Противовагинитные композиции, содержащие триазол

011952 Данное изобретение касается новых фармацевтических композиций для борьбы с первичными и/или вторичными вагинальными инфекциями. В частности, данное изобретение касается лечения смешанных вагинальных инфекций, например лечения острого и рекуррентного вульвовагинального кандидоза, бактериального вагиноза, трихомониального вагинита и/или от их возбудителей. Вагинит чаще всего вызывается инфицированием Candida albicans, Trichomonas vaginalis или Gardnerella sp., либо отдельно, либо вместе. Известно, что некоторые производные имидазола и нитроимидазола обладают противогрибковой, антибактериальной и/или антипротозойной активностью и часто применяются для лечения таких состояний. Примеры таких лекарственных средств включают миконазол,клотримазол и метронидазол, которых могут быть изготовлены в виде препарата либо для перорального,либо для местного введения (например в виде пессариев, вагинальных таблеток, кремов и т. д.). Другие типы лекарственных средств, применяемых в лечении вагинальных инфекций, включают производные нитрофурфурила и различные антибиотики. Композиции для местного введения, в частности пессарии, широко известны и применяются для лечения вагинальных инфекций. Такие композиции могут содержать только один активный ингредиент,например метронидазол, однако композиции, которые содержат два или более активных ингредиента, в общем случае считаются более пригодными для лечения смешанных инфекций. Местные препараты,которые содержат комбинацию активных веществ, например, описаны в WO 97/44032 и включают такие комбинации, как метронидазол и миконазола нитрат. Несмотря на хорошую активность этих препаратов, применяемых в настоящее время для лечения вагинита и родственных состояний, все еще существует потребность в альтернативных препаратах, в частности в тех, которые могут обеспечить более широкий спектр активности против всех распространенных типов вагинальной инфекции. Теперь авторы изобретения разработали улучшенные местные препараты, которые направлены на эту потребность, в частности препараты, которые демонстрируют усиленный противовагинитный эффект по сравнению с традиционно применяемыми препаратами. В данном изобретении, таким образом, предложена фармацевтическая композиция для местного введения, содержащая по меньшей мере одно триазольное соединение, активное против Candida albicans,предпочтительно по меньшей мере одно такое соединение, которое кроме того является активным против одного или более не-albicans видов Candida, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным лекарственным средством против вагинита, где указанное триазольное соединение представляет собой терконазол, а указанное противовагинитное лекарственное средство представляет собой тиоконазол и/или тинидазол. Композиция должна включать по меньшей мере одно триазольное соединение, активное противCandida albicans. Поскольку в настоящее время считается, что не-albicans виды Candida составляют не менее 20% грибковых инфекций, предпочтительно, чтобы такие соединения также были эффективными по меньшей мере против одного не-albicans вида Candida. Преимущество препаратов, содержащих такие соединения, состоит в том, что они эффективны в лечении более широкого ряда инфекций независимо от их возбудителей. Другие виды Candida, обычно связанные с вагинальными инфекциями, включают Candida galbrata, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida lusitaniae, Candida krusei, Candida dubliniensis и Candida neoformans, и желательно, чтобы этот триазольный агент был активен против одного или более чем одного из этих видов в дополнение к проявлению им активности против Candida albicans. Триазольное соединение можно использовать в форме свободного основания или в виде фармацевтически приемлемой соли, например нитрата. Триазольное соединение для применения в изобретении представляет собой терконазол. Он обладает особенно широким спектром активности, и, как показано, является эффективным против Candida albicans, Candida galbrata, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida pseudotropicalis, Candida stellatoidea и Candida lusitaniae. Терконазол обладает тем дополнительным преимуществом, что он не убивает полезные микроорганизмы Lactobacillus, которые образуют часть здоровой влагалищной флоры. Применение второго противовагинитного лекарственного средства по изобретению также обеспечивает более широкий спектр активности против вагинальных инфекций. Это лекарственное средство представляет собой агент, пригодный для местного применения при лечении вагинита. Типично этот агент будет проявлять противогрибковые, антибактериальные или антипротозойные свойства (или любую их комбинацию). Особенно предпочтительно присутствие второго лекарственного средства или комбинации лекарственных средств, активных против Candida albicans и/или Trichomonas vaginalis и/илиGardnerella sp. Подходящее имидазольное соединение с фунгицидной активностью, которое является активным против Candida albicans, представляет собой тиоконазол. Этот агент можно также применять в форме его фармацевтически приемлемых солей. Подходящий антипротозойный агент представляет собой тинидазол. Особенно предпочтительным является тинидазол. Этот агент можно также применять в форме его фармацевтически приемлемых солей. Особенно предпочтительными препаратами по изобретению являются препараты, содержащие два активных лекарственных средства, то есть одно триазольное соединение в комбинации с одним дополни-1 011952 тельным противовагинитным лекарственным средством. Например, они могут включать терконазол(триазол) в комбинации с тиоконазолом или тинидазолом. Изобретение, в частности, касается применения комбинации терконазола (противогрибкового) и тинидазола (антипротозойного и антибактериального). Комбинации двух или более (например трех или четырех, предпочтительно трех) активных агентов также можно применять в препаратах, описанных здесь. Они могут включать, например, одно триазольное соединение вместе с противогрибковым имидазолом и антипротозойным нитроимидазолом. Одним из примеров такой комбинации является комбинация, содержащая терконазол, тиоконазол и тинидазол. Количество активных лекарственных средств может быть легко определено специалистами в данной области техники и будет зависеть от нескольких факторов, включая природу лекарственных средств и любых других неактивных компонентов, способ применения и т. д. Как правило, производное триазола(а именно, терконазол) можно применять в количествах от 0,1 до 5,0 мас.