Способ получения галогенидов n-алкилнальтрексона

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ Дата публикации и выдачи патента СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГАЛОГЕНИДОВ N-АЛКИЛНАЛЬТРЕКСОНА Изобретение касается нового способа получения бромида N-метилнальтрексона, включающего, по меньшей мере, стадии, заключающиеся в: (i) осуществлении взаимодействия метилсульфата Nметилнальтрексона в водном растворе со щелочным агентом, выбранным в группе, включающей карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат магния, карбонат цезия, карбонат стронция и их смеси, так чтобы величина рН водной реакционной среды находилась в диапазоне от 7 до 10, затем в (ii) осуществлении взаимодействия продукта, полученного таким образом, с бромисто-водородной кислотой, которую добавляют так, чтобы величина рН водной реакционной среды находилась в диапазоне от 0,5 до 5, с получением, таким образом, бромида Nметилнальтрексона. 015426 Настоящее изобретение касается способа получения галогенидов N-алкилнальтрексона. Четвертичные производные N-алкилнальтрексона (номенклатурное название нальтрексона (5)-17(циклопропилметил)-4,5-эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6-он или N-циклопропилметилнороксиморфон) известны из-за их терапевтических применений, в частности N-метилнальтрексон, применение которого позволяет проводить морфиновое лечение пациента, значительно уменьшая нежелательные побочные воздействия морфина и его производных, в частности на уровне желудочно-кишечного тракта. Под N-метилнальтрексоном подразумевают, в частности, (R)-N-метилнальтрексон, т.е. соединение конфигурации (R) по отношению к атому азота, при этом специалистам в данной области хорошо известно, что (S)-N-метил имеет активность, противоположную активности, желательной для проведения морфинового лечения. Конфигурация четвертичной аммониевой группы N-метилнальтрексона следующей формулы была определена в результате исследования методом 1H ЯМР отдельных диастереоизомеров (R) и (S): конфигурация (S) аммониевой группы с экваториальной метильной группой: R1 обозначает метильную группу и R2 обозначает метилциклопропильную группу,конфигурация (R) аммониевой группы с аксиальной метильной группой: R2 обозначает метильную группу и R1 обозначает метилциклопропильную группу. Химические сдвиги в спектрах ЯМР 1 Н метильной группы (стандарт ТМС (TMS) или тетраметилсилан) составляют 3,62 м.д. для конфигурации (R) и 3,13 м.д. для конфигурации (S). Патент US 4176186 (Boehringer Ingelheim Gmbh) описывает четвертичные производные нороксиморфона, а также способы их получения. Однако описанные способы включают в себя условия, в частности давление, необходимое количество реагента, конверсия в анионообменной колонке, несовместимые с искомым промышленным применением. Международная заявка на патент WO 2004/043964 описывает способ при менее высоких давлениях,включающий в себя использование системы безводного растворителя, в частности 1-метил-2 пирролидона, но который тем не менее обладает еще неудобствами в отношении примесей, достаточно низкое необходимое содержание которых неизбежно приводит к неудовлетворительному выходу. Таким образом, был беспрестанно возрастающий интерес в возможности располагать способом, позволяющим производить такие производные в промышленном масштабе в наилучших условиях производства (безопасность, окружающая среда) с хорошим выходом. Теперь, неожиданным и удивительным образом найден способ, позволяющий очень выгодным образом одновременно улучшить условия осуществления (в смысле безопасности) как для персонала, так и для окружающей среды и выход желаемого конечного продукта, а именно галогенида Nакилнальтрексона, в частности бромида N-метилнальтрексона. Согласно изобретению можно осуществить способ, включающий в себя стадии согласно схеме,следующей далее.