Применение комбинации целекоксиба и гемцитабина в комбинированном способе лечебного воздействия при лечении рака поджелудочной железы

006294 Область, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к комбинациям целекоксиба и гемцитабина и способам лечения либо предотвращения рака поджелудочной железы у млекопитающих. Предпосылки создания изобретения Новообразование, или опухоль, представляет собой патологическую, нерегулируемую и неупорядоченную пролиферацию клеток. Новообразование является злокачественным, или раковым, в том случае, если оно обладает свойствами разрушающего разрастания, инвазивностью и метастазами. Инвазивностью называется местное распространение новообразования посредством инфильтрации либо уничтожения окружающей ткани, как правило, посредством прорыва через базальные пластинки, определяющие границы ткани, чем часто обусловливается проникновение в сердечно-сосудистую систему организма. Метастазами, как правило, называют распространение опухолевых клеток по лимфатическим либо кровеносным сосудам. Метастазами также называют миграцию опухолевых клеток посредством прямого прохождения через лимфатические, субарахноидальные либо иные пространства. Посредством процесса метастазирования опухолевые клетки, мигрирующие в другие части тела, образуют новообразования в областях, удаленных от места первоначального возникновения. Рак в настоящее время является второй лидирующей причиной смертности в Соединенных Штатах; в США рак диагностирован более чем у 8 млн. человек. В 1995 г. рак послужил причиной 23,3% всех смертных случаев в Соединенных Штатах (см. U.S. Dept. Of Health and Human Services, National Centerfor Health Statistics, Health United States 1996-97 and Injury Chartbook 117 (1997. Рак не совсем понятен на молекулярном уровне. Известно, что следствием длительного воздействия на клетку канцерогена, например, определенных вирусов, определенных химических веществ или радиоактивного излучения, является изменение ДНК, инактивирующее "супрессорный" ген либо активирующее "онкоген". Супрессорными генами являются гены, регулирующие рост, которые вследствие мутации регулировать рост клеток более не могут. Онкогенами являются первоначально нормальные гены (называемые протоонкогенами), которые вследствие мутации либо измененного контекста экспрессии превращаются в трансформирующие гены. Продукты трансформирующих генов вызывают нежелательный рост клеток. Более двадцати различных нормальных клеточных генов могут превратиться в онкогены вследствие генетического изменения. Трансформированные клетки отличаются от нормальных клеток во многих отношениях, в том числе клеточной морфологией, межклеточными взаимодействиями, содержимым мембраны, структурой цитоскелета, секретированием белка, экспрессией гена и смертностью(трансформированные клетки могут расти бесконечно). Рак в настоящее время в основном лечат одним из лечебных мероприятий трех типов, либо их сочетанием: хирургическое вмешательство, лучевая терапия и химиотерапия. Хирургическое вмешательство влечет за собой удаление основной массы пораженной ткани. Несмотря на то, что иногда хирургическое вмешательство оказывается эффективным при удалении опухолей, расположенных в определенных областях, например, в молочной железе, толстой кишке или коже, к нему нельзя прибегнуть при лечении опухолей, расположенных в других областях, таких как позвоночник, и его нельзя использовать для лечения диссеминированных новообразований, таких как лейкоз. Химиотерапия включает прерывание процесса размножения клеток либо их метаболизма. Химиотерапию чаще всего используют при лечении рака молочной железы, легких и яичек. Пациенты, подвергающиеся лечению по поводу рака, больше всего боятся отрицательных явлений,связанных с системной химиотерапией, применяемой при лечении новообразований. Из числа отрицательных побочных действий наиболее распространенными являются тошнота и рвота. К числу других отрицательных побочных действий относится цитопения, инфекционные заболевания, кахексия, воспаление слизистой оболочки у пациентов, принимающих большие дозы химиотерапевтических препаратов при пересадке костного мозга либо лучевой терапии; алопеция (облысение); кожные болезни (см. М.Д. Абелофф (M.D. Abeloff) и другие: Alopecia and Cutaneous Complications. стр. 755-56. В работе Абелофф М.Д. (Abeloff M.D.), Армитадж Дж.О. (Armitage J.O.), Лихтер А.С. (Lichter A.S.) и Нидергубер Дж.Е.(Niederhuber J.E.) (редакторы) Clinical Oncology. Churchill Livingston, New York, 1992, в отношении кожных реакций на химиотерапевтические препараты, таких как зуд, крапивница и ангионевротический отек; неврологические осложнения; осложнения со стороны легких и сердца у пациентов, подвергающихся лучевой терапии либо химиотерапии; осложнения со стороны органов размножения и эндокринной системы. Вызванные химиотерапией побочные действия оказывают сильное воздействие на качество жизни пациента и могут разительно повлиять на податливость пациента лечению. В дополнение к этому, отрицательные побочные действия, связанные с химиотерапевтическими препаратами, являются, как правило, основной ограничивающей дозу токсичностью (DLT) при назначении этих препаратов. Например, воспаление слизистой оболочки является одной из основных ограничивающих дозу токсичностей для нескольких противораковых препаратов, в том числе для антиметаболических цитотоксических препаратов 5-фторурацила, метотрексата и противоопухолевых антибиотиков,таких как доксорубицин. Многие из этих побочных действий, вызванных применением химиотерапевти-1 006294 ческих препаратов, являются тяжелыми, многие ведут к госпитализации либо требуют лечения с применением обезболивающих препаратов для устранения боли. Отрицательные побочные действия, вызванные химиотерапевтическими препаратами и лучевой терапией, приобрели