%, предпочтительно от 0,4 до 1,6 мас.%, например приблизительно 0,8 мас.%. Терконазол удобно применять в количествах от 50 до 250 мг, предпочтительно от 50 до 200 мг на пессарий (при общей массе пессария 2500 мг), более предпочтительно от 50 до 150 мг и пригодно приблизительно 80 мг. Второе противовагинитное лекарство(а) может присутствовать в суммарном количестве от 0,5 до 10 мас.%, предпочтительно от 1 до 6 мас.%, например приблизительно 3 мас.%. Тинидазол удобно применять в количествах от 50 до 500 мг на пессарий (при общей массе пессария 2500 мг), более предпочтительно от 100 до 200 мг и пригодно приблизительно 150 мг. Тиоконазол можно применять в аналогичных количествах, например приблизительно 100 мг (при общей массе пессария 2500 мг). Особенно предпочтительными комбинациями агентов для применения в изобретении являются те,которые демонстрируют усиленную (например синергическую) активность против одного или более возбудителей вагинальных инфекций по сравнению с применением только одного любого агента. Считается, что синергизм включает одно из следующего: неожиданно более быструю скорость лечения, время лечения или улучшения симптомов (то есть улучшение по меньшей мере одного признака или ключевого симптома вагинита); уменьшение скорости рецидива какого-либо из типов вагинита (то есть скорости повторного появления инфекции после отмены лекарства); более широкий спектр активности; уменьшенные и/или сниженные местные или системные побочные эффекты; и сниженная токсичность, связанная с применением комбинированного препарата, по сравнению с ожидаемым аддитивным эффектом каждого индивидуального активного ингредиента. В следующем аспекте изобретения, таким образом, предложены препараты, как описано здесь, в которых активные агенты присутствуют в синергически эффективных количествах. В этом отношении массовое отношение триазольного(ых) соединения(й) ко второму(ым) противовагинитному(ным) лекарственному(ым) средству(ам) будет, как правило, находиться в интервале от 1:10 до 1:0,2, предпочтительно от 1:10 до 1:0,5, например приблизительно 1:2. Следующее преимущество, связанное с применением комбинации активных агентов, описанной здесь, состоит в том, что они, как считается, замедляют развитие устойчивости против по меньшей мере одного из активных агентов, присутствующих в препаратах. Уменьшение дозы одного или более активных агентов (вследствие снижения устойчивости и/или синергического действия) преимущественно может быть достигнуто с использованием комбинаций, описанных здесь. Особенно полезно использование одного или более местных анестетиков в композициях по изобретению с целью облегчения болезненности, связанной с вагинитом. Примеры подходящих анестетиков включают аптокаин, бупивакаин, бутаниликаин, картикаин, цинкокаин, клибукаин, этилпарапиперидиноацетиламинобензоат, этидокаин, лидокаин (лигнокаин), мепивакаин, оксетазаин, прилокаин, пиррокаин, ропивакаин, толикаин, вадокаин, бензокаин, прамоксин и их смеси. Анестетик можно также применять в форме соли. Местный анестетик можно применять в количестве 0,1-10,0 мас.%, предпочтительно 1,0-7,0 мас.%. Местный анестетик предпочтительно представляет собой лидокаин и может применяться в форме его свободного основания (например в количестве 1,0-3,0 мас.%, предпочтительно приблизительно 1,5 мас.%) или соли, такой как гидрохлорид, например 1,5-4,0 мас.%, предпочтительно приблизительно 2 мас.%. Применение анестетика в таких низких концентрациях приводит к тому, что композиции хорошо переносятся. Композиции могут находиться в форме пессария, геля, крема, тампона или пены, содержащих активные лекарственные средства. Предпочтительно композиции принимают форму пессария или крема. Можно использовать традиционную основу для крема, например содержащую масляные или восковые вещества, такие как жидкий вазелин, белый вазелин или цетиловый спирт, воду и одно или более поверхностно-активное вещество для получения эмульсии вода в масле. Для удобства присутствует бактерицидный агент, такой как бензалкония хлорид. Когда композиции представлены в форме пессариев, они содержат основу для пессария, содержащую активные лекарственные средства и любые местные анестетики. Основа для пессария может состоять из любого традиционного вещества для вагинального введения, такого как глицерин/желатин, гли-2 011952 кожелатин, макроголы (полиэтиленгликоли), натуральные, синтетические или полусинтетические твердые жиры и фракционированное пальмоядровое масло. Предпочтительными веществами являются твердые жиры, которые состоят, главным образом, из смесей триглицеридных эфиров высоконасыщенных жирных кислот вместе с варьирующимися долями моно- и диглицеридов. Специальные марки могут содержать добавки, такие как пчелиный воск, лецитин, полисорбаты, этоксилированные жирные спирты и этоксилированные частичные жирные глицериды. Примеры подходящих твердых жиров включают ряд продуктов, продаваемых под торговой маркой Witepsol (например Witepsol S55, Witepsol W15) фирмойDynamit Nobel, Slough, England, и продаваемых фирмой Gattefosse (Westwood, N. J., USA) под торговой маркой Suppocire. Можно также использовать продукты на основе масла какао, включающие теоброминовое масло. Предпочтительно композиции дополнительно включают поверхностно-активное вещество, чтобы способствовать рассеянию активных компонентов и обеспечить непрерывное проникновение активных компонентов в складки слизистой оболочки. Поверхностно-активное вещество может представлять собой катионное, неионное, анионное или амфотерное поверхностно-активное вещество, хотя предпочтительными являются неионные поверхностно-активные вещества. Анионные поверхностно-активные вещества включают соли длинноцепочечных алкилсульфонатных эфиров, такие как