Способ лечения послеоперационной боли

009213 Область техники Данное изобретение относится к лечению послеоперационной боли. В частности, данное изобретение относится к способам облегчения или устранения боли, испытываемой пациентами, выздоравливающими после простых хирургических операций. Предпосылки создания изобретения Боль можно разделить на три группы: (1) острая боль; (2) непрерывная боль у тяжелобольных пациентов и (3) другие формы хронической боли. В случае острой боли можно идентифицировать специфический вредный раздражитель ограниченного действия. Острая боль часто характеризуется выраженным началом, обычно с идентифицируемой этиологией, такой как травма или хирургическое вмешательство. Боль, возникающую после небольших неинвазивных хирургических операций, обычно лечат путем применения анальгетиков или во время, или после хирургического вмешательства. Из-за промежутка времени, необходимого для достижения эффективных концентраций анальгетиков в крови и их попадания в цель, пациент может испытывать боль во время этого периода. В последнее десятилетие способы облегчения боли после операций привлекли большое внимание. Было разработано лечение острой послеоперационной боли, включающее помимо традиционного метода внутримышечного введения опиоидов в послеоперационный период другие возможности. Изменения методики лечения включают другие методы введения анальгетиков, новые анальгетики и различные способы получения аналгезии. Последние достижения в борьбе с болью, упреждающем и послеоперационном обезболивании получают поддержку среди профессиональных медиков (Criado, Lab. Anim. 2000, 34(3): 252-9). В случае упреждающей аналгезии анальгетики вводят до операции для усиления их эффективности. В сообщениях предполагают, что назначение местного анальгетика перед операцией (локально, регионально, в спинной мозг или эпидурально) или введение NSAID's или опиатов приводят к ослаблению боли и/или снижению требований к обезболиванию после операции. Дооперационное введение анальгетиков может предотвратить или уменьшить гипералгезию и ингибировать воспаление и боль за счет уменьшения образования простагландинов в ответ на хирургическое вмешательство (Desjardins et al., Anesth. Analg. 2001, 93(3): 721-7). Такое лечение может уменьшить беспокойство и ослабить дооперационную боль, если она возникает. Например, в ходе изучения у зубных врачей амбулаторных больных, подвергающихся удалению плохих третьих коренных зубов, предварительное лечение нестероидным противовоспалительным средством ибупрофеном подавило послеоперационную боль по сравнению со стандартной терапией без возникновения побочных эффектов (Dionne et al., J. Clin. Pharmacol. 1983, 23(1): 37-43). Послеоперационная анальгетическая эффективность диклофенака, введенного до операции или путем обычной внутримышечной инъекции, или в виде доступного суппозитория, изучалась у взрослых мужчин, подвергающихся герниорафии в день операции (Pereira et al., Int. J. Clin. Pharmacol. Res., 1999, 19(2): 47-51). Это предварительное исследование показало, что оба препарата обеспечивают обезболивание после операции, и пациенты, применявшие суппозитории, выписывались раньше. Другие состояния, для которых изучалась эффективность дооперационного анальгетика для уменьшения послеоперационной боли, включают удаление миндалин у детей и удаление аппендицита у молодых пациентов. Во время удаления миндалин применяли кетопрофен (Kokki et al., Paediatr. Anaesth. 2002,12(2): 162-7), а при удалении аппендицита использовали внутривенно кетамин (Kakinohano et al., Masui 2000, 49(10): 1092-6). Суппозитории с бупренорфином применяли до операции и во время операции, и это оказалось эффективным для борьбы с послеоперационной болью (Akatsuka et al., Masui 1996, 45(3): 298-303). Бупренорфин является сильнодействующим частичным агонистом -опиоидного рецептора, который оказался эффективным для различных пациентов при введении его различными путями, включая внутривенный, эпидуральный, интратекальный и сублингвальный, как для молодых, так и для пожилых пациентов (Inagaki et al., Anesth. Analg. 1996, 83: 530-536; Brema et al., Int. J. Clin. Pharmacol. Res., 1996,16: 109-116; Capagna et al., Anaesthesia 1998, 43: 128-130; Adrianensen et al., Acta Anaesthesiol. Belg. 1985,36: 33-40; Tauzin-Fin et al., Eur. Anaesthesiol. 1998, 15: 147-152; Nasar et al., Curr. Med. Res. Opin., 1986, 10: 251-255). Существуют несколько видов трансдермальных составов на основе бупренорфина - см., например, патенты США 5240711, Hille et al., 5225199, Hidaka et al., 5069909, Sharma et al., 4806341, Chien et al.,5026556, Drust et al., 5613958, Kochinke et al., 5968547, Reder et al. Трансдермальные системы доставки бупренорфина, выпускаемые Lohmann Therapic-Systeme GmbHand Co., продаются в настоящее время в странах Европейского Союза под названием TRANSTEC. Эти пластыри содержат 20, 30 и 40 мг бупренорфина, примерная скорость доставки или выделения составляет 35, 52,5 и 70 мкг/ч, соответственно. Трансдермальные системы доставки, содержащие в качестве опиоидного анальгетика фентанил, включают, например, Duragesic. Пластыри Duragesic обеспечивают адекватное обезболивание до 48-72 ч (2-3 дня). Несмотря на этот прогресс, полное преимущество упреждающей аналгезии не было реализовано изза ограничений в методах введения эффективных доз анальгетиков при уменьшении или устранении вызываемых ими побочных эффектов.