-1 015426 Схема Бромид N-метилнальтрексона исходя из гидрохлорида нороксиморфона В том что следует ниже, исходные соединения и реактивы, указанные для способа согласно изобретению, когда способ их получения не описан, являются доступными в торговле или описанными в литературе или могут быть получены согласно методам, которые описаны или которые известны специалистам в данной области. Таким образом, предметом настоящего изобретения является, в частности, новое промежуточное соединение, которое, все-таки без желания быть связанным с какой-либо теорией, находится в форме двухзарядного иона, имеющего следующую формулу (I) (которое, таким образом, может быть названо двухзарядным ионом N-метилнальтрексона): Соответствующие диастереоизомеры конфигураций (R) и (S) по отношению к атому азота двухзарядного иона N-метилнальтрексона, а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть изобретения. Помимо его безводной формы двухзарядный ион N-метилнальтрексона может также существовать в состоянии гидрата. Под гидратом согласно изобретению подразумевают ассоциированную или комбинированную форму соединения формулы (I) с одной или несколькими молекулами кристаллизационной воды в кристаллической решетке, т.е. за исключением воды, внедренной в микроканалы кристаллов (или "пропитывающей воды"), при этом гидрат сначала может быть определен анализом монокристалла, затем подтвержден рутинным способом при помощи сравнительного анализа дифрактограмм (или порошковых рентгенограмм), как хорошо известно специалистам в данной области и проиллюстрировано в примере 1. Такие гидраты тоже составляют часть изобретения. Например, можно назвать полугидратную, дигидратную и тригидратную формы. Согласно частному способу осуществления изобретения двухзарядный ион формулы (I) имеет конфигурацию (R) по отношению к атому азота и находится в состоянии дигидрата. Данное новое соединение - двухзарядный ион N-метилнальтрексона формулы (I) - предпочтительно может быть получено способом, включающим в себя стадию, заключающуюся в осуществлении взаимодействия метилсульфата N-метилнальтрексона в водном растворе с щелочным агентом, выбранным в группе, образованной карбонатом натрия (Na2CO3), карбонатом калия, карбонатом кальция, карбонатом магния, карбонатом цезия, карбонатом стронция и их смесями, так, чтобы величина рН водного раствора находилась в интервале от 7 до 10, предпочтительно от 9,5 до 9,8 и при температуре, находящейся в интервале от 15 до 30 С, предпочтительно около 20 С. Предметом настоящего изобретения является также способ получения бромида N-метилнальтрексона, включающий в себя, по меньшей мере, стадии, заключающиеся в:(i) осуществлении взаимодействия метилсульфата N-метилнальтрексона в водном растворе с щелочным агентом, выбранным из группы, образованной карбонатом натрия, карбонатом калия, карбонатом кальция, карбонатом магния, карбонатом цезия, карбонатом стронция и их смесями, так, чтобы величина рН водной реакционной среды находилась в интервале от 7 до 10, предпочтительно от 9,5 до 9,8 и при температуре, находящейся в интервале от 15 до 30 С, предпочтительно около 20 С, затем в(ii) осуществлении взаимодействия продукта, полученного таким образом, с бромисто-водородной кислотой, предпочтительно 48%-ной, которую добавляют с тем, чтобы величина рН водной реакционной среды находилась в интервале от 0,5 до 5, предпочтительно была порядка 1; предпочтительно поддерживают контакт при перемешивании в течение еще 1 ч, чтобы получить, таким образом, бромид Nметилнальтрексона. Предпочтительно щелочной агент выбирают из группы, образованной карбонатом натрия, карбонатом калия и их смесями. Согласно частному способу осуществления к концу стадии (ii), описанной выше, можно добавить метанол, реакционную среду нагревают до температуры, находящейся в интервале от 20 до 80 С, например от 50 до 70 С, предпочтительно около 60 С, до практически полного растворения, затем фильтрованием отделяют оставшийся