лаурилсульфат натрия, цетостеарилсульфат натрия и тетрадецилсульфат натрия; соли длинноцепочечных карбоновых кислот, такие как стеараты. Катионные поверхностно-активное вещества включают четвертичные аммониевые пиридиниевые соединения, такие как бензалкония хлорид (смесь бензилалкилдиметилхлоридов, алкильная цепь которых находится в интервале от C8 до C18), тетрадецилтриметиламмония бромид и цетилпиридиния хлорид. Амфотерные поверхностно-активные вещества включают лаурил-1-карбоксиглицин и лецитины,такие как лецитин сои. Неионные поверхностно-активное вещества включают гликолевые и глицериновые эфиры, такие как глицерилмоностеарат; сложные и простые эфиры макроголов, такие как цетомакрогол; эфиры сорбитана и маннитана, такие как сорбитантристеарат; и полиоксиэтиленовые производные таких эфиров сорбитана, например полиоксиэтилен(20)сорбитанмоноолеат. Количество поверхностно-активного вещества, требующееся в препарате-пессарии, легко определят специалисты в данной области техники, и оно будет зависеть от конкретного поверхностно-активного вещества и от природы основы для пессария; удобно, чтобы оно находилось в интервале от 0,1 до 10 мас.%, предпочтительно от 1 до 5 мас.%. В композициях может также присутствовать один или более чем один агент, заживляющий раны или защищающий кожу. Эти агенты могут быть выбраны из средств, уменьшающих раздражение, абсорбентов и смягчающих средств и включают диметикон (средство, уменьшающее раздражение), аллантоин(абсорбент), сукралфат и глицерин (абсорбент, средство, уменьшающее раздражение, и смягчающее средство). Примеры других подходящих смягчающих средств включают масло какао, белый вазелин и масло печени акулы. Обнаружено, что диметикон обладает особыми преимуществами в содействии заживлению слизистой оболочки влагалища и, следовательно, является особенно предпочтительным для применения в препаратах, описанных в данном описании изобретения. Поскольку пленка диметикона позволяет проходить молекулам кислорода, она дает возможность коже эффективно дышать, и в то же время действует как водоотталкивающая. Посредством этого механизма диметикон может проявлять свои защитные свойства в отношении кожи, уменьшая, таким образом, мацерацию и повреждение слизистой оболочки влагалища. Также считается, что благодаря своим поверхностно-активным свойствам диметикон способствует распределению активных компонентов вокруг и внутри складок слизистой оболочки влагалища, где склонны укрываться организмы-возбудители вагинита (это считается значимым фактором в высокой вероятности рецидива вагинальных инфекций). Также предполагается, что препараты могут обеспечивать задержанное (замедленное) высвобождение одного или более активных агентов. Этого можно достичь, например, используя любой из способов,описанных в WO 97/44032, полное содержание которой включено в данное описание изобретения посредством ссылки. Предпочтительная система может содержать агент задержанного (замедленного) высвобождения, который обеспечивает непрерывную доставку активных(ого) лекарственных(ого) средств(а) в течение длительного времени. В целом ожидается, что задержанное (замедленное) высвобождение одного или более активных агентов влияет на степень системного всасывания по меньшей мере одного активного агента, предпочтительно снижает ее, обеспечивая посредством этого уменьшение любого системного побочного эффекта/профиля токсичности. В этом отношении диметикон является особенно пригодным для применения. В целях борьбы с воспалением и зудом, ассоциированным с вагинитом, может быть полезным включение противовоспалительного и/или противозудного агента, такого как гидрокортизон, гидрокортизона ацетат, метилпреднизолона ацепронат, бетаметазона валерат или подобного, слабого местного стероида и/или ромашки. Борную кислоту и/или молочную кислоту можно также с пользой включить в качестве дополнительного активного ингредиента и можно использовать для доведения рН конечного препарата до значе-3 011952 ния, близкого к рН, обнаруживаемому в слизистой оболочке влагалища в нормальных физиологических условиях, например в интервале от 3,8 до 4,2. Композиции могут также включать хлорофилл в качестве дезодоранта. Другие активные компоненты, которые могут присутствовать, включают эстрогены, такие как эстриол, конъюгированные эстрогены и проместриен. Также могут присутствовать противовирусные агенты, такие как ацикловир, пенцикловир, трифлуридин, афовирсен, арилдон, бривудин, 1-докозанол, эдоксудин, ганцикловир, идоксуридин, мороксудин, тромантадин и валацикловир. Традиционные бактерицидные агенты, способные предупреждать ВИЧ и/или другие инфекции, передающиеся половым путем, могут быть также включены в описанные здесь препараты. Примеры таких агентов включают агенты, которые разрушают или иным путем инактивируют ВИЧ, такие как поверхностно-активные вещества, например менфегол, бензалкония хлорид, докозанол, C31G (Savvy, ноноксинол 9, холат натрия), полибигуаниды, додецилсульфат натрия; антибиотики, например грамицидин, магаинины, дефензины, протегрины; подкисляющие агенты, например Buffer Gel, Acidform, Lactobacillus crispatus; окисляющие агенты, например хлоргексидин, йодповидон, гель перекись водорода/пероксидаза; антитела, например анти-ВИЧ антитела; длинноцепочечные анионные полимеры, например ацетатфталат целлюлозы; ингибиторы обратной транскриптазы, например UC-781, ловирид, тенофовир; агенты, которые блокируют прикрепление/слияние ВИЧ, такие как длинноцепочечные анионные полимеры, например декстрин-2-сульфат, нафталинсульфонатный полимер (Pro 2000), каррагинан, полистиролсульфонат,сульфат целлюлозы, ацетатфталат целлюлозы, полимерный эфир диминдальной кислоты (SAMMA); дендримеры, например SPL7013, ВИЧ-связывающие пептиды/белки, например циановирин; Т-20; модификаторы липидных мембран, например бета-циклодекстрин; анти-CD4 антитела, например В-12; агенты, которые предотвращают внутриклеточную репликацию ВИЧ (например непирапин 16); ингибиторы обратной транскриптазы (например UC-781, ловирид, тенофовир) и растительные продукты (напримерPraneem, госсипол, противовирусный белок лаконоса американского) и т.