Применение полиолов для получения устойчивых полиморфных форм рифаксимина

ПРИМЕНЕНИЕ ПОЛИОЛОВ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ УСТОЙЧИВЫХ ПОЛИМОРФНЫХ ФОРМ РИФАКСИМИНА Маффей Паола, Бакетти Милена, Боттони Джузеппе, Вискоми Джузеппе Клаудио (IT) Представитель: Изобретение относится к полиолам, которые стабилизируют полиморфные формы рифаксимина,в особенности -форму. При добавлении к порошку рифаксимина полиолов, имеющих по меньшей мере две гидроксигруппы, полиморфстановится стабильным и остается стабильным во времени независимо от влажности окружающей среды. В изобретении приведено описание способа получения составов, полученных из чистых и стабильных полиморфных форм, позволяющих получать фармацевтические препараты. 015002 Уровень техники Активные компоненты, содержащиеся в лекарственных препаратах, могут быть доступны в полиморфных формах, имеющих разные химико-физические свойства, такие как, например, растворимость и химическая устойчивость. В отношении лекарственных препаратов оба эти свойства особенно важны для всасывания активных компонентов в организме и, следовательно, для эффективности и безопасности препарата после применения людьми или животными. По данной теме имеется большое количество научных публикаций, касающихся, например,таких веществ, как доксазосин (Sohn Y.T. et al., Arch. Pharm. Res., 2005; 28, 730-735); траниласт (Vogt F.G. et al., J. Pharm. Sci., 2005, 94, 651-65); клопидогрел (Koradia V., et al., Acta. Pharm. 2004, 54 (3) 193-204); целекоксиб (Chawla G. et al., Pharm. Dev. Technol., 2004, 9 (4), 419-33); кеторолак (Sohn Y.T. et al., Arch. Pharm. Res. 2004, 27 (3), 357-60); флуконазол (Caira M.R. et al., J. Pharm.Sci., 2004, 93 (3), 601-11); пироксикам (Vrecer F. et al., Int. J. Pharm., 2003, 256 (1-2), 3-15); теофиллин (Airaksinen S. et al., Int. J. Pharm., 2004,276(1-2), 129-41). По указанным выше причинам служба здравоохранения, ответственная за разрешение продаж лекарственных препаратов, требует информацию о свойствах и устойчивости продукции из полиморфных активных компонентов в твердом состоянии; это важно для исключения модификации полиморфной формы на стадии производства и хранения фармацевтического препарата. По этой причине из числа всех возможных полиморфных форм важно выбрать те, которые показывают самую высокую стабильность во времени, как описано Rodriguez-Spong B. et al. в Adv. Drug Deliv. Rev., 2004, 56 (3), 241-74. Для получения более устойчивых полиморфных форм часто используют солевые активные компоненты, как описано в Adv. Drug Deliv. Rev., 2006, 56, 231-334. Рифаксимин - это антибиотик, принадлежащий к группе рифампицина, доступный в форме таблеток, гранул или пероральной суспензии и мази и продаваемый в Европе, США и многих других странах. Рифаксимин может существовать в полиморфных формах ,и , описанных Viscomi G.C. et al. в IT MI2003 A 002144 (2003) и US 7045620 B1 (2003), и в полиморфных формахи , описанныхViscomi G.C. et al. в EP 1698630 (2005). Эти полиморфные формы очень важны, так как они могут изменять собственную растворимость рифаксимина приблизительно в 10 раз и его биологическую доступность почти в 600 раз, как описано Viscomi et al. в WO 2005/044823 (2004). Эти изменения могут оказать существенное влияние на эффективность и безопасность продукта. Кроме того, из US 7045620 В 1 (2003) и EP 1698630 (2005) известно, что полиморфные формы рифаксимина могут легко переходить в другие формы в зависимости от возможности получать или терять воду. Эти превращения могут также происходить в твердом состоянии вследствие изменений во влажностных и температурных условиях. Например, при относительной влажности окружающей среды, составляющей приблизительно 50% или выше, полиморфпереходит в полиморф . Другой пример представлен полиморфом , который может быть получен посредством сушки полиморфа , как описано вEP 1698630 (2005), и который показывает 20-кратное снижение биологической доступности по сравнению с формой . Различные полиморфные формы рифаксимина могут быть преимущественно использованы в качестве гомогенных и чистых продуктов в производстве лекарственных препаратов, содержащих рифаксимин, так как эффективность и безопасность