-1 009213 Такие ограничения могут привести к менее оптимальному лечению боли, например, за счет обеспечения только кратковременного облегчения боли, медленного действия, недостаточного облегчения боли, опиоидной блокады, недостаточного терапевтического действия против воспаления и окоченения или появления нежелательных биологических побочных эффектов. Таким образом, существует необходимость в усовершенствованных способах лечения послеоперационной боли у пациентов с дооперационным введением анальгетиков. Сущность изобретения Данное изобретение предусматривает особую схему приема бупренорфина, которая обеспечивает эффективную аналгезию или облегчение послеоперационной боли. Соответственно, настоящее изобретение предусматривает способ лечения послеоперационной боли у пациента, включающий введение первой содержащей бупренорфин дозированной формы за 12-96 ч до операции. Согласно другому варианту вторая содержащая бупренорфин дозированная форма вводится после операции, причем вторая дозированная форма содержит ту же или большую дозу по сравнению с первой дозированной формой. Согласно конкретным вариантам изобретение предусматривает дополнительное введение третьей содержащей бупренорфин трансдермальной дозированной формы по меньшей мере 1 раз после второго периода дозирования. Согласно особому варианту способ включает быстрое увеличение дозы бупренорфина, содержащегося в пластырях, для достижения желаемой послеоперационной дозы, что достигается (1) введением пациенту первой содержащей бупренорфин трансдермальной дозированной формы за 12-96 ч до операции в течение первого периода дозирования, составляющего не более 5 дней; (2) введением пациенту второй содержащей бупренорфин трансдермальной дозированной формы в течение второго периода дозирования, составляющего не более 5 дней, при этом вторая дозированная форма содержит ту же дозу бупренорфина, что и первая дозированная форма, или большую дозу; и (3) введением пациенту третьей содержащей бупренорфин трансдермальной дозированной формы в течение третьего периода дозирования, при этом третья дозированная форма содержит большую дозу бупренорфина, чем вторая дозированная форма, и третья дозированная форма обеспечивает желательную дозу для борьбы с послеоперационной болью. Согласно предпочтительному варианту лечение по предлагаемому способу начинают за 4-10 дней до операции. Согласно другому варианту первая дозированная форма содержит по меньшей мере 5 мг бупренорфина. Согласно другому варианту вторая дозированная форма содержит 10 мг бупренорфина. Согласно еще одному варианту вторая дозированная форма содержит 20 мг бупренорфина. Согласно другим вариантам вторая дозированная форма содержит 30 или 40 мг бупренорфина. Изобретение предусматривает также способ лечения послеоперационной боли у пациента, которому делают простую операцию. По одному варианту простой операцией может быть артроскопическая операция, иссечение ткани или восстановление грыжи. Согласно другим вариантам это может быть артродез позвонков, интраторакальная операция, такая как коарктация, или хирургия таза, например внутрибрюшная операция. Трансдермальное введение согласно изобретению можно осуществлять при помощи трансдермальной системы, выбранной из группы кожного пластыря, топического геля, лосьона, мази, системы доставки или устройства для введения через слизистую или системы для ионофоретической доставки. Подробное описание изобретения Данное изобретение предусматривает способ более быстрого эффективного снятия боли после операции у пациента после простой хирургической операции путем накладывания трансдермального пластыря с бупренорфином пациенту до операции. Способ по изобретению имеет важные преимущества по сравнению с известными схемами приема опиоидов, состоящие в том, что он не приводит к возникновению неприятных симптомов, например тошноты, в то же время позволяет более быстрое титрованное снятие с эффективной дозы. Способ включает введение пациенту анальгетически эффективного количества бупренорфина, включая введение пациенту ряда трансдермальных дозированных форм по меньшей мере с одной возрастающей дозой бупренорфина. Изобретение основано частично на установлении того факта, что можно быстро увеличить дозу трансдермального бупренорфина, поступающего обычно в течение 7-дневного периода, для достижения эффективного обезболивания, не приводя при этом к получению отрицательных эффектов или уменьшая их до минимума. Предыдущие исследования показали, что 7-дневная трансдермальная дозированная форма бупренорфина может отложить титрацию до уровня в крови, обеспечивающего эффективную терапию боли, а применение неотложных эффективных доз может привести к вредным эффектам, например тошноте. Кроме того, концентрация бупренорфина, обеспечиваемая предпочтительными трансдермальными системами доставки, включая, без ограничения, BTDS 5, 10 и/или 20, не вызывает блокады опиоида, что позволяет осуществить трансдермальную доставку бупренорфина в месте с другими опиоидными препаратами. Таким образом, применение трансдермальной доставки бупренорфина может быть особенно предпочтительным как вспомогательная терапия боли в остром виде и как решающая терапия во время-2 009213 остального послеоперационного периода. Таким образом, в случае острой боли пациент может получать дополнительный препарат для дальнейшего снятия боли. Такие препараты включают, без ограничения, парентеральные, оральные или ректальные формы опиоидов, как -агонистичных, так и частичных или смешанных агонистов/антагонистов. Такие опиоиды включают, без ограничения, бупренорфин, морфин, гидроморфон, оксикодон, трамадол, оксиморфон, дигидрокодеин и гидрокодон. Кроме того, в качестве добавки к опиоидам можно применять нестероидные противовоспалительные средства (NSAIDS, такие как ибупрофен и аспирин). Данное изобретение можно использовать для замены существующих препаратов, тем самым уменьшая необходимость в других видах препаратов. Соответственно, данное изобретение предусматривает более эффективный способ введения бупренорфина трансдермальным методом, увеличивая степень совместимости пациента с терапией и эффективность лечения. Следует иметь в виду, что уменьшение появления побочных эффектов и сведение к минимуму осложнений не снижают основное терапевтическое действие: ослабление боли. Действительно, данное изобретение может позволить достигнуть повышенной эффективности ослабления боли и уменьшения возникновения вредных эффектов, обычно связанных с предупреждающей или дооперационной аналгезией. Данный способ включает введение