д. В следующем аспекте изобретения композиции, описанные здесь, можно приготовить в виде препарата для быстрого или задержанного (замедленного) высвобождения, или предпочтительно для обоих,местного(ых) анестетика(ов). Любой подходящий способ, например способы, описанные в WO 97/44032,можно использовать для обеспечения быстрого и/или задержанного высвобождения данного(ых) вещества (веществ). В предпочтительной системе быстрое или задержанное (замедленное) высвобождение может быть достигнуто с использованием местного анестетика в двух или более разных формах, имеющих разные растворимости, например в гидрофобной и гидрофильной формах. Анестетик, такой как лидокаин, может быть, например, представлен в обеих формах, солевой и свободного основания, что приводит в результате к различным скоростям высвобождения анестетика, обеспечивая, таким образом, как немедленное, так и замедленное действие. Такие композиции могут, например, содержать 0,1-3,5% (предпочтительно приблизительно 2,0%) по массе лидокаина HCl и 0,1-3,0% (предпочтительно приблизительно 1,5%) по массе лидокаина. Общее количество лидокаина и его гидрохлорида предпочтительно составляет не более 5 мас.%. Относительные количества используемого свободного основания и соли могут варьироваться в зависимости от природы основы пессария или крема, в частности в соответствии с липофильными и гидрофильными свойствами основы. Однако в общем случае композиция может содержать 2:080% анестетика в форме свободного основания и 80-20% солевой формы исходя из общей массы этих двух форм. Соль лидокаина, такую как гидрохлорид, можно включать в основу пессария (например вещество на основе масла какао) в виде суспензии или, предпочтительно, растворенную в основе с помощью поверхностно-активного вещества (в частности неионного поверхностно-активное вещества, такого как упомянутые выше). Свободное основание можно растворить непосредственно в основе для пессария. Аналогичные методики можно использовать для включения анестетиков в препарат в виде крема. Таким образом, солевую форму можно смешивать с ингредиентами водной фазы крема, а форму свободного основания - с ингредиентами масляной фазы. Затем эти две фазы можно смешать вместе с образованием эмульсии крема, содержащей две формы анестетика в разных фазах. Поскольку липофильность масляной фазы можно варьировать, скорость высвобождения лидокаина из данной фазы можно, следовательно, регулировать, чтобы обеспечить медленное, но непрерывное высвобождение лидокаина из масляной фазы. Напротив, гидрофильность и рН водной фазы можно изменить, чтобы варьировать высвобождение лидокаина из водной фазы. Таким способом можно адаптировать профили скоростей высвобождения лидокаина из двух фаз так, чтобы они дополняли друг друга, что приводит в результате к пролонгированному высвобождению лидокаина из кремовой основы, содержащей эмульсию из двух фаз. В предпочтительном воплощении фармацевтические композиции, описанные здесь, могут содержать биоадгезивный агент, в частности мукоадгезивный агент, чтобы способствовать адгезии и, следовательно, пролонгированному контакту композиции со слизистыми оболочками, например влагалищного эпителия. Это оказывает желаемый эффект поддержания достаточных количеств активных агентов в сайте-мишени в течение времени, достаточного для осуществления действия. Например, препараты могут оставаться прикрепленными к поверхностям эпителия в течение периода по меньшей мере приблизи-4 011952 тельно 24 ч. В некоторых случаях использование биоадгезива также может обеспечить контролируемое,например задержанное или замедленное, высвобождение активных агентов из препарата, которое может уменьшить необходимость частого введения. Композиции, содержащие биоадгезивный агент, являются новыми и образуют следующий аспект изобретения. В свете следующего аспекта в изобретении, таким образом, предложена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно триазольное соединение, активное против Candida albicans, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным противовагинитным лекарством, где указанное триазольное соединение представляет собой терконазол, а указанное противовагинитное лекарственное средство представляет собой тиоконазол и/или тинидазол, где указанная композиция дополнительно содержит по меньшей мере один физиологически приемлемый биоадгезив (например мукоадгезив). Биоадгезивные (то есть мукоадгезивные) агенты, которые можно использовать в композициях по изобретению, могут быть природными или синтетическими, полианионными, поликатионными или нейтральными, растворимыми в воде или нерастворимыми в воде, но предпочтительно они представляют собой большие (например имеющие молекулярную массу от 500 до 3000 кДа, например от 1000 до 2000 кДа), нерастворимые в воде сшитые (например содержащие от 0,05 до 2%, например от 0,75 до 1,5 мас.% по массе сшивающего агента от суммарной массы полимера до какой-либо гидратации), набухающие в воде полимеры, способные образовывать водородные связи. Предпочтительно биоадгезивы имеют силу адгезии к слизистой оболочке более 100, особенно предпочтительно более 120, в частности более 150,при оценке методом Smart et al., 1984, J. Pharm. Pharmacol., 36, p. 295-299, выраженной в виде процента относительно стандарта in vitro. Подходящие биоадгезивы включают поли(содержащие карбоновую кислоту) полимеры, такие как поли(акриловая, малеиновая, итаконовая, цитраконовая, гидроксиэтилметакриловая, метоксиэтилметакриловая, метоксиэтоксиэтилметакриловая или метакриловая)кислота, которые имеют сильные связывающие водород группы, или их производные, такие как соли и эфиры, но не ограничены ими. Примеры таких полимеров включают полимеры EUDRAGIT, имеющиеся в продаже у фирмы Rohm GmbH, Германия, в частности марки EUDRAGIT для замедленного высвобождения, которые основаны на сополимерах акрилата и метакрилатов с четвертичными аммониевыми группами в качестве функциональных групп, а также в виде сополимеров этилакрилата метилметакрилата с нейтральной эфирной группой. Эти полимеры являются нерастворимыми и проницаемыми, и их профили высвобождения можно изменить,варьируя соотношения при смешивании и/или толщину пленки. Подходящие