препарата могут быть отрегулированы при помощи использования правильной полиморфной формы. Из уровня техники можно понять значимость условий производства лекарственных препаратов, содержащих рифаксимин, которые, в том случае если их своевременно не регулируют, могут вызывать нежелательные превращения полиморфных форм рифаксимина. Кроме того, этапы производства, используемые при получении фармацевтического продукта и включающие применение воды, например порошковое гранулирование во влажной среде, процесс пленочного покрытия с использованием воды в качестве растворителя и сушка также могут изменять полиморфную форму выбранного рифаксимина. К тому же проблемой может являться хранение рифаксимина и содержащих его лекарственных препаратов, поскольку со временем под действием влажности полиморфная форма может измениться; таким образом, производству должно быть уделено особое внимание. Как описано выше, с точки зрения промышленности выгодно содержать полиморфные формы рифаксимина в условиях, не зависящих от влажности окружающей среды, для осуществления производства, требующего удаления воды, без изменения полиморфизма. Авторы неожиданно обнаружили, и это является действительной задачей настоящего изобретения,что добавление соединений, имеющих по меньшей мере две гидроксигруппы и в дальнейшем именуемых"полиолами", обеспечивает устойчивость полиморфной формы рифаксимина. В соответствии с данным изобретением термин "полиолы" обозначает многоатомные спирты (такие как этиленгликоль, пропандиол, бутандиол, пентандиол, эритрит, пентаэритрит и т.д.); моносахариды и полисахариды, такие как фруктоза, декстроза, сахароза, крахмал, целлюлоза и их производные (гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и т.д.); мальтодекстрин, декст-1 015002 рин, ксантановую смолу и аналогичные ей; дигидроксикислоты и полигидроксикислоты (такие как яблочная, винная, лимонная кислоты и т.д.). Предпочтительны химические соединения, представленные формулой (I)H-[O-CH-(X)-CH2]n-OH,где X - водород или низший алкил и n может принимать значения от 1 до 20,или 1,2,3-пропантриол и 1,2-пропандиол. В частности, когда полиолы добавляют к одному из полиморфов рифаксимина, а именно к полиморфу , эта полиморфная форма не изменяет своей кристаллической формы даже в тех условиях, известных на сегодняшний день, в которых были замечены эти изменения. После сушки водосодержание полиморфарифаксимина, описанного в US 7045620 B1, уменьшается до процентного содержания менее 4,5 мас.%, и этот полиморф переходит в полиморф . При добавлении полиолов к рифаксиминупоследний является устойчивым, даже когда содержание остаточной воды в твердой форме составляет менее 4,5%; кроме того, хранение такого полиморфа не зависит от относительной влажности окружающей среды. Среди полиморфов рифаксимина очень важна -форма, поскольку она является наименее всасываемой из всех полиморфных форм рифаксимина, как описано Viscomi G.C. et al., в WO 2005/044823(2004) и в EP 1698630 (2005). Для рифаксимина очень важна низкая всасываемость, поскольку он оказывает эффективное антибактериальное воздействие в желудочно-кишечном тракте на большой диапазон микроорганизмов, вызывающих инфекционную диарею, проявляя великолепные показатели безопасности, так как он не всасывается в организм человека, как описано Dascombe J.J. et al. в Int. J. Clin.Pharmacol. Res., 1994, 14 (2), 51-56. В WO 2005/044823 и в EP 1698630 (2005) было показано, что всасываемость рифаксимина зависит только от его полиморфизма и что различие во всасываемости среди полиморфов может достигать приблизительно 600 раз; поэтому использование полиморфа , который имеет наименьшую всасываемость, очень выгодно. Фактически, побочным эффектом от приема антибиотиков может стать развитие бактериальных штаммов, устойчивых к антибиотикам. В случае рифаксимина это особенно важно, так как рифаксимин относится к группе рифампицина, который в значительной степени используется в лечении туберкулеза повторяемой патологии, как описано Kremer L. et al. в ExpertOpin. Investig. Drugs, 2002, 11 (2), 153-157. Согласно настоящему изобретению из всех доступных полиолов очень важны те, которые имеют формулу H-[O-CH2-CH2]n-OH, и