особо важное значение при клиническом лечении раковых пациентов. В FR 2771005 описаны композиции, в состав которых входит ингибитор циклооксигеназы-2 и антагонист N-метил-d-аспартата (NMDA), применяемых для лечения рака и других заболеваний. В WO 99/18960 описана композиция, в состав которой входит ингибитор циклооксигеназы-2 и ингибитор индуцированной оксид-азот-синтетазы (iNOS), и которая может использоваться для лечения рака ободочной и прямой кишок и рака молочной железы. В WO 99/13799 описана комбинация ингибитора циклооксигеназы-2 и опиоидного аналгезирующего средства. В WO 98/41511 описаны производные 5-(4-сульфонилфенил)-пиридазинона, используемые для лечения рака. В WO 98/41516 описаны производные (метилсульфонил)фенил-2-(5 Н)-фуранона, которые могут быть использованы при лечении рака. В WO 98/16227 описано использование ингибиторов циклооксигеназы-2 при лечении либо предотвращении неоплазии. В WO 97/36497 описана комбинация, в состав которой входит ингибитор циклооксигеназы-2 и ингибитор 5-липооксигеназы, пригодная для лечения рака. В WO 97/29776 описана композиция, в состав которой входит ингибитор циклооксигеназы-2 в сочетании с антагонистом рецептора лейкотриена В 4 и иммуносупрессорным лекарственным препаратом. В WO 97/29775 описано использование ингибитора циклооксигеназы-2 в сочетании с ингибитором гидролазы лейкотриена А 4 и иммуносупрессорным лекарственным препаратом. В WO 97/29774 описана комбинация ингибитора циклооксигеназы-2 и простагландина либо противоязвенного лекарственного препарата для лечения рака. В WO 97/11701 описана комбинация, в состав которой входит ингибитор циклооксигеназы-2 и антагонист рецептора лейкотриена В 4, пригодная для лечения рака ободочной и прямой кишок. В WO 96/41645 описана комбинация, в состав которой входит ингибитор циклооксигеназы-2 и ингибитор гидролазы лейкотриена А. В WO 96/03385 описаны соединения 3,4-дизамещенного пиразола, самостоятельно либо в сочетании с средствами нестероидной противовоспалительной терапии (NSAID), стероидами, ингибиторами 5 липооксигеназы, антагонистами лейкотриена В 4 (LTB4) либо ингибиторами гидролазы лейкотриена А 4(LTA4), которые могут использоваться для лечения рака. В WO 98/47890 описаны производные замещенного бензопирана, которые могут использоваться самостоятельно либо в сочетании с другими активными действующими веществами. В WO 98/16227 описан способ использования ингибиторов циклооксигеназы-2 при лечении и предотвращении неоплазии. В патенте США 5,854,205 описан выделенный белок эндостатина, который является ингибитором пролиферации эндотелиальных клеток и развития кровеносных сосудов. В патенте США 5,843,925 описан способ ингибирования развития кровеносных сосудов и пролиферации эндотелиальных клеток с помощью 7-[замещенного амино]-9-[замещенного глициламидо]-6 диметил-6-деокситетрациклина. В патенте США 5,863,538 описан способ и композиции для целенаправленной доставки в сосудистую сеть солидных опухолей иммунологических препаратов и реактивов, основу которых составляет фактор роста, в сочетании с химиотерапией и лучевой терапией. В патенте США 5,837,682 описано использование фрагментов ингибитора пролиферации эндотелиальных клеток, ангиостатина. В патенте США 5,861,372 описано использование сложного эндотелиального ингибитора, ангиостатина, и его применение для ингибирования развития кровеносных сосудов. В патенте США 5,885,795 описаны способы и композиции для лечения заболеваний, опосредованных нежелательным и неконтролируемым развитием кровеносных сосудов, посредством введения очищенного ангиостатина либо производных ангиостатина. В PCT/GB97/00650 описано использование производных циннолина для получения антиангиогенного эффекта и/или эффекта снижения сосудистой проницаемости. В PCT/US97/09610 описано введение антиэндогинного моноклонального антитела либо его фрагментов, которые конъюгируются как минимум с одним ингибитором развития кровеносных сосудов либо противоопухолевым лекарственным средством для использования при лечении опухолей и заболеваний, связанных с развитием кровеносных сосудов. В PCT/IL96/00012 описан фрагмент В-цепи тромбина для лечения рака. В PCT/US95/16855 описаны композиции и способы нейтрализации избранных опухолевых клеток с помощью векторов на основе рекомбинантных вирусов.-2 006294 Раво A. (Ravaud А.) и другие приводит описание эффективности и толерантности интерлейкина-2(IL-2), интерферона альфа-2 а и фторурацила у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком. Штадлер В.М. (Stadler W.M.) и другие приводит описание скорости реакции и токсичности 13-цисретиноевой кислоты (перорально), которую дополнительно вводят в схему лекарственного лечения (интерлейкин-2 и интерферон альфа подкожно) амбулаторных больных с метастатическим почечноклеточным раком. Розенберг С.А. (Rosenberg S.A.) и другие приводит описание лечения пациентов с метастатической меланомой посредством химиотерапии с использованием химиотерапевтических препаратов цисплатина,дакарбазина и тамоксифена самостоятельно либо в сочетании с интерлейкином-2 и интерфероном альфа 2b. Элиас Л. (Elias L.) и другие описывает использование 5-фторурацила, интерлейкина-2 (вливание) и интерферона альфа (подкожно) для лечения генерализованного почечно-клеточного рака. Турани Дж.-М. (Tourani J.-M.) и другие описывает лечение почечно-клеточного рака с помощью интерлейкина-2 и интерферона альфа-2 а, вводимых в сочетании с фторурацилом. Маевский С. (Majewski S.) описывает противораковое действие ретиноидов, витамина D3 и цитокинов (интерферонов и интерлейкина-12) в отношении их антиангиогенного и антипролиферативного эффектов. Риан К.