полимеры EUDRAGIT включают EUDRAGIT RL-типов, которые являются высокопроницаемыми, EUDRAGIT RS-типов,которые являются плохо проницаемыми и EUDRAGIT NE-типов, которые являются набухающими и проницаемыми. Предпочтительными являются EUDRAGIT RL-типов, например EUDRAGIT RL-100. Альтернативно в качестве биоадгезивов можно использовать производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, метилэтилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, либо сложные или простые эфиры целлюлозы, либо их производные или соли, например гидроксипропилметилцеллюлозу-Е 15 (HPMC Е-15) или натрий-карбоксиметилцеллюлозу-Н (Sodium CMC-H). Возможно, их можно использовать вместе с пластификатором. Можно также использовать комбинации двух или более производных целлюлозы, например HPMC Е-15 и Sodium CMC-H. Также можно использовать другие встречающиеся в природе или синтетические полимеры, такие как камеди, например аравийские камеди, ксантановая камедь, гуаровая камедь, камедь плодов рожкового дерева, трагакантовые камеди, камедь карайи, камедь гхатти, камедь cholla (кактусов семейства опунциевых), камедь семян псиллиума и гуммиарабик; глины, такие как монтмориллонитовые глины, например Veegum, аттапульгитовая глина; полисахариды, такие как декстран, пектин, амилопектин, агар; каррагинан, маннан или полигалактоновая кислота, либо крахмалы, такие как гидроксипропилкрахмал или карбоксиметилкрахмал; липофильные препараты, содержащие полисахариды, например Orabase (BristolMyers Squibb); углеводы, такие как углеводы, полизамещенные такими группами, как сульфат, фосфат,сульфонат или фосфонат, например октасульфат сахарозы; полипептиды, такие как казеин, глютен, желатин, фибриновый клей; хитозан (хлорид, лактат или глутамат) или карбоксиметилхитин; глюкозаминогликаны, такие как гиалуроновая кислота; соли металлов или растворимые в воде соли альгиновой кислоты, такие как альгинат натрия или альгинат магния; склероглюкан; адгезивы, содержащие оксид висмута или оксид алюминия; атероколлаген; поливиниловые полимеры, такие как поливиниловые спирты, поливинилметиловые эфиры, поливинилпирролидон, поликарбоксилированные виниловые полимеры(такие как полиакриловая кислота, как упомянуто выше); полисилоксаны; полиэфиры; полиалкиленоксиды и -гликоли, например полиэтиленоксиды и -гликоли; полиалкоксиды и полиакриламиды и их производные и соли; гомополимеры и сополимеры полигликолевой и полимолочной кислоты; сополимеры гликолида и лактида, например поли-L-(сополимер лактида с гликолидом). Вышеописанные полимерные биоадгезивы также могут быть сшитыми и могут находиться в форме сополимеров. Любой сшивающий агент, когда он присутствует, должен быть представлен в количестве,обеспечивающем достаточную биоадгезию, то есть дающем возможность системе оставаться прикреп-5 011952 ленной к целевым эпителиальным поверхностям в течение достаточного времени, позволяющего осуществить введение нужной дозы. Предпочтительно используют полимеры поли(акриловой кислоты) (или сополимеры, например с ди- или полифункциональными аллиловыми эфирами или акрилатами, чтобы сделать этот полимер нерастворимым), которые предпочтительно были сшиты, например с использованием полиалкенилполиэфира, имеющие высокую молекулярную массу и являющиеся тиксотропными. Подходящие биоадгезивы, имеющие такую форму, имеются в продаже (например у Goodrich) как Polycarbophil, например Noveon AA-1, Carbomer (Carbopol), например Carbopol EX165, ЕХ 214, 434, 910, 934,934 Р, 940, 941, 951, 971, 974 Р, 980, 981, 1342 и 1382. Хитозаны представляют собой класс предпочтительных мукоадгезивов для использования в изобретении. В дополнение к их биоадгезивным свойствам они также проявляют противогрибковое и противомикробное действие. Их биоадгезивные свойства благодаря, в основном, их молекулярной массе и типу соли, можно варьировать, используя сшивающие агенты, например триполифосфат (TPP), диальдегиды, эпихлоридрин и т. д. Гидрофильные чувствительные к давлению вещества могут обеспечить высокую силу адгезии как к сухим, так и к увлажненным субстратам, и также являются пригодными для использования в изобретении. Адгезивные гидрогели Corplex являются одним из примеров таких веществ (см. Controlled ReleaseSociety 30th Annual Meeting PROCEEDINGS, 2003:123). Их получают путем нековалентной (Н-связь) сшивки пленкообразующего гидрофильного полимера (например PVP) с короткоцепочечным пластификатором (обычно ПЭГ), несущим дополнительные реакционноспособные ОН-группы на концах цепи. Эти гидрогели составляют серию Corplex-100. Также пригодными для использования в качестве клеящих гидрогелей являются гидрогели серии Corplex-200, которые получают путем дополнительной сшивки пленкообразующего полимера в гидрогелях Corplex-100 гидрофильным полимером, который содержит дополнительные реакционно-способные группы в повторяющихся единицах каркаса и образует Нсвязанный межполимерный комплекс. Чтобы способствовать обработке, полимерные биоадгезивы, описанные здесь, можно использовать в комбинации с дополнительными эксципиентами. Например, можно добавлять пластификаторы, такие как глицерин, пропиленгликоль, диэтилфталат, дибутилфталат и т.д. Предпочтительными биоадгезивами для использования в композициях по изобретению являются те, которые способны высвобождать активные вещества в эпителий влагалища, не нанося ущерба нормальной флоре влагалища, и которые вызывают минимальное раздражение. Они включают полиакриловые гидрогели, поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу,ксантановую камедь и хитозан.In situ загустевающие мукоадгезивные полимерные наполнители также можно использовать при доставке фармацевтических композиций, описанных здесь. Один из примеров такой системы основан на использовании Polycarbophil в качестве мукоадгезивного полимера в комбинации с полоксамерами, которые используют для придания системе термочувствительности в отношении in situ загустевания (см.Controlled Release Society 30th Annual Meeting PROCEEDINGS, 2003: 902). Такие системы придают высокую степень удерживания во влагалище и описаны, например, в US 2003/0091642, содержание которого включено в данное описание изобретения посредством