пациенту анальгетически эффективного количества бупренорфина по схеме приема, включающей введение пациенту одной трансдермальной дозированной формы. Трансдермальный пластырь может содержать 5, 10, 20, 30 или 40 мг бупренорфина. Схему приема по данному изобретению можно иначе описать как состоящую из введения ряда трансдермальных дозированных форм, которое включает введение по меньшей мере одной дозы бупренорфина за 24-96 ч до простого хирургического вмешательства. Эта схема лечения относится к наложению трансдермальных дозированных форм, минимум, за 12 ч до операции и возможно максимально за 7 дней,если пациента уже лечили от боли. Далее, после 2-7 дней ношения первого пластыря его удаляют и заменяют другим пластырем с такой же или большей дозой, если послеоперационная боль не ослабляется. Используемое сокращение BTDS означает трансдермальную систему для доставки бупренорфина, a BTDS X, где X обозначает число, превышающее 0, означает трансдермальную дозированную форму, содержащую X мг бупренорфина. Таким образом, BTDS 5 содержит 5 мг бупренорфина. Как указывается ниже, изобретение предусматривает наборы, содержащие ряд желательных доз. Предпочтительно, чтобы BTDS содержал бупренорфин в форме основания или соли, более предпочтительно в форме основания. Способ по изобретению можно применять для любого пациента, нуждающегося в послеоперационном лечении боли. Пациент может рассматриваться, но не обязательно, как подвергающийся простой операции. Используемый здесь термин простая операция относится к хирургическому вмешательству,не требующему доступа в более важную полость тела. Простые операции включают, без ограничения,герниопластику (иссечение грыжи), иссечение массы и артроскопию. Используемый термин предопределенное количество дней относится к предопределенному промежутку времени, во время которого дозированная форма лекарства вводится пациенту. Предпочтительно, чтобы лекарство являлось опиоидом, и более предпочтительно, чтобы опиоид представлял собой бупренорфин. Предопределенное количество дней может быть разным у разных пациентов и может быть определено специалистом с использованием инструкций, приведенных в настоящей заявке. Согласно еще одному варианту предопределенное количество дней равно 1-3 дня. Термин неблагоприятное событие (AE) или неблагоприятный случай в данной заявке означает любое неблагоприятное медицинское явление у пациента или субъекта клинического исследования, которому вводили фармацевтический продукт, которое совсем не обязательно имеет причинную связь с этим лечением. Серьезное неблагоприятное событие (случай) или реакция представляет собой любое медицинское явление, которое при любой дозе приводит к смерти, угрожает жизни, требует госпитализации пациента или продолжения уже произошедшей госпитализации, приводит к устойчивой или значительной потере трудоспособности/инвалидности или врожденной аномалии/дефекту при рождении.ICH-E2A, March 1995. Word Wide Web (www) address fda.gov/MedWatch/report/iche2a.pdf, p.p. 5-7). Примеры неблагоприятных событий во время приема по схеме включают, без ограничения, угнетение дыхания, холецистит, боль в животе, сонливость, ортостатическую гипотензию и тошноту. Анальгетически эффективное количество анальгетика означает количество агента, способное понизить степень боли, испытываемой пациентом. Уровень (степень) боли, испытываемой пациентом,можно оценить по визуальной шкале аналогов (VAS) или по шкале Ликерта (Likert). VAS является прямой линией, один конец которой отражает отсутствие боли и другой конец отражает самую сильную боль, которую можно вообразить. Пациентов просят отметить на линии точку, отражающую их ощущение боли в данный момент времени, длину от точки, означающей отсутствие боли, можно отнести ко всей длине шкалы. Шкала Ликерта является оценочной шкалой, содержащей обычно от 1 до 5 баллов,основанной на согласии или несогласии с утверждениями пациента. Можно также применять похожий тип шкалы, содержащей 11 баллов (от 0 до 10). Такие шкалы оценки боли можно использовать для ви-3 009213 зуализации изменения степени боли, которое происходит у пациента во время лечения, например ослабление степени болевого ощущения у пациента или группы пациентов, испытываемого до и после начала лечения. Бупренорфин Данное изобретение предусматривает применение бупренорфина или его фармацевтически приемлемой соли, простого эфира, сложного эфира, производного кислоты, энантиомера, диастереомера, рацемата, полиморфной формы или сольвата. С фармакологической точки зрения, не основываясь на какойлибо конкретной теории, бупренорфин рассматривают в уровне техники как агонист -опиоидных рецепторов в центральной нервной системе (CNS) и в периферических тканях. Бупренорфин обладает многими свойствами, такими как способность к аналгезии, полных -опиоидных агонистов. Вообще, частичные агонисты включают соединения, обладающие сродством к рецептору, но, в отличие от полных агонистов, они проявляют только небольшое фармакологическое действие, даже если большая часть рецепторов занята соединением. Эффект потолка обезболивания (то есть когда с увеличением дозы не происходит дополнительного обезболивания) отличен для бупренорфина во многих животных моделях. Он очень липофилен и диссоциирует из опиоидных рецепторов медленно. Далее, полагают, что бупренорфин связывается с высокой степенью сродства с - и 1-рецепторами, и с меньшим сродством - с рецепторами. Характерная для агониста активность к -рецептору кажется ограниченной, и большинство фактов свидетельствует о том, что бупренорфин обладает активностью антагониста к -рецепторам. Отсутствие агонизма к -рецепторам объясняет отсутствие дисфорического и психотомиметического действия, часто наблюдаемого у лекарств, являющихся агонистами/антагонистами. Другие исследования позволяют предположить, что опиоидное антагонистическое действие бупренорфина может быть опосредовано через взаимодействие с -опиоидными рецепторами. Из уровня техники известно, что бупренорфин