Стабильное железо – олигосахаридное соединение

Изобретение относится к железо-декстрановому соединению, обладающему улучшенной стабильностью, содержащему гидрогенизированный декстран в стабильной ассоциации с оксигидроксидом трехвалентного железа, где содержание димерного сахарида в указанном гидрогенизированном декстране составляет 2,9 мас.% или менее в расчете на общую массу гидрогенизированного декстрана. В других аспектах предложен способ получения указанного соединения, а также применение указанного соединения для изготовления композиции для лечения железодефицитной анемии. Изобретение относится в первом аспекте к железо-олигасахаридному соединению, обладающему улучшенной стабильностью. Во втором аспекте изобретение относится к способу получения железоолигасахаридного соединения в соответствии с первым аспектом изобретения. Кроме того, в третьем аспекте изобретение относится к применению указанного соединения для изготовления композиции для лечения железодефицитной анемии. Благодаря своему широкому распространению железодефицитная анемия остается глобальной проблемой здравоохранения по всему миру. Как у людей, так и у домашних животных она представляет собой одно из наиболее часто обнаруживаемых патологических состояний. Хотя железодефицитная анемия часто может быть предупреждена или излечена посредством перорального введения железосодержащих препаратов, во многих случаях является предпочтительным использовать парентерально вводимые препараты железа для того, чтобы избежать вариаций биодоступности, связанных с пероральным введением, и для обеспечения эффективного введения. Таким образом, железосодержащие препараты для парентерального применения, т.е. подкожного,внутримышечного или внутривенного введения, в течение многих лет находятся в распоряжении ветеринаров или лечащих врачей. Хотя различные железосодержащие вещества использовались или предлагались в качестве компонентов в парентерально инъецируемых препаратах против железодефицитной анемии, наиболее распространенные препараты, принятые в настоящее время, представляют собой такие препараты, которые включают комбинированный продукт оксигидроксида трехвалентного железа (или гидроксида трехвалентного железа) в ассоциации с сахаридом, а именно декстраном или декстрином. Декстран представляет собой полимерный углевод, продуцируемый микроорганизмом Leuconostoc mesenteroides, тогда как декстрин представляет собой продукт деполимеризации крахмала. Известны дополнительные препараты железа для лечения железодефицитной анемии, такие как соединения железо-сахароза и железо-глюконат. Эти соединения связывают железо менее прочно, результатом чего является более высокая концентрация свободных ионов Fe3+, что увеличивает токсичность этих соединений железа при парентеральном введении и может приводить к нарушению пищеварения при пероральном введении. Железосодержащий препарат для парентерального инъецирования с очевидностью должен удовлетворять нескольким требованиям, включая высокую доступность железа для синтеза гемоглобина, отсутствие локальных или системных побочных эффектов и удовлетворительный срок хранения при температуре окружающей среды. В некоторых случаях желательно вводить препарат железа перорально, поскольку данный способ является наиболее удобным для реципиентов. Частым недостатком, с которым сталкиваются после перорального введения препаратов железа, является нарушенное пищеварение. Хорошие препараты железа должны предоставлять железо в организм в желудочно-кишечный тракт контролируемым образом для обеспечения достаточного количества железа для ассимиляции через кишечный эпителий и не должны оказывать неблагоприятного воздействия на пищеварение как таковое. Препараты сахарида с железом для лечения анемии имеются на рынке в течение десятилетий, и было предложено много вариантов способов изготовления и выбора исходных веществ с целью улучшения стабильности таких препаратов и снижения тяжести побочных эффектов, возникающих при их введении. Результаты, полученные в исследованиях, тесты и практический опыт указывают на то, что вышеупомянутые проблемы связаны с молекулярно-массовым распределением используемых сахаридов. Хорошо известно, что высокомолекулярные декстраны приводят к большему риску анафилактических реакций по сравнению с низкомолекулярными декстранами, но также было обнаружено, что присутствие углеводов низкой молекулярной массы, таких как моносахариды, образующиеся на исходной стадии гидролиза, также может создавать определенные трудности. При взаимодействии с железом путем осаждения гидроксида трехвалентного железа в растворе сахарида с достаточно широким молекулярно-массовым распределением низкомолекулярные углеводы объединяются с железом с образованием комплексов или соединений-ассоциатов. Последние соединения менее стабильны по сравнению с желаемым железо-олигасахаридным соединением умеренной молекулярной массы, что вызывает осаждение гидроксида железа или оксигидроксида железа и/или реакции желирования, возможно приводящие в результате к полному отвердеванию раствора в течение нескольких дней или месяцев. В свете важности этой проблемы значительное внимание было направлено на разработку железоолигасахаридных соединений, в которых олигосахаридный компонент имеет подходящее молекулярномассовое распределение. В GB 1076219 раскрыт способ изготовления комплекса, содержащего