Тразодон и гидрохлорид тразодона в очищенной форме

Изобретение относится к способу получения тразодона и гидрохлорида тразодона, который включает: (а) приготовление органической фазы, включающей тразодон, по меньшей мере в одном органическом растворителе; (b) приготовление водной фазы, включающей по меньшей мере одно основное соединение; (с) смешение указанной водной фазы с указанной органической фазой;(d) нагревание при температуре по меньшей мере 40 С в течение по меньшей мере 30 мин; (е) извлечение указанного тразодона и, необязательно, (f) обработку указанного тразодона хлористоводородной кислотой для получения гидрохлорида тразодона. Изобретение также раскрывает фармацевтическую композицию, содержащую тразодон и гидрохлорид тразодона, которые включают менее 15 ppm алкилирующих веществ и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый формообразующий.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: АЦЬЕНДЕ КИМИКЕ РЬЮНИТЕ АНДЖЕЛИНИ ФРАНЧЕСКО А.К.Р.А.Ф. С.П.А. (IT) 017019 Настоящее изобретение относится к очищенной форме тразодона и гидрохлорида тразодона и способу ее получения. В частности, изобретение относится к очищенной форме тразодона и гидрохлорида тразодона,включающей менее 15 ppm (частей на миллион) алкилирующих веществ с доказанной или предполагаемой генотоксичностью. Уровень техники Тразодон, или 2-[3-[4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинилпропил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-(2 Н)он, представляет собой антидепрессант, который, хотя и оказывает значительное воздействие на серотониновые рецепторы, не является ни психостимулятором, ни ингибитором МАО, ни трициклическим антидепрессантом. Более того, тразодон обладает анальгетическими свойствами. Тразодон облегчает характерные симптомы депрессии, в частности беспокойство, соматизацию, задержку психомоторной активности, ипохондрию, перепады настроения, раздражительность, бессонницу,апатию, чувство усталости и упадок сил, депрессивное настроение. Тразодон также оказался эффективным для купирования выраженного эссенциального дрожания,вероятно, благодаря его серотонинергической активности. Более того, антидепрессантные и анксиолитические свойства тразодона оказались полезными для лечения симптомов отмены кокаина, бензодиазепинов и алкоголя. Кроме вышеупомянутых видов активности, весьма интересной является также снотворная активность тразодона. Тразодон предпочтительно используют в виде лекарственного средства в форме фармацевтически приемлемой соли, получаемой присоединением кислоты. Предпочтительной формой является гидрохлоридная форма, получаемая обработкой свободного основания соляной кислотой. Гидрохлорид тразодона представлен следующей структурной формулой: Некоторые экономически выгодные способы получения гидрохлорида тразодона описаны в патентах США 3381009 и ЕР 1108722. Первый способ включает взаимодействие s-триазоло-[4,3-а]пиридин-3-она формулы I с N-(3 хлорфенил)-N'-(3-хлорпропил)пиперазином формулы II Второй способ включает взаимодействие 2-(3-хлорпропил)-s-триазоло-[4,3-а]пиридин-3-она формулы III с N-(3-хлорфенил)пиперазином формулы IV Третий способ включает взаимодействие 2-(-морфолинопропил)-s-триазоло-[4,3-а]пиридин-3-она формулы V с 3-хлоранилином формулы VI Четвертый способ включает взаимодействие 2-(3-аминопропил)-s-триазоло-[4,3-а]пиридин-3-она формулы VII с 3-хлор-N,N'-дихлорэтиланилином формулы VIII Пятый способ включает взаимодействие 2-3-[бис-(2-хлорэтил)амино]пропил-2H-[1,2,4]триазоло Как только получен тразодон, гидрохлорид тразодона легко получается реакцией с хлористоводородной кислотой, например обработкой органического раствора тразодона водным раствором соляной кислоты, как описано, например, в патенте ЕР 1108722. Получение вышеупомянутых интермедиатов с I по IX требует применения алкилирующих веществ с доказанной генотоксичностью, таких как 2,2-дихлорэтиламин, использованного для получения соединения IV реакцией с соединением VI; 1-бром-3-хлорпропана, использованного для получения соединения II реакцией с соединением IV. Соединения II, III, VIII и IX также являются алкилирующими веществами и, следовательно, потенциально генотоксичными. Кроме вышеупомянутых алкилирующих веществ в альтернативных способах получения тразодона имеется возможность применения похожих алкилирующих веществ, например 2,2 дибромэтиламина или 