связывается с -рецептором медленно и диссоциирует из него тоже медленно. Высокое сродство бупренорфина к -рецептору и его медленные связывание с ним и диссоциация позволяют полагать, что рецептор, возможно, объясняет пролонгированное действие аналгезии и, частично, ограниченную возможность физической зависимости, наблюдаемую для этого лекарства. Высокое средство к связыванию может также объяснить тот факт, что бупренорфин может блокировать -агонистическое действие других введенных опиоидов. Как и другие опиоидные агонисты, бупренорфин обеспечивает аналгезию, которая зависит от дозы. Точный механизм этого явления не был до сих пор объяснен полностью, но кажется, что аналгезия возникает вследствие высокого сродства бупренорфина к - и, возможно, -опиоидным рецепторам в центральной нервной системе. Лекарство может также менять болевой порог (порог реакции афферентных нервных окончаний на вредные раздражители). Анальгетическая активность парентерального бупренорфина составляет величину примерно в 25-50 раз большую, чем у парентерального морфина, и почти в 200 раз большую, чем у пентазоцина, и примерно в 600 раз большую, чем у меперидина. Соли и пролекарства Настоящее изобретение охватывает также применение различных фармацевтически приемлемых солей, простых эфиров, сложных эфиров, производных кислот и производных, изменяющих растворимость в воде, активного соединения. Данное изобретение включает также применение всех активных индивидуальных энантиомеров, диастереомеров, рацематов и других изомеров соединения. Изобретение относится также к применению всех полиморфных форм и сольватов, таких как гидраты и сольваты, образованные с органическими растворителями, этого соединения. Такие изомеры, полиморфные формы и сольваты могут быть получены известными методами, такими как региоспецифический и/или энантиоселективный синтез и разрешение. Подходящие соли соединения включают, без ограничения, соли, полученные из соляной, бромистоводородной, иодисто-водородной, хлорной, серной, азотной, фосфорной, уксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, пировиноградной, малоновой, янтарной, малеиновой, фумаровой, яблочной, винной,лимонной, бензойной, угольной, коричной, миндальной, метансульфоновой, этансульфоновой, гидроксиэтансульфоновой, бензолсульфоновой, п-толуолсульфоновой, циклогексансульфаминовой, салициловой,п-аминосалициловой, 2-феноксибензойной и 2-ацетоксибензойной кислот; соли, полученные с сахарином; соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия; соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния; и соли, образованные с органическими или неорганическими лигандами, такие как соли четвертичного аммония. Другие подходящие соли включают, без ограничения, ацетаты, бензосульфонаты, бензоаты, бикарбонаты, бисульфаты, дитартраты, бораты, бромиды, эдетат кальция, камсилаты, карбонаты, хлориды,клавуланаты, цитраты, дигидрохлориды, эдетаты, эдисилаты, эстолаты, эсилаты, фумараты, глуцептаты,глюконаты, глутаматы, гликолиларсанилаты, гексилрезорцинаты, гидрабамин, гидробромиды, гидрохлориды, гидроксинафтоаты, иодиды, изотионаты, лактаты, лактобионаты, лаураты, соли яблочной кислоты,малеаты, манделаты, мезилаты, метилбромиды, метилнитраты, метилсульфаты, муконаты, напсилаты нитраты, N-метилглюкамина аммониевую соль, олеаты, памоаты (эмбонаты), пальмитаты, пантотенаты,фосфаты/дифосфаты, полигалактуронаты, салицилаты, стеараты, сульфаты, основные уксусно-кислые-4 009213 соли, сукцинаты, таннаты, тартраты, теоклаты, тозилаты, триэтиодиды и соли валериановой кислоты. Данное изобретение включает также пролекарства соединения. Пролекарства включают, без ограничения, функциональные производные бупренорфина, которые легко превращаются in vivo в бупренорфин. Обычные методики выбора и подготовки подходящих пролекарственных производных описаны,например, в Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Трансдермальные дозированные формы Трансдермальные дозированные формы для доставки многих различных терапевтически активных агентов, включая, без ограничения, анальгетики, такие как, например, опиоидные анальгетики. Типичные опиоидные анальгетики включают, без ограничения, фентанил, бупренорфин, эторфины и другие очень сильнодействующие наркотики. Трансдермальные дозированные формы особенно подходят для пролонгированного или замедленного высвобождения активных агентов. Трансдермальные дозированные формы можно подразделить на трансдермальные дозированные изделия и трансдермальные дозированные композиции. Наиболее распространенным трансдермальным дозированным изделием является диффузионная трансдермальная система (трансдермальный пластырь) с резервуаром для жидкости и матричной системой, содержащей лекарство в адгезионном слое. Трансдермальные дозированные композиции включают, без ограничения, топические гели, лосьоны, мази,системы и устройства для доставки через слизистую и системы для ионофоретической (электродиффузия) доставки. Предпочтительной трансдермальной дозированной формой является трансдермальный пластырь. Трансдермальные дозированные формы в виде пластыря согласно изобретению включают предпочтительно подложку из фармацевтически приемлемого материала, который является непроницаемым для бупренорфина. Подложка служит защитным слоем для бупренорфина и может также выполнять функцию носителя. Примеры подходящих для изготовления подложки материалов включают пленки из полиэтилена высокой и низкой плотности, полипропилена, поливинилхлорида, полиуретана, сложных полиэфиров, таких как полиэтилентерефталат, металлическую фольгу, металлические фольгированные ламинаты на основе таких подходящих полимерных пленок, текстильные ткани, если компоненты из резервуара не проникают через ткань из-за их физических свойств и т.