В. (Ryan C.W.) описывает лечение пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком с помощью гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), интерлейкина-2 и интерферона-альфа плюс цис-ретиноевая кислота (перорально). Тай-Пинг Д. (Tai-Ping D.) описывает потенциальные антиангиогенные лечебные мероприятия. Брембек Ф.Г. (Brembeck F.H.) описывает использование 13-цис-ретиноевой кислоты и интерферона альфа для лечения рака поджелудочной железы (IUCC) III/IV стадии. Брембек Ф.Г. (Brembeck F.H.) описывает использование 13-цис-ретиноевой кислоты и интереферона альфа для лечения пациентов с генерализованным раком поджелудочной железы. Маккин М.Дж. (Mackean M.J.) описывает использование рокинимекса (roquinimex) (линомида (Linomide и альфа-интерферона для лечения пациентов с генерализованной злокачественной меланомой либо раком почек. Джейсон Г.К. (Jayson G.C.) описывает применение интерлейкина-2 и интерлейкина-интерферона альфа для лечения генерализованного рака почек. Абрахам Дж.М. (Abraham J.M.) описывает применение интерлейкина-2, интерферона альфа и 5 фторурацила для лечения пациентов с метастатическим раком почек. Сури Г.С. (Soori G.S.) описывает применение химиобиотерапии с хлорамбуцилом (chlorambucil) и альфа-интерфероном для лечения пациентов с неходжкинской лимфомой. Эншед С.Г. (Enschede S.H.) описывает использование интерферона альфа, вводимого в схему лекарственного лечения на основе антрациклина, при лечении неходжкинской лимфомы начальной и средней степени. Шахтер Дж. (Schachter J.) описывает непрерывную химиотерапию с использованием ряда лекарственных препаратов и биотерапию интерфероном альфа, лечебную схему с использованием четырех лекарственных препаратов и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора. Мросс К. (Mross К.) описывает использование ретиноевой кислоты, интерферона альфа и тамоксифена при лечении пациентов с метастатическим раком молочной железы. Маллер Г. (Muller H.) описывает применение сурамина (suramin) и тамоксифена при лечении генерализованного и метастатического рака поджелудочной железы. Родригез М.Р. (Rodriguez M.R.) описывает использование таксола (taxol) и цисплатина (cisplatin),таксотера (taxotere) и винорелбина (vinorelbine) при лечении метастатического рака молочной железы. Форменти К. (Formenti С.) описывает лечение пациентов с местногенерализованным раком молочной железы с одновременным применением паклитаксела (paclitaxel) и лучевой терапии. Дьюрандо A. (Durando А.) описывает комбинированную химиотерапию паклитакселом (Т) и эпирубицином (epirubicin) (E) метастатического рака молочной железы. Осаки A. (Osaki А.) описывает комбинированный способ лечебного воздействия с применением митомицина-С (mitomycin-C), этопозида (etoposide), доксифлуридина (doxifluridine) и медроксипрогестерона ацетата как пример терапии генерализованного рака молочной железы препаратами второго ряда. Описание изобретения Настоящее изобретение относится к комбинации целекоксиба и гемцитабина, а также к способам лечения или предотвращения рака поджелудочной железы у млекопитающих. Предоставляется способ лечения либо предотвращения рака поджелудочной железы у млекопитающих, включая человека, нуждающихся в таком лечении либо предотвращении. Упомянутый способ включает лечение млекопитающего терапевтически эффективным количеством комбинации, в состав которой входит целекоксиб и гемцитабин. Наряду с пригодностью для лечения человека настоящее изобретение пригодно также для использования в ветеринарии для лечения домашних животных, экзотических животных и сельскохозяйствен-3 006294 ных животных, в том числе млекопитающих, грызунов и т.п. К числу более предпочтительных животных относятся лошади, собаки и кошки. Способ и комбинация, соответствующие настоящему изобретению, предоставляют одно либо несколько преимуществ. В соответствии с предпочтительным вариантом соединения, композиции, лекарственные средства и лечебные мероприятия, соответствующие настоящему изобретению, вводятся в сочетании в малой дозе, т.е. в дозе, которая является ниже той, которая традиционно используется в клинических ситуациях. Преимущество снижения дозы упомянутых соединений, композиций, лекарственных средств и лечебных мероприятий, соответствующих настоящему изобретению, введенной млекопитающему, заключается в снижении побочных действий, связанных с повышенными дозами. Благодаря снижению количества неблагоприятных воздействий, предполагается улучшение качества жизни пациента, подвергающегося лечению в связи с раком. Дополнительными преимуществами снижения количества неблагоприятных воздействий являются улучшение податливости пациента лечению, снижение количества помещений в стационар, необходимых для лечения неблагоприятных воздействий, и сокращение введения аналгезирующих средств, необходимых для лечения боли, связанной с неблагоприятными воздействиями. В соответствии с альтернативным вариантом способ и комбинация, соответствующие настоящему изобретению, могут также повысить до максимального уровня терапевтический эффект при более высоких дозах. При введении в виде комбинации терапевтические средства могут вводиться в состав как отдельные композиции, которые используются одновременно либо в разное время, или же терапевтические средства могут использоваться в виде разовой композиции. В случае использования в качестве терапевтического средства целекоксиб и гемцитабин в соответствии с предпочтительным вариантом вводятся с физиологически приемлемым носителем. Физиологически приемлемый носитель представляет собой лекарственную форму, к которой упомянутое соединение может добавляться для растворения либо иного способа облегчения его введения. Примерами физиологически приемлемых носителей являются, однако ими не ограничиваются, вода, солевой раствор, забуференный физиологический солевой раствор. Дополнительные примеры приведены далее. Термин "фармацевтически приемлемый" используется в данном описании в качестве