их смеси (где n может принимать значения от 2 до 16), а также соединения 1,2,3-пропантриол и 1,2-пропандиол, так как все они используются в производстве фармацевтических составов для людей и животных и, кроме того, обладают пластифицирующими свойствами, которые могут сделать их полезными в качестве добавок к фармацевтическим препаратам, включающим покрытие, таким как гранулы и таблетки. Было обнаружено, и это является действительной задачей настоящего изобретения, что соединения формулы H-[O-CH2-CH2]n-OH и их смеси (где n может принимать значения от 2 до 16) и соединения 1,2,3-пропантриол и 1,2-пропандиол могут действовать как стабилизаторы полиморфной -формы и как пластификаторы для препаратов с покрытием, которые также устойчивы к желудочному соку (с использованием целлюлозы или производных акриловых и метакриловых кислот) и способны покрывать гранулы и таблетки рифаксимина при использовании водных растворов полиолов с концентрацией от 5 до 50 мас.%, предпочтительно от 10 до 30 мас.% с последующим удалением избытка воды, а также получением и хранением полиморфной -формы. Описание изобретения Как указано выше, задачей настоящего изобретения является использование описанных выше полиолов для придания устойчивости полиморфным формам рифаксимина, в особенности -форме, описанной Viscomi G.С. et al., в US 7045620 В 1 (2003), для того чтобы получить фармацевтический препарат,содержащий -форму рифаксимина, где содержание остаточной воды активного компонента рифаксимина менее 4,5% (мас./мас.), и поддержать полиморфнеизменным в течение всей стадии производства,которая может прямо или косвенно вести к сушке рифаксимина, что означает, что в условиях, без использования полиолов, не удастся сохранить -форму, которая несомненно перейдет в другую полиморфную форму рифаксимина, в зависимости от интенсивности примененных условий сушки. Авторы обнаружили, что в результате приведения рифаксиминав контакт с водным раствором полиола с концентрацией от 5 до 50% (мас./мас.), предпочтительно от 10 до 30% (мас./мас.) на период времени обычно от 1 до 24 ч образуется рифаксимин , который остается устойчивым, даже когда содержание остаточной воды в твердой форме составляет менее 4,5% (мас./мас.). Полиолы, описанные выше, или их смеси, которые являются задачей данного изобретения, могут быть добавлены к рифаксиминулибо в чистом виде, либо в виде смеси с большим количеством разбавителей, известных в фармацевтической технике, для улучшения однородности и для поддержания взаимодействия с полиолами или их смесями. Для этого могут быть использованы такие вещества, как коллоидный диоксид кремния (например, коллоидный диоксид кремния, известный как Aerosil), которые могут быть добавлены к активному компоненту в количестве от 1 до 20% (мас./мас.), предпочтительно от-2 015002 0,2 до 5% (мас./мас.). Процесс взаимодействия между одним из этих полиолов, описанных выше, или их смеси, и рифаксимином может быть осуществлен при помощи любой методики, известной в фармацевтической технике, которая обеспечивает тесное смешивание компонентов. Один из этих полиолов или их смесь можно применять после соответствующего разбавления водой в процессе гранулирования, в котором раствор преимущественно добавляют к порошку, содержащему активный компонент или состоящему только из активного компонента, с соответствующим смешиванием. Процесс можно проводить в традиционном грануляторе или в высокоскоростном грануляторе, где для обеспечения смешивания компонентов установлены вращающееся лезвие и измельчитель. Добавление раствора одного или более полиола к порошковой смеси может быть осуществлено вручную, при этом с осторожностью медленно добавляя раствор к порошку или порошковой смеси для обеспечения взаимодействия компонентов; или более предпочтительно это можно осуществить при помощи подходящей насосной системы, например насоса "lobs", поршневого насоса или перистальтического (шлангового) насоса, и путем использования распылителя, обеспечивающего возможность распыления раствора, таким образом способствуя лучшему взаимодействию компонентов. После выполнения грануляции избыточная вода может быть удалена с помощью традиционной системы сушки, известной