п. Предпочтительно, чтобы материалы,используемые для изготовления подложки, представляли собой ламинаты на основе полимерных пленок с металлической фольгой, например алюминиевой. Подложка может иметь любую подходящую толщину для обеспечения желательных защитных функций и функции носителя. Подходящая толщина составляет от примерно 10 до примерно 200 мкм. Специалистам очевидно, как выбрать желательные материалы и толщину. Согласно некоторым предпочтительным вариантам трансдермальная дозированная форма по изобретению содержит слой фармакологически или биологически приемлемой полимерной матрицы. Обычно полимеры, применяемые для образования полимерной матрицы, должны быть способны к образованию тонких стенок или покрытий, через которые фармацевтические вещества могут проходить с регулируемой скоростью. Неограничивающий перечень примеров материалов для включения в полимерную матрицу включает полиэтилен, полипропилен, сополимеры этилена с пропиленом, сополимеры этилена с этилакрилатом, сополимеры этилена с винилацетатом, силиконы, каучук, каучукоподобные синтетические гомо-, со- или блок-сополимеры, полиакриловые эфиры и их сополимеры, полиуретаны, полиизобутилен, хлорированный полиэтилен, поливинилхлорид, сополимер винилхлорида с винилацетатом, полиметакрилат (гидрогель), поливинилиденхлорид, полиэтилентерефталат, сополимер этилена с виниловым спиртом, сополимер этилена с винилоксиэтанолом, силиконы, включая сополимеры силиконов, такие как сополимеры полисилоксана с полиметакрилатом, целлюлозы (например, этилцеллюлоза и сложные эфиры целлюлозы), поликарбонаты, политетрафторэтилен и их смеси. Примеры материалов для слоя полимерной матрицы представляют собой силиконовые эластомеры типа полидиметилсилоксана (например, силиконовые полимеры). Предпочтительные силиконовые полимеры сшиваются и являются фармацевтически или биологически приемлемыми. Другими предпочтительными материалами для включения в слой полимерной матрицы являются силиконовые полимеры, которые могут сшиваться, имеющие диметил- и диметилвинилсилоксановые звенья, которые могут сшиваться с применением подходящего перекисного катализатора. Предпочтительными являются также такие полимеры, которые являются блок-сополимерами на основе стирола и 1,3-диенов (особенно линейные блок-сополимеры стирола с изопреном блок-сополимеров стирола с бутадиеном), полиизобутилены, полимеры на основе акрилатов и/или метакрилатов. Слой полимерной матрицы может включать фармацевтически приемлемый сшивающий агент. Подходящие сшивающие агенты включают, например, тетрапропоксисилан. Предпочтительные трансдермальные системы доставки, применяемые в способах по изобретению, включают слои адгезива для прикрепления дозированной формы к коже пациента на желательный период введения. Если слой адгезива дозированной формы не может обеспечить адгезию на желательный промежуток времени, можно сохранить контакт между дозированной формой и кожей путем, например, прикрепления дозированной формы к коже пациента при помощи липкой ленты, например хирургической ленты. Слой адгезива предпочтительно включает применение любого известного адгезива, который фармацевтически совместим с дозированной формой и предпочтительно является гипоаллергенным, такого как полиакриловый-5 009213 адгезив, адгезив на основе сополимеров акрилатов (например, полиакрилата) и полиизобутилена. Согласно другим предпочтительным вариантам изобретения адгезив представляет собой гипоаллергенный и чувствительный к давлению клей. Трансдермальные дозированные формы, которые могут применяться по изобретению, возможно,содержат агент, способствующий проницаемости. Такие агенты являются соединениями, которые ускоряют проникновение и/или абсорбцию бупренорфина кожей в поток крови пациента. Неограничивающий перечень этих агентов включает полиэтиленгликоли, поверхностно-активные вещества и т.п. Иначе проницаемость бупренорфина можно обеспечить путем окклюзии дозированной формы после нанесения в желательном сайте на пациенте при помощи, например, окклюзионного бандажа. Проницаемость может быть ускорена путем удаления волос в месте нанесения путем, например, наложения скобок, бритья или применения депилятора. Другим ускорителем проницаемости является тепло. Полагают, что проницаемость может быть улучшена путем применения, наряду с другими, тепла излучения,например, инфракрасной лампы в месте нанесения во время нанесения трансдермальной дозированной формы. Другие средства ускорения проницаемости бупренорфина, такие как применение ионофоретических средств, также входят в объем данного изобретения. Предпочтительная трансдермальная дозированная форма по изобретению включает непроницаемую подложку, например, из сложного полиэфира; слой адгезива, например, из полиакрилата и матрицу,содержащую бупренорфин и другие желательные фармацевтические средства, такие как мягчители, ускорители проницаемости, агенты, регулирующие вязкость, и т.п. Активный агент, бупренорфин, может быть включен в устройство в резервуаре, матрице для лекарства и в слое лекарство/адгезив. Эта поверхность пластыря и количество активного агента на единицу поверхности определяют предельную дозу, которую может легко определить специалист. Некоторые предпочтительные системы доставки включают также мягчитель в резервуаре или в матрице. Подходящие мягчители включают высшие спирты, такие как додеканол, ундеканол, октанол,сложные эфиры карбоновых кислот, причем спиртовой компонент может также быть полиэтоксилированным спиртом, диэфирами дикарбоновых кислот, такими как ди-н-бутиладипинат, и триглицеридами,особенно триглицеридами каприловой/капроновой кислот или кокосового масла с цепями средней длины. Другие примеры подходящих мягчителей представляют собой, например, многоатомные спирты,например глицерин и 1,2-пропандиол, и такие, как левулиновая кислота и каприловая кислота, которые также могут быть этерифицированы полиэтиленгликолями. В трансдермальную систему доставки по изобретению может быть также включен растворитель для бупренорфина. Предпочтительно, чтобы растворитель растворял бупренорфин в степени, достаточной для того, чтобы избежать при этом полного образования соли. Неограничивающий перечень подходящих растворителей включает растворители по меньшей мере с одной кислотной группой. Особенно подходят моноэфиры дикарбоновых кислот, такие как монометилглутарат и монометил адипинат. Другие фармацевтически приемлемые компоненты, которые могут быть включены в резервуар или матрицу, включают растворители, например спирты, такие как изопропанол, агенты, способствующие проницаемости, такие как описанные выше, и агенты, регулирующие вязкость, такие как производные целлюлозы, натуральные или синтетические смолы, такие как гуаровая камедь, и т.