Новая кристаллическая форма натриевой соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты

009036 Область техники Изобретение касается новых кристаллогидратов 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты формулы ризедроновая кислота и ее солей, соответственно, и способа их получения. Предшествующий уровень техники Геминальные бисфосфонаты, например, соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты (ризедронат) или 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты (алендронат), использовались некоторое время для лечения заболеваний костей и регуляции метаболизма кальция. Получение ризедроновой кислоты заключается в реакции 3-пиридилуксусной кислоты с фосфорной кислотой и трихлоридом фосфора с последующим гидролизом полученных промежуточных соединений. Общий способ получения бисфосфоновых кислот упомянут в JP 80-98193 (1980), JP 80-98105 (1980, Ниссан Кемикал Индастриз) и в статье W. Ploger et al., Z. Anorg. Allg. Chem., 389, 119 (1972). Получение ризедроната опубликовано в патенте ЕР 186405 (1986), ProcterGamble. Бисфосфоновые кислоты используются в форме различных нетоксичных и фармацевтически приемлемых эфиров, солей со щелочными и щелочно-земельными металлами и их различных гидратов. Форма этого вещества может оказывать существенное влияние на его растворимость и биологическую доступность. Предпочтительными формами ризедроната являются натриевая и кальциевая соли. 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновая кислота используется преимущественно в форме ее мононатриевой соли (резидроната натрия). Данная соль, также как и ряд других геминальных бисфосфоновых кислот и их солей, способна к образованию гидратов. К настоящему времени безводная кристаллическая форма моногидрата и пентагемигидрата 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1 бисфосфоната мононатрия описана в заявке WO 0156983 А 2 компании ProcterGamble. Из двух упомянутых гидратов только пентагемигидратная форма термодинамически стабильна. Моногидрат же подвергается спонтанному переходу в стабильный пентагемигидрат. Недостатком низших гидратов и безводных форм 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоната мононатрия является их гигроскопичность и связанная с ней нестабильность содержания активного вещества. Уменьшение содержания активного вещества со временем означает ограниченный срок хранения препарата. Гигроскопичность также может приводить к нестабильности фармацевтического препарата. Например, таблетки могут разрушаться под действием влажности воздуха. Фармацевтическая композиция, содержащая смесь моногидрата и гемипентагидрата 3-пиридил-1 гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоната мононатрия, описанная в патенте WO 0156983, особенно моногидрат, который, как известно, термодинамически нестабилен, также может быть нестабильным источником. Решения с двойной или герметичной упаковкой либо содержащие в упаковке осушитель всегда приводят к увеличению стоимости продукции. Настоящее изобретение, касающееся новых устойчивых гидратов натриевой соли 3-пиридил-1 гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, решает эту проблему. Эти гидраты, кроме того, лучше растворимы в разбавленной соляной, которая является средой желудочного сока. Описание изобретения Определения терминов, используемые в описании данного изобретения: Термин "ризедроновая кислота" относится к 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоте. Термин "ризедронат" означает как ризедроновою кислоту, так и ее фармацевтически приемлемые соли. Термин "ризедроната натрия моногидрат"относится к кристаллической форме мононатриевой соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоната, содержащей от 5 до 7,1 мас.% воды и от 5,5 до 7,5% натрия, в пересчете на безводную соль. Термин "ризедроната натрия пентагемигидрат" означает кристаллическую форму мононатриевой соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоната, содержащую от 11,9 до 13,9 мас.% воды и от 5,5 до 7,5 мас.% натрия, в пересчете на безводную соль. Термин "ризедроната натрия пентагидрат" означает кристаллическую форму мононатриевой соли 3 пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоната, содержащую от 20 до 23 мас.