в фармацевтической области техники, посредством сушки в стационарной печи или при помощи сушки в устройстве с псевдоожиженным слоем. Температура сушки может составлять от 30 до 90C, предпочтительно от 40 до 80 С. Время сушки зависит от используемого устройства,от количества высушиваемого порошка и от желаемой остаточной влажности. Нанесение раствора, содержащего один из вышеупомянутых полиолов или их смесь, может быть осуществлено также с помощью устройства с псевдоожиженным слоем. В этом случае порошок, содержащий активный компонент или состоящий только из активного компонента, поддерживают во взвешенном состоянии при помощи теплого воздушного потока и одновременно осуществляют тонкое напыление на порошок раствора, содержащего один или более вышеупомянутый полиол или их смесь. В этом случае тесное перемешивание раствора, содержащего полиолы или их смеси, с твердым рифаксимином происходит в тот же момент, что и процесс сушки. Специалист в фармацевтической технике способен получить продукт с желательным содержанием остаточной воды путем изменения основных параметров, таких как температура входящего воздуха, количество входящего воздуха и скорость нанесения раствора. Температура входящего воздуха обычно устанавливается между 20 и 90C, предпочтительно между 30 и 80C. Скорость нанесения раствора тесно связана с температурой воздуха, который поддерживает порошок во взвешенном состоянии. Задачей, хорошо известной специалисту в данной области техники, является поддержание постоянства температуры на протяжении всего процесса. По сути, слишком высокая скорость нанесения должна вести к чрезмерному увлажнению и агломерации порошка, предотвращая смешивание, необходимое для достижения эффективного воздействия на порошок, в то время как слишком низкая скорость нанесения может стать причиной увеличения температуры смеси и возможной деструкции активного компонента. Настоящее изобретение может быть использовано и в любом другом фармацевтическом процессе,обеспечивая тесное смешивание раствора, содержащего вышеуказанные полиолы или их смесь, и последующую сушку. Предпочтительные соединения, имеющие формулу H-[O-CH2-CH2]n-OH (где n может принимать значения от 2 до 10), и их смеси, а также соединения 1,2,3-пропантриол и 1,2-пропандиол могут быть добавлены при концентрации, составляющей от 5 до 50% (мас./мас.), предпочтительно от 10 до 30% (мас./мас.), в виде компонентов водных смесей, пригодных для пленочного покрытия твердых пероральных фармацевтических препаратов, способного обеспечить контролируемое высвобождение или устойчивость к желудочному соку. Изобретение проиллюстрировано ниже в следующих не ограничивающих его примерах. Пример 1. Получение -формы рифаксимина с содержанием остаточной воды менее 4,5%. 199 г -формы рифаксимина смешивали в течение 5 мин с 1 г Aerosil в устройстве с псевдоожиженным слоем, имеющем температуру на входе 80C. Суспензию, состоящую из 390 г воды и 13 г 1,2-пропандиола, напыляли на эту смесь -формы рифаксимина в устройстве с псевдоожиженным слоем при помощи шлангового насоса с производительностью 11 г/мин и поддержании температуры при постоянном значении, составляющем 80C, на протяжении всего процесса. Смесь сушили при 80C и сушку продолжали до достижения постоянной величины потери массы. Содержание остаточной воды в микрогранулах было определено методом Карла Фишера(Karl Fisher) и составило 2,2%. Микрогранулы, полученные таким образом, исследованы методами рентгеновской спектроскопии, и дифрактограмма, представленная на фиг. 1, соответствует полиморфной форме рифаксимина. Такие же результаты получены при замене 1,2-пропандиола эритритом или маннитом.-3 015002 Сравнительный пример 2. В этом примере показано, что в отсутствие полиолов рифаксимин с содержанием остаточной воды менее 4,5% не принимает полиморфную -форму и что добавление полиола позволяет получить рифаксимин в твердом состоянии в -форме с остаточным содержанием менее 4,5% (проводимые операции идентичны описанным в примере 1, напыляемый раствор не содержит 1,2-пропандиола). 