ссылки. Предпочтительным примером такого носителя является носитель, содержащий Lutrol F127 в комбинации с Carbopol 5984. Глицерилмоноолеат (GMO) ведет себя аналогично некоторым полимерам в том, что при избытке воды он набухает и образует физически стабильный вязкий гель, который способен высвобождать растворенное или диспергированное активное вещество (лекарственное средство) путем медленной диффузии. GMO был классифицирован как обладающий свойствами биоадгезива от средних до прекрасных. Ненабухший GMO обладает самой высокой мукоадгезией с последующей слоистой фазой при частичном набухании и кубической фазой при полном набухании. Системы на основе глицерилмоноолеата, таким образом, способны претерпевать преобразование in situ до полутвердой системы при контакте со слизистой оболочкой влагалища и могут, следовательно, находить применение в качестве пригодного биоадгезива в композициях, описанных здесь. Профиль высвобождения лекарственного средства системамиGMO можно регулировать путем варьирования отношения поверхности к объему, нагрузки лекарства и содержания воды, а также путем добавления соли, глицерина, пропиленгликоля или любого аналогичного амфифильного вещества низкой молекулярной массы. Одним из недостатков использования системыGMO, основанного на кубической фазе, может быть ее жесткость. С целью преодоления этой проблемы можно использовать растворитель. Другим подходом является добавление растительного или животного масла. Оба подхода можно успешно использовать для замедленного высвобождения биологически активных веществ, таких как описаны здесь. Система GMO обеспечивает хорошую адгезию к слизистой оболочке и возможность контролируемого высвобождения активных лекарственных средств из препарата. Жидкие кристаллические гели GMO/вода могут быть также пригодны для вагинальной доставки лекарственных средств, описанных здесь. Термообратимые гели, которые обладают очень низкой вязкостью при температуре окружающей среды (что позволяет считать их жидкостью) и которые являются вязкими при температуре тела, также можно использовать для доставки композиций в соответствии с изобретением. Жидкая форма таких ве-6 011952 ществ перед применением способствует равномерному распределению по слизистой оболочке влагалища, в то время как более вязкая форма обеспечивает возможность лучшего прилипания к слизистой оболочке посредством ограничения ее движения. Полоксамеры, такие как Lutrol F127 и Lutrol F68, представляют собой блок-сополимеры, которые образуют термообратимые гели, и они являются особенно пригодными для использования в данном изобретении. Эти вещества образуют гели, которые проявляют максимальную вязкость в интервале от 30 до 60C. Температуры перехода раствор-гель и вязкость водных растворов варьируются с изменением концентрации. Однако путем варьирования концентрации между 16-25 мас.% можно достичь вязкостей геля в интервале от 1200 до 2600 мПа при 37 С. Гели, образованные из смесей Lutrol F127 и/или Lutrol F68, обладают тем дополнительным преимуществом, что они не демонстрируют снижения вязкости при повышении температуры на протяжении широкого интервала. Термообратимые гели, полученные из крахмала, также можно использовать в препаратах по изобретению. Такие вещества могут быть получены из крахмала путем ферментативной обработки, например используя глюкозилтрансферазы, такие как фосфорилазы или -1,41,4-глюкозилтрансферазы,такие как амиломальтаза (АМаза). Одним из примеров такого продукта является AMAZ (имеющийся в продаже у TNO Nutrition and Food Research, Нидерланды). Способность регулировать скорость высвобождения одного или более активных агентов из препаратов, описанных здесь, является особенно желательной. Котролируемое высвобождение включает как быстрое высвобождение, так и пролонгированное или замедленное высвобождение. Одним из способов,которыми можно достичь контролируемого высвобождения, является соответствующий выбор биоадгезива, например выбор биоадгезива, который способен обеспечить задержанное (замедленное) высвобождение одного или более компонентов препарата. Биоадгезивные системы, пригодные для использования в этом отношении, в целом известны и описаны в уровне техники и включают, в частности, полимерные биоадгезивы, описанные здесь. Такие системы можно приспособить таким образом, чтобы регулировать скорость высвобождения активного вещества путем варьирования количества сшивающего агента в полимере. Особенно предпочтительным полимером для использования в этом отношении является Polycarbophil, который имеется в продаже у В. F. Goodrich под торговой маркой NOVEON-AA1. Polycarbophil представляет собой полиакриловую кислоту, сшитую с дивинилгликолем. Для обеспечения контролируемого высвобождения одного или более активных агентов, описанных здесь, также можно использовать твердые липидные наночастицы (SLN). В таких системах липидная фаза эмульсии (или ее часть) заменена твердым липидом (то есть липидом, который является твердым при комнатной температуре, а также при температуре тела). Твердые липиды могут быть получены путем гомогенизации посредством высокого давления или с помощью методик микроэмульгирования. Один или более чем один из активных агентов, описанных здесь, можно солюбилизировать или молекулярно диспергировать в твердых липидных частицах (полученные частицы обычно находятся в интервале от 200 нм до 2 мкм и, следовательно, называются наночастицами). Полученная структура типично является результатом (1) состава препарата; липидов, активных ингредиентов, поверхностно-активных веществ и т.д.; (2) условий получения; горячей или холодной гомогенизации и (3) взаимодействия между различными ингредиентами. Одним из примеров такой системы является матрица, состоящая из Compritol и Poloxamer 188. Варьируя температуру получения (от 40-90C) и концентрацию полоксамера (от 0 до 2,5 мас.