1,3-дихлорпропана. Содержание указанных алкилирующих веществ в конечном продукте, представленном тразодоном и гидрохлоридом тразодона, должно быть понижено до наименьшего возможного количества. В частности, токсикологический порог для приема внутрь данных алкилирующих веществ определен как 1,5 мкг в сутки. Следовательно, допуская, что суточная доза гидрохлорида тразодона составляет 100 мг, количество алкилирующих веществ, присутствующих в качестве примесей в продукте, должно составлять менее 15ppm. Если, однако, рассматривать максимальную суточную дозу гидрохлорида тразодона 600 мг, количество алкилирующих веществ, присутствующих в качестве примесей в продукте, должно составлять даже менее 2,5 ppm. К сожалению, способы получения, описанные в вышеупомянутых патентах США 3381009 и ЕР 1108722, не позволяют уменьшить содержание данных алкилирующих веществ ниже 15 ppm, не говоря о снижении ниже 2,5 ppm. Следовательно, авторы приступили к решению проблемы разработки способа получения тразодона и гидрохлорида тразодона, который предоставляет возможность снизить содержание данных алкилирующих веществ в конечном продукте ниже 15 ppm. Более того, указанный способ получения должен являться экономически выгодным и должен давать высокие выходы конечного продукта. Определения В настоящем описании и в формуле изобретения, приведенной далее, выражение "тразодон" означает тразодон в форме свободного основания, тогда как выражение "гидрохлорид тразодона" означает соль, образованную присоединением хлористо-водородной кислоты к тразодону. Кроме того, в настоящем описании и в формуле изобретения, приведенной далее, выражение "алкилирующие вещества" использовано для обозначения веществ, которые способны вводить алкильную группу в соединение, использованное в синтезе тразодона или в синтезе его интермедиата. Описание изобретения Неожиданно, заявители обнаружили, что добавление водного раствора, включающего основное соединение, к раствору тразодона в органическом растворителе уменьшает количество алкилирующих веществ в конечном продукте ниже 15 ppm. Следовательно, настоящее изобретение относится к способу получения тразодона или гидрохлорида тразодона, который включает стадии:(a) приготовления органической фазы, включающей тразодон, по меньшей мере в одном органическом растворителе;(b) приготовления водной фазы, включающей по меньшей мере одно основное соединение;(c) смешения указанной водной фазы с указанной органической фазой;(d) нагревания при температуре по меньшей мере 40 С в течение по меньшей мере 30 мин;(e) извлечения указанного тразодона и, необязательно,-2 017019(f) обработки указанного тразодона хлористо-водородной кислотой для получения гидрохлорида тразодона. Способ получения настоящего изобретения предоставляет возможность уменьшить количество алкилирующих веществ в конечном продукте, представленном тразодоном и гидрохлоридом тразодона,ниже 15 ppm, предпочтительно ниже 10 ppm и более предпочтительно ниже 2,5 ppm. Предпочтительно согласно предпочтительному аспекту настоящего изобретения способ получения настоящего изобретения предоставляет возможность уменьшить количество алкилирующих веществ в конечном продукте ниже 1 ppm. Было показано, что способ настоящего изобретения является экономически выгодным, поддерживая выход конечного продукта выше 85% и предпочтительно выше 90%. Предпочтительно указанная органическая фаза представлена раствором тразодона в указанном органическом растворителе. Предпочтительно указанный органический растворитель может быть выбран из любых органических растворителей, которые инертны по отношению к тразодону и которые способны растворять тразодон. Предпочтительно указанный органический растворитель выбран из группы, включающей спирты,например этиловый спирт, пропиловый спирт, изобутиловый спирт, гексиловый спирт и бензиловый спирт; простые эфиры, например этиловый эфир, пропиловый эфир; углеводороды, например толуол,бензол, ксилол; кетоны, например ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон; сложные эфиры, например этилацетат. Предпочтительным органическим растворителем для приготовления органической фазы является изобутиловый спирт. Предпочтительно указанная органическая фаза включает количество тразодона в диапазоне от 10 до 50 г на 100 г органической фазы, более предпочтительно от 20 до 35 г на 100 г органической фазы и еще более предпочтительно