199 г -формы рифаксимина смешивали в течение 5 мин с 1 г Aerosil в устройстве с псевдоожиженным слоем, имеющем температуру на входе 80C. 400 г воды напыляли на эту смесь -формы рифаксимина в устройстве с псевдоожиженным слоем при помощи шлангового насоса с производительностью 11 г/мин и при поддержании температуры при постоянном значении, составляющем 80C, на протяжении всего процесса. Смесь сушили при 80C и сушку продолжали до достижения постоянной величины потери массы. Содержание остаточной воды в микрогранулах было определено методом Карла Фишера (Karl Fisher) и составило 1,1%. Полученные таким образом микрогранулы исследованы методом рентгеновской спектроскопии, и дифрактограмма,представленная на фиг. 2, соответствует полиморфной -форме рифаксимина. Сравнительный пример 3. В данном примере показана важность наличия гидроксигруппы в полиоле для получения рифаксимина в полиморфной -форме, содержащего менее 4,5% остаточной воды. Технологические операции идентичны описанным в примере 1, при этом 1,2-пропандиол заменен на полиол, имеющий эстерифицированную гидроксигруппу, например на триацетат 1,2,3-пропантриола. 199 г рифаксимина смешивали в течение 5 мин с 1 г Aerosil в устройстве с псевдоожиженным слоем, имеющем температуру на входе 80C. Суспензию, состоящую из 382,75 г воды и 12,75 г триацетата 1,2,3,-пропантриола, напыляли на смесь рифаксимина в устройстве с псевдоожиженным слоем при помощи шлангового насоса производительностью 11 г/мин и при поддержании постоянного значения температуры, составляющего 80C, в течение всего процесса. Смесь сушили при температуре 80C и сушку продолжали до достижения постоянной величины потери массы. Содержание остаточной воды в микрогранулах было определено методом Карла Фишера (Karl Fisher) и составило 0,5%. Полученные таким образом микрогранулы были исследованы методом рентгеновской спектроскопии, и дифрактограмма, представленная на фиг. 3, соответствует полиморфной -форме рифаксимина. Пример 4. Получение рифаксиминас содержанием остаточной воды менее 4,5% в присутствии ПЭГ 400. 199 г рифаксимина смешивали с 1 г Aerosil в устройстве с псевдоожиженным слоем, имеющем температуру на входе 80C, в течение 5 мин. Суспензию, состоящую из 360 г воды и 40 г ПЭГ 400 (полиэтиленгликоль, имеющий формулуH-[O-CH2-CH2]n-OH), распыляли на смесь рифаксимина в устройстве с псевдоожиженным слоем при помощи шлангового насоса производительностью 6 г/мин и при поддержании постоянного значения температуры, составляющего 80C, в течение всего процесса. Смесь сушили при температуре 80C и сушку продолжали до достижения постоянной величины потери массы. Содержание остаточной воды в микрогранулах было определено методом Карла Фишера (Karl Fisher) и составило 0,8%. Полученные таким образом микрогранулы были исследованы методом рентгеновской спектроскопии, и дифрактограмма, представленная на фиг. 4, соответствует полиморфной -форме рифаксимина. Такие же результаты были получены при использовании гидроксиэтилцеллюлозы или винной кислоты вместо ПЭГ 400. Пример 5. Получение желудочно устойчивых микрогранул рифаксиминас содержанием остаточной воды менее 4,5% в присутствии 1,2-пропандиола. Данный пример показывает, что полиол 1,2-пропандиол, добавленный к рифаксимину для получения рифаксиминас содержанием остаточной воды менее 4,5%, может в то же время действовать как пластификатор при получении пленок для покрытия гранул без добавления других соединений, выполняющих эту функцию. 25000 г порошка рифаксимина и 125 г Aerosil, который действует как флюидизатор, загружали в устройство с псевдоожиженным слоем для нанесения покровных пленок на активные компоненты с пленкой типа Glatt GPC 30, оборудованной 18-дюймовой системой Wurster. Одновременно, путем перемешивания в смесительном аппарате приготовили суспензию, как описано в табл. 1. Твердые компоненты были гомогенно диспергированы в деминерализованной воде при помощи высокоскоростного гомогенизатора Ultra Turrax. Гомогенизированную суспензию загружали в устройство типа Wurster при помощи шлангового насоса и распыляли через 1,8-мм выпускное отверстие на смесь порошка рифаксимина и Aerosil 200 под давлением, составляющим от 0,1 до 0,15 МПа (от 1 до 1,5 бар). Нанесение пленочного покрытия осуществляли при условиях, описанных в табл. 2. Таблица 2 Содержание остаточного воздуха в полученных таким образом микрогранулах было определено в соответствии с методикой Карла Фишера и в результате составило 1,2%. Рентгеновская дифрактограмма полученных микрогранул, представленная на фиг. 5, соответствует полиморфной -форме. Пример 6. Фармацевтический препарат рифаксимина , полученный в термосвариваемых пакетах. 