легкий нерастворимый продукт, чтобы охладить затем фильтрат метанол/вода предпочтительно приблизительно до 0 С и заставить кристаллизоваться желаемый бромид Nметилнальтрексона. Согласно другому, особенно предпочтительному способу осуществления нерастворимый продукт,полученный в конце стадии (i), описанной выше, выделяют после осушки, затем суспендируют в смеси метанол/вода предпочтительно 4/1, образуя, таким образом, водную реакционную среду для стадии (ii), в которой реакция с бромисто-водородной кислотой, предпочтительно 48%-ной, которую добавляют, чтобы величина рН водной реакционной среды находилась в интервале от 0,5 до 5, предпочтительно была порядка 3, осуществляется при температуре в интервале от 20 до 80 С, например от 50 до 70 С, предпочтительно 60 С вплоть до практически полного растворения, затем фильтрованием отделяют оставшийся легкий нерастворимый продукт, чтобы охладить затем фильтрат предпочтительно приблизительно до 0 С и заставить кристаллизоваться желаемый бромид N-метилнальтрексона. Перекристаллизация из смеси метанол/вода (бромида N-метилнальтрексона) или возможная промывка выделенного продукта (двухзарядный ион N-метилнальтрексона) органическим растворителем(например, метанолом) позволяет удалить липофильную примесь бромида O-бензил-Nметилнальтрексона, присутствующую еще в известных случаях. Благоприятно, способ согласно изобретению может включать в себя стадию очистки бромида N-3 015426 метилнальтрексона, полученного таким образом, растворением в смеси ацетон/вода предпочтительно 80/20, кипячением с обратным холодильником предпочтительно в течение по меньшей мере 15 мин, затем разделением фильтрованием в горячем состоянии, осаждением бромида N-метилнальтрексона контактированием горячего фильтрата с ацетоном, нагретым предпочтительно приблизительно до 50 С, охлаждением реакционной среды до температуры ниже 0 С, предпочтительно -2 С, при этом осажденный таким образом бромид N-метилнальтрексона выделяют фильтрованием и сушат. Данная стадия очистки бромида N-метилнальтрексона может быть также осуществлена растворением в смеси метанол/вода или в одной воде, в таком случае получают подобные выходы и количества того же самого химического вещества. В способе, описанном ниже, метилсульфат N-метилнальтрексона может быть выгодно получен,подвергая метилсульфат О-бензил-N-метилнальтрексона стадии гидрирования. Упомянутая стадия гидрирования может быть выгодно осуществлена, как описано в примере 1, следующем ниже, и обычно подвергая метилсульфат О-бензил-N-метилнальтрексона в форме водного раствора гидрированию на 5%-ном палладированном угле, при этом реакционную среду поддерживают при температуре, находящейся в интервале от 30 до 50 С, предпочтительно 40 С, при давлении водорода около 2,5 бар в течение приблизительно по меньшей мере 2 ч для полного О-дебензилирования. Реакционную среду затем охлаждают и каталитическую систему удаляют фильтрованием. Благоприятно, полученный продукт можно не выделять из реакционной среды, что позволяет избежать любого контакта с остаточным диметилсульфатом (очень токсичный продукт). В способе согласно изобретению метилсульфат О-бензил-N-метилнальтрексона может быть получен взаимодействием O-бензилнальтрексона с диметилсульфатом в ацетоне в присутствии гидрокарбоната натрия, при этом реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение времени предпочтительно по меньшей мере около 72 ч, достаточного для приемлемого исчезновения соединения Обензилнальтрексон, причем контроль протекания реакции может быть осуществлен известным способом,например методом ВЭЖХ (HPLC). Предметом настоящего изобретения является также новое промежуточное соединение, метилсульфат О-бензил-N-метилнальтрексона, полученное таким образом. Соответствующие диастереоизомеры конфигураций (R) и (S) по отношению к атому азота метилсульфата О-бензил-N-метилнальтрексона, так же как их