Производные эритромицина, способ их получения и применение

1 Настоящее изобретение касается новых производных эритромицина, способа их получения и применения в качестве медикаментов. Известный уровень техники, в частности,описанный в заявках на европейский патент ЕРА-0680967, ЕР-А-0487411 и ЕР-А-0596802, описывают производные эритромицина, которые в положении 11 и 12 замещены циклической карбаматной группой типа С 12-О-С(О)-N(C11)-, в которой атом азота замещен соответственно группой (СН 2)n-Аr (где Аr = возможно замещенный гетероцикл), радикалом R'6 (R'6, в частности, алкил, аралкил, алкокси, алкиламино, возможно замещенный, или гетероциклический алкил) или группой (CH2)n-Ar1 (где Ar1 означает карбоциклический или гетероциклический арил) или группой Х-Аr2 (X, в частности, алкил, прерываемый кислородом, а Аr2 - карбоциклический или гетероциклический арил). Эти соединения обладают антибиотическими свойствами. Соединения согласно настоящей заявке отличаются от описанных известных соединений тем, что атом азота, соединенный с атомом углерода в положении 11, замещен цепью [-CH2-O]-R, где R имеет значения, указанные в описании, которая не описана в указанных выше документах. Предлагаемые соединения обладают высокой антибиотической активностью, особенно в отношении некоторых стрептококковых бактерий. Изобретение вносит вклад в расширение арсенала антибиотических средств, являющихся актуальными в данной области. Более конкретно, изобретение относится к соединениям формулы в которых R обозначает либо линейный или разветвленный алкильный, алкенильный или алкинильный, или циклический радикал, содержащий до 18 атомов углерода, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, линейных разветвленных или циклических O-алкильных, O-алкенильных илиO-алкинильных, S-алкильных, S-алкенильных,S-алкинильных радикалов, содержащих до 12 атомов углерода, радикалов NO2 и CN, радика, в которой Ra и Rb,лов общей формулы одинаковые или различные, обозначают атом водорода, линейный или разветвленный алкил,содержащий до 4 атомов углерода, радикалов общей формулы в которой Rc, Rd и Rf, одинаковые или различные, обозначают линейный, разветвленный или циклический алкил, содержащий до 4 атомов углерода, который может быть замещен одним или несколькими атомами галогена; либо радикал (СН 2)nАr, в котором n обозначает целое число от 0 до 6, Аr обозначает арил или гетероарил, который может быть заменен одним или несколькими заместителями,указанными выше, Z обозначает атом водорода или остаток ацильного радикала, содержащий до 12 атомов углерода, а также их соли присоединения кислот. Радикал арил может быть фенилом или нафтилом. Радикал арил может быть также замещенным или незамещенным гетероциклическим радикалом, таким как тиенил, фурил, пирролил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, тиадиазолил, пиразолил или изопиразолил, пиридил, пиримидил, пиридазинил или пиразинил, а также индолил, бензофуранил, бензотиазил или хинолинил. Названные арильные радикалы могут содержать одну или несколько групп, выбранных из группы: гидроксил, атомы галогена, радикалы NH2, NO2, CN, радикалы алкил, алкенил или алкинил, O-алкил, O-алкенил или Oалкинил, S-алкил, S-алкенил или S-алкинил и Nалкил, N-алкенил или N-алкинил, содержащие до 12 атомов углерода, которые могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена, радикал общей формулы в которой Ra и Rb, одинаковые или различные,обозначают атом водорода, или алкил, содержащий до 12 атомов углерода; радикал -СО-R3,в котором R3 обозначает алкил, содержащий до 12 атомов углерода, или радикал арил или гетероарил, который может быть замещен; карбоциклические радикалы арил, O-арил или S-арил или гетероциклические пяти- или шестизвенные радикалы арил, O-арил или S-арил с одним или несколькими гетероатомами, которые могут быть замещены одним или несколькими указанными выше заместителями. Предпочтительными гетероциклами являются следующие: а также гетероциклические радикалы, указанные в заявках европейских патентов 487411, 596802, 676409 и 680967. Названные выше предпочтительные радикалы могут быть замещены одной или несколькими функциональными группами.Hal