от 25 до 30 г на 100 г органической фазы. Предпочтительно указанная водная фаза представлена раствором основного соединения в воде. Предпочтительно указанная водная фаза включает по меньшей мере одно основное соединение,выбранное из группы, включающей по меньшей мере одно неорганическое основание, по меньшей мере одно органическое основание или их смеси. Подходящими примерами неорганических оснований являются гидроксид натрия, гидроксид калия,карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, фосфат натрия, фосфат калия,гидроксид аммония, оксид магния, гидразин и гидроксиламин. Подходящими примерами органических оснований являются алифатические или ароматические амины, например метиламин, этиламин, пропиламин, бутиламин, диэтиламин, триметиламин, триэтиламин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N,N-диметилэтаноламин, N-метилэтаноламин, этилендиамин, пиперидин, хинолин, имидазол, бензимидазол, гистидин, пиридин, пиколин, лутидин, коллидин,морфолин, N-метилморфолин, бензиламин и циклогексиламин. Предпочтительно указанное основное соединение добавляют в количестве в диапазоне от 0,05 до 1 моль на 1 моль тразодона, более предпочтительно от 0,2 до 0,8 моль на 1 моль тразодона и еще более предпочтительно от 0,4 до 0,6 моль на 1 моль тразодона. Предпочтительно указанную водную фазу добавляют в количестве в диапазоне от 30 до 100 г на 100 г органической фазы, более предпочтительно от 40 до 90 г на 100 г органической фазы и еще более предпочтительно от 50 до 80 г на 100 г органической фазы. Предпочтительно указанная водная фаза включает катализатор межфазного переноса. Предпочтительно указанный катализатор межфазного переноса выбирают из группы, включающей четвертичные соли аммония и четвертичные соли фосфония. Предпочтительно указанные четвертичные соли аммония выбирают из группы, включающей бензилтрибутиламмонийбромид, бензилтрибутиламмонийхлорид, бензилтриэтиламмонийбромид, бензилтриэтиламмонийхлорид, бензилтриметиламмонийхлорид, цетилпиридинийбромид, цетилпиридинийхлорид, цетилтриметиламмонийбромид, дидецилдиметиламмонийхлорид, додецилтриметиламмонийбромид,додецилтриметиламмонийхлорид, метилтрибутиламмонийхлорид, метилтрибутиламмонийгидросульфат,метилтрикаприлиламмонийхлорид, метилтриоктиламмонийхлорид, фенилтриметиламмонийхлорид, тетрабутиламмонийборгидрид, тетрабутиламмонийбромид, тетрабутиламмонийхлорид, тетрабутиламмонийфторид, тетрабутиламмонийгидросульфат, тетрабутиламмонийгидроксид, тетрабутиламмонийиодид,тетрабутиламмонийперхлорат, тетраэтиламмонийбромид, тетраэтиламмонийхлорид, тетраэтиламмонийгидроксид, тетрагексиламмонийбромид, тетрагексиламмонийиодид, тетраметиламмонийбромид, тетраметиламмонийхлорид, тетраметиламмонийфторид, тетраметиламмонийгидроксид, тетраметиламмонийиодид, тетраоктиламмонийбромид, тетрапропиламмонийбромид, тетрапропиламмонийхлорид, тетрапропиламмонийгидроксид, трибутилметиламмонийхлорид, триэтилбензиламмонийхлорид. Предпочтительно указанные четвертичные соли аммония выбирают из группы, включающей тетрабутиламмонийбромид, тетрабутиламмонийхлорид, бензилтриэтиламмонийбромид, бензилтриэтиламмонийхлорид, бензилтриметиламмонийхлорид, бензилтриметиламмонийбромид, бензилтрибутиламмонийбромид и бензилтрибутиламмонийхлорид.-3 017019 Серия катализаторов межфазного переноса Aliquat, производимых и сбываемых компанией Cognis Corp., Тусон, Аризона, может быть предпочтительно использована в способе получения настоящего изобретения. Предпочтительными примерами являются Aliquat 100, Aliquat 134, Aliquat 175 и Aliquat 336. Предпочтительно указанные четвертичные соли фосфония выбирают из группы, включающей бензилтрифенилфосфонийбромид, бензилтрифенилфосфонийхлорид, бутилтрифенилфосфонийбромид, бутилтрифенилфосфонийхлорид, этилтрифенилфосфонийацетат, этилтрифенилфосфонийбромид, этилтрифенилфосфонийиодид, гексадецилтрибутилфосфонийбромид, метилтрифенилфосфонийбромид, тетрабутилфосфонийбромид и тетрафенилфосфонийбромид. Предпочтительно указанная водная фаза включает количество катализатора межфазного переноса в диапазоне от 0,05 до 0,5 г на 100 г водной фазы, более предпочтительно от 0,1 до 0,3 г на 100 г водной фазы и еще более предпочтительно от 0,15 до 0,2 г на 100 г водной фазы. Предпочтительно указанную стадию нагревания (d) проводят при температуре от 40 С до температуры кипения смеси органической фазы и водной фазы в течение периода