железо, декстрин или декстран с низкой молекулярной массой и сорбит, для профилактики или лечения железодефицитной анемии. В US 4927756 описан способ изготовления соединения железо-декстран, где молекулярная масса декстранов составляет 2000-4000. В WO 1999/48533 раскрыты железо-декстраны, состоящие из декстранов, имеющих среднемассовую молекулярную массу от 700 до 1400, и среднечисловую молекулярную массу от 400 до 1400 Дальтон декстрановые комплексы обеспечивают уменьшение количества случаев анафилактических побочных эффектов. В WO 2003/087164 раскрыты железо-декстриновые соединения, состоящие из декстринов со среднемассовой молекулярной массой 3000 Да или менее и среднечисловой молекулярной массой 400 Да или более, в стабильной ассоциации с оксигидроксидом трехвалентного железа. Указанные соединения демонстрируют низкую степень токсичности. Тем не менее, в свете известных способов и соединений, упомянутых выше, сохраняется потребность в дополнительном улучшении стабильности железо-олигосахаридных соединений, полезных для изготовления композиций для лечения или профилактики железодефицитной анемии, так, чтобы они могли храниться в течение длительного периода времени при температуре окружающей среды без существенного ухудшения их наиболее важных свойств. Таким образом, задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить железоолигосахаридное соединение, обладающее повышенной стабильностью, подходящее для введения в состав композиции для лечения или профилактики железодефицитной анемии. Соединение должно при этом удовлетворять обычным критериям данной области техники, а именно следующее: (1) высокая доступность железа для адсорбции в кишечнике, не вызывая проблем с пищеварением при пероральном введении; (2) предоставление железа в форме, которая легко адсорбируется в кишечнике; (3) высокая доступность железа без риска токсичности, вызванной высокой локальной концентрацией Fe3+ при парентеральном введении; (4) минимальный риск анафилактической реакции; (5) высокое содержание железа и (6) способность образовывать растворы, содержащие большое количество железа, удовлетворяющие основным требованиям, предъявляемым к фармацевтическим композициям, т.е. допустимость их стерилизации, предпочтительно путем автоклавирования, и которые также являются стабильными при хранении в течение длительного периода при температурах окружающей среды. Для того чтобы решить эту задачу, в соответствии с первым аспектом изобретения предложено железо-олигосахаридное соединение, содержащее гидрогенизированный олигосахарид в стабильной ассоциации с оксигидроксидом трехвалентного железа, где гидрогенизированный олигосахарид имеет среднемассовую молекулярную массу (Mw) менее 3000 Да, предпочтительно приблизительно 1000 Да, содержание димерного сахарида в указанном гидрогенизированном олигосахариде составляет 2,9 мас.% или менее, в расчете на общую массу гидрогенизированного олигосахарида. Например, исходное вещество для изготовления гидрогенизированного олигосахарида, используемого в соответствии с изобретением, может представлять собой декстран 1, который соответствует требованиям Европейской фармакопеи, 01/2009:1506. Это исходное вещество обладает в соответствии с Европейской фармакопеей следующими свойствами: среднемассовая молекулярная масса (Mw): от 850 до 1150 Да; фракция с одним или двумя сахаридными остатками (т.е. димер): менее 15%; и фракция с более чем 9 сахаридными остатками: менее 20 мас.%. Обычно количество димерного сахарида в декстране 1 составляет приблизительно 8 мас.%. Посредством удаления более мелких молекул при помощи, например, мембранной фильтрации, получают желаемое количество димерного сахарида, составляющее 2,9 мас.% или менее. В контексте настоящего изобретения далее термины "среднемассовая молекулярная масса" и "среднечисловая молекулярная масса" следует рассматривать как соответствующие молекулярные массы олигосахарида в момент, когда происходит образование комплексов, базируясь на всех олигосахаридных молекулах от мономеров и выше. Неожиданно было обнаружено, что количество димера в олигосахариде, вступающем в стабильную ассоциацию с оксигидроксидом железа(III), представляет собой ключевой фактор в отношении стабильности конечного соединения, и этот эффект является высоконелинейным. Обычно оксигидроксид железа(III) представляет собой единственный компонент, используемый в железо-сахаридной композиции в соответствии с изобретением. Однако для некоторых применений, таких как контрастные агенты, обладающие магнитными свойствами, желательно использовать смесь оксида железа(II) и оксигидроксида железа(III). Железо-олигосахаридное соединение по изобретению включает соединения, полученные из такой смеси. В соответствии с изобретением для обеспечения удовлетворительной стабильности содержание димера должно быть уменьшено до 2,9 мас.% или менее. Таким образом, посредством контроля количества димера в олигосахариде перед взаимодействием с железом обеспечивается получение стабильного железо-олигосахаридного соединения эффективным и экономичным образом. В случае декстрана или декстрина, оба из которых представляют собой полимеры глюкозы, содержащие связи -1,6, а также связи -1,4, обсуждаемые димеры представляют собой изомальтозу (два мономера глюкозы, связанные связью -1,6) и мальтозу (два мономера глюкозы, связанные связью -1,4). Предпочтительно содержание мономерного сахарида в указанном гидрогенизированном олигосахариде составляет 0,5 мас.