% воды и от 5,5 до 7,5% натрия, в пересчете на безводную соль. Термин " динатриевой соли ризедроната моногидрат" означает кристаллическую форму 3-пиридил 1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоната динатрия, содержащую от 4,5 до 6,5% воды и от 13 до 15% на-1 009036 трия, в пересчете на безводную соль. Термин "тринатриевой соли ризедроната тригидрат" означает кристаллическую форму тринатриевой соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоната, содержащую от 12 до 14% воды и от 19 до 21% натрия, в пересчете на безводную соль. Если не оговорено особо, процентные данные означают массовые проценты. Наше изобретение касается 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоната натрия (ризедроната натрия) в кристаллических формах, до сих пор документально не подтвержденных. Более конкретно, это гидраты, содержащие от 6,4 до 22% натрия в пересчете на безводную соль и одновременно от 15 до 23% кристаллизационной воды, если содержание натрия составляет менее 7,5%, в пересчете на безводную соль, или от 4,5 до 18%, если содержание натрия больше или равно 13 мас.%, в пересчете на безводное вещество. Хорошим примером такого гидрата может быть модификация, характеризующаяся содержанием от 20 до 23% воды, особенно 22,8 мас.% воды, и от 5,5 до 7,5% натрия, особенно от 6,4 до 6,7 мас.%. Указанная вода встроена в кристаллическую решетку, и упомянутая кристаллическая модификация термодинамически стабильна. Сушкой в нескольких режимах указанную кристаллическую модификацию высушивали до содержания воды, соответствующего пентагемигидрату, моногидрату и безводной форме 3 пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоната натрия. Когда вещество оставляли стоять на воздухе,содержание воды самопроизвольно восстанавливалось до первоначального уровня. Время, необходимое для восстановления содержания воды, зависит от относительной влажности окружающей среды, в которую помещают высушенное вещество. Оно варьирует от 2 до 12 ч для уровня пентагемигидрата и от 2 до 12 дней для вещества, высушенного до уровня моногидрата. Упомянутая новая кристаллическая форма также характеризуется лучшей растворимостью в 0,1 Н растворе соляной кислоты (рН 1.1), что предпочтительно для биодоступности этого вещества. Новая кристаллическая форма также была охарактеризована картиной рентгеновской дифракции,инфракрасной спектроскопией, CP-MAS ЯМР в твердой фазе и термогравиметрического анализа. Предпочтительная структура гидрата характеризуется картиной дифракции с межплоскостными расстояниями d приблизительно 16.3; 13.0; 9.1 и 4.9 А. Другую характеристику дает инфракрасный спектр с полосами 1169; 1060; 1046 и 891 см-1. Термогравиметрический анализ предпочтительной композиции дает точку перегиба при температуре около 173 С. Другой характеристикой предпочтительной структуры гидрата данного состава является спектр 31 Р ЯМР-кросс-поляризации с вращением под магическим углом (CP-MAS ЯМР), дающий сигналы 13,7 и 20,0 м.д. Наличие этого дублета существенно отличает ее от известного раннее пентагемигидрата, который дает соответствующий синглет со сдвигом около 15.9 м. д. Другим веществом с желаемыми характеристиками является ризедроната натрия гидрат, содержащий от 12 до 14% воды и от 19 до 21% натрия. Когда это вещество высушивали в различных условиях и затем оставляли на воздухе с высокой относительной влажностью, содержание воды также восстанавливалось до данной величины за период от 2 ч до 12 дней, но в большинстве случаев не более чем за 12 часов. Таким образом, эта модификация также устойчива во влажной среде. Предпочтительная структура данного вещества характеризуется инфракрасным спектром с полосами приблизительно 1114; 1085; 956; 616 и 544 см-1. Динатриевой соли ризедроната моногидрат, содержащий от 4,5 до 6,5% воды и от 13 до 15% натрия, в пересчете на безводную соль, представляет собой еще одно предпочтительное вещество. Когда это вещество высушивали в различных условиях и затем оставляли на воздухе с высокой относительной влажностью, содержание воды также восстанавливалось до данной величины за период от 2 ч до 12 дней,но в большинстве случаев не более чем за 12 ч. Таким образом, эта модификация также устойчива во влажной окружающей среде. Предпочтительная структура данного вещества характеризуется инфракрасным спектром с полосами приблизительно 1183; 1158; 1071 и 1042 см-1. Получение гидратов натриевых солей 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоната в новых кристаллических формах заключается в приготовлении водных растворов 3-пиридил-1 гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоната натрия, нагреванием раствора до 50-80 С и выливанием его в переохлажденный органический растворитель, особенно в растворитель из ряда простых спиртов С 1-С 5, в частности, 2-пропанол предпочтительно использовать затравки в