времени от 30 до 300 мин,предпочтительно от 60 до 240 мин, более предпочтительно от 90 до 180 мин. Предпочтительно стадию извлечения (с) проводят отделением водной фазы от органической фазы,включающей тразодон, и охлаждением последней до температуры ниже 30 С, предпочтительно ниже 20 С и еще более предпочтительно ниже 10 С, чтобы содействовать кристаллизации и осаждению тразодона, который в конечном счете отделяют, например, фильтрованием. Предпочтительно на стадии (f) конечной обработки тразодон предпочтительно растворяют в подходящем органическом растворителе, выбранном, например, из растворителей, указанных ранее для приготовления органической фазы. Предпочтительным растворителем на данной стадии является ацетон. Полученный таким образом раствор обрабатывают водным раствором хлористо-водородной кислоты, как описано в патенте ЕР 1108722. Затем осадок гидрохлорида тразодона отфильтровывают, промывают и высушивают согласно общепринятой методике, известной специалисту в данной области. Полученные способом настоящего изобретения тразодон и гидрохлорид тразодона отличаются содержанием алкилирующих веществ с доказанной или предполагаемой токсичностью ниже 15 ppm. В зависимости от способа получения, выбранного для получения тразодона и гидрохлорида тразодона, алкилирующими веществами, присутствующими в качестве примесей, являются, например, 2,2 дихлорэтиламин, 1-бром-3-хлорпропан, N-(3-хлорфенил)-N'-(3-хлорпропил)пиперазин (формула II), 2-(3 хлорпропил)-s-триазоло-[4,3-а]пиридин-3-он (формула III), 3-хлор-N,N'-дихлорэтиланилин (формулаVIII), 2-3-[бис-(2-хлорэтил)амино]пропил-2 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-он (формула IX), 2,2 дибромэтиламин и 1,3-дихлорпропан. В частности, наиболее часто встречаемые алкилирующие вещества представлены 2,2 дихлорэтиламином, 1-бром-3-хлорпропаном и N-(3-хлорфенил)-N'-(3-хлорпропил)пиперазином. 2,2-Дихлорэтиламин (CAS334-22-5) и 1-бром-3-хлорпропан (CAS109-70-6) представляют собой известные генотоксичные вещества, как сообщается в TOXNET, базе данных, опубликованной Национальной медицинской библиотекой США на веб-сайте http://toxnet.nlm.nih.gov/. Генотоксичная активность N-(3-хлорфенил)-N'-(3-хлорпропил)пиперазина была определена на гистидин-зависимых ауксотрофных мутантах штаммов Salmonella typhimurium TA1535, ТА 1537, ТА 98 и ТА 100 и на триптофан-зависимых мутантах штамма Escherichia coli WP2 uvrA (pKM101), подвергнутых воздействию раствора N-(3-хлорфенил)-N'-(3-хлорпропил)пиперазина в диметилсульфоксиде (DMSO), и используя DMSO в качестве негативного контроля. Проводили два независимых теста на мутацию, оба в присутствии и в отсутствие печеночной микросомной фракции (смесь S9) крысы, подвергнутой воздействию фенобарбитала и 5,6-бензофлавона. Тесты представляли собой стандартные тесты Эймса и проводились согласно текущим нормативным рекомендациям. Существенное возрастание реверсии к прототрофности получали на штамме ТА 1535 в присутствии смеси S9. В двух анализах возрастание являлось зависимым от концентрации и, вслед за воздействием 1500 мкг на планшет N-(3-хлорфенил)-N'-(3 хлорпропил)пиперазина, достигало значений в 6,4 и 5,1 раз больших контрольного значения. На основании этого, следовательно, заключали, что N-(3-хлорфенил)-N'-(3-хлорпропил)пиперазин проявлял генотоксичную активность в указанной бактериальной системе вслед за метаболической активацией. Неожиданно суммарное содержание указанных алкилирующих веществ в тразодоне и гидрохлориде тразодона, полученных с использованием способа настоящего изобретения, составляло менее 15 ppm,предпочтительно менее 10 ppm и еще более предпочтительно менее 2,5 ppm. В предпочтительном варианте осуществления содержание каждого из указанных алкилирующих веществ в тразодоне или в гидрохлориде тразодона, полученных с использованием способа настоящего изобретения, составляло менее 1ppm. Следовательно, настоящее изобретение также относится к тразодону или к гидрохлориду тразодона,включающим менее 15 ppm алкилирующих веществ, предпочтительно менее 10 ppm и еще более предпочтительно менее 2,5 ppm. В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к тразодону-4 017019 или к гидрохлориду тразодона, включающему менее 1 ppm и предпочтительно менее 0,5 ppm каждого алкилирующего вещества. Предпочтительно указанные алкилирующие вещества выбирают из группы, включающей 2,2 дихлорэтиламин, 