% или менее, в расчете на общую массу гидрогенизированного олигосахарида. Это служит для минимизации риска токсических эффектов из-за высвобождения свободных ионов трехвалентного железа из соединений мономера и железа, особенно когда они представленными в препаратах для парентерального введения. В указанных препаратах повышенная концентрация свободного моно-2 023917 мерного сахарида, такого как глюкоза, сама по себе также может быть нежелательной. В соответствии с одним из воплощений изобретения используемый гидрогенизированный олигосахарид представляет собой гидрогенизированный декстран, имеющий среднемассовую молекулярную массу (Mw) от 500 до 3000 Да, среднечисловую молекулярную массу (Mn) более 500 Да, где 90 мас.% указанного декстрана имеют молекулярные массы менее 3500 Да, и Mw 10%-ной по массе фракции декстрана, имеющей наибольшие молекулярные массы, составляет менее 4500 Да. Предпочтительно декстран был подвергнут обработке посредством процессов с использованием мембран, имеющих порог отсечения от 340 до 800 Да. Таким образом, гарантируют минимизацию случаев нежелательных побочных эффектов. В альтернативном воплощении гидрогенизированный олигосахарид представляет собой гидрогенизированный декстрин, имеющий среднечисловую молекулярную массу (Mn) более или равную 500 Да,где 10%-ная фракция указанного гидрогенизированного декстрина, имеющая наибольшую молекулярную массу, имеет среднемассовую молекулярную массу (Mw) менее 4500 Да, и 90% декстринов имеют молекулярную массу менее 3500 Да. Указанный декстрин обладает низкой токсичностью и подходящей вязкостью, которая дает возможность для легкой и надежной обработки растворов декстрина. В одном из воплощений олигосахаридное соединение согласно изобретению имеет среднемассовую молекулярную массу (Mw) 1600 Да или менее и среднечисловую молекулярную массу (Mn) 1600 Да или менее. Соответственно, железо-олигосахаридное соединение согласно изобретению имеет кажущуюся молекулярную массу (МР) от 120 до 180 кДа. Предпочтительно кажущаяся молекулярная масса (МР) составляет от 130 до 160 кДа. Предполагается, что кажущуюся молекулярную массу измеряют в автоклавированном водном растворе, полученном путем растворения в 1000 мл воды 400 г порошка гидрогенизированного олигосахарида в стабильном растворе с оксигидроксидом трехвалентного железа, где количество железа (Fe) в порошке составляет 25% по массе. Растворы, содержащие соединения по изобретению, полученные при помощи другого способа или с другой концентрацией, могут приводить в результате к кажущейся молекулярной массе, которая отклоняется от полученной способом по настоящему изобретению. Кажущуюся молекулярную массу измеряют с использованием гель-фильтрации. Колонки основаны на частицах диоксида кремния, содержащих полярные диольные группы. Калибровку осуществляют с использованием декстрана и железо-декстрана в качестве стандартов и 0,1%-ного азида натрия в качестве элюента. Количество железа в железо-олигосахаридном соединении по изобретению может варьировать в соответствии с предполагаемым применением конечной композиции. В общем количество железа в железо-олигосахаридном соединении составляет 50 мас.% или менее. Подходящее количество олигосахарида железа составляет более 10 мас.%. В одном из воплощений содержание димера в гидрогенизированном олигосахариде составляет 2,5 мас.% или менее, альтернативно 2,3 мас.% или менее. Не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, предполагают, что димер в небольших количествах вступает в координационную связь с коллоидной частицей, содержащей комплекс между олигосахаридом и FeOOH. Когда содержание димера превосходит 2,9%, тогда димер, по-видимому, действует как "растворитель" для коллоидной частицы, делая соединение олигосахарида и FeOOH нестабильным и придавая ему способность желатинизироваться с течением времени. В одном из воплощений изобретения железо-олигосахаридное соединение присутствует само по себе или является компонентом сухого порошка, который предпочтительно имеет содержание железа 10-50 мас.%. Альтернативно железо-олигосахаридное соединение может быть растворено или диспергировано в водной жидкости, предпочтительно обеспечивая содержание железа в образующемся в результате растворе или дисперсии 1-30% мас./об. При использовании в качестве жидкостей для инъекций эти жидкости, содержащие большие количества железа, обеспечивают преимущество, заключающееся в том, что субъекту, которого лечат, необходимо инъецировать меньшее количество жидкости, что очевидно представляет собой преимущество для субъекта, которого лечат, а также для лица, осуществляющего лечение. В соответствии с еще одним аспектом изобретения предложена композиция, содержащая фармакологически эффективное количество соединения в соответствии с первым аспектом изобретения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Композиция может быть адаптирована для парентерального, перорального введения или любой другой формы введения. Фармацевтическая композиция, содержащая железо-олигосахаридное соединение по изобретению,может быть приготовлена с использованием способов, хорошо известных специалисту в данной области техники. В качестве примеров композиций для перорального применения могут быть упомянуты таблетки, капсулы, сиропы, пасты