преимущественно обозначает атом фтора, хлора или брома. Из числа солей присоединения кислот могут быть названы соли, образованные кислотами: уксусной, пропионовой,трифторуксусной, малеиновой, винной, метансульфоновой, бензолсульфоновой, п-толуолсульфоновой и, особенно, стеариновой, этилянтарной и лаурилсульфоновой кислотами. Объектом изобретения, в частности, являются соединения формулы I, в которых Z обозначает атом водорода, соединения формулы I, в которых R обозначает радикал (CH2)nAr, где n равно целому числу от 1 до 4, а Аr обозначает арильный незамещенный или замещенный гетероарильный радикал и, в частности, соединения,в которых Аr обозначает фенил, возможно за которые могут быть замещены. Более конкретно, объектом изобретения являются соединения, получение которых описано ниже в экспериментальной части, а именно продукты примеров 2 и 3. Продукты общей формулы I обладают хорошей антибиотической активностью в отношении грам-положительных бактерий, таких как стафилококки, стрептококки и пневмококки. Соединения согласно изобретению могут быть использованы в качестве медикаментов при лечении инфекций, вызванных чувствительными к медикаментам бактериями, а именно при лечении стафилококковых инфекций,таких как стафилококковый сепсис, злокачественных стафилококковых инфекций лица и кожи, пиодермитов, септических или гнойных ран,фурункулов, карбункулов, флегмон, рож и угрей, таких стафилококковых инфекций, как первичные или послегрипповые острые ангины,бронхопневмонии, легочные нагноения, таких стрептококковых инфекций, как острые ангины,отиты, синуситы, скарлатина, таких пневмококковых инфекций, как пневмонии, бронхиты, а также бруцеллез, дифтерия и гонококковые инфекции. Продукты настоящего изобретения обладают также активностью в отношении инфекций, вызываемых такими бактериями, как Haemophillus influenzae, Rickettsies, Mycoplasmapneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma,Toxoplasma или бактериями семейства Mycobacterium. Объектом изобретения является также применение в качестве медикаментов, а именно антибиотических медикаментов, продуктов формулы I, описанных выше, а также их фармацевтически приемлемых солей присоединения минеральных и органических кислот. Более конкретно, объектом изобретения является применение в качестве медикаментов,а именно антибиотических медикаментов, продуктов примеров 2 и 3 и их фармацевтически приемлемых солей. Объектом изобретения являются также фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного начала, по меньшей мере,один из названных выше медикаментов. Эти композиции могут применяться перорально, ректально, парентерально или местно путем нанесения на кожу или слизистые ткани,однако, предпочтительным способом применения является пероральный. Названные композиция могут быть твердыми или жидкими и находиться в обычно применяемых в терапии лекарственных формах, 5 таких, например, как простые таблетки или дражеобразные таблетки, желатиновые капсулы,гранулы, свечи, препараты для инъекций, мази,кремы, гели, все они получаются классическими методами. Активное начало или активные начала могут вводиться в наполнители, обычно применяемые в фармацевтических композициях,такие как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал,стеарат магния, масло какао, водные и неводные разбавители, животные и растительные жиры,парафиновые производные, гликоли, различные увлажняющие агенты, диспергаторы или эмульгаторы, консерванты. Композиции могут быть также представлены в виде порошка, предназначенного для разбавления при применении в подходящем разбавителе, например, в апирогенной стерильной воде. Применяемая доза зависит от характера заболевания, конкретного больного, способа введения и применяемого препарата. Эта доза может, например, составлять от 50 до 300 мг в сутки для взрослого при пероральном применении продукта примера 2. Объектом изобретения является также способ получения соединений формулы I, заключающийся в том, что соединение формулы в которой Z' обозначает остаток карбоновой кислоты, содержащей до 12 атомов углерода,вводят в реакцию с агентом, блокирующим кетонную функцию в положении 3 в виде простого