смеси, включая рацемические смеси, являются частью изобретения. В частности, защитная бензильная группа на фенольном кислороде представляет, совершенно конкретно, двойной интерес: использовано отщепление, без введения и образования ионного продукта, одного водорода и образующийся толуол легко удаляется; гидрирование позволяет уменьшить количество 7,8-дидегидро-N-метилнальтрексона (нежелательный сопряженный кетон) в конечном продукте после гидрирования двойной связи. Кроме того, способ согласно изобретению обеспечивает отличную диастереоселективность раньше и при выделении N-метилнальтрексона в форме двухзарядного иона и при получении желаемого конечного продукта, а именно (R)-N-метилнальтрексона. В способе согласно изобретению О-бензилнальтрексон может быть выгодно получен реакцией гидрохлорида нальтрексона, или основания нальтрексона, с бензилбромидом в ацетоне в присутствии карбоната калия, при этом реакционную среду кипятят с обратным холодильником при температуре предпочтительно порядка 60 С в течение приблизительно 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры(около 20 С), чтобы потом отфильтровать, в известных случаях промыть ацетоном, и выпаривают ацетон из фильтрата с получением желаемого соединения в форме масла. Предпочтительно извлекают полученное масло, например, дихлорметаном и промывают, например, разбавленным едким натром (3%). Упомянутая жидкостная экстракция щелочной средой позволяет полностью удалить остаточный небензилированный нальтрексон и избежать образования примеси 3-O-метилнальтрексона на стадии алкилирования/кватернизации. Благоприятно, продукт можно не выделять, что позволяет избежать манипулирования со средой,содержащей бензилбромид, слезоточивый и токсичный продукт. Наконец, в способе согласно изобретению гидрохлорид нальтрексона, или основание нальтрексона,может быть выгодно получен реакцией гидрохлорида нороксиморфона с бромметилциклопропаном в диметилацетамиде в присутствии гидрокарбоната натрия, при этом реакционную среду нагревают до температуры, находящейся в интервале от 60 до 75 С, предпочтительно от 65 до 69 С, как описано, например, на стадии 1 способа по примеру 1. Фиг. 1 представляет собой теоретическую дифрактограмму (или порошковую рентгенограмму), полученную для монокристалла двухзарядного иона, такого как в примере 1 (часть 1.5.2). Фиг. 2 представляет собой экспериментальную дифрактограмму (или порошковую рентгенограмму), полученную для двухзарядного иона, такого как в примере 1 (часть 1.5.2). Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения не ограничивающим образом и, следовательно, не должны быть интерпретированы как способные ограничить объем-4 015426 патентной охраны изобретения. Пример 1. Получение бромида N-метилнальтрексона. 1.1. Получение неочищенного основания нальтрексона. Стадия 1. N-Алкилирование. В реактор объемом 500 мл, снабженный холодильником и механической мешалкой, последовательно вводили 100 г (0,27 моль) гидрохлорида нороксиморфона, 80,8 г (0,96 моль; 3,55 экв.) гидрокарбоната натрия и 300 мл диметилацетамида. Реакционную среду нагревали до температуры в интервале от 65 до 69 С. По окончании наблюдаемого выделения газообразных продуктов (около 10 мин) в течение 30 мин вводили 35 мл бромметилциклопропана (0,44 моль; 1,6 экв.), поддерживая температуру 69 С.N-Алкилирование заканчивалось приблизительно за 6 ч, глубину реакции контролировали методом ВЭЖХ (остаточное содержание нороксиморфона меньше или равно 0,5%). Реакционную среду охлаждали до 50 С, затем при перемешивании в течение 1 ч выливали в смесь 1000 мл воды и 100 г хлорида натрия, предварительно нагретую до 50 С. Величину рН доводили до 8,6-9 добавлением 8 мл 30%-ного гидроксида натрия. Полученный продукт выделяли фильтрованием при 15 С и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50 С в течение 14 ч. В конце концов получали 86 г неочищенного нальтрексона (выход 88,6%) (в соответствии с ВЭЖХ по отношению к стандарту и в соответствии со структурой, определенной методом 1 Н, 13 С ЯМР, и массой).