и смеси. Фармацевтические композиции, содержащие железо-олигосахаридное соединение по изобретению,могут быть приготовлены с дополнительными питательными или фармацевтическими агентами, такими как витамины, предпочтительно водорастворимые витамины, питательные микроэлементы, такие как"следовые" металлы, например кобальт, медь, цинк или селен, бактериостатические агенты или антибиотики, такие как тилозин. Витамины, нерастворимые в воде, могут быть эмульгированы в водном растворе, содержащем железо-олигосахаридное соединение в соответствии с изобретением, с помощью подходящего эмульгатора. В соответствии с еще одним аспектом изобретения предложен способ получения железоолигосахаридного соединения, включающий следующие стадии:(а) гидролиз полисахарида для уменьшения его молекулярной массы;(б) гидрогенизация полученного олигосахарида для превращения функциональных альдегидных групп в спиртовые группы;(в) фракционирование гидрогенизированного олигосахарида в соответствии с молекулярной массой так, чтобы очищенная фракция имела среднемассовую молекулярную массу, равную или меньшую чем 3000 Да;(г) объединение полученного фракционированного гидрогенизированного олигосахарида в виде водного раствора по меньшей мере с одной водорастворимой солью трехвалентного железа;(д) добавление основания к полученному водному раствору с образованием гидроксида трехвалентного железа; и(е) нагревание полученного основного раствора для превращения гидроксида трехвалентного железа в оксигидроксид трехвалентного железа в ассоциации с указанным олигосахаридом; где стадия (в) включает процедуру очистки при помощи одного или более процессов с использованием мембран, имеющих порог отсечения от 340 до 800 Да, где эту процедуру продолжают до тех пор,пока содержание димерного сахарида в очищенной фракции олигосахарида не будет уменьшено до 2,9 мас.% или менее, в расчете на общую массу гидрогенизированного олигосахарида. В принципе, очистка альтернативно может быть осуществлена с использованием других методов фракционирования олигосахаридов, которые подходят для фракционирования до узкого диапазона молекулярных масс, например хроматографических методов. Однако предпочтительной является очистка при помощи процессов с использованием мембран. В любом случае традиционный способ фракционирования, основанный на осаждении, не является подходящим способом фракционирования для настоящего изобретения, поскольку получающаяся фракция олигосахарида будет слишком диффузной. Предпочтительно исходный гидролиз полисахарида осуществляют в виде кислотного гидролиза с использованием сильной неорганической кислоты, такой как серная кислота, ортофосфорная кислота или соляная кислота. В предпочтительном воплощении гидрогенизацию полученного олигосахарида осуществляют путем добавления боргидрида натрия в виде водного раствора. Предпочтительно полученный ассоциат оксигидроксида трехвалентного железа с олигосахаридом стабилизируют путем добавления по меньшей мере одной соли органической оксикислоты, предпочтительно выбранной из цитратов. Предпочтительно указанную очистку посредством одного или более процессов с использованием мембран, имеющих порог отсечения от 340 до 800 Да, продолжают до тех пор, пока содержание мономера в очищенной фракции олигосахарида не будет уменьшено до 2,9% (мас./мас.) или менее. Термин "полисахарид" используется в контексте настоящего изобретения для описания любого полимера, содержащего мономерные остатки глюкозы. В соответствии с одним из воплощений используемый полисахарид представляет собой декстран. Декстран предпочтительно очищают на стадии (в) посредством одного или более процессов с использованием мембран, имеющих порог отсечения, подходящий для удерживания декстрана с молекулярной массой более 2700 Да. При добавлении на стадии (д) основания к полученному водному раствору для образования гидроксида трехвалентного железа указанный водный раствор предпочтительно доводят до рН выше 10. Нагревание на стадии (е) предпочтительно осуществляют при температуре выше 100 С до тех пор,пока раствор не превратится в черный или темно-коричневый коллоидный раствор, который после нейтрализации фильтруют и затем добавляют один или более чем один стабилизатор. Пригодным является фильтр 0,45 мкм. Перед добавлением указанных стабилизаторов раствор также может быть подвергнут дополнительной очистке и стабилизации с применением фильтрования, нагревания и процессов с использованием мембран. И наконец, полученный основной раствор в предпочтительном воплощении может быть высушен с получением соединения железо-декстран в виде стабильного порошка. Альтернативно операция сушки может быть исключена таким образом, что инъецируемая жидкость может быть получена из очищенного раствора без промежуточной сушки. Предпочтительно порошок содержит количество железа (Fe) в соединении железо-декстран, составляющее 50 мас.