виде нескольких небольших кристалликов соответствующего гидрата. Благодаря своей стабильности во влажной окружающей среде эти новые гидраты натриевых солей 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты полезны в качестве активных начал для лечения болезней, связанных с нарушением костной резорбции. Эти заболевания включают, прежде всего,остеопороз, связанный как с гормональным изменением на определенном этапе жизни женщины, так и индуцированным различными препаратами. Лекарственная форма для перорального приема, особенно таблетка, является предпочтительной для-2 009036 использования этих гидратов. Кроме активного начала, для приготовления таблеток используют подходящие разбавители, связующие, разрыхляющие и смазывающие вещества. Чрезвычайно превосходной комбинацией является прямо прессуемая смесь, в которой в качестве разбавителя используется смесь маннита и микрокристаллической целлюлозы. Она исключительно устойчива, даже во влажной среде. Краткое описание графических материалов Фиг. 1 представляет картину рентгеновской дифракции пентагидрата 3-пиридил-1 гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоната натрия; фиг. 2 - сравнительную картину рентгеновской дифракции мононатриевой соли 3-пиридил-1 гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоната пентагемигидрата; фиг. 3 - результат тетрагравиметрического анализа (ТГА) мононатриевой соли ризедроната; фиг. 4 - сравнительный ТГА пентагемигидрата мононетриевой соли ризедроната; фиг. 5 - 31 Р CP-MAS ЯМР-спектр пентагидрата мононатриевой соли ризедроната; фиг. 6 - сравнительный 31 Р CP-MAS ЯМР-спектр пентагемигидрата мононатриевой соли ризедроната; фиг. 7 - ИК-спектр пентагидрата мононатриевой соли ризедроната; фиг. 8 - сравнительный ИК-спектр пентагемигидрата мононатриевой соли ризедроната; фиг. 9 - ИК-спектр тригидрата тринатриевой соли ризедроната; фиг. 10 - ИК-спектр моногидрата динатриевой соли ризедроната. Примеры Содержание воды в веществе определялось по методу Карла-Фишера и термогравиметрически. Содержание натрия в веществе определяли кислотно-основным титрованием и AAS. Пробы на растворимость выполнялись в соответствии с Техническим Руководством к Европейской Фармакопее. Пример 1. Моногидрат 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты растворяли в 30-кратном объеме дистиллированной воды, содержащей 1 экв. гидроксида натрия. Раствор нагревали до 80 С и разом выливали в 120-кратный объем 2-пропанола, охлажденного до -7 - -10 С. После смешивания температура раствора повышалась примерно до +7 С. В течение 5 мин полученную суспензию охлаждали до-1 С и выдерживали при этой температуре 4 ч. Продукт фильтровали и сушили на воздухе.KF тест показал, что продукт содержит приблизительно 22,8 мас.% воды. AAS анализ на натрий в пересчете на сухое основание показал, что продукт содержит 6,6 мас.% натрия. Картина дифракции полученного вещества показана на фиг. 1, a 31P-MAS ЯМР-спектр представлен на фиг. 5. Пример 2. Количество воды в пентагидрате мононатриевой соли ризедроната (содержание воды около 22,8 мас.%), высушенном в вакуумной печи при 50 С, уменьшается через 6 ч до 11,5%. Высушенный продукт гигроскопичен. После выдерживания вещества при комнатной температуре и обычной влажности содержание воды восстанавливается до исходного уровня в течение 12 ч. Пример 3. Количество воды в пентагидрате, высушенном в вакуумной печи при 105 С, уменьшается до 3% через 6 ч. Сухой продукт гигроскопичен. После выдерживания его при комнатной температуре и обычной влажности содержание воды возрастает со скоростью примерно 0,5% в час. Через 11 дней содержание воды в веществе возвращается до примерно 20 мас.%. При помещении вещества в среду с относительной влажностью воздуха 100% содержание воды восстанавливается до 22,7% в течение 2 ч. Такое содержание воды стабильно и не меняется при обычных лабораторных условиях. Пример 4. 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту растворяли в водном NaOH, содержащем 4 экв. NaOH. Раствор нагревали до 70 С и выливали в переохлажденный 2-пропанол с температурой-7 - -10 С. Постепенно выпадал полутвердый молочного вида осадок, переходящий в твердую белую суспензию при температуре дефлегмации растворителя. После фильтрования и сушки в вакуумной печи получают продукт с выходом 97%. Это тринатриевая соль 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1 бисфосфоната, содержащая около 12,7% воды и около 19,8% натрия (в пересчете на безводную соль). Данное содержание воды соответствует тригидрату тринатриевой соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден 1,1-бисфосфоната. Инфракрасный спектр полученного вещества представлен на фиг. 9. При растворении 1 молярного эквивалента данной тринатриевой соли в воде получается прозрачный раствор. При добавлении 2 молярных эквивалентов ризедроновой кислоты и нагревании до 70 С получался прозрачный раствор мононатриевой соли, которую в соответствии с примером 1 получали в новой кристаллической форме, содержащей около 22,8% воды. Пример 5. 