинита у крыс; на фиг. 5 - диаграммы терапевтической эффективности композиций аллиламинов, полиенов нитрофуранов с пребиотиками на 14 день терапии экспериментального вагинита у крыс; на фиг. 6 - диаграммы содержания Candida spp. до и после терапии (здесь и далее обозначено различной штриховкой) у пациенток с вульвовагинальным кандиозом в трех группах (одна группа - контрольная); на фиг. 7 - диаграммы содержания вагинальных лактобацилл до и после терапии у пациенток с вульвовагинальным кандиозом в трех группах (одна группа - контрольная). На фиг. 1-5 приняты сокращения: ФОС - фруктоолигосахара (Raftiline HP, Orafti, Belgium); ГОС-галактоолигосахара (Oligomate 55, Yakut, Japan); КОС - ксилоолигосахара Xylooligo-95P, Suntory);MOC - мальтоолигосахара (Maltotetraose, Chemos GmbH, Germany); иМОС - изомальтоолигосахара (IMO, Chemos GmbH, Germany); Лактулоза - (Sigma-Aldrich, USA). По вертикальной оси на фиг. 1-7 отложены значения содержания соответствующей микрофлоры в Примеры 1. Отработка составов экспериментальных суппозиториев. В качестве примеров представлены вагинальные суппозитории, в составе которых антимикотики натамицин и нифуратель комбинируются с пребиотиком лактулозой с использованием различных суппозиторных основ и следующим соотношением компонентов. Состав суппозиториев 1. Кремофор RH40 (полиоксил) - гидрированное касторовое масло (Polioxyl - 40 Hydrogenated CastorOil) согласно указаниям европейской (EPh) и американской (USP) фармакопеи. Суппозитории 1 и 3 были приготовлены на суппозиторной основе Витепсол (Witepsol H15, W35),суппозитории 2 и 4 - на основе полиэтиленгликоля (PEG 1500). 2. Исследование терапевтической эффективности композиций на экспериментальных моделях. Для моделирования в эксперименте кандидозной вагинальной инфекции и изучения вопросов, связанных с лечением кандидоза, была использована ранее описанная модель инфекции на крысах (De Bernardis F., et al., 1999). Овариоэктомированные самки крыс линии Wistar (80-100 г) получали ежедневно в течение пяти дней 0,5 мг эстрадиола бензоата в виде подкожной инъекции. На шестой день крысы интравагинально были инфицированы 0,1 мл суспензии клеток штамма С. albicans ATCC 10231, содержащей 10.7 дрожжевых клеток. Суспензию клеток вводили экспериментальным животным интравагинально с помощью шприца со специальной канюлей. Штамм С. albicans ATCC 10231 перед введением куль-4 024145 тивировали на жидкой питательной среде, содержащей 1% дрожжевого экстракта, 2% пептона и 2% глюкозы, в качалке (200 об/мин) при температуре 30 С. После 48 ч инкубации клетки собирали центрифугированием, отмывали, ресуспендировали в 0,9% растворе NaCl, a затем использовали для вагинального инфицирования крыс. Бактериологическое исследование вагинального содержимого крыс проводили каждые двое суток после инфицирования животных штаммом C.albicans 10231, путем высева 1 мкл вагинального секрета на агаровые пластинки со средой Сабуро, содержащей 50 мкг/мл хлорамфеникола. Затем агаровые пластинки культивировали при 35 С в течение 48 ч с подсчетом пигментированных колоний C.albicans. Кинетику развития экспериментального кандидозного вагинита у крыс мониторировали бактериологически по изменению титров дрожжевых клеток в вагинальном содержимом контрольной и опытных групп. Таким образом, на модели овариоэктомированных крыс удалось получить популяцию экспериментальных животных, у которых была воспроизведена кандидозная инфекция слизистой оболочки влагалища. Этих животных в дальнейшем использовали для оценки терапевтической активности предлагаемых композиций антимикотиков и пребиотиков. Для оценки терапевтической эффективности каждой композиции использовали 5 крыс с бактериологически подтвержденной кандидозной инфекцией влагалища, контрольная группа животных (10 крыс) содержалась без лечения. Местную терапию экспериментального кандидозного вагинита у крыс, с бактериологически подтвержденной инфекцией влагалища, проводили различными композициями в лекарственной форме: вагинальные суппозитории. При этом для крыс готовили специальные глобулы, имитировавшие вагинальные суппозитории, содержавшие в 50 раз меньшие дозы активных компонентов, чем рекомендованные для включения в состав официнальных вагинальных суппозиториев с антимикотиками для человека. Состав суппозиторной массы композиций не меняли. В табл. 1 указаны составы композиций антимикотиков и пребиотиков, использованные для изготовления суппозиториев и глобул для крыс. Таблица 1 Композиции антимикотиков и пребиотиков для лечения экспериментального вагинального