% или менее. В соответствии с альтернативным воплощением используемый полисахарид представляет собой крахмал или декстрин. Декстрины обычно получают путем деполимеризации крахмала с использованием известных деполимеризующих средств, таких как кислоты, основания или ферменты. В зависимости от происхождения крахмал содержит также определенное количество -1,6-глюкозидных связей, располо-4 023917 женных в точках ветвления цепи полиглюкозы. Следовательно, декстрины могут также содержать сходную низкую долю -1,6-глюкозидных связей. Посредством регулирования условий деполимеризации крахмала оказывается возможным способствовать разрыву -1,4-глюкозидных связей или -1,6 глюкозидных связей таким образом, чтобы отношение между данными типами связей отличалось при сравнении исходного крахмала и полученных декстринов. Одним из характерных свойств крахмала и декстрина являются их желирующие свойства. В отличие от декстрана, крахмал и высшие декстрины желируются даже при умеренных концентрациях, что затрудняет манипуляции с ними. Желирующие свойства крахмала и декстрина ослабляются при уменьшении молекулярной массы путем гидролиза. Однако гидролиз не должен быть слишком глубоким, поскольку небольшие декстрины(см. выше) могут приводить к проблемам токсичности при объединении с железом в ассоциированный комплекс. Предпочтительно крахмал гидролизуют до тех пор, пока он не начинает образовывать сильноокрашенные комплексы с йодом. Растворы крахмала, гидролизованного до такой степени, содержат большие количества декстринов в желаемом диапазоне молекулярных масс и демонстрируют вязкость,которая является достаточно низкой для обеспечения легкой и аккуратной их обработки. Для гидролиза крахмала предпочтительной кислотой является соляная кислота. Перед объединением с железом восстанавливающую способность декстринов уменьшают. Данная операция может быть проведена путем гидрогенизации концевых альдегидных групп декстринов до спиртов. Это восстановление может быть осуществлено с использованием хорошо известных способов. Предпочтительной является гидрогенизация с использованием боргидрида натрия. После гидрогенизации восстанавливающая способность декстринов должна составлять менее 3,0% при определении методом окисления двухвалентной меди. В предпочтительном воплощении декстрин на стадии (в) очищают с получением среднечисловой молекулярной массы (Mn) более или равной 500 Да, где 10%-ная доля указанного гидрогенизированного декстрина, имеющего наибольшую молекулярную массу, имеет среднемассовую молекулярную массу(Mw) менее 4500 Да, и 90% декстринов имеют молекулярную массу менее 3500 Да. В особенно предпочтительном воплощении 10%-ная фракция декстринов, имеющих наибольшие молекулярные массы, имеет среднюю молекулярную массу менее 4000 Да, 90% декстринов имеют молекулярные массы менее 3000 Да, и 10%-ная фракция, имеющая наименьшие молекулярные массы, имеет среднемассовую молекулярную массу 800 Да или более. Декстрин с таким распределением молекулярных масс демонстрирует подходящую вязкость и обеспечивает безопасные и стабильные комплексы ассоциации с железом. На стадии (г) очищенный и гидрогенизированный декстрин в виде водного раствора объединяют с по меньшей мере одной водорастворимой солью трехвалентного железа, предпочтительным примером которой является хлорид трехвалентного железа. На стадии (д) к полученному раствору добавляют основание с образованием гидроксида трехвалентного железа, предпочтительно с получением рН выше 8,5. Полученный основной раствор нагревают на стадии (е) для превращения гидроксида трехвалентного железа в оксигидроксид трехвалентного железа в ассоциации с декстрином, и предпочтительно нагревание осуществляют при температуре выше 85 С до тех пор, пока раствор не превратится в черный или темно-коричневый коллоидный раствор, который после нейтрализации фильтруют и добавляют один или более стабилизаторов. Перед добавлением указанных стабилизаторов раствор также может быть подвергнут дополнительной очистке и стабилизации с применением фильтрования, нагревания и способов с использованием мембран. Наконец, полученный основной раствор в предпочтительном воплощении может быть высушен с получением соединения железо-декстрин в виде стабильного порошка. Альтернативно операция сушки может быть исключена таким образом, что инъецируемая жидкость может быть получена из очищенного раствора без промежуточной сушки. В соответствии с еще одним аспектом изобретения предложено применение соединения в соответствии с первым аспектом изобретения для изготовления парентерально или перорально вводимой терапевтической композиции для профилактики или лечения железодефицитной анемии у животных или людей. В соответствии с еще одним аспектом изобретения предложен гидрогенизированный олигосахарид,имеющий среднемассовую молекулярную массу (Mw) менее 3000 Да и содержание димерного сахарида 2,9 мас.% или менее, и предпочтительно содержание мономера 0,5 мас.% или менее. Указанный олигосахарид представляет собой промежуточное соединение в получении железо-олигосахаридного соединения в соответствии с первым аспектом изобретения. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения предложен способ получения указанного промежуточного гидрогенизированного олигосахарида в соответствии с предшествующим аспектом изобретения, включающий стадии:(а) гидролиза полисахарида для уменьшения его молекулярной массы,-5 023917(б) гидрогенизации полученного олигосахарида с превращением функциональных альдегидных групп в спиртовые группы и(в) фракционирования гидрогенизированного олигосахарида в соответствии с молекулярной массой таким образом, чтобы очищенная фракция имела среднемассовую молекулярную массу, равную или менее 3000 Да,где стадия (в) включает процедуру очистки при помощи одного или более способов с использованием мембран, имеющих порог отсечения от 340 до 800 Да, где эту процедуру продолжают до тех пор,пока содержание димерного сахарида в очищенной фракции олигосахарида не снизится до 2,9 мас.