или сложного эфира енольной формы с целью получения соединения формулы где Е обозначает остаток простого или сложного эфира енольной формы иZ' имеет значение, указанные выше, которое подвергают действию соединения формулы(IV) где Hal обозначает атом галогена, с целью получения соответствующего соединения формулы которое при необходимости подвергают действию агента, освобождающего кетонную функцию в положении 3 и/или действию агента, освобождающего гидроксил в положении 2' с целью получения соответствующего соединения формулы в которой R имеют Z значения, указанные выше. Соединения формулы II, используемые в качестве исходных соединений, являются известными соединениями, которые могут быть получены по методу, описанному в патенте ЕР 487411 или WO 9321199. В качестве агента, блокирующего кетонную функцию в положении 3 в виде простого эфира енольной формы, может быть использован галогенометиловый простой эфир и, в частности, хлорметэтиловый простой эфир, например, МЭМ-хлорид, т.е. 2-метоксиэтоксиметилхлорид, или СЭМ-хлорид, т.е. 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид, также можно использовать в качестве агента блокирующего ту же функцию в виде сложного эфира енола, бензилоксиметиловый эфир (БОМ). В указанных выше соединениях- Hal по преимуществу обозначает атом хлора,- Z' по преимуществу обозначает ацетильный радикал, а в способе, описанном выше, освобождение кетонной функции в положении 3 или освобождение гидроксила в положении 2' осуществляется с помощью метанолиза. Используемые в синтезах соединения формул III и V являются новыми соединениями и являются объектом настоящего изобретения. Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его объема. Пример 1. 11,12-дидезокси-3-де[(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-О-метилL-рибо-гексопиранозил)окси]-6-O-метил-3-оксо-11,12-[оксикарбонил(2-метоксиэтокси)метил]имино]-эритромицин.-50 С и добавляют по каплям 0,177 мкл СЭМхлорида. Смесь разбавляют 5 мл ДМФ и доводят рН до величины 7. Затем добавляют 3 капли воды, доводят температуру до комнатной и упаривают ДМФ. Остаток поглощают с помощью 15 мл этилацетата, промывают водноаммиачным раствором и экстрагируют этилацетатом. Экстрактный раствор промывают водой,сушат, фильтруют и упаривают. Получают 0,785 г продукта, который растворяют в диизопропиловом эфире. Инициируют с помощью затравки кристаллизацию. Кристаллы отжимают, промывают и сушат при 70 С. Получают искомый продукт, плавящийся при 100 С. ЯМР, CDCl3, м.д. Предположительная структура: 0,07 (с) : SiMe3; 0,87 (т) : СН 3-СН 2; 1,03 :(кв) : Н 10; 3,31 (д кв) : Н 4; 3,48 (м) : Н'5; 3,73 (д,J = 2,Б) : Н 5; 3,80-3,92 : ОСН 2 3,89 (с) : Н 11 : 4,69 (д) : H1; 4,78 (дд) : Н 2; 4,99 (д) - 5,04 (д) : ОСН 2 О; 5,29 (ДД) : Н 13. Стадия Б. 11,12-дидезокси-3-де[(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-O-метил-L-рибо-гексопиранозил)окси]-6-O-метил-3-оксо-11,12-[оксикарбонил(2-метоксиэтокси)метил]имино-эритромицин. 0,150 г смеси, содержащей 0,150 г продукта стадии А, растворяют в 1,5 мл ДМФ. Реакционную смесь охлаждают до +10 С и добавляют 14 мг 50%-ного гидрида натрия в масле. Полученную смесь охлаждают до 0 С,вводят 26 мкл МЭМ-хлорида в виде раствора в 0,5 мл ДМФ, перемешивают 20 мин при 0 С,выливают на лед, концентрируют, поглощают этилацетатом, промывают водой, экстрагируют этилацетатом, сушат, фильтруют и упаривают. Полученный продукт разбавляют 4 мл метанола, кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и добавляют 1 мл 6,5 М раствора соляной кислоты в метаноле. Выпаривают метанол, остаток поглощают этилацетатом, промывают раствором аммиака, разбавляют, экстрагируют этилацетатом, сушат, фильтруют и упаривают. Получают 0,11 г кристаллизующегося продукта. 8 После очистки получают искомый сырой продукт с т.пл. 238240 С. ЯМР, СDСl3, м.д. 0,88 (т) : СН 3-СН 2; 1,03 (д) : 10-Ме; 1,16 (д)(дд) : Н 13. Пример 2. 11,12-дидезокcи-3-де[(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-О-метилL-рибо-гексопиранозил)окси]-6-O-метил-3-оксо-12,11-[оксикарбонил 2-[4-(3-пиридинил)-1 Н-имидазол-1-ил] этокси]метил]-имино-эритромицин. Стадия А. 2'-ацетат 2,3-дидегидро-11,12 дидезокси-3-О-де(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-Ометил-L-рибо-гексопиранозил)-6-О-метил 12,11-[оксикарбонил(2-бромэтокси)метил] имино-3-O-2-(триметилсилил)этокси]метил] эритромицина. 