прилагательного для обозначения того, что определяемое существительное пригодно для использования в фармацевтическом продукте. К числу фармацевтически приемлемых катионов относятся ионы металлов и ионы органических соединений. К числу более предпочтительных ионов металлов относятся, однако ими не ограничиваются, соответствующие соли щелочных металлов, соли щелочно-земельных металлов и другие физиологически приемлемые ионы металлов. Примером таких ионов могут служить алюминий,кальций, литий, магний, калий, натрий и цинк в своей обычной валентности. К числу предпочтительных органических ионов относятся протонированные третичные амины и катионы четвертичного аммония,включая частично триметиламин, диэтиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин(N-метилглукамин) и прокаин. Примерами фармацевтически приемлемых кислот являются, однако ими не ограничиваются, хлористо-водородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота,муравьиная кислота, винная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, изолимонная кислота, янтарная кислота, молочная кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевоуксусная кислота, фумаровая кислота, пропионовая кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, бензойная кислота и т.п. Целекоксиб может вводиться в состав фармацевтической композиции. Такая композиция в последующем может вводиться перорально, парентерально, в виде ингаляционного аэрозоля, ректально либо локально в стандартной дозированной лекарственной форме, в состав которой входят традиционные нетоксические фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и разбавители, по желанию. Локальное введение может также включать использование чрезкожного введения, такого как чрезкожные пластыри либо электрофорезные устройства. Термин "парентерально", используемый в настоящем описании,включает подкожные, внутривенные, внутримышечные, интраторакальные инъекции либо вливания. Лекарственные формы медицинских препаратов обсуждаются, например, в работе Джона Э. Гувер (Hoover John E.), Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania; 1975. Другим примером является работа под редакцией Либерман Г.А. (Liberman H.A.) и Лакман Л. (Lachman L.),Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980. Препараты для впрыскивания, например, стерильные водные либо маслянистые суспензии для впрыскивания, могут быть получены с помощью способов, известных в данной области, с использованием подходящих диспергирующих веществ, увлажняющих компонентов либо суспендирующих агентов. Стерильным препаратом для впрыскиваний может также быть стерильный раствор либо суспензия для впрыскивания в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К числу приемлемых разбавителей либо растворителей, которые могут быть использованы, относятся вода, раствор Рингера-Локка и изотонический раствор хлорида натрия.-4 006294 Наряду с этим, в качестве растворителя либо суспендирующей среды традиционно используются стерильные нелетучие масла. С этой целью может использоваться любое слаболетучее масло, в том числе синтетические моно- либо диглицериды. Наряду с этим, для приготовления препаратов для впрыскивания могут использоваться жирные кислоты, такие как масляная кислота. Могут использоваться диметилацетамид, поверхностно-активные вещества, в том числе ионные и неионные детергенты, полиэтиленгликоли. Пригодными являются также смеси растворителей и увлажняющих компонентов, таких как обсуждавшиеся ранее. Суппозитории для ректального введения лекарственного средства могут быть получены посредством смешивания лекарственного средства с подходящим не вызывающим раздражения наполнителем,например, маслом какао, синтетическими моно-, ди- или триглицеридами, жирными кислотами и полиэтиленгликолями, которые являются твердыми веществами при обычных температурах, однако превращаются в жидкость при ректальной температуре и будут, следовательно, плавиться в прямой кишке и выделять лекарственное средство. К числу твердых дозированных стандартных лекарственных форм для перорального введения могут относиться капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных стандартных лекарственных формах упомянутые соединения, соответствующие настоящему изобретению, смешиваются, как правило, с одним либо несколькими адъювантами, пригодными для упомянутого пути введения. В случае введения per os, предполагаемое ароматическое соединение-ингибитор сульфонгидроксимата может смешиваться с лактозой, сахарозой, крахмальной пудрой, сложными эфирами целлюлозы алкановых кислот, сложными эфирами алкилцеллюлозы, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, оксидом магния, солями натрия и кальция фосфорной и серной кислот, желатином, аравийской камедью, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом, с последующим таблетированием либо включением в желатиновую капсулу для традиционного введения. Такие капсулы либо таблетки могут включать лекарственную форму с контролируемым выделением, которая может быть предусмотрена в виде дисперсии активного соединения в гидроксипропилметилцеллюлозе. В случае капсул, таблеток и пилюль, упомянутые стандартные дозированные лекарственные формы могут включать также буферные вещества, например, цитрат натрия, карбонат или бикарбонат магния или кальция. Таблетки и пилюли могут дополнительно изготовляться с энтеросолюбильным покрытием. Для терапевтических целей лекарственные формы для парентерального введения могут быть в форме водных либо неводных изотонических стерильных растворов или суспензий для впрыскивания. Эти растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков или гранул, и включать один или несколько носителей или растворителей, упомянутых для использования в лекарственных формах для перорального введения. Предполагаемое ароматическое