% или менее, в расчете на общую массу гидрогенизированного олигосахарида. Предпочтительно указанную очистку продолжают до тех пор, пока содержание мономера в очищенной фракции олигосахарида не будет снижено до 0,5 мас.% или менее. В соответствии с еще одним аспектом изобретения предложен способ изготовления жидкости для инъекций, содержащей соединение в соответствии с первым аспектом изобретения, включающий растворение железо-олигосахаридного соединения в виде сухого порошка в водной среде, при необходимости доведение рН, возможно добавление стабилизатора и стерилизацию жидкости либо путем фильтрования с последующим заполнением ею ампул или флаконов, либо путем автоклавирования после заполнения ею таких ампул или флаконов. Альтернативно жидкость, содержащую указанное соединение, очищают, корректируют в отношении содержания железа и рН, стабилизируют и стерилизуют либо путем фильтрования с последующим заполнением ею ампул или флаконов, либо путем автоклавирования после заполнения ею указанных ампул или флаконов. Железо-олигосахаридные соединения в соответствии с изобретением хорошо растворимы в воде,что делает возможным получение жидкостей для инъекций, содержащих большое количество железа. В соответствии с одним из воплощений изобретения предложена жидкость для инъекций, адаптированная для введения человеку, содержащая 1-20% (мас./об.) железа. В еще одном воплощении изобретения предложена жидкость для инъекций, адаптированная для введения животному, содержащая 10-30%(мас./об.) железа. Растворы соединений олигосахарида с железом по изобретению могут быть стерилизованы путем автоклавирования без существенных физических изменений растворов. Так, растворы могут быть подвергнуты автоклавированию без какого-либо значительного изменения молекулярных масс комплексов или вязкости раствора. Водные растворы железо-олигосахаридного соединения могут быть законсервированы с помощью любых признанных способов консервации, таких как автоклавирование, фильтрация через 0,2-0,5 микронный фильтр в стерильных условиях или добавление консерванта. В качестве примера консерванта может быть упомянут фенол в концентрации 0,5%. Однако автоклавирование является предпочтительным способом для консервации водных растворов соединения в соответствии с изобретением. Особенно предпочтительным является автоклавирование при температуре 121-135 С в течение периода времени 5-40 мин. Водные растворы железо-олигосахаридного соединения в соответствии с изобретением демонстрируют превосходную стабильность и не склонны к ухудшению свойств при хранении, такому как желирование или образование осадка. Изобретение далее проиллюстрировано следующими не ограничивающими объем изобретения примерами. Примеры Гидролиз и гидрогенизация декстрана. Определенное количество предварительно гидролизованного декстрана, собранного в качестве фильтрата после прохождения мембраны с порогом отсечения менее 5000 Да, дополнительно гидролизуют при рН 1,5 при температуре 95 С. Гидролиз контролируют с помощью гель-хроматографии (GPC) и останавливают его путем охлаждения, когда устанавливают, что молекулярная масса материала, подвергающегося гидролизу, достигает желаемой величины, т.е. средневзвешенной молекулярной массы 700-1400 Да. При гидролизе получают низкомолекулярный декстран, а также образуются глюкоза и изомальтоза. При гидролизе содержание дисахарида составляет 7-8 мас.%. После охлаждения и нейтрализации количество мономера и димера уменьшают с помощью способов с использованием мембран, имеющих порог отсечения 340-800 Да. Концентрацию моносахарида и дисахарида в растворе контролируют при помощи гель-хроматографии и фракционирование продолжают до тех пор, пока не достигается концентрация димера, равная 2,9 мас.% или менее, и концентрация мономера, равная 0,5 мас.% или менее. Затем определяют содержание декстрана по оптическому вращению и количество редуцирующего сахара определяют с помощью реактива Сомоджи. Для снижения редуцирующей способности ниже 3% к раствору при основном рН добавляют боргидрид натрия. Применяемое отношение боргидрид натрия:фракционированный декстран составляет 1:34,7. Раствор нейтрализуют до рН менее 7,0 и затем деионизируют. Средние молекулярные массы и распределение молекулярных масс определяют хроматографически. Хроматография выявляет, что достигаются желаемые условия, а именно, что 90 мас.% декстрана имеют молекулярную массу менее 2700 Да, и что среднемассовая молекулярная масса (Mw) 10%-ной по массе фракции декстрана, имеющей наибольшую молекулярную массу, составляет менее 3200 Да. Конечный выход декстрана после деионизации составляет приблизительно 50% относительно исходного количества предварительно гидролизованного декстрана. Синтез соединения железо-декстран. 