п. Согласно предпочтительным вариантам трансдермальная дозированная форма включает удаляемый защитный слой. Удаляемый защитный слой снимается до нанесения формы и может состоять из материала подложки, описанной выше, при условии, что он стал удаляемым, например, путем обработки силиконом. Другими снимаемыми защитными слоями являются, например, политетрафторэтилен, обработанная бумага, аллофон, поливинилхлорид и т.п. Обычно снимаемый защитный слой находится в контакте со слоем адгезива и обеспечивает удобное средство для поддержания целостности слоя адгезива до тех пор, пока не наступит время нанесения. Состав трансдермальной дозированной формы, используемый по изобретению, и тип используемого устройства не являются критическими для способа по изобретению при условии, что устройство обеспечивает доставку активного агента, например бупренорфина, в желательный отрезок времени и с желательной скоростью высвобождения, а именно скоростью проникновения активного агента через кожу пациента. Некоторые предпочтительные трансдермальные дозированные формы для применения согласно данному изобретению описаны в патенте США 5240711, Hille et al. (LTS Lohmann Therapie-SystemeGmbH and Co.). Такие системы трансдермальной доставки бупренорфина могут быть слоистым композиционным материалом, включающим подложку, содержащую бупренорфин и, необязательно, ускоритель проницаемости, и чувствительный к давлению адгезив. Предпочтительная трансдермальная дозированная форма согласно патенту США 5240711 включает (i) подложку из сложного полиэфира, которая является непроницаемой для бупренорфина; (ii) слой полиакрилатного адгезива; (iii) разделительный слой из сложного полиэфира и (iv) матрицу, содержащую бупренорфин или его соль, растворитель для бупренорфина, мягчитель и полиакрилатный адгезив. Растворитель для бупренорфина может содержаться и может отсутствовать в конечном составе. Предпочтительно, чтобы матрица включала примерно 10-95 вес.% полимерного материала, примерно 0,1-40 вес.% мягчителя и примерно 0,1-30 вес.% бупренорфина. Растворитель для основной формы бупренорфина или его соли может содержаться в количестве примерно-6 009213 0,1-30 вес.%. Дозированные формы по изобретению могут также включать один или несколько инактивирующих агентов. Термин инактивирующий агент относится к соединению, которое инактивирует или сшивает активный агент для уменьшения потенциального злоупотребления трансдермальной дозированной формой. Неограничивающие примеры инактивирующих агентов включают, без ограничения, полимеризующиеся агенты, фотоинициаторы и формалин. Примеры сшивающих или полимеризующихся агентов включают диизоцианаты, перекиси, диимиды, диолы, триолы, эпоксиды, цианакрилаты и активированные УФ мономеры. Любые подходящие добавки, инактивирующие агенты и дозированные формы, известные из уровня техники, могут применяться в сочетании со способом по изобретению. Согласно предпочтительному варианту способ по изобретению применяют для лечения симптомов синдрома отмены у зависимых от лекарств беременных женщин. Согласно другому предпочтительному варианту способ по изобретению применяют для профилактики симптомов синдрома отмены у новорожденных путем лечения беременных - будущих матерей, страдающих от зависимости. Способ по данному изобретению предпочтительно включает введение бупренорфина методом, который позволяет достичь постепенного увеличения концентрации бупренорфина в плазме крови пациента. Согласно предпочтительному варианту профиль в плазме, достигнутый по способу по изобретению,можно описать следующим образом: средняя величина концентрации бупренорфина в плазме после первоначальной титрации при применении двух пластырей с 20 мг бупренорфина равна примерно 800 пг/мл. Топические препараты обычно содержат суспензирующий агент и, возможно, противовспениватель. Такие топические препараты могут быть жидкими насыщающими, алкогольными растворами, топическими очищающими агентами, кремами, гелями для кожи, лосьонами для кожи и гелеобразными или кремообразными шампунями (включая, без ограничения, водные растворы и суспензии). Иначе бупренорфин можно ввести в виде липосомальной системы доставки. Например, маленькие униламеллярные везикулы, большие униламеллярные везикулы и мультиламеллярные везикулы могут быть включены в трансдермальное изделие или в трансдермальную композицию. Липосомы могут быть образованы из различных фосфолипидов, таких как холестерол, стеариламин или фосфатидилхолины. Трансдермальная дозированная форма может быть получена любым известным методом и вводиться, как предложено выше. Такие составы описаны в патентах США 4806341, 5240711 и 5968547. Введение Единичные дозированные формы по изобретению вводятся пациенту, предпочтительно человеку,страдающему от послеоперационной боли. Согласно другому варианту пациент подвергается простой операции. Единичные дозированные формы по изобретению могут вводиться по определенной схеме приема, чтобы быстро достигнуть оптимальной активности при уменьшении возможной токсичности. Например, способ включает введение пациенту анальгетически эффективного количества бупренорфина по схеме приема, которая включает применение ряда трансдермальных дозированных форм с последовательно изменяющимися и возрастающими дозами бупренорфина. Предпочтительно, чтобы схема приема включала следующие стадии:(а) введение первой содержащей бупренорфин трансдермальной дозированной формы в течение первого периода дозирования