кандидоза у крыс- все другие азолы, включали в состав композиций в аналогичных концентрациях 1,0-2,0 мг. Глобулы с антимикотиками ежедневно с 6-го по 12 день эксперимента вводили экспериментальным крысам вагинально. Эффективность лечения оценивали по результатам бактериологического исследования вагинального содержимого крыс на наличие грибов С. albicans. Контролем в каждой группе служили 10 крыс, не получавшие лечения, которых каждые 48 ч бактериологически обследовали на наличие кан-5 024145 дид в вагинальном содержимом. Результаты антимикотического действия композиций при вагинальном введении крысам представлены на диаграммах (фиг. 1-5). Представленные данные свидетельствуют о том, что все изученные композиции при местной терапии в составе экспериментальных суппозиториев активно подавляли развитие кандидозной вагинальной инфекции у крыс. Через двое суток лечения титры кандид в вагинальном содержимом снизились в 10.4-10.5 раз, в то время как у контрольных животных титры кандид при бактериологическом обследовании оставались без изменений (фиг. 1, 2, 4). Еще через 7 дней лечения, при обследовании на 14 сутки эксперимента, инфекция практически купировалась и в отделяемом влагалища крыс удавалось выделить только отдельные колонии C.albicans (фиг. 3, 5). У более чем 60% экспериментальных животных, получивших лечение, при обследовании на 14 сутки выделить кандиды бактериологическими методами было практически невозможно. Таким образом, в условиях экспериментальной кандидозной инфекции у крыс, вызванной штаммом С. albicans ATCC 10231, показана специфическая фунгицидная активность местной терапии грибковой инфекции фармкомпозициями антимикотиков и пребиотиков. 3. Клинические исследования композиций. Клинические исследования проводили для подтверждения терапевтической эффективности и безопасности фармкомпозиции натамицина с лактулозой в лекарственной форме суппозитории и получения прямых клинических данных, подтверждающих синергидный эффект антимикотика натамицина с пребиотиком, у больных кандидозным вагинитом или вульвовагинитом. В исследование было включено 30 пациенток в возрасте от 20 до 45 лет, с впервые выявленным кандидозным вагинитом или вульвовагинитом. Диагностику кандидоза проводили на основании объективных клинических данных (осмотра слизистой влагалища в зеркалах), жалоб пациенток на выделения, жжение, раздражение слизистой влагалища. Часть больных предъявляла жалобы на дизурию и диспаренурию. Диагноз подтверждали бактериологически: методом прямой микроскопии мазков содержимого влагалища и выделения грибов рода Candida в чистой культуре. Для анализа вагинального содержимого на хламидии, микоплазмы и уреаплазмы использовали полимеразную цепную реакцию (ПЦР). У всех 30 пациенток, включенных в данные клинические исследования, перед началом и после окончания курса лечения экспериментальными суппозиториями проводили микробиологическое исследование вагинального содержимого по определению в составе микрофлоры влагалища титров бифидобактерий и лактобацилл. Материал анализировали в микробиологической лаборатории института акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта в г. Санкт-Петербурге. Выделения из влагалища исследовали прямым посевом материала на твердые и жидкие питательные среды: кровяной агар, среду МРС, бульон и агар Сабуро. Пробы культивировали в аэробных и микроаэрофильных условиях (2-5% кислорода) при температуре 37. Идентификацию штаммов проводили на основании исследования морфологии колоний и клеток,культуральных, биохимических и тинкториальных свойств микроорганизмов. Выделенные изоляты лактобацилл идентифицировали также по каталазной и оксидазной активности. Количество бактерий в материале оценивали путем подсчета колоний на плотных питательных средах, которые представляли в виде lg КОЕ/мл. Все включенные в исследование пациентки с установленным диагнозом кандидозный вагинит были рандомизированы в три группы по 10 человек: первая группа получала местное лечение вагинальными суппозиториями с натамицином и лактулозой один раз в день в течение 6 дней (состав 1); вторая группа также получала местное лечение с помощью вагинальных свечей с натамицином и лактулозой один раз в день в течение 6 дней (состав 2); контрольная группа получала местное лечение антимикотиком натамицин в суппозиториях "пимафуцин", производства компании "Яманучи Юроп", по 100 мг вагинально один раз в день в течение 6 дней. В результате клинических исследований было подтверждено, что фармкомпозиция натамицина с лактулозой обладает высокой терапевтической