120 кг декстрана, полученного, как описано выше, в виде 18%-ного раствора, смешивают со 150 кгFeCl3, 6H2O. К перемешиваемой смеси добавляют 93 кг Na2CO3 в виде насыщенного водного раствора,после чего рН повышают до 10,5 с помощью 24 л концентрированного водного NaOH (27% мас./об.). Полученную таким образом смесь нагревают при температуре выше 100 С до тех пор, пока она не превращается в черный или темно-коричневый коллоидный раствор. После охлаждения раствор нейтрализуют с помощью 12 л концентрированной соляной кислоты до рН 5,8. После фильтрования раствор очищают с помощью способов с использованием мембран до содержания хлорида в растворе менее 0,55%, при расчете на основании раствора, содержащего 5% (мас./об.) железа. Если содержание хлорида в растворе было менее желаемого для получения изотонического раствора, добавляют хлорид натрия и рН окончательно доводят до величины 5,6, раствор фильтруют через мембранный фильтр 0,45 мкм (или альтернативно 0,2 мкм). Раствор подвергают распылительной сушке и получают порошок соединения железо-декстран, готовый к продаже или дальнейшей обработке. В качестве альтернативы распылительной сушке этот раствор может быть использован для непосредственного изготовления жидкостей для инъекций, имеющих содержание железа, например, 10%(мас./об.), как описано выше. При использовании порошка соединения железо-декстран для изготовления жидкостей для инъекций или инфузий этот порошок снова растворяют в водной среде, проверяют рН и, если необходимо,доводят до нужной величины, а раствором наполняют ампулы или флаконы, после его стерилизации путем фильтрования. Альтернативно стерилизацию можно осуществлять путем автоклавирования после заполнения ею ампул или флаконов. Анализ стабильности соединений олигосахарида с железом в зависимости от содержания в них димера. Ряд соединений олигосахарида с железом с различным содержанием дисахарида анализировали в отношении их скорости гидролиза и кажущейся молекулярной массы, поскольку оба этих показателя свидетельствуют о качестве соответствующих соединений. Полагают, что скорость гидролиза Fe3+ из соединения FeOOH и олигосахарида в кислотном растворе (0,24 М HCl; 0,9% NaCl) коррелирует со скоростью физиологического высвобождения железа. Таким образом, скорость гидролиза, выраженная в виде периода полувыведения (t1/2), представляет собой важный параметр для исследуемых соединений. Гидролиз Fe3+ измеряли по оптическому поглощению при 287,3 нм. Помимо этого, было обнаружено, что термостабильность олигосахаридов железа является функцией кажущейся молекулярной массы (МР). Так, эти соединения являются нестабильными до неудовлетворительной степени в том случае, если кажущаяся молекулярная масса значительно превосходит величину 160000 Да при хранении при повышенной температуре в течение трех месяцев в виде тестируемых растворов. Результаты представлены в таблице. Как видно из таблицы, кажущаяся молекулярная масса находится в желаемом диапазоне, а именно от 130 до приблизительно 160 кДа, когда количество димера в олигосахариде составляет менее 3%. То же самое остается верным для скорости гидролиза, выраженной через период полувыведения. Период полувыведения (t1/2) определяют как время, за которое поглощение достигает половины от величины погло-7 023917 щения в момент t=0. Результаты, представленные в вышеприведенной таблице, могут быть распределены на две серии. При представлении результатов в виде графика зависимости t1/2 от содержания димера получают фигуру. Две прямые линии, построенные в двух сериях, демонстрируют пересечение при содержании димера 3,5 мас.% и t1/2, составляющем 12,6 ч. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Железо-декстрановое соединение, содержащее гидрогенизированный декстран в стабильной ассоциации с оксигидроксидом трехвалентного железа, где гидрогенизированный декстран имеет среднемассовую молекулярную массу (Mw) менее 3000 Да, отличающееся тем, что содержание димерного сахарида в гидрогенизированном декстране составляет 2,9 мас.% или менее в расчете на общую массу гидрогенизированного декстрана. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что содержание мономерного сахарида в гидрогенизированном декстране составляет 0,5 мас.% или менее в расчете на общую массу гидрогенизированного декстрана. 3. Соединение по п.1 или 2, где гидрогенизированный декстран имеет среднемассовую молекулярную массу (Mw) от 500 до 3000 Да и среднечисловую молекулярную массу (Mn) более 500 Да, где 90 мас.% гидрогенизированного декстрана имеют молекулярные массы менее 3500 Да, и Mw 10%-ной по массе фракции декстрана, имеющей наибольшие молекулярные массы, составляет менее 4500 Да. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где среднемассовая молекулярная масса гидрогенизированного декстрана составляет 1600 Да или менее и среднечисловая молекулярная масса гидрогенизированного декстрана составляет 1600 Да или менее. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где кажущаяся молекулярная масса (Мр) соединения составляет от 120000 до 180000 Да при измерении в автоклавированном водном растворе, полученном путем растворения в 1000 мл воды 400 г порошка гидрогенизированного декстрана в стабильном растворе с оксигидроксидом трехвалентного железа, где количество железа (Fe) в порошке составляет 25 мас.%. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где количество железа (Fe) в железо-декстрановом соединении составляет 50 мас.% или менее. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где содержание димерного сахарида в гидрогенизированном декстране составляет 2,5 мас.% или менее в расчете на общую массу гидрогенизированного декстрана. 8. Соединение по п.7, где содержание димерного сахарида в гидрогенизированном декстране составляет 2,3 мас.% или менее в расчете на общую массу гидрогенизированного декстрана. 