до простой операции и(б) введение второй содержащей бупренорфин трансдермальной дозированной формы в течение второго периода дозирования, при этом вторая дозированная форма содержит такую же или большую дозу бупренорфина, что и первая дозированная форма, после операции. Согласно другому варианту может вводиться третья содержащая бупренорфин трансдермальная дозированная форма в течение третьего периода дозирования после операции, при этом третья дозированная форма содержит ту же повышенную дозу бупренорфина, что и вторая дозированная форма. Согласно еще одному варианту изобретение можно применять в случае более серьезных травматических операций, таких как обширное ортопедическое вмешательство, включая, без ограничения, артроз позвонков, интраторакальная операция (то есть коарктация аорты) или операция в области таза (а именно, абдоминальная экстирпация матки). Схема приема по изобретению включает дозирование до операции. Период дозирования обозначает промежуток времени, в течение которого одна из трансдермальных дозированных форм применяется для пациента, схема приема состоит из отдельных периодов введения трансдермальной дозированной формы. Так, например, трансдермальная дозированная форма из ряда применяемых форм может быть у пациента в течение по меньшей мере одного или по другому варианту трех последовательных дней до операции. Например, пластырь может быть помещен на середину пятого межреберного пространства. После его удаления пациент может носить второй дозированный пластырь в течение еще 3-7 последовательных дней и затем носить третью дозированную форму еще в течение 7 дней, если боль является устойчивой. Согласно еще одному варианту весь курс лечения составляет 7 дней, включая дооперационный период. Затем достигнутая доза может поддерживаться неопределенно долго. Если требуется увеличение дозы,она может быть увеличена на подходящий промежуток времени, например каждые 3-7 дней. Согласно конкретному варианту первая дозированная форма содержит до 5 мг бупренорфина и-7 009213 первый период дозирования составляет по меньшей мере 3 дня; вторая дозированная форма содержит до 10 мг бупренорфина и второй период дозирования составляет по меньшей мере 3 дня; и третья дозированная форма содержит до 20 мг бупренорфина и третий период дозирования равен 2-3 дням. Согласно еще одному варианту можно вводить последующие дозы. Например, если достигается нужный уровень аналгезии в течение третьего периода дозирования, можно накладывать свежие пластыри, заменяющие третью дозированную форму, на более продолжительный период времени, меняя пластыри с частотой от примерно каждые 2 дня до еженедельной. Если нужная степень аналгезии не достигнута в течение третьего периода дозирования, можно применять последующие дозированные формы,содержащие постепенно увеличивающиеся количества бупренорфина, начиная с 30 мг бупренорфина и 40 мг бупренорфина. Способ по изобретению предпочтительно осуществляет введение бупренорфина пациенту таким образом, что достигается быстрое увеличение концентрации бупренорфина в плазме пациента и преимущественно при этом не появляется тошнота или другие неблагоприятные явления. Согласно еще одному варианту профиль в плазме, достигаемый способом по изобретению, может быть описан следующим образом: средняя концентрация бупренорфина в плазме в начале операции составляет 400-2000 пг/мл (2 нг/мл) или выше в зависимости от того, что необходимо пациенту. Доза бупренорфина может меняться в зависимости от различных факторов, таких как состояние болезни, состояние пациента, его вес, пол и возраст и метод введения. Схема приема выбирается в соответствии с различными факторами, включая вид, возраст, вес, пол и медицинское состояние пациента, серьезность состояния, подвергающегося лечению, выбранную трансдермальную систему доставки, функционирование почек и печени пациента и конкретную используемую форму бупренорфина. Обычные врач или ветеринар легко могут определить и прописать эффективное количество лекарства, требующееся для профилактики, противодействия или остановки развития состояния, с учетом данного описания. Оптимальная точность достижения концентрации лекарства в интервале, который обеспечивает эффективность без токсичности, требует схемы приема, основанной на кинетике доступности лекарства к нужной цели. Это требует рассмотрения абсорбции, распределения, метаболизма и экскреции лекарства. Композиция или дозированная форма по изобретению в виде трансдермальной дозированной формы может применяться на любой части тела, определяемой специалистом. Например, композиция или дозированная форма могут накладываться на руку, ногу или грудь пациента. Согласно предпочтительному варианту для детей предпочтительно накладывать их на спину для предотвращения удаления трансдермальной формы. Повторяющиеся дозы могут вводиться в то же место каждый раз или в разные места. Обычно топический препарат содержит от примерно 0,01 до примерно 100 вес.% и предпочтительно от примерно 3 до примерно 80 вес.% соединения в расчете на общий вес (100%) топического препарата. Обычно трансдермальные топические формы содержат от примерно 0,01 до примерно 100 вес.% и предпочтительно от примерно 3 до примерно 50 вес.