%) можно получить серии двухфазных профилей с первоначальным всплеском высвобождения активного вещества и последующим пролонгированным высвобождением. Эта система является идеальной для вагинального продукта, поскольку некоторое количество каждого лекарственного средства высвобождается немедленно, а остальная часть активных веществ высвобождается с течением времени. Когда по меньшей мере один из активных агентов, описанных здесь, присутствует в солевой форме,ионообменные системы, основанные на взаимодействии между растворимыми полимерами и противоположно заряженными лекарственными средствами, могут обеспечивать контролируемое высвобождение. Примеры таких систем включают Carbopol в комбинации с хондроитин-6-сульфатом или лямбдакаррагинаном (см. Controlled Release Society 30th Annual Meeting PROCEEDINGS, 2003: 392). Другие примеры биоадгезивов, которые можно использовать для получения контролируемого или пролонгированного высвобождения одного или более активных веществ в слизистую оболочку влагалища, описаны в US-A-6306914, содержание которого включено в данное описание изобретения посредством ссылки. Еще одним примером такой системы является агент, который содержит привитый сополимер полигликозида и по меньшей мере привитый сополимеризуемый сополимер ,-этиленненасыщенной монокарбоновой кислоты или производного кислоты, как описано в WO 00/47644, полное содержание которой включено в данное описание изобретения посредством ссылки. Другие системы, которые способны высвобождать активный агент контролируемым способом в течение продолжительного периода в полость влагалища, описаны в US-A-4551148, содержание которого включено в данное описание изобретения посредством ссылки. Такие системы содержат жидкие или полутвердые смежные элементарные ячейки, имеющие общие липоидные наружные фазы, нелипоидные внутренние фазы и эмульгаторы. Наружные и внутренние фазы этих систем содержат эмульсию, эмульсию/дисперсию, двойную эмульсию, суспензию внутри эмульсии или смесь. Обычно активный агент или-7 011952 агенты содержатся внутри нелипоидных фаз. Одним из примеров такой системы является система,имеющаяся в продаже под торговым названием VagiSite (KV Pharmaceutical Company, Mo, США). Система VagiSite представляет собой эмульсионную систему вода в масле с высокой долей внутренней фазы, которая проявляет свойства биоадгезива в отношении тканей слизистой оболочки. Эта двухфазная система состоит из содержащей лекарство внутренней фазы и нерастворимой в воде наружной фазы. Эта система не только обеспечивает в результате меньшую утечку продукта из влагалища, но также обеспечивает контролируемую доставку и высвобождение активного лекарственного средства или лекарственных средств в течение нескольких суток. Это, следовательно, позволяет уменьшить число доз продукта,необходимое для терапевтической эффективности, что вносит вклад в улучшенное соблюдение пациентом режима и схемы лечения. Комбинации двух или более технологий биоадгезивов, описанных здесь, можно использовать в препаратах по изобретению. Одним из примеров такой комбинации является комбинация на основеGMO, блок-сополимеров и твердых липидных наночастиц. Мукоадгезивные свойства GMO можно, например, усилить любым из блок-сополимеров, описанных здесь, например, GMO можно комбинировать с блок-сополимером Lutrol, чтобы обеспечить запрограммированное высвобождение активного(ых) вещества(веществ) в течение периода времени. Эффект разбавления-сгущения может быть также достигнут путем смешивания в конкретных количествах блок-сополимеров и мезоморфной фазы GMO. GMO в кубической фазе также можно использовать в качестве твердой липидной фазы твердой липидной наночастицы (SLN). Запрограммированное высвобождение лекарства может быть также достигнуто путем включения блок-сополимера в расплавленный GMO липидной фазы матрицы твердой липидной наночастицы. Биоадгезивы, описанные здесь, можно получить, используя стандартные способы и методики, хорошо известные в данной области техники, хотя многие из них имеются в продаже, например у Goodrich,BDH, Hercules, Dow Chemical Co., KV Pharmaceutical Co. и т. д. Нужный интервал концентрации какого-либо конкретного биоадгезива, присутствующего в препаратах по изобретению, будет зависеть от выбранного биоадгезива и его желаемого действия (то есть желаемой скорости высвобождения активного вещества или активных веществ) и может быть легко определен специалистами в данной области техники. Подходящие концентрации могут, например, находиться в интервале от 5 до 90 мас.%, предпочтительно от 5 до 80 мас.%, например от 5 до 40 мас.%. На основании приведенного здесь обсуждения будет понятно, что сам биоадгезивный агент может содержать носитель или эксципиент в любом фармацевтическом препарате, и, следовательно, в этих случаях не обязательно должен присутствовать дополнительный носитель или эксципиент. Композиции, описанные здесь, пригодны для лечения и/или предупреждения первичных и/или вторичных вагинальных инфекций, например смешанных вагинальных инфекций, например связанных с острым и рекуррентным вульвовагинальным кандидозом, бактериальным вагинозом и трихомонадным вагинитом. Они также считаются эффективными в лечении любых вторичных кандидозных, бактериальных и/или трихомонадных инфекций, которые могут быть результатом лечения таких возбудителей. Вагинальные инфекции, обусловленные стрептококком группы В и D и тому подобными, инфекции, обусловленные микроорганизмами, вызывающих вульвит и вульвовагинит, и другие вагинальные инфекции(например атрофический вагинит, аллергический или раздражительный вульвовагинит, генитальный псориаз (с клинически релевантной инфекцией или без нее), вульвит, обусловленный лишайным склерозом и т. д.) можно также успешно лечить, используя описанные здесь композиции. Композиции по изобретению, хотя они прежде всего описаны для применения в лечении вагинальных инфекций, также могут найти более общее применение в лечении первичных и/или вторичных половых инфекций как у мужчин, так и у женщин, включая инфекции, передающиеся половым путем, например инфекций, обусловленных хламидиями; баланита; дерматита полового члена, генитального герпеса; гонореи и т.