1-бром-3-хлорпропан и N-(3-хлорфенил)-N'-(3-хлорпропил)пиперазин (формула II), 2(3-хлорпропил)-s-триазоло-[4,3-а]пиридин-3-он (формула III), 3-хлор-N,N'-дихлорэтиланилин (формулаVIII), 2-3-[бис-(2-хлорэтил)амино]пропил-2H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-он (формула IX), 2,2 дибромэтиламин и 1,3-дихлорпропан. Еще более предпочтительно указанные алкилирующие вещества выбирают из группы, включающей 2,2-дихлорэтиламин, 1-бром-3-хлорпропан и N-(3-хлорфенил)-N'-(3-хлорпропил)пиперазин. Гидрохлорид тразодона настоящего изобретения может быть предпочтительно использован для получения фармацевтических композиций, смешанных по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым формообразующим. Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей гидрохлорид тразодона настоящего изобретения, как описано выше, вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым формообразующим. Термин "фармацевтически приемлемое формообразующее" означает, без ограничений, любой материал, подходящий для получения фармацевтической композиции, которая подлежит введению живому организму. Такие материалы, известные специалисту в данной области, представляют собой, например, антиадгезивы, связующие, дезинтеграторы, наполнители, разбавители, ароматизаторы, красители, разжижители, смазывающие, консерванты, увлажнители, абсорбенты и подсластители. Подходящими примерами фармацевтически приемлемых формообразующих являются сахара, такие как лактоза, глюкоза или сахароза, крахмалы, такие как маисовый крахмал и картофельный крахмал,целлюлоза и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы, трагакантовая камедь, солод, желатин, тальк, масло какао, воски, масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, сезамовое масло, оливковое масло, маисовое масло и соевое масло, гликоли, такие как пропиленгликоль, полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль, сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат, агар-агар, буферы, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия, альгиновая кислота, вода, изотонические растворы, этанол, буферные растворы, сложные полиэфиры, поликарбонаты, полиангидриды и т.д. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть представлена любой композицией, которая может быть использована для введения гидрохлорида тразодона настоящего изобретения,предпочтительно композициями для перорального или парентерального введения, например таблетками,пастилками, капсулами, растворами, суспензиями, дисперсиями и сиропами. Изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые, однако, не ограничивают его. Пример 1. Получение в присутствии сильного основания (NaOH). 37,1 г тразодона (что эквивалентно примерно 0,100 моль), полученного согласно примеру 1 патента США 3381009, помещали в колбу на 500 мл вместе со 140 мл изобутилового спирта. Затем прибавляли 100 мл 2% водного раствора NaOH и полученную смесь нагревали до примерно 80 С и выдерживали при этой температуре при перемешивании в течение примерно 3 ч. Затем органическую фазу отделяли от водной фазы и затем промывали водой. Остаточную воду,присутствующую в органической фазе, удаляли азеотропной отгонкой. Полученный раствор охлаждали до 5 С, чтобы осадить кристаллы основания тразодона, которые отделяли фильтрованием. Влажный продукт (примерно 40 г) растворяли в примерно 270 мл ацетона, нагревали до растворения и затем к раствору прибавляли 12 н. водный раствор HCl до получения рН в диапазоне от 3 до 4, чтобы перевести в соль основание тразодона и получить соответствующий гидрохлорид. Таблица 1 Полученный раствор охлаждали до 5 С, чтобы осадить кристаллы гидрохлорида тразодона. Полученный таким образом гидрохлорид тразодона отфильтровывали, промывали ацетоном и высушивали при пониженном давлении. По окончании высушивания получали 35,5 г гидрохлорида тразодона (что эквивалентно примерно 0,087 моль) с выходом продукта, равным примерно 87%.-5 017019 Пример 2. Получение в присутствии слабого основания (Na2CO3). 