(0,036 моль; 2,58 экв.) карбоната калия и 25 мл ацетона. Затем в течение 10 мин при 20 С при перемешивании добавляли 2,6 г (0,015 моль; 1,08 экв.) бензилбромида. Реакционную среду кипятили с обратным холодильником (60 С) в течение 2 ч, затем охлаждали до 20 С и фильтровали. Осадок на фильтре промывали 2 раза 25 мл ацетона. Ацетон выпаривали в вакууме и оставшееся масло извлекали в 40 мл дихлорметана, затем промывали 3 раза 25 мл разбавленного гидроксида натрия (3%). Описанная жидкостная экстракция в щелочную среду позволяла полностью удалить остаточный небензилированный нальтрексон и избежать образования примеси 3-О-метил-N-метилнальтрексона на стадии 3 кватернизации. После операций декантации и экстракции хлорметиленовый раствор концентрировали до отсутствия дистилляции, затем направляли на следующую стадию без дополнительной очистки. Продукт не выделяли, чтобы избежать манипулирования со средой, содержащей бензилбромид, который представляет собой слезоточивый и токсичный продукт. Структурный анализ: отбирали образец полученного масла с выделением продукта Обензилнальтрексон в форме гидрохлорида (гидрохлорид О-бензилнальтрексона получали растворением основания в форме масла в МТБЭ (МТВЕ) - или метил-трет-бутиловом эфире - и добавлением 35%-ной соляной кислоты).(С 16); 49,2 (С 13); 58,4 (С 18); 61,2 (С 9); 70,4 (С 14); 72,1 (С 21 и 21'); 89,8 (С 5); 118,9 (С 2 и С 1); 119,9 (С 1 и С 2); 121,6 (С 22); 127,8 (С 23 и С 24); 128 (С 25); 128,5 (С 24 и С 23); 137 (С 3); 142,8 (С 11 и С 12); 145,9 (С 12 и С 11); 207,1 (С 6). Масса (химическая ионизация МН)+=432,5. 1.3. Получение метилсульфата N-метил-О-бензилнальтрексона. Стадия 3. N-Метилирование, кватернизация. Масло, полученное на предыдущей стадии, растворяли в 20 мл ацетона, затем при 20 С при перемешивании выливали в сухой реактор объемом 50 мл, содержащий 1,3 г (0,015 моль; 1,08 экв.) гидрокарбоната натрия; затем в течение 10 мин вводили 6,7 г (0,053 моль; 3,53 экв.) диметилсульфата. Реакционную среду при перемешивании кипятили с обратным холодильником минимум в течение 72 ч до полного исчезновения О-бензилнальтрексона (контроль методом ВЭЖХ). Реакционную среду охлаждали до 20 С, затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали 2 раза (10 мл) ацетона, затем помещали в щелочной раствор(NaHCO3 или NaOH). Полученный фильтрат хранили при 20 С, чтобы ввести его на следующую стадию без выделения. Продукт не выделяли, чтобы избежать манипулирования с продуктом, содержащим диметилсульфат. Такой же осадок на фильтре (NaHCO3+остаток диметилсульфата) растворяли с использованием щелочной среды на фильтре без выделения таким образом, чтобы разрушить диметилсульфат и получить метилсульфат натрия (нетоксичный). Структурный анализ: отбирали небольшое количество продукта, которое очищали препаративной хроматографией с получением образца, анализируемого следующим образом.-6 015426 С 1); 120,3 (С 1 и С 2); 121,1 (С 22); 127,8 (С 23 и С 24); 128,1 (С 25); 128,5 (С 24 и С 23); 136,8 (С 3); 143,3 (С 11 и С 12); 146,0 (С 12 и С 11); 206,8 (С 6). Масса (химическая ионизация М+)=446. Методом ВЭЖХ подтверждали существование соответствующих конфигураций (R) и (S) по отношению к атому азота согласно соотношению конфигураций R/S 96,6/3,4. 