0,278 г 50%-ного гидрида натрия в масле перемешивают в 2 мл ТГФ, охлаждают до 0 С и добавляют 510 мг соединения стадии А примера 1 в виде раствора в 8 мл ТГФ. Температуру смеси доводят до комнатной, вводят 100 мклClCH2OCH2CH2Br, растворенного в 4 мл ТГФ,охлаждают до 0 С, выливают на лед, экстрагируют этилацетатом, промывают соленой водой,сушат, фильтруют и упаривают, получают 0,709 г искомого продукта. Стадия Б. 2'-ацетат 2,3-дидегидро-11,12 дидезокси-3-О-де(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-ОметилL-рибо-гексопиранозил)-6-О-метил 12,11-[оксикарбонил 2-[4-(3-пиридинил)-1 Нимидазол-1-ил]этокси]метил]имино-3-0-2(триметилсилил)этокси]метил]-эритромицина. Раствор 0,377 г 4-(3-пиридинил)-1Hимидазола в 3 мл ДМФ вводят в раствор, содержащий 2 мл ДМФ и 0,162 г 50%-ного гидрида натрия в масле. Смесь перемешивают 15 мин и добавляют к ней 0,709 г продукта стадии А примера 2 в виде раствора в 8 мл ДМФ, перемешивают 3 ч при комнатной температуре и затем 15 мин при 60 С, выливают на лед, экстрагируют этилацетатом, промывают соленой водой, затем водой, сушат, фильтруют и упаривают. Получают 0,644 г продукта. Стадия В. 11,12-дидезокси-3-де[(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-О-метил-L-рибо-гексопиранозил)окси]-6-O-метил-3-оксо-12,11-[оксикарбонил 2-(4-(3-пиридинил)-1H-имидазол-1-ил] этокси]метил]-имино-эритромицин. Раствор 0,644 г продукта стадии 5 в 8 мл метанола перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре, разбавляют 0,565 г полученного продукта в 5 мл этилацетата, охлаждают до 0 С, вводят 2,5 мл 2,1 н. раствор соля 9 ной кислоты в метаноле и доводят до комнатной температуры. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, отгоняют растворители, разбавляют водой, выливают в насыщенный водный раствор карбоната натрия, фильтрат и упаривают. Получают 0,508 г масла, которое хроматографируют на силикагеле смесьюNH4OH (93:7:0,5). Гомогенные фракции концентрируют на тонкослойной хроматографией, поглощают этилацетатом, промывают раствором аммиака, разбавляют, экстрагируют этилацетатом, водой, сушат, фильтруют и упаривают, получая 66 мг искомого продукта. ЯМР, CDCl3, м.д. 0,85 (т) : СН 3 СН 2; 1,00 (д) - 1,15 (д) - 1,25(дд) : Н 6-8,95 (ддд) : пиридин. Пример 3. 11,12-дидезокси-3-де[(2,6-дидезокcи-3-С-метил-3-О-метилL-рибо-гексопиранозил)окси]-6-O-метил-3-оксо-12,11-[оксикарбонил(2-фенилэтокси)метил]имино-эритромицин. Стадия А. 2'-ацетат 2,3-дидегидро-11,12 дидезокси-3-О-де[(2,6-дидезокси-3-С-метил-3 О-метилL-рибо-гекcопиранозил)-6-O-метил 12,11-[оксикарбонил(2-фенилэтокси)метил] имино-3-O-2-(триметилсилил)этокси]метил] эритромицина. 18 мг 50%-ного гидрида натрия в масле добавляют при 10 С к раствору 203 мг продукта стадии А примера 1 в 2 мл ДМФ. Смесь перемешивают 15 мин, охлаждают до -5 С и добавляют 46 мкл хлорметилфенилового эфира, растворенного в 0,5 мл ДМФ. ДМФ отгоняют, остаток поглощают этилацетатом, промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают, получая 0,277 г искомого продукта. Стадия В. 11,12-дидезокси-3-де[(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-O-метилL-рибо-гексопиранозил)окси]-6-O-метил-3-оксо-12,11-[оксикарбонил(2-фенилэтокси)метил]имино-эритромицин. 0,227 г охлажденного до +5 С продукта,полученного в стадии А, вводят за один раз в 0,33 мл 0,19 н. раствора соляной кислоты в этилацетате. Температуру смеси доводят до комнатной и перемешивают смесь в течение 2 ч, после чего охлаждают до 0 С, добавляют воду, доводят рН до 9-10, используя концентрированный раствор аммиака, экстрагируют этилацетатом,промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают. Получают 0,201 мг продукта, который 10 разбавляют в 2,5 мл метанола. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч, отгоняют метанол и получают 0,188 мг продукта,который хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью хлористый метилен-изопропиловый спирт раствор аммиака (95:5:0.5). Элюат концентрируют, поглoщают остаток хлористым метиленом, добавляют одну каплю концентрированного раствора аммиака, перемешивают, сушат, фильтруют и упаривают, получая 55 мг продукта, который отжимают и сушат при 80 С. Получают 36 мг продукта с т.