соединение-ингибитор сульфонгидроксимата может растворяться в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, хлориде натрия и/или различных буферах. В фармакологии имеются другие хорошо и широкоизвестные адъюванты и способы введения. Жидкие стандартные дозированные лекарственные формы для перорального введения могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, в состав которых входят инертные растворители, широко используемые в данной области, такие как вода. В состав таких композиций могут также входить адъюванты, например, увлажняющие компоненты, эмульгирующие вещества и суспендирующие агенты, а также подслащивающие вещества, корригенты и ароматизирующие добавки. Количество активного ингредиента, которое может объединяться с носителями для получения разовой стандартной дозированной лекарственной формы, различается в зависимости от млекопитающегохозяина, подвергающегося лечению, и конкретного способа введения. Настоящее изобретение также охватывает наборы, в состав которых входит целекоксиб и гемцитабин. Термин "лечение" обозначает любой процесс, действие, применение, лечебное мероприятие и т.п.,когда млекопитающее, включая человека, подвергается медицинской помощи с целью улучшения состояния упомянутого млекопитающего, прямым либо косвенным путем. Термин "угнетение/ингибирование", применительно к неоплазии, росту опухоли либо росту опухолевых клеток, может определяться замедленным появлением первичных опухолей либо опухолевых метастаз, замедленным развитием первичных опухолей либо опухолевых метастаз, снижением числа случаев появления первичных опухолей либо опухолевых метастаз, замедлением либо снижением тяжести вторичных эффектов заболевания, остановкой роста опухоли либо регрессией опухолей, наряду с прочим. Под профилактикой либо химиопрофилактикой в данном описании подразумевается предельное,полное ингибирование. Термин "профилактика" обозначает полное предотвращение начала клинически явной неоплазии либо предотвращение начала преклинически явной стадии неоплазии у особей с повышенным риском. В объем данного определения предполагается включение предотвращения появления клеток злокачественного новообразованиях или же остановка или реверсирование развития клеток в состоянии злокачест-5 006294 венного перерождения. Этот термин включает профилактическую обработку особей с повышенным риском развития неоплазии. Термин "ангиогенез" или "развитие кровеносных сосудов" обозначает процесс, посредством которого опухолевые клетки запускают рост патологических кровеносных сосудов для обеспечения своего собственного кровоснабжения, который является основной целью исследований в области борьбы с раком. Полагают, что ангиогенез является тем механизмом, посредством которого опухоли получают необходимые питательные вещества для роста и метастазирования в другие области тела. Антиангиогенные средства препятствуют этим процессам и уничтожают либо контролируют опухоли. Развитие кровеносных сосудов представляет собой привлекательную терапевтическую цель, поскольку это многоэтапный процесс, происходящий со специфической последовательностью, и предоставляющий, тем самым, несколько возможных мишеней для воздействия лекарственных средств. Примерами лекарственных средств, расстраивающих несколько из упомянутых этапов, являются тромбоспондин-1, ангиостатин, эндостатин, интерферон альфа и соединения, такие как ингибиторы матричной металлопротеиназы (ММР), которые блокируют действие ферментов, которые расчищают и создают пути для прохождения новообразованных кровеносных сосудов; соединения, например, ингибиторы 3, которые подавляют молекулы, используемые клетками кровеносных сосудов для образования межклеточных мостиков между родительским кровеносным сосудом и опухолью; вещества, такие как специфические ингибиторы СОХ-2, которые предотвращают рост клеток, образующих новые кровеносные сосуды; и соединения на основе белков, которые одновременно причиняют вред нескольким из этих мишеней. Антиангиогенная терапия может предоставить несколько преимуществ при лечении рака, по сравнению с традиционной химиотерапией. Антиангиогенные средства имеют низкую токсичность при преклинических испытаниях; развития устойчивости к лекарственному средству не наблюдалось (Фолкман Дж. (Folkman J.), Seminars in Medicine of the Beth Israel Hospital, Boston 333 (26): 1757-1763, 1995). Поскольку развитие кровеносных сосудов представляет собой сложный процесс, состоящий из многих этапов, включая инвазию, пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток, можно предположить, что наиболее эффективными будут комбинированные лечебные мероприятия. Кумар (Kumar) и Армстронг (Armstrong) приводят описание антиангиогенных лечебных мероприятий, используемых в качестве вспомогательных при химиотерапии, лучевой терапии либо хирургии (Кумар К.К. (Kumar C.C.), Армстронг Л. (Armstrong L.), Tumor-inducedangiogenesis: a novel target for drug therapy, Emerging Drugs (1997), 2, 175-190). Целекоксиб, специфический ингибитор СОХ-2, представляет собой пример антиангиогенного средства, которое предотвращает рост клеток, образующих новые кровеносные сосуды. Термин "терапевтически эффективный" предназначен для определения количества лекарственного средства, которым будет достигнута цель облегчения тяжести опухолевого заболевания и снижения частоты возникновения опухолевых заболеваний при лечении каждым лекарственным средством самостоятельно, с одновременным исключением неблагоприятных побочных эффектов, которые, как правило,связываются с альтернативными лечебными мероприятиями. Термины "терапевтический эффект" либо "терапевтически эффективное количество" предназначены для определения количества противоракового средства, необходимого для облегчения до некоторой степени одного либо нескольких симптомов опухолевого заболевания, включая (однако этим не ограничиваясь): 1) снижение количества раковых клеток; 2) снижение размера опухоли; 3) ингибирование (т.