эффективностью в отношении возбудителей кандидозных вагинитов (табл. 2, 3) и восстанавливает нормальную микрофлору влагалища (фиг. 7), что является определяющим критерием терапии кандидоза. При анализе видового состава микрофлоры влагалища у пациенток первой группы после курса лечения экспериментальными суппозиториями с натамицином и лактулозой установлено, что элиминация грибов рода Candida имела место в 100% случаев (см. табл. 2; фиг. 6), одновременно снижалась выраженность клинических симптомов кандидоза. Титры лактобацилл в вагинальном содержимом при бактериологическом исследовании увеличились в 1000 и более раз (фиг. 7). Во второй группе успешная элиминации возбудителя зарегистрирована в 90% случаев (фиг. 2), в то же время в контрольной группе излечение от кандид после курса терапии отмечено только у 50% паци-6 024145 енток (табл. 4; фиг. 6). Включение в комплексную терапию антимикотиками лактулозы, позволяет сохранить и существенно увеличить количество лактобацилл во влагалищном содержимом, что, несомненно, повышает местный иммунитет и препятствует развитию грибковой инфекции. Представляется, что именно синергизм действия натамицина и лактулозы в адекватной суппозиторной основе повышает клиническую эффективность местной терапии кандидоза. Таким образом, клинические данные объективно подтверждают эффективность предлагаемого способа лечения вагинальных кандидозов, исходя из концепции синергидного действия антимикотиков и пребиотиков в составе фиксированной композиции и нормализации микробиоценоза за счет увеличения степени колонизации слизистой влагалища молочнокислыми бациллами. Наиболее удачной в клиническом отношении оказалась рецептура 1, приготовленная на суппозиторной основе Витепсол. Рецептура 2, выполненная на ПЭГ 1500, была несколько менее эффективной,однако и в этом случае результаты значительно превышали показатели, зарегистрированные в контрольной группе (см. табл. 2-4). Клиническая эффективность, отсутствие побочных эффектов, низкая частота рецидивов и комплаентность местной терапии экспериментальными суппозиториями делают предлагаемую фармкомпозицию новым перспективным средством и методом лечения кандидозных поражений слизистой влагалища. Таблица 2 Результаты лабораторных исследований пациенток первой группы Таблица 3 Результаты лабораторных исследований пациенток второй группы Таблица 4 Результаты лабораторного исследования в контрольной группе Промышленная применимость Настоящее изобретение реализуется с помощью универсального оборудования, широко распространенного в промышленности. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Лекарственное средство для профилактики и лечения вагинозов, вагинитов и вульвовагинитов,выполненное в лекарственной форме, пригодной для местной аппликации, содержащее смесь по меньшей мере одного антимикотика из групп полиеновых антибиотиков или нитрофуранов и пребиотика - лактулозу со степенью полимеризации от 2 до 30, при следующей концентрации компонентов, % вес./об. в расчете на массу композиции: антимикотик из групп полиеновых антибиотиков или нитрофуранов - от 0,0001 до 5; лактулоза - от 0,1 до 40,00; вспомогательные вещества - остальное. 2. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве полиеновых антибиотиков в составе лекарственного средства используют амфотерицин В, натамицин, нистатин, леворин, а в качестве нитрофуранов используют нифуратель, фуразолидон, а также их фармацевтически приемлемые комбинации. 3. Лекарственное средство для профилактики и лечения вагинозов, вагинитов и вульвовагинитов по п.1, отличающееся тем, что производится в лекарственной форме: суппозиториев, пессариев, глобул,мягких капсул, тампонов, кремов, гелей, эмульсий и для местной аппликации. 4. Способ лечения вагинозов, вагинитов и вульвовагинитов грибковой или бактериальной этиологии с использованием фармкомпозиций, содержащих один антимикотик из групп полиеновых антибиотиков, азолов, аллиламинов, нитрофуранов, а качестве пребиотика - лактулозу в лекарственной форме для местной аппликации, основанный на ингибировании роста патогенных грибов и дрожжей антимикотиками с одновременной стимуляцией роста нормальных представителей микрофлоры влагалища. 5. Способ лечения вагинозов, вагинитов и вульвовагинитов грибковой или бактериальной этиологии по п.4, отличающийся тем, что фармкомпозиция антимикотиков и пребиотиков используется для местной терапии в лекарственной форме: суппозиториев, глобул, пессариев, тампонов, мягких желатиновых капсул, таблеток, кремов, мазей, гелей, суспензий, растворов.