37,1 г тразодона (что эквивалентно примерно 0,100 моль), полученного согласно примеру 1 патента США 3381009, помещали в колбу на 500 мл вместе со 140 мл изобутилового спирта. Затем прибавляли 100 мл водного раствора, содержащего 5,3 г Na2CO3, полученную смесь нагревали до примерно 80 С и оставляли при этой температуре при перемешивании в течение примерно 4 ч. Затем органическую фазу отделяли от водной фазы и затем промывали водой. Остаточную воду,присутствующую в органической фазе, удаляли азеотропной отгонкой. Полученный раствор охлаждали до 5 С, чтобы осадить кристаллы основания тразодона, которые отделяли фильтрованием. Влажный продукт (примерно 42 г) растворяли в примерно 270 мл ацетона, нагревали до растворения и затем к раствору прибавляли 12 н. водный раствор HCl до получения рН в диапазоне от 3 до 4, чтобы перевести в соль основание тразодона и получить соответствующий гидрохлорид. Полученный раствор охлаждали до 5 С, чтобы осадить кристаллы гидрохлорида тразодона. Полученный таким образом гидрохлорид тразодона отфильтровывали, промывали ацетоном и высушивали при пониженном давлении. По окончании высушивания получали 37,0 г гидрохлорида тразодона (что эквивалентно примерно 0,091 моль) с выходом продукта, равным примерно 91%. Таблица 2 Пример 3. Получение в присутствии слабого основания (Na2CO3) и катализатора межфазного переноса (бензилтриэтиламмонийхлорид). 37,1 г тразодона (что эквивалентно примерно 0,100 моль), полученного согласно примеру 1 патента США 3381009, помещали в колбу на 500 мл вместе со 140 мл изобутилового спирта. Затем прибавляли 100 мл водного раствора, содержащего 5,3 г Na2CO3 и 150 мг бензилтриэтиламмонийхлорида, полученную смесь нагревали до примерно 80 С и оставляли при этой температуре при перемешивании в течение примерно 2 ч. Затем органическую фазу отделяли от водной фазы и затем промывали водой. Остаточную воду,присутствующую в органической фазе, удаляли азеотропной отгонкой. Полученный раствор охлаждали до 5 С, чтобы осадить кристаллы основания тразодона, которые отделяли фильтрованием. Влажный продукт (примерно 38,5 г) растворяли в примерно 270 мл ацетона, нагревали до растворения и затем к раствору прибавляли 12 н. водный раствор HCl до получения рН в диапазоне от 3 до 4, чтобы перевести в соль основание тразодона и получить соответствующий гидрохлорид. Полученный раствор охлаждали до 5 С, чтобы осадить кристаллы гидрохлорида тразодона. Полученный таким образом гидрохлорид тразодона отфильтровывали, промывали ацетоном и высушивали при пониженном давлении. По окончании высушивания получали 36,7 г гидрохлорида тразодона (что эквивалентно примерно 0,090 моль) с выходом продукта, равным примерно 90%. Таблица 3 Пример 4. Получение в присутствии сильного основания (KOH). 37,1 г тразодона (что эквивалентно примерно 0,100 моль), полученного согласно примеру 1 патента США 3381009, помещали в колбу на 500 мл вместе со 140 мл метилизобутилкетона. Затем прибавляли 100 мл водного раствора, содержащего 2,8 г KOH, и полученную смесь нагревали до примерно 80 С и оставляли при этой температуре при перемешивании в течение примерно 3 ч. Затем органическую фазу отделяли от водной фазы и затем промывали водой. Остаточную воду,присутствующую в органической фазе, удаляли азеотропной отгонкой. Полученный раствор охлаждали-6 017019 до 5 С, чтобы осадить кристаллы основания тразодона, которые отделяли фильтрованием. Влажный продукт (примерно 38 г) растворяли в примерно 270 мл ацетона, нагревали до растворения и затем к раствору прибавляли 12 н. водный раствор HCl до получения рН в диапазоне от 3 до 4, чтобы перевести в соль основание тразодона и получить соответствующий гидрохлорид. Полученный раствор охлаждали до 5 С, чтобы осадить кристаллы гидрохлорида тразодона. Полученный таким образом гидрохлорид тразодона отфильтровывали, промывали ацетоном и высушивали при пониженном давлении. По окончании высушивания получали 35,5 г гидрохлорида тразодона (что эквивалентно примерно 0,087 моль) с выходом продукта, равным примерно 87%. Таблица 4 Начальное и конечное содержание алкилирующих веществ, показанное выше в табл. 1-4, определяли в соответствии со следующими методиками. Анализ для определения 2,2-дихлорэтиламина в гидрохлориде тразодона методом УФ/видимой спектрофотометрии. Анализ основан на реакции 2,2-дихлорэтиламина с 4-(4-нитробензил)пиридином согласно модифицированной методике Friedman-Boger, как описано в Anal. Chem. 33, 906-910, 1961, "Colorimetric estimation of nitrogen mustards in aqueous media". Вкратце, раствор 4-(4-нитробензил)пиридина в ацетоне прибавляли к водному раствору гидрохлорида тразодона (0,25 г/мл). Полученную смесь нагревали до 100 С в течение 20 мин, а затем быстро охлаждали в ледяной бане. 1 