д. Пессарии можно изготавливать традиционными способами, например путем смешивания активных ингредиентов в расплавленной основе для пессария и заливки полученной в результате смеси в охлажденные формы. Пессарии могут быть представлены в упаковке для обеспечения полного курса лечения, например,где некоторые пессарии содержат комбинацию активных веществ в соответствии с изобретением для первоначального применения (например в течение первых трех суток), а некоторые содержат только одно противовагинитное лекарственное средство для применения, когда симптомы начинают ослабевать. Например, 7-суточный режим лечения с использованием пессариев, содержащих активные вещества терконазол и тиоконазол, может включать комбинацию этих двух активных веществ в течение первых трех суток и один тиоконазол в течение остальных четырех суток. Альтернативно "Combi-pack" может содержать один или более чем один пессарий вместе с кремом для наружного применения для обеспечения особого курса лечения, при котором по меньшей мере один пессарий и/или крем содержит комбинацию активных веществ, как описано здесь. Например, может быть предложена упаковка пессариев, в которой один или более чем один пессарий содержит комбина-8 011952 цию активных веществ в соответствии с изобретением, причем эта упаковка дополнительно содержит крем, содержащий либо одно противовагинитное лекарственное средство, либо комбинацию активных агентов в соответствии с изобретением, предназначенная для полного курса лечения (например 3, 5 или 7 суток). Также предложены упаковки "Combi-pack", содержащие по меньшей мере один пессарий, который содержит либо одно противовагинитное лекарственное средство, либо комбинацию лекарственных средств в соответствии с изобретением для первых суток (лечение однократной дозой), либо для курса длительностью 3, 5 или 7 суток, вместе с кремом для наружного применения, содержащим комбинацию активных веществ, как описано здесь. Предполагается, что упаковки пессариев, которые включают по меньшей мере один пессарий, содержащий комбинацию активных веществ, как описано здесь, составляют часть изобретения. Упаковка, содержащая один или более чем один пессарий и/или крем, в которой по меньшей мере один пессарий или указанный крем содержит комбинацию активных агентов, как описано здесь, также составляет часть изобретения. В терапии вагинита общепринятой практикой является сочетание перорального лечения с местным лечением, в частности в устойчивых случаях, у нереагирующих на лечение пациентов или в лечении рекуррентных состояний, например вульвовагинального кандидоза или трихомониаза. Соответственно возможно, что местные препараты, описанные здесь, можно было бы применять в сочетании с пероральной терапией, например в комбинации с пероральным введением традиционных агентов, имеющих любую комбинацию противогрибковых, антипротозойных и антибактериальных свойств. Следующие ниже примеры приведены только для иллюстрации. Пример 1. Пессарий Два активных ингредиента смешивают в расплавленном Suppocire, и полученную смесь заливают в предварительно охлажденные формы. Формы пропускают через охлаждающий туннель при -10C, пессарии извлекают из форм и упаковывают. Пример 2. Крем Компоненты масляной фазы смешивают при 60C. Водную фазу, содержащую остальные компоненты, также смешивают при 60C, и две фазы объединяют и смешивают. Пример 3. Пессарий Пессарии готовят аналогично примеру 1. Пример 4. Крем Смешивают воду и глицерилмоноолеат до однородности и нагревают до 75 С. Начинают охлаждать до 37 С при перемешивании. Отдельно смешивают полоксамеры и добавляют в основную партию. Доводят рН до 4,0. Добавляют консервант. Однородно диспергируют активные ингредиенты при 33 С. Охлаждают до 25C. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция для местного введения, содержащая по меньшей мере одно триазольноесоединение, активное против Candida albicans, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным противовагинитным лекарственным средством, где указанное триазольное соединение представляет собой терконазол, а указанное противовагинитное лекарственное средство представляет собой тиоконазол и/или тинидазол. 2. Композиция по п.1, где указанное триазольное соединение также активно против одного или более не-albicans видов Candida. 3. Композиция по п.1 или 2, дополнительно содержащая один или более чем один местный анестетик. 4. Композиция по п.3, где указанный анестетик представляет собой лидокаин или бензокаин. 5. Композиция по любому из пп.1-4, которая включает поверхностно-активное вещество. 6. Композиция по любому из пп.1-5, которая включает один или более чем один агент, заживляющий раны или защищающий кожу, например диметикон. 7. Композиция по любому из пп.1-6, которая дополнительно содержит по меньшей мере один биоадгезивный агент, например мукоадгезив. 8. Композиция по п.7, где указанный биоадгезивный агент выбран из поли(содержащих карбоновую кислоту) полимеров, производных целлюлозы, камедей, глин, полисахаридов, углеводов, полипептидов,хитозана, гликозаминогликанов, солей альгиновой кислоты, склероглюкана, поливиниловых полимеров,полисилоксанов, полиэфиров, полиалкиленоксидов и -гликолей, полиалкоксидов и полиакриламидов,хитозанов и их производных и солей. 9. Композиция по п.7, где указанный биоадгезивный агент выбран из полиакриловых гидрогелей,поливинилового спирта, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, ксантановой камеди и хитозана. 10. Композиция по п.7, где указанный биоадгезивный агент содержит in situ загустевающий мукоадгезив, например in situ загустевающий мукоадгезивный полимер или термообратимый гель. 11. Композиция по п.10, где указанный in situ загустевающий мукоадгезив содержит глицерилмоноолеат. 12. Композиция по п.10, где указанный термообратимый гель содержит ферментативно обработанный крахмал. 13. Композиция по любому из пп.1-12, которая приготовлена в виде препарата для контролируемого,например быстрого и/или задержанного (замедленного), высвобождения активных лекарственных средств. 14. Композиция по п.13, где регулируемое высвобождение обеспечивается твердыми липидными наночастицами. 15. Композиция по любому из пп.1-14 в форме пессария. 16. Упаковка, содержащая большое количество пессариев, по меньшей мере один из которых представляет собой пессарий, как он определен в п.15. 17. Композиция по любому из пп.1-14 в форме крема. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2