1.4. Получение метилсульфата N-метилнальтрексона. Стадия 4. O-Дебензилирование. Предыдущий ацетоновый раствор концентрировали втрое перед тем, как добавить 100 мл воды и осуществить вакуумную дистилляцию до удаления ацетона. После охлаждения до 20 С предыдущий раствор добавляли к (0,3 г) 5%-ного палладия на угле. Тогда реакционную среду доводили до 40 С. Перед установлением давления водорода 2,5 бар осуществляли последовательные продувки (N2/H2). О-Дебензилирование заканчивалось приблизительно через 2 ч при содержании метилсульфата Nметил-О-бензилнальтрексона меньше 0,5% (контроль методом ВЭЖХ). Реакционную среду охлаждали до 20 С и фильтровали, чтобы удалить катализатор. Полученный таким образом водный раствор метилсульфата N-метилнальтрексона непосредственно направляли на следующую стадию. Бензильная защитная группа на фенольном кислороде представляла двойной интерес: использовано отщепление, без введения и образования ионного продукта, одного водорода, образующийся толуол легко удаляется; гидрирование позволяет уменьшить количество 7,8-дидегидро-N-метилнальтрексона (сопряженный кетон, следовательно, настораживающей структуры) в конечном продукте после гидрирования двойной связи. Продукт не выделяли, чтобы избежать контакта с остаточным диметилсульфатом (очень токсичный продукт). 1.5. Получение бромида N-метилнальтрексона. Стадия 5. Обмен метилсульфат/бромид. 1.5.1. Двухзарядный ион N-метилнальтрексона (выделение данного соединения). Водный раствор, полученный на стадии 4, концентрировали в вакууме до получения остаточного объема 30 мл, затем вводили 1 г Na2CO3 до получения рН приблизительно от 9,5 до 9,8 (естественная величина рН карбоната натрия в воде). Реакционную среду поддерживали при 20 С при перемешивании в течение 1 ч. Использование карбоната натрия на данной стадии позволяло, в частности, разрушить диметилсульфат после 1 мин контакта. Образовавшееся нерастворимое вещество обезвоживали и таким образом оказывалось, что двухзарядный ион N-метилнальтрексона может существовать в указанных частных условиях рН (с использованием карбоната натрия Na2CO3). Структурный анализ: часть обезвоженного нерастворимого вещества, полученного выше, суспендировали в воде при рН порядка 9,5 (что позволяло очистить двухзарядный ион перед анализом "обессоливанием"), затем выделяли обезвоживанием и сушкой.(С 7 или С 8); 47,0 (С 13); 51,0 (С 17); 55,5 (С 16); 69,8 (С 9); 70,3 (С 18); 70,5 (С 14); 111,9 (С 5); 118,9 (С 2 и С 1); 119,6 (С 1 и С 2); 124,1 (С 3); 143,8 (С 11 и С 12): 147,8 (С 12 и С 11); 211,5 (С 6). Масса (химическая ионизация МН+)=356. Элементный анализ: рассчитанные теоретические величины (С 60,7%; Н 7,68%; N 3,37%; О 28,24%),экспериментальные величины (С 61,64%; Н 7,6%; N 3,19%).-7 015426 Две приведенные величины принимают во внимание содержание воды 14,45%, что может быть априори интерпретировано как степень гидратации тригидратной формы (3 Н 2 О). Однако были также проведены следующие анализы. Рентгенодифракционный анализ порошка РДА (DRX). Анализ осуществляли на дифрактометре D5005 фирмы Брюкер (Brker). Диапазон изменения углов составлял от 2,00 до 40,0028 с шагом 0,0220 и 2 с на шаг. Генератор фиксировали на 50 кВ-40 мА для медной трубки, длина волны падающего пучка которой составляла 1,54056 . Двухзарядный ион, очищенный "обессоливанием", как описано выше, дает экспериментальную дифрактограмму (см. фиг. 2), которая представляется идентичной в сравнении с теоретической дифрактограммой, соответствующей кристаллической структуре дигидрата (2 Н 2 О). Данная теоретическая дифрактограмма получена моделированием (см. фиг. 1; программное средство MERCURY) исходя из результатов кристаллографического исследования, выполненного на монокристалле такого же двухзарядного иона, очищенного "обессоливанием". Различие в степени дегидратации, полученное на монокристалле (2 Н 2 О) и при элементном анализе(3 Н 2 О), объясняется присутствием двух молекул кристаллизационной воды в структуре кристаллической решетки и одной молекулы воды, происходящей из воды включения в микроканалах кристаллов (пропитывающая вода). Методом ВЭЖХ подтверждали существование соответствующих конфигураций (R) и (S) по отношению к атому азота согласно соотношению конфигураций R/S 98/2. 