мл ацетона и 3 мл 1 н. гидроксида натрия прибавляли к раствору. Затем окрашенное производное экстрагировали в хлороформ (3 мл). Величину поглощения при 544 нм регистрировали относительно образца сравнения и из полученного значения рассчитывали вторую производную . Содержание в ppm 2,2-дихлорэтиламина в гидрохлориде тразодона находили, применяя способ внешнего стандарта. Реакция являлась специфичной для 2,2-дихлорэтиламина, поскольку в описанных условиях не получали окрашенного производного для других алкилирующих агентов, таких как 1-бром-3-хлорпропан иN-(3-хлорфенил)-N'-(3-хлорпропил)пиперазин. Линейность подтверждали для содержания 2,2-дихлорэтиламина от 1 до 10 ppm. Точность калибраторов также составляла от 85 до 115% теоретического значения. Нижний предел количественного определения (LLOQ) был установлен равным 1 ppm, основываясь на значениях сходимости (измеренной как стандартное отклонение, ) контрольной пробы, следующим образом:LLOQ =контрольной пробы + 10 = 0,00048 + 100,00024 = 0,00288,что соответствует 1,1 ppm. Предел обнаружения (LOD) был установлен равным 0,46 ppm, основываясь на значениях сходимости (измеренной как стандартное отклонение, ) контрольной пробы, следующим образом: LOD =контрольной пробы + 3 = 0,00048 + 100,00024 = 0,00288, что соответствует 0,46 ppm. Сходимость оценивали, рассчитывая коэффициент вариации (CV%) шести определений. CV% при 5ppm был равен 12,2%, а при 10 ppm он был равен 11,2%. Анализ для определения 1-бром-3-хлорпропана в гидрохлориде тразодона с помощью методики определения в свободном пространстве над продуктом. Гидрохлорид тразодона растворяли в растворе вода/метанол. После завершения растворения раствор помещали в парофазный автодозатор, и содержание 1-бром-3-хлорпропана определяли с помощью газовой хроматографии, используя капиллярную колонку средней полярности. Мониторинг эффлюента колонки осуществляли, используя пламенно-ионизационный детектор. Содержание 1-бром-3 хлорпропана определяли также, как и предел обнаружения анализа относительно стандартного образца с известным содержанием (2 ppm). 100 мг гидрохлорида тразодона точно отвешивали в пробирку на 22 мл, затем прибавляли водный раствор метанола с концентрацией 0,025% (об./об.). Пробирку герметично закрывали алюминиевой обжимной крышкой и септой из бутилкаучука, покрытой PTFE, и затем помещали в парофазный автодозатор. Линейность подтверждали для содержания 1-бром-3-хлорпропана от 0,2 до 9,3 ppm, получая коэффициент корреляции 0,992 (анализ методом наименьшей квадратичной регрессии). Пределы обнаружения (LOD) и нижний предел количественного определения (LLOQ) получали из отношения сигнал/шум (S/N) следующим образом:LLOQ=10S/N=0,5 ppm Сходимость, определенная на основе шести повторных определений, была найдена равной 3,6%(CV) при 0,5 ppm. Точность определяли как процент извлечения. В пределах диапазона линейности она всегда составляла 100% относительно теоретической концентрации. Анализ для определения 1-(3-хлорфенил)-4-(3-хлорпропил)пиперазин (ССР) в гидрохлориде тразодона с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной массспектрометрией (HPLC/MS/MS). Гидрохлорид тразодона растворяли в воде и впрыскивали в анализатор. Хроматографическое разделение получали, используя аналитическую колонку с обращенной фазой алкиламидного типа. Мониторинг элюата из колонки осуществляли с помощью масс-спектрометрии положительных ионов, используя методику "мониторинга множественных реакций" (MRM). Условия хроматографии Линейность подтверждали для содержания 1-(3-хлорфенил)4-(3-хлорпропил)пиперазина от 0,4 до 8ppm, получая коэффициент корреляции 0,9987 (анализ методом наименьшей квадратичной регрессии). Точность всегда составляла от 85 до 115% теоретического значения. Нижний предел количественного определения (LLOQ) был установлен равным 0,4 ppm на основе значений точности (85%) и сходимости (CV=6,7%), полученных из шести определений. Предел обнаружения (LOD) был установлен равным 0,04 ppm на основе значения отношения сигнал/шум (S/N): LOD=3S/N=0,04 ppm. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения тразодона и гидрохлорида тразодона, отличающийся тем, что он включает стадии:(a) приготовления органической фазы, включающей тразодон, по меньшей мере в одном органическом растворителе;(b) приготовления водной фазы, включающей по меньшей мере одно основное соединение;(c) смешения указанной водной фазы с указанной органической фазой;(d) нагревания при температуре по меньшей мере 40 С в течение по меньшей мере 30 мин;(e) извлечения указанного тразодона и, необязательно,(f) обработки указанного тразодона хлористо-водородной кислотой для получения гидрохлорида тразодона. 2. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что указанные тразодон или гидрохлорид тразодона включают менее 15 ppm алкилирующих веществ. 3. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что указанные тразодон или гидрохлорид тразодона включают менее 10 ppm алкилирующих веществ. 4. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что указанные тразодон или гидрохлорид тразодона включают менее 2,5 ppm алкилирующих веществ. 5. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что указанные тразодон или гидрохлорид тразодона включают менее 1 ppm алкилирующих веществ. 6. Способ получения по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанная органическая фаза включает количество тразодона в диапазоне от 10 до 50 г на 100 г органической фазы. 7. Способ получения по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанная водная фаза включает по меньшей мере одно основное соединение, выбранное из группы, включающей по меньшей мере одно неорганическое основание, по меньшей мере одно органическое основание или их смеси.-9 017019 8. Способ получения по п.7, отличающийся тем, что указанное неорганическое основание выбрано из группы, включающей гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, фосфат натрия, фосфат калия, гидроксид аммония, оксид магния, гидразин и гидроксиламин. 9. Способ получения по п.7, отличающийся тем, что указанное органическое основание выбрано из группы, включающей алифатические амины и ароматические амины. 10. Способ получения по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанное основное соединение добавлено в количестве в диапазоне от 0,05 до 1 моль на 1 моль тразодона. 11. Способ получения по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанная водная фаза добавлена в количестве в диапазоне от 30 до 100 г на 100 г органической фазы. 12. Способ получения по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанная водная фаза включает катализатор межфазного переноса. 13. Способ получения по п.12, отличающийся тем, что указанная водная фаза включает количество катализатора межфазного переноса в диапазоне от 0,05 до 0,5 г на 100 г водной фазы. 14. Способ получения по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанную стадию нагревания (d) проводят при температуре от 40 С до температуры кипения смеси органической фазы и водной фазы в течение периода времени от 30 до 300 мин. 15. Фармацевтическая композиция, содержащая тразодон и гидрохлорид тразодона, которые включают менее 15 ppm алкилирующих веществ и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое формообразующее. 16. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что указанная композиция включает менее 10 ppm алкилирующих веществ. 17. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что указанная композиция включает менее 2,5 ppm алкилирующих веществ. 18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.15-17, отличающаяся тем, что указанные алкилирующие вещества выбраны из группы, включающей 2,2-дихлорэтиламин, 1-бром-3-хлорпропан, N-(3 хлорфенил)-N'-(3-хлорпропил)пиперазин, 2-(3-хлорпропил)-s-триазоло-[4,3-а]пиридин-3-он, 3-хлор-N,N'дихлорэтиланилин, 2-3-[бис-(2-хлорэтил)амино]пропил-2 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-он, 2,2 дибромэтиламин и 1,3-дихлорпропан. 19. Фармацевтическая композиция по любому из пп.15-18, отличающаяся тем, что указанная композиция включает менее 1 ppm каждого из указанных алкилирующих веществ. 20. Фармацевтическая композиция по п.19, отличающаяся тем, что указанные алкилирующие вещества выбраны из группы, включающей 2,2-дихлорэтиламин, 1-бром-3-хлорпропан, N-(3-хлорфенил)-N'(3-хлорпропил)пиперазин,2-(3-хлорпропил)-s-триазоло-[4,3-а]пиридин-3-он,3-хлор-N,N'дихлорэтиланилин, 2-3-[бис-(2-хлорэтил)амино]пропил-2 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-он, 2,2 дибромэтиламин и 1,3-дихлорпропан. 21. Фармацевтическая композиция по любому из пп.19 или 20, отличающаяся тем, что указанные алкилирующие вещества выбраны из группы, включающей 2,2-дихлорэтиламин, 1-бром-3-хлорпропан и