е. замедление до некоторой степени, в предпочтительном варианте остановку) инфильтрации раковых клеток в периферические органы; 4) ингибирование (т.е. замедление до некоторой степени, в предпочтительном варианте остановку) метастазирования опухоли; 5) ингибирование, до некоторой степени, роста опухоли; 6) облегчение либо снижение до некоторой степени одного либо нескольких симптомов, связанных с заболеванием; и/или 7) облегчение либо снижение побочных эффектов, связанных с введением противораковых средств. Термин "комбинированный способ лечебного воздействия" (или "ко-терапия") обозначает введение комбинации компонентов как части специфической лечебной схемы, предназначенной для обеспечения благотворного эффекта в результате совместного действия соответствующих терапевтических лекарственных средств. Благотворный эффект упомянутой комбинации включает, однако без ограничения, фармакокинетическое либо фармакодинамическое совместное действие, являющееся следствием сочетания терапевтических средств. Введение этих терапевтических средств в комбинации осуществляется, как правило, в течение определенного периода времени (обычно минут, часов, дней либо недель, в зависимости от избранной комбинации). Термин "комбинированный способ лечебного воздействия" не охватывает, как правило, введение двух или нескольких из этих терапевтических средств как части монотерапевтических схем лечения, следствием которого, случайно и произвольно, являются комбинации, соответствующие настоящему изобретению. Упомянутый термин "комбинированный способ лечебного воздействия" предназначен для обозначения введения этих терапевтических средств последовательным образом,т.е. таким, при котором каждое терапевтическое средство вводится в разное время, а также введения этих терапевтических средств, либо по меньшей мере двух из таких терапевтических средств, в существенной-6 006294 степени одновременно. В существенной степени одновременное введение может осуществляться, например, посредством введения субъекту одной капсулы, имеющей определенное соотношение каждого терапевтического средства, либо нескольких раздельных капсул с каждым из упомянутых терапевтических средств. Последовательное либо в существенной степени одновременное введение каждого терапевтического средства может осуществляться любым приемлемым путем, включая, однако не ограничиваясь ими, пероральные пути, интравенозные пути, внутримышечные пути и непосредственное абсорбирование через ткани слизистой оболочки. Упомянутые терапевтические средства могут вводиться одним и тем же путем либо различными путями. Например, первое терапевтическое средство выбранной комбинации может вводиться посредством интравенозного впрыскивания, в то время как другие терапевтические средства упомянутой комбинации могут вводиться перорально. В соответствии с альтернативным вариантом, например, все терапевтических средства могут вводиться перорально или же все терапевтических средства могут вводиться посредством интравенозного впрыскивания. Последовательность, в которой вводятся упомянутые терапевтические средства, не является строго определенной. Упомянутый термин "комбинированный способ лечебного воздействия" может обозначать также введение упомянутых терапевтических средств, в соответствии с представленным ранее описанием, в дополнительном сочетании с другими биологически активными ингредиентами (такими как, однако без ограничения ими,терапевтическое средство второго ряда и другое противоопухолевое средство) и нелекарственными лечебными мероприятиями (такими как, однако без ограничения ими, хирургическое вмешательство либо лучевая терапия). В тех случаях, когда комбинированный способ лечебного воздействия дополнительно включает лучевую терапию, лучевая терапия может осуществляться в любое подходящее время до тех пор, пока не будет достигнут благотворный эффект вследствие совместного действия комбинации упомянутых терапевтических средств и лучевой терапии. Например, в соответствующих случаях, благотворный эффект по-прежнему достигается, когда лучевая терапия временно исключается при введении упомянутых терапевтических средств, возможно на несколько дней либо даже недель. Целекоксиб (celecoxib), использованный в терапевтических комбинациях, соответствующих настоящему изобретению, может быть получен способом, изложенным в патенте США 5,466,823. В комбинацию, соответствующую настоящему изобретению, включаются также изомерные формы и таутомеры целекоксиба и их фармацевтически приемлемые соли. Иллюстративные фармацевтически приемлемые соли получают из муравьиной, уксусной, пропионовой, янтарной, гликолевой, глюконовой, молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, глюкуроновой, малеиновой, фумаровой, пировиноградной, аспарагиновой, глутаминовой, бензойной, антраниловой, мезилсульфонильной, стеариновой, салициловой, pгидроксибензойной, фенилуксусной, миндальной, эмбоновой (памовой), метансульфоновой, этансульфоновой,бензолсульфоновой, пантотеновой, толуолсульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, сульфаниловой, циклогексиламиносульфоновой, альгиновой, b-гидроксимасляной, галактаровой и галактуроновой кислот. К числу подходящих фармацевтически приемлемых полученных добавлением основания солей целекоксиба относятся соли ионов металлов и соли ионов органических веществ. К числу предпочтительных солей ионов металлов относятся, однако ими не ограничиваются, соответствующие соли щелочных металлов (группа Iа), соли щелочно-земельных металлов (группа IIа) и соли других физиологически приемлемых ионов металлов. Такие соли могут быть получены из ионов алюминия, кальция, лития, магния,калия, натрия и цинка. Предпочтительные