1.5.2. Бромид N-метилнальтрексона. Предыдущее нерастворимое вещество суспендировали в 20 мл смеси (4/1) МеОН/вода, добавляли бромисто-водородную кислоту (количество, достаточное для рН 3), затем реакционную среду выдерживали при 60 С до практически полного растворения. Нерастворимое легкое вещество (N-метилнальтрексон не растворяется) отфильтровывали, затем фильтрат охлаждали до 0 С. Неочищенный бромид N-метилнальтрексона кристаллизовался при охлаждении, затем его обезвоживали. Перекристаллизация из смеси метанол/вода (бромида N-метилнальтрексона) или возможная промывка выделенного продукта ("двухзарядный ион") органическим растворителем (например, метанол) позволяла удалить липофильную примесь бромида О-бензил-N-метилнальтрексона. 1.6. Получение чистого бромида N-метилнальтрексона. Стадия 6. Перекристаллизация из смеси ацетон/вода. В реактор объемом 50 мл, снабженный холодильником, последовательно вводили 5,6 г неочищенного (сухого) бромида N-метилнальтрексона, 7,5 мл воды и 22 мл ацетона (или 5 объемов смеси 80:20 ацетон/вода). Среду кипятили с обратным холодильником в течение 15 мин. Взвесь (бромид Nметилнальтрексона нерастворим) фильтровали в горячем состоянии (60 С) и горячий фильтрат вливали в 10 мл ацетона при 50 С. Продукт выпадал в осадок в растворе, раствор охлаждали до -2 С и осадок отфильтровывали. Продукт сушили в вакууме при 20 С в течение 48 ч. В конце концов получали 4,3 г чистого бромида N-метилнальтрексона (выход 76% по отношению к неочищенному бромиду N-метилнальтрексона и 70% по отношению к исходному гидрохлориду Nметилнальтрексона). Физические свойства: Т. плавления: (ДСК) (DSC): 262C. Спектр 1 Н ЯМР (м.д., 0,01): идентичен спектру нальтрексона, за исключением 3,7 (3 Н, С (22),синглет); 13 С (м.д. 0,01) идентичен нальтрексону, за исключением 58 (С (22. В целом точки согласуются с литературными данными. Пример 2. Получение бромида N-метилнальтрексона. Стадия 5. Обмен метилсульфат/бромид, вариант без выделения промежуточного продукта. Водный раствор, полученный на стадии 4 примера 1, концентрировали в вакууме до получения остаточного объема 30 мл, затем вводили 1 г Na2CO3 до получения рН приблизительно от 9,5 до 9,8 (естественная величина рН карбоната натрия в воде). Реакционную среду поддерживали при 20 С при перемешивании в течение 1 ч, затем за 1 ч добавляли 2,1 мл 48%-ной бромисто-водородной кислоты до рН порядка 1 и сохраняли контакт при перемешивании в течение дополнительного часа. Нерастворимое вещество из реакционной среды обезвоживали и полученный осадок промывали-8 015426 10 мл ацетона, затем сушили в вакуумном сушильном шкафу (10 мм рт. ст.) при 40 С в течение 12 ч. Получали 9,35 г смеси неочищенного бромида N-метилнальтрексона и неорганических солей (NaBr и MeSO4Na; содержание неочищенного бромида N-метилнальтрексона 50%). Пример 3. Получение бромида N-метилнальтрексона. Стадия 5. Обмен метилсульфат/бромид, вариант без выделения промежуточного продукта, с МеОН. На стадии 5 способа по примеру 1, после обработки HBr добавляли 40 мл метанола, затем выдерживали систему при 60 С практически до полного растворения. Нерастворимое легкое вещество (бромидN-метилнальтрексона не растворяется) отфильтровывали. Фильтрат (смесь МеОН/Н 2 О) охлаждали до 0 С. Неочищенный бромид N-метилнальтрексона кристаллизовался при охлаждении, затем его обезвоживали. Наибольшая выгода данного варианта заключается в солюбилизации неорганических солей (NaBr,CH3SO4Na) в смеси метанол/вода, тогда как NaBr слабо растворим в смеси этанол/вода. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Двухзарядный ион N-метилнальтрексона формулы в безводной форме или форме гидрата. 2. Двухзарядный ион N-метилнальтрексона по п.1 в конфигурации (R) по отношению к атому азота. 3. Двухзарядный ион N-метилнальтрексона по п.1 в конфигурации (S) по отношению к атому азота. 4. Двухзарядный ион N-метилнальтрексона по любому из пп.1-3 в состоянии гидрата, выбранного среди полугидрата, дигидрата и тригидрата. 5. Двухзарядный ион (R)-N-метилнальтрексона, дигидрат. 