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту растворили в водном NaOH, содержащем 2 экв. NaOH. Раствор нагревали до 70 С и выливали в переохлажденный 2-пропанол с температурой-7 - -10 С. Желеобразный белесый осадок выпадает почти сразу, переходящий в твердую белую суспензию при температуре дефлегмации растворителя. После охлаждения суспензии до комнатной температу-3 009036 ры продукт отделяли фильтрованием. Полученный после сушки продукт содержит около 14% натрия, в пересчете на безводное вещество,и около 14% воды. После сушки в вакуумной печи содержание воды стабилизировалось на 5,2%. Инфракрасный спектр этого вещества представлен на фиг. 10. Пример 6. 0,1 мл, 0,9 мл и 2,0 мл воды последовательно добавляли к 100,25 мг пентагемигидрата мононатриевой соли ризедроната. После каждой порции воды суспензию перемешивали около 1 мин и выдерживали при температуре 25 С 15 мин. В этих условиях вещество полностью растворялось. Доля растворенного вещества составила 100% по данным ВЭЖХ. 0,1, 0,9 и 2,0 мл воды последовательно добавляли к 98,78 мг пентагидрата мононатриевой соли ризедроната. После каждой порции воды суспензию перемешивали около 1 мин и выдерживали при температуре 25 С 15 мин. В этих условиях вещество полностью растворялось. Доля растворенного вещества составила 100% по данным ВЭЖХ. Обе соли хорошо растворимы в воде. Пример 7. 0,1, 0,9, 2,0 и 7,0 мл 0,1 М НСl с рН 1.1 последовательно добавляли к 106,8 мг пентагемигидрата мононатриевой соли ризедроната. После каждой порции кислоты суспензию перемешивали 1 мин и выдерживали при 25 С 15 мин. Вещество до конца не растворялось. Доля растворенного вещества составила 9,46% по данным ВЭЖХ. Таким образом, при растворении пентагемигидрата мононатриевой соли ризедроната в 0,1 М HCl получается раствор с содержанием активного компонента 874 мг/л. 0,1, 0,9, 2,0 и 7,0 мл 0,1 М HCl с рН 1,1 последовательно добавляли к 99,07 мг пентагидрата мононатриевой соли ризедроната. После каждой порции кислоты суспензию перемешивали 1 мин и выдерживали при 25 С 15 мин. Вещество до конца не растворялось. Доля растворенного вещества составила 31,62% по данным ВЭЖХ. При растворении пентагемигидрата мононатриевой соли ризедроната в 0,1 М HCl получается раствор с содержанием активного компонента 2418 мг/л. Данный опыт показывает, что пентагидрат мононатриевой соли ризедроната значительно лучше растворим в 0,1 М соляной кислоте, чем соответствующий пентагемигидрат. Пример 8. Количество воды в тригидрате тринатриевой соли, высушенной в вакуумной печи при 105 С,уменьшается до 1,1% через 6 ч. Сухой продукт гигроскопичен. После выдерживании его на воздухе с относительной влажностью 100% содержание воды возвращается на исходный уровень за 2 ч. Такое содержание воды стабильно и не меняется при обычных лабораторных условиях. Пример 9. Количество воды в тригидрате дринатриевой соли, высушенной в вакуумной печи при 105 С,уменьшается до 1,7% через 6 ч. Сухой продукт гигроскопичен. После выдерживания его на воздухе с относительной влажностью 100% содержание воды возвращается на исходный уровень 5,2% за 2 ч. Такое содержание воды стабильно и не меняется при обычных лабораторных условиях. Пример 10. Моногидрат 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты растворяли в 10-кратном объеме дистиллированной воды, содержащей 1 экв. гидроксида натрия. Раствор нагревали до 80 С и добавляли 3-кратный объем теплого 2-пропанола. Раствор охлаждали примерно до 62 С, добавляли небольшое количество затравочных кристаллов пентагидрата мононатриевой соли ризедроната и оставляли полученную суспензию спонтанно осаждаться. Продукт отфильтровывали при 0 С и сушили на воздухе.KF тест показывает что продукт содержит приблизительно 22,8 мас.% воды. AAS анализ на натрий в пересчете на сухое основание показал, что продукт содержит 6,6 мас.