органические соли могут быть получены из третичных аминов и солей четвертичного аммония, включая частично, триметиламин, диэтиламин, N,Nдибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (Nметилглукамин) и прокаин. Все вышеупомянутые соли могут быть получены специалистами в данной области с помощью общепринятых способов из соответствующего соединения настоящего изобретения. Дозировка целекоксиба Для лечения вышеупомянутых состояний пригодны уровни дозировки целекоксиба порядка от приблизительно 0,1 до приблизительно 10000 мг активного антиангиогенного соединения, причем предпочтительные уровни составляют от приблизительно 1,0 до приблизительно 1000 мг. Количество средств,применяемых для получения разовой стандартной дозированной лекарственной формы, будет изменяться в зависимости от хозяина, подвергаемого лечению, и конкретного способа введения. Следует понимать, однако, что конкретная доза для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, в том числе от активности конкретного используемого соединения, возраста, массы тела,общего состояния здоровья, пола, рациона, времени введения, скорости выведения, сочетания лекарственных средств, тяжести конкретного заболевания, подвергаемого лечению, и формы введения. Лечебные дозы, в общем, могут титроваться для оптимизации безопасности и эффективности. Данные по взаимосвязи дозы и эффекта, полученные in vitro, могут, как правило, служить полезным руководством по подбору правильных доз для введения пациенту. Результаты исследований на животных моделях также, в общем, могут использоваться для руководства в отношении эффективных дозировок для лечения раковых опухолей в соответствии с настоящим изобретением. С точки зрения схемы лечения,следует принять во внимание, что доза, предназначенная для введения, будет зависеть от нескольких факторов, включая путь введения, состояние конкретного пациента и т.п. Говоря в общем, было бы желательно ввести такое количество соединения, которое обеспечило бы эффективное достижение уровня в-7 006294 сыворотке, соответствующего концентрациям, эффективность которых была установлена in vitro. Так, в тех случаях, когда установлено, что соединение демонстрирует активность in vitro, например, в дозе 10 мкМ, было бы желательно ввести такое количество лекарственного средства, которое оказалось бы эффективным для достижения приблизительно 10 мкМ концентрации in vivo. Определение этих параметров вполне вписывается в рамки возможностей этой области. Эти соображения, подобно как и эффективные лекарственные формы и процедуры введения, хорошо известны в данной области и описаны в стандартных учебниках. Гемцитабин может быть получен, как описано в патенте США 4526988. Схемы введения лекарственных средств Для осуществления лечения может использоваться, легко определяться и повторяться по мере необходимости любая эффективная лечебная схема. В клинической практике композиции, включающие целекоксиб самостоятельно либо в сочетании с гемцитабином, вводятся определенными циклами до получения ответной реакции. Пациентам, исходно не имеющим генерализованного либо метастатического рака, в качестве немедленного начального лечебного воздействия перед хирургическим вмешательством, химиотерапией либо лучевой терапией, и в качестве непрерывного контрольного лечебного воздействия у пациентов,имеющих опасность рецидива либо метастазирования, вводится лекарственное средство на основе целекоксиба в сочетании с гемцитабином. Цель у этих пациентов заключается в ингибировании роста потенциально метастатических клеток из первичной опухоли в процессе хирургического вмешательства либо радиотерапии и подавлении роста опухолевых клеток из необнаруженной остаточной первичной опухоли. У пациентов, исходно имеющих генерализованный либо метастатический рак, лекарственное средство, основу которого составляет целекоксиб в сочетании с гемцитабином, применяется как непрерывное дополнение или возможное замещение гормонального удаления. Целью у этих пациентов является замедление либо предотвращение роста опухолевых клеток как из не подвергавшейся лечению первичной опухоли, так и из существующих опухолевых метастаз. В дополнение к этому, настоящее изобретение может быть особо эффективным в процессе послехирургического восстановления, когда композиция и способ, соответствующие настоящему изобретению, могут быть особо эффективными в отношении снижения вероятности рецидивирования опухоли,порожденной слущенными клетками, которые не могут быть удалены посредством хирургического вмешательства. Комбинации с другими лечебными мероприятиями Комбинация целекоксиба и гемцитабина может использоваться в сочетании с другими способами лечебного воздействия, включая, однако не ограничиваясь, хирургическое вмешательство и лучевую терапию, гормональную терапию, антиангиогенную терапию, химиотерапию, иммунотерапию и криотерапию. Настоящее изобретение может использоваться в сочетании с любыми имеющимися в настоящее время и будущими лечебными мероприятиями. В приведенном далее обсуждении на первый план в этом отношении выдвигаются некоторые лекарственные средства, которые являются иллюстративными, а не ограничивающими. Использоваться могут также самые разные другие эффективные лекарственные средства. Хирургическое вмешательство и лучевая терапия В общем, хирургическое вмешательство и лучевая терапия используются в качестве потенциально лечебных мероприятий для пациентов в возрасте не старше 70 лет, которые имеют клинически локализованное заболевание и, как ожидается, проживут еще не менее 10 лет. К этой категории, например, относится приблизительно 70% пациентов с первоначально диагностированным раком предстательной железы. Приблизительно 90% из этих пациентов (65% от общего числа пациентов) подвергаются хирургическому вмешательству, в то