6. Способ получения двухзарядного иона N-метилнальтрексона, такого как в любом из предыдущих пунктов, включающий стадию взаимодействия метилсульфата N-метилнальтрексона в водном растворе с щелочным агентом, выбранным из группы, включающей карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат магния, карбонат цезия, карбонат стронция и их смеси, так, чтобы величина рН водной реакционной среды находилась в интервале от 7 до 10. 7. Способ получения бромида N-метилнальтрексона, включающий в себя, по меньшей мере, стадии,заключающиеся в:(i) осуществлении взаимодействия метилсульфата N-метилнальтрексона в водном растворе с щелочным агентом, выбранным из группы, включающей карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат магния, карбонат цезия, карбонат стронция и их смеси, так, чтобы величина рН водной реакционной среды находилась в интервале от 7 до 10, затем в(ii) осуществлении взаимодействия продукта, полученного таким образом, с бромисто-водородной кислотой, которую добавляют с тем, чтобы величина рН водной реакционной среды находилась в интервале от 0,5 до 5 и таким образом получить бромид N-метилнальтрексона. 8. Способ по п.6 или 7, отличающийся тем, что щелочной агент выбран из группы, включающей карбонат натрия, карбонат калия и их смеси. 9. Способ по п.7 или 8, в котором в конце стадии (ii) добавляют метанол, нагревают реакционную среду до температуры, находящейся в интервале от 20 до 80 С, затем фильтрованием отделяют оставшийся нерастворимый продукт, охлаждают фильтрат, из которого кристаллизуется бромид Nметилнальтрексона. 10. Способ по одному из пп.7-9, в котором нерастворимый продукт, полученный в конце стадии (i),выделяют после осушки, затем суспендируют в смеси метанол/вода с получением водной реакционной среды для стадии (ii), на которой при температуре в интервале от 20 до 80 С осуществляется реакция с бромисто-водородной кислотой, затем фильтрованием отделяют оставшийся нерастворимый продукт,охлаждают фильтрат, из которого кристаллизуется бромид N-метилнальтрексона. 11. Способ по одному из пп.7-10, дополнительно включающий стадию очистки бромида Nметилнальтрексона растворением в смеси ацетон/вода, кипячением с обратным холодильником, затем разделением горячим фильтрованием, осаждением бромида N-метилнальтрексона контактированием горячего фильтрата с горячим ацетоном, охлаждением реакционной среды до температуры ниже 0 С,при этом осажденный таким образом бромид N-метилнальтрексона отделяют фильтрованием. 12. Способ по одному из пп.7-11, в котором метилсульфат N-метилнальтрексона получают, подвергая метилсульфат О-бензил-N-метилнальтрексона гидрированию. 13. Способ по п.12, в котором метилсульфат О-бензил-N-метилнальтрексона получают взаимодей-9 015426 ствием О-бензилнальтрексона с диметилсульфатом в ацетоне в присутствии гидрокарбоната натрия, при этом реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение времени, достаточного для приемлемого исчезновения соединения О-бензилнальтрексона. 14. Способ по п.13, в котором О-бензилнальтрексон получают взаимодействием гидрохлорида нальтрексона, или основания нальтрексона, с бензилбромидом в ацетоне в присутствии карбоната калия,при этом реакционную среду кипятят с обратным холодильником, затем охлаждают, чтобы потом отфильтровать, и выпаривают ацетон из фильтрата с получением желаемого соединения в форме масла. 15. Способ по п.14, в котором гидрохлорид нальтрексона, или основание нальтрексона, получают взаимодействием гидрохлорида нороксиморфона с бромметилциклопропаном в диметилацетамиде в присутствии гидрокарбоната натрия, при этом реакционную среду нагревают до температуры, находящейся в интервале от 60 до 75 С. 16. Метилсульфат О-бензил-N-метилнальтрексон. 17. Метилсульфат О-бензил-N-метилнальтрексон по п.16 в конфигурации (R) по отношению к атому азота. 18. Метилсульфат О-бензил-N-метилнальтрексон по п.16 в конфигурации (S) по отношению к атому азота.