пл. 210212 С. ЯМР, CDCls, м.д. 0,88 (т) : СН 3-СН 2 1,02 (д) - 1,15 (д) - 1,25- 5,33 (д) : NCH2O; 5,05 (дд) : Н 13; 7,13 по 7,30 : фенил, простой эфир (0,3 моля). Работая, как указано выше, получают последующий продукт. Пример 4. 11,12-дидезокси-3-де[(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-О-метилL-рибо-гексопиранозил)окси]-6-O-метил-3-оксо-12,11-[оксикарбонил 2-(триметилсилил)этокси]метил]имино-эритромицин. Т.пл. 141-142 С; Rf = 0,38 (этилацетаттриэтиламин 95:5). Пример фармацевтической композиции. Приготовлена композиция, содержащая Продукт примера 2 Наполнитель Примеры наполнителей: крахмал, тальк,стеарат магния. Фармакологическое исследование продуктов изобретения. Метод разбавлений жидкой средой. Приготовлен ряд пробирок, в которые помещены одинaковые количества питательной среды. Далее в пробирки помещают в возрастающих количествах исследуемый продукт, после чего в каждую пробирку вводят бактериальный штамм. После инкубирования в течение 24 ч в термостатируемом шкафу при 37 С оценивают ингибирование роста путем просвечивания, позволяющего установление минимальных ингибирующих концентраций (м.и.к.), выраженных в мкг/см 3. Получены следующие результаты: Штаммы грам-положительных бактерий Продукты Кроме того, продукт примера 1 показал значительную активность на следующих грамположительных бактериальных штаммах; Haemophilus Influenzae 351HT3, 351 СВ 12, 351 Са 1 и 351GR6. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединения формулы- алкил, алкенил или алкинил с 1-18 атомами углерода, возможно замещенный Oалкилом, S-алкилом или группой SiRcRdRf,в которой Rc, Rd и Rf, одинаковые или различные, обозначают линейный, разветвленный или циклический алкил, содержащий до 4 атомов углерода, который может быть замещен одним или несколькими атомами галогена;- (СН 2)nАr, где n обозначает целое число от 0 до 6, Аr = арил (фенил или нафтил) или гетероарил, возможно замещенный одним или несколькими заместителями, указанными выше, и выбираемый из группы следующих радикалов:Z обозначает атом водорода или остаток ацильного радикала, содержащий до 12 атомов углерода, а также их соли присоединения кислот. 2. Соединения формулы I по п.1, в которыхZ обозначает атом водорода. 3. Соединения формулы I по п.1 или 2, в которых R обозначает (CH2)nAr, в котором n обозначает целое число от 1 до 4 и Аr имеет значения, указанные в п.1. 4. Соединения формулы I по п.3, в которых Аr обозначает незамещенный или замещенный фенил. 5. Соединения формулы I по п.3, в которых который может быть замещен. 6. Соединения формулы I, имеющие следующие названия:(2-фенилэтокси)метил]имино]-эритромицин. 7. Применение соединений формулы I по любому из пп.1-6 в качестве антибиотического агента. 8. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала, по меньшей мере, одно из соединений по одному из пп.1-6. 9. Способ получения соединений формулы в которой Z' обозначает остаток карбоновой кислоты, содержащей до 12 атомов углерода,вводят в реакцию с агентом, блокирующим кетонную функцию в положении 3 в виде простого или сложного эфира енольной формы с целью получения соединения формулы где Е обозначает остаток простого или сложного эфира енольной формы и Z' имеет значение,указанное выше, которое подвергают затем действию соединения формулы(IV) где Hal обозначает атом галогена, с целью получения соответствующего соединения формулы которое при необходимости подвергают действию агента, освобождающего кетонную функцию в положении 3, и/или действию агента, освобождающего гидроксил в положении 2', с целью получения соответствующего соединения формулы в которой Е означает остаток простого или сложного эфира енольной формы и Z' означает остаток карбоновой кислоты, содержащей до 12 атомов углерода, в качестве химических продуктов. 11. Соединения формулы в которой Z' означает остаток карбоновой кислоты, содержащей до 12 атомов углерода и R имеет значения, указанные в п.1, в качестве химических продуктов.