% натрия. Пример 11. Моногидрат 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты растворяли в 10-кратном объеме дистиллированной воды, содержащей 1 экв. гидроксида натрия. Раствор нагревали до 60 С и фильтровали через слой кизельгура. Фильтрат охлаждали до 0 С и добавляли затравку соответствующего гидрата. К полученному раствору добавляли 2,5-кратный объем 2-пропанола, охлажденного до -17 С. Температура раствора после смешения повышалась примерно до +7 С. Полученную суспензию охлаждали от 0-5 С в течение 5 мин и выдерживали при этой температуре 4 ч. Продукт отфильтровывали и сушили на воздухе.KF тест показывает, что продукт содержит 20 мас.% воды. Пример 12. Моногидрат 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты суспендировали в 10 кратном объеме дистиллированной воды. Суспензию нагревали до 60 С и доводили рН до 4,09 раствором NaOH. Полученный раствор фильтровали через слой кизельгура. Фильтрат охлаждали до 0 С и добавляли 2,5-кратный раствор 2-пропанола, охлажденного до +7 С. В течение 5 мин суспензию охлаждали до 0-5 С и выдерживали при этой температуре 4 ч. Продукт фильтровали и сушили на воздухе. KF тест показывает, что продукт содержит 19 мас.% воды.-4 009036 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Кристаллическая гидратная форма натриевой соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1 бисфосфоновой кислоты, содержащая от 5,5 до 22 мас.% натрия из расчета по безводному веществу и от 15 до 23 мас.% кристаллизационной воды, если содержание натрия составляет менее 7,5 мас.% из расчета по безводному веществу или от 4,5 до 18 мас.% кристаллизационной воды, если содержание натрия больше или равно 13 мас.% из расчета по безводному веществу. 2. Кристаллическая форма по п.1, представляющая собой пентагидрат мононатриевой соли 3 пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, причем указанная форма содержит от 20 до 23 мас.% воды в структуре кристаллической решетки и от 5,5 до 7,5% натрия из расчета по безводному веществу. 3. Кристаллическая форма по п.2, содержащая 22,8 мас.% воды в структуре кристаллической решетки и от 6,4 до 6,7% натрия из расчета по безводному веществу. 4. Кристаллическая форма по п.2 или 3, показывающая картину рентгеновской дифракции на порошке с межплоскостными расстояниями d приблизительно 16,3; 13,0; 9,1 и 4,9 . 5. Кристаллическая форма по п.2 или 3, дающая инфракрасный спектр с полосами 1169; 1060; 1046 и 891 см-1. 6. Кристаллическая форма по п.2 или 3, термогравиметрический анализ которой показывает плато при температуре около 173 С. 7. Кристаллическая форма по п.2 или 3, спектр 31 Р ЯМР-кросс-поляризации с вращением под магическим углом (CP-MAS ЯМР) которой дает сигналы при 13,7 и 20,0 м.д. 8. Кристаллическая форма по п.1, представляющая собой тригидрат тринатриевой соли 3-пиридил 1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, содержащий от 19 до 21 мас.% натрия из расчета по безводному веществу и от 12 до 14 мас.% воды в кристаллической решетке. 9. Кристаллическая форма по п.8, дающая инфракрасный спектр с полосами около 1114; 1085; 956; 616 и 544 см-1. 10. Кристаллическая форма по п.1, представляющая собой моногидрат динатриевой соли 3 пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, содержащая от 13 до 15 мас.% натрия из расчета по безводному веществу и от 4,5 до 6,5 мас.% воды в кристаллической решетке. 11. Кристаллическая форма по п.10, дающая инфракрасный спектр с полосами около 1183; 1158; 1071 и 1042 см-1. 12. Способ получения кристаллической формы по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что водный раствор натриевой соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, нагретый до 50-80 С, вносят в органический растворитель. 13. Способ по п.12, отличающийся тем, что органический растворитель выбран из простых спиртов ряда С 1-С 5, особенно 2-пропанола. 14. Способ получения кристаллической формы по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что затравочные кристаллы соответствующего гидрата натриевой соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1 бисфосфоновой кислоты вносят в раствор натриевой соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1 бисфосфоновой кислоты, и этот раствор медленно охлаждают. 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что кристаллизацию осуществляют из раствора натриевой соли в смеси воды и смешивающегося с ней органического вещества. 16. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения заболеваний, связанных с резорбцией костей, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного агента гидрат натриевой соли 3 пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты по любому из пп.1-11 и по меньшей мере одно вспомогательное вещество.