время как приблизительно 10% из этих пациентов (7% от общего числа пациентов) подвергаются лучевой терапии. Результаты гистопатологического исследования операционных препаратов свидетельствуют о том, что приблизительно 63% пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству (40% от общего числа пациентов), имеют локально диссеминированные опухоли либо региональные (лимфоузлы) метастазы, которые не были обнаружены при первоначальном диагностировании. У этих пациентов значительно большая опасность рецидива. У приблизительно 40% этих пациентов рецидив произойдет в течение пяти лет после хирургического вмешательства. Результаты после лучевой терапии еще менее обнадеживающие. У приблизительно 80% пациентов, подвергшихся лучевой терапии в качестве основного лечения, наблюдается стойкое сохранение заболевания или же в течение пяти лет после лечения возникают рецидивы либо метастазы. В настоящее время большая часть пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству либо лучевой терапии, не получает никакого непосредственного контрольного лечения. Вместо этого они часто, например, проверяются на предмет повышения уровней антигена простаты ("PSA"), который является основным указателем рецидива либо метастазирования рака предстательной железы. Таким образом, имеется значительная возможность применения настоящего изобретения в сочетании с хирургическим вмешательством.-8 006294 Гормональная терапия Гормональное удаление является наиболее эффективным паллиативным лечением для 10% пациентов, имеющих первоначально диагностированный метастатический рак предстательной железы. Гормональное удаление посредством лекарственной терапии и/или орхиэктомии используется для блокирования гормонов, поддерживающих дальнейший рост и метастазирование рака предстательной железы. С течением времени как первичные, так и метастатические опухоли фактически всех пациентов превращаются в гормононезависимые и устойчивые к лечению. Приблизительно 50% пациентов, имеющих метастатические опухоли, умирают в течение трех лет после постановки начального диагноза, и 75% таких пациентов умирают в течение пяти лет после диагноза. Для предотвращения либо реверсирования этого потенциально метастатического состояния применяется непрерывное пополнение лекарственными средствами, основу которых составляет ингибитор NAALADase (-нафтилуксусная кислота+дегидрогеназа молочной кислоты). Из числа гормонов, которые могут использоваться в сочетании с соединениями, соответствующими настоящему изобретению, предпочтение отдается диэтилстилбестролу (diethylstilbestrol) (DES), леупролиду (leuprolide), флутамиду (flutamide), ципротеронацетату (cyproterone acetate), кетоконазолу (ketoconazole) и аминоглутетимиду (amino glutethimide). Иммунотерапия Ингибиторы циклооксигеназы-2, соответствующие настоящему изобретению, могут использоваться также в сочетании с моноклональными антителами при лечении рака. Например, моноклональные антитела могут использоваться при лечении рака предстательной железы. Конкретным примером такого антитела является мембраноспецифическое антипростатическое антитело. Настоящее изобретение может использоваться также в сочетании с иммунотерапией, основанной на применении реактивов на основе поликлональных либо моноклональных антител. Наиболее предпочтительными в этом отношении являются реактивы на основе моноклональных антител. Такие реактивы хорошо известны рядовому специалисту в данной области. Моноклональные антитела с радиоактивной меткой для терапии рака, такие как недавно одобренное для применения моноклональное антитело,конъюгированное со стронцием-89, также хорошо известны рядовым специалистам в данной области. Антиангиогенная терапия Ингибиторы циклооксигеназы-2, соответствующие настоящему изобретению, могут также использоваться в сочетании с другими ингибиторами циклооксигеназы-2 либо другими противоопухолевыми лекарственными средствами при лечении рака. Антиангиогенные лекарственные средства включают,однако ими не ограничиваются, ингибиторы матричной металлопротеиназы, антагонисты интегрина,ингибиторы СОХ-2, ангиостатин, эндостатин, тромбоспондин-1 и интерферон альфа. Примерами предпочтительных антиангиогенных лекарственных средств являются, однако ими не ограничиваются, витаксин (vitaxin), маримастат (marimastat), Бей (Bay)-12-9566, AG-3340, метастат (metastat), целекоксиб(celecoxib), рофекоксиб (rofecoxib), JTE-522, EMD-121974 и D-2163 (BMS-275291). Криотерапия Криотерапия недавно была применена для лечения некоторых типов раковых опухолей. Способы и композиции настоящего изобретения также могли бы использоваться в сочетании с эффективной терапией подобного типа. Рак поджелудочной железы Приблизительно 2% новых случаев рака, диагностируемых в Соединенных Штатах, являются раком поджелудочной железы. Рак поджелудочной железы, в общем, подразделяется на два клинических типа: 1) аденокарцинома (метастатическая и неметастатическая) и 2) кистозные новообразования (серозные цистаденомы, слизеобразующие кистозные новообразования, папиллярные кистозные новообразования, кистозные аденокарциномы, кистозные хориокарциномы,кистозные тератомы, ангиоматозные новообразования). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения либо предотвращения рака поджелудочной железы у млекопитающего, нуждающегося в подобном лечении либо предотвращении, включающий введение в организм млекопитающего терапевтически эффективного количества комбинации целекоксиба и гемцитабина. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что целекоксиб и гемцитабин вводят последовательно. 3. Способ п.1, отличающийся тем, что целекоксиб и гемцитабин вводят по существу одновременно. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что млекопитающим является человек. 5. Комбинация, содержащая целекоксиб и гемцитабин.