% соединения в расчете на общий вес состава в дозированной форме. Дозированные формы, применяемые в способе по изобретению, могут вводиться сами по себе или в сочетании с другими активными агентами. Для комбинированной терапии с более чем одним активным агентом, когда активные агенты содержатся в отдельных дозированных составах, активные агенты могут вводиться одновременно или каждый может вводиться в установленное время. Доза может быть установлена в случае применения других активных агентов, как описано выше. Или же единичные дозированные формы этих различных активных агентов могут быть оптимизированы независимо и соединены для достижения синергического результата, когда патология уменьшается в большей степени, чем это происходило бы при раздельном применении активных агентов. В примере во время посещения больного до анестезии ночью перед операцией анестезиолог оценивает состояние больного и назначает BTDS. Этой ночью пациенту накладывают BTDS 5. На следующий день, не снимая пластырь, пациенту в операционной делают в условиях анестезии успешную операцию. После операции пациенту назначают внутривенное введение -агониста - опиата. Если пациент получает более двух спасительных доз опиата в день, применяют BTDS с большими дозами каждые 3 дня. Когда пациент сможет принимать оральные формы лекарства, ему назначают нестероидные противовоспалительные средства (NSAID, такие как ибупрофен) и оральный -агонист - опиат короткого действия (такой, как оксикодон) в дополнение к BTDS, который еще носит пациент. Когда пациент уже не нуждается в препарате, и врач констатирует окончание заживления, и боль не нуждается в лечении, BTDS удаляют. Наборы Данное изобретение предусматривает также вариант, когда компоненты для осуществления изобретения находятся в виде набора. В самом простом варианте набор предусматривает ряд пластырей с бупренорфином в установленных дозах, которые были определены в зависимости от нужд пациента. Каждый набор включает первый набор с инструкциями по применению и схемой приема, выбранной из следующего: BTDS 5, 10, 20, 30 или 40 мг. Согласно другому варианту набор содержит схему приема для быстрого увеличения доз с целью достижения желательного дооперационного количества. Опять-таки это увеличение дозы включает соот-8 009213 ветствующие схемы приема, выбранные из следующего: BTDS 5, 10, 20, 30 или 40 мг. В состав набора включены также печатные инструкции по наложению пластыря, хранению и схеме лечения. Набор по изобретению предпочтительно включает упаковку и печатные инструкции по применению, например, на упаковке или внутри нее. Пластыри с бупренорфином в наборе могут быть закодированы (то есть окрашены, пронумерованы по дням или по дозе и т.д.) для удобства пациента. Например,печатные инструкции могут описывать применение схемы приема для лечения или профилактики диареи или других желудочно-кишечных расстройств. Согласно еще одному варианту набор включает контейнер или устройство для употребления пластырей с бупренорфином. Для предотвращения или ограничения возможного злоупотребления лекарством в пластыре могут быть применены любые такие контейнеры или устройства. Используемый здесь термин контейнер имеет самое широкое значение, обозначая любой приемник для хранения материала. Данное изобретение не ограничивается описанными вариантами. Действительно, различные модификации изобретения в дополнение к вышеописанным очевидны для специалиста из данного описания и фигур. Такие модификации входят в объем изобретения, определяемый формулой изобретения. Далее,следует иметь в виду, что величины являются приблизительными и приведены для описания. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения послеоперационной боли у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение до операции указанному пациенту трансдермальной дозированной формы, содержащей бупренорфин. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что трансдермальная дозированная форма, содержащая бупренорфин, наносится за 12-96 ч до операции. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно включает введение второй трансдермальной дозированной формы, содержащей бупренорфин, в течение второго периода дозирования после операции, при этом вторая дозированная форма содержит такую же дозу бупренорфина или большую дозу бупренорфина, чем первая дозированная форма. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно включает пролонгированные последующие периоды дозирования с применением последующих дозированных форм в течение заданного промежутка времени, исходя из потребности пациента, для достижения желаемого обезболивания. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно включает быстрое повышение дозы бупренорфина в пластырях для достижения требуемой дооперационной дозы, включающий:(а) введение пациенту первой трансдермальной дозированной формы, содержащей бупренорфин, в течение первого периода дозирования, который не превышает 5 дней;(б) введение пациенту второй трансдермальной дозированной формы, содержащей бупренорфин, в течение второго периода дозирования, который не превышает 5 дней, при этом вторая дозированная форма содержит ту же дозу бупренорфина или большую дозу бупренорфина, чем первая дозированная форма; и(в) введение пациенту третьей трансдермальной дозированной формы, содержащей бупренорфин, в течение третьего периода дозирования, при этом третья дозированная форма содержит большую дозу бупренорфина, чем вторая дозированная форма, и третья дозированная форма содержит желаемую для послеоперационного ослабления боли дозу. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что осуществление способа начинают за 4-10 дней до операции. 7. Способ по п.3, отличающийся тем, что вторая дозированная форма содержит по меньшей мере 5 мг бупренорфина. 8. Способ по п.3, отличающийся тем, что вторая дозированная форма содержит 10, или 20, или 30,или 40 мг бупренорфина. 9. Способ по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что операция представляет собой простое хирургическое вмешательство. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что операция является артроскопией, иссечением массы или герниопластикой. 11. Способ по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что операция представляет собой артродез позвонков, интраторакальную операцию, такую как коарктация аорты, или операцию в области таза, такую как абдоминальная экстирпация матки. 12. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что трансдермальное введение проводят при помощи трансдермальной системы, выбранной из группы, состоящей из топического геля, лосьона, мази,системы или устройства для доставки через слизистую и системы для ионофоретической доставки. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6