9. Фармацевтическая композиция, содержащая фармакологически эффективное количество соединения по любому из пп.1-8 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. 10. Способ получения железо-декстранового соединения, включающий стадии:(а) гидролиза декстрана для снижения его молекулярной массы;(б) гидрогенизации полученного декстрана для превращения функциональных альдегидных групп в спиртовые группы;(в) фракционирования гидрогенизированного декстрана в соответствии с молекулярной массой таким образом, чтобы очищенная фракция имела среднемассовую молекулярную массу, равную 3000 Да или менее;(г) объединения полученного фракционированного гидрогенизированного декстрана в виде водного раствора по меньшей мере с одной водорастворимой солью трехвалентного железа;(д) добавления основания к полученному водному раствору с образованием гидроксида трехвалентного железа; и(е) нагревания полученного основного раствора для превращения гидроксида трехвалентного железа в оксигидроксид трехвалентного железа в ассоциации с указанным декстраном; отличающийся тем, что стадия (в) включает процедуру очистки посредством одного или более процессов с использованием мембран, имеющих величину отсечения от 340 до 800 Да, причем эту процедуру продолжают до тех пор, пока содержание димерного сахарида в очищенной фракции декстрана не будет снижено до 2,9 мас.% или менее в расчете на общую массу гидрогенизированного декстрана. 11. Способ по п.10, где очистку продолжают до тех пор, пока содержание мономерного сахарида в очищенной фракции декстрана не будет снижено до 0,5 мас.% или менее в расчете на общую массу гидрогенизированного декстрана. 12. Способ по п.10, где декстран на стадии (в) очищают посредством одного или более процессов с использованием мембран, имеющих величину отсечения, подходящую для удерживания декстрана с молекулярной массой более 2700 Да. 13. Способ по любому из пп.10-12, где на стадии (д) рН полученного раствора доводят до величины более 10 путем добавления основания. 14. Способ по любому из пп.10-13, где на стадии (е) нагревание осуществляют при температуре выше 100 С до тех пор, пока раствор не превратится в черный или темно-коричневый коллоидный рас-8 023917 твор, который после нейтрализации фильтруют через фильтр, после чего добавляют один или более стабилизаторов. 15. Способ по любому из пп.10-14, где раствор сушат с получением в результате соединения железо-декстран в виде стабильного порошка. 16. Способ по п.15, где количество железа (Fe) в соединении железо-декстран составляет 50 мас.% или менее. 17. Способ по любому из пп.10-16, где стадию гидрогенизации (б) осуществляют с использованием боргидрида натрия в водном растворе. 18. Способ по любому из пп.10-17, где стабилизацию после стадии (е) осуществляют путем добавления по меньшей мере одной соли органической гидроксикислоты. 19. Способ по п.18, где по меньшей мере одна соль органической гидроксикислоты выбрана из цитратов. 20. Применение соединения по любому из пп.1-8 для изготовления парентерально или перорально вводимой терапевтической композиции для профилактики или лечения железодефицитной анемии у животного или человека. 21. Продукт, содержащий гидрогенизированный декстран со среднемассовой молекулярной массой(Mw) менее 3000 Да, отличающийся тем, что имеет содержание димерного сахарида 2,9 мас.% или менее в расчете на общую массу гидрогенизированного декстрана. 22. Продукт, содержащий гидрогенизированный декстран по п.21, где содержание мономерного сахарида составляет 0,5 мас.% или менее в расчете на общую массу гидрогенизированного декстрана. 23. Способ получения гидрогенизированного декстрана, включающий стадии:(а) гидролиза декстрана для снижения его молекулярной массы;(б) гидрогенизации полученного декстрана для превращения функциональных альдегидных групп в спиртовые группы; и(в) фракционирования гидрогенизированного декстрана в соответствии с молекулярной массой таким образом, чтобы очищенная фракция имела среднемассовую молекулярную массу, равную 3000 Да или менее,отличающийся тем, что стадия (в) включает процедуру очистки посредством одного или более процессов с использованием мембран, имеющих величину отсечения от 340 до 800 Да, причем эту процедуру продолжают до тех пор, пока содержание димерного сахарида в очищенной фракции декстрана не будет снижено до 2,9 мас.% или менее в расчете на общую массу гидрогенизированного декстрана. 24. Способ по п.23, где очистку продолжают до тех пор, пока содержание мономерного сахарида в очищенной фракции декстрана не будет снижено до 0,5 мас.% или менее в расчете на общую массу гидрогенизированного декстрана. 25. Способ изготовления жидкости для инъекций, содержащей соединение по любому из пп.1-8, где соединение в виде сухого порошка растворяют в водной среде; при необходимости доводят рН; возможно добавляют стабилизатор и жидкость стерилизуют либо путем фильтрования, после чего ею заполняют ампулы или флаконы, либо путем автоклавирования после заполнения ею таких ампул или флаконов. 26. Способ изготовления жидкости для инъекций, содержащей соединение по любому из пп.1-8, где жидкость, содержащую указанное соединение, очищают, корректируют в отношении содержания железа и рН, стабилизируют и стерилизуют либо путем фильтрования, после чего заполняют ею ампулы или флаконы, либо путем автоклавирования после заполнения ею указанных ампул или флаконов.