9,12 кг устойчивых к желудочному соку микрогранул рифаксимина, полученных в соответствии с примером 5, 19,58 кг сорбита, 0,49 кг аспартама, 0,21 кг безводной лимонной кислоты, 2,1 кг пектина,2,1 кг маннитола, 0,21 кг неогесперидина DC, 1,12 кг вишневого ароматизатора и 0,07 кг силикагеля просеивали через 0,5-мм сито и затем смешивали в течение 20 мин в смесителе V-типа. Полученную смесь разделяли на части и помещали в термосвариваемые пакеты, содержащие 5 г продукта, что соответствует 800 мг рифаксимина. Состав специального медицинского препарата, содержащийся в термосвариваемых пакетах, приведен в табл. 3. Таблица 3-5 015002 Устойчивость микрогранул, содержащихся в термосвариваемых пакетах, к желудочному соку была определена после 12 месяцев хранения при 25C, как описано в USP 28th Ed., с. 2417, с получением таких же результатов, как и для микрогранул, полученных, как в примере 1, т.е. растворимость равна 2,2% в 0,1 н. соляной кислоте и 91,1% в буферном растворе при pH 6,8. Пример 7. Фармацевтический препарат в форме таблеток, включающий рифаксимини приготовленный в соответствии с примером 5. 9,3 кг устойчивых к желудочному соку гранул рифаксимина, полученных так же, как в примере 1,593 г натрий-крахмального гликолята и 100 г стеарата магния просеивали через 0,5-мм сито и затем смешивали 20 мин в смесителе V-типа. Из полученной смеси были изготовлены таблетки при помощи ротационной таблеточной машины (Fette 1200), снабженной вытянутыми пуансонами 199 мм с зарубками,обеспечивающей получение таблеток конечной массы 718 мг, что соответствует 400 мг рифаксимина. Состав таблетки представлен в табл. 4. Таблица 4 Затем для улучшения внешнего вида и достижения маскировки вкуса таблетки были покрыты гидроксипропилметилцеллюлозной пленкой при помощи традиционного выпарного оборудования. Состав единичной пленки представлен в табл. 5. Таблица 5 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение одного или более полиола, имеющего по меньшей мере две гидроксигруппы, для стабилизации полиморфных форм рифаксимина. 2. Применение по п.1, где полиол выбран из группы, состоящей из полиолов, содержащих от двух до семи атомов углерода и от двух до семи гидроксигрупп, моносахаридов, дисахаридов, полисахаридов,таких как крахмал, целлюлоза и их производные, декстрина и мальтодекстрина, ксантановой смолы, дигидроксикислот и полигидроксикислот. 3. Применение по п.1, где в качестве полиола используют 1,2,3-пропантриол. 4. Применение по п.2, где полиол имеет общую формулу H-[O-CH2-CH2]n-OH, где n может принимать значения от 2 до 14. 5. Применение по п.2, где в качестве полиола используют 1,2-пропандиол. 6. Применение полиола по п.1 для получения рифаксимина в твердом состоянии в полиморфной-форме, имеющего содержание остаточной воды менее 4,5%. 7. Полиморфные формы рифаксимина в твердом состоянии, стабилизированные путем применения одного или более полиола по любому из пп.1-5, независимо от содержания остаточной воды. 8. Полиморфная -форма рифаксимина в твердом состоянии, стабилизированная путем применения одного или более соединения по любому из пп.1-5, независимо от содержания остаточной воды. 9. Пероральный и местный лекарственный препарат, содержащий рифаксимин в полиморфной-форме, стабилизированной одним или более полиолом согласно любому из пп.1-5, независимо от содержания остаточной воды, вместе с эксципиентами, известными из уровня техники, такими как разбавители, лиганды, смазочные вещества, дезинтегрирующие агенты, красители, ароматизаторы и подсла-6 015002 стители, для лечения патологий, требующих антибиотической терапии. 10. Микрогранулы устойчивого к желудочному соку рифаксимина в полиморфной -форме, где полиморфстабилизирован одним или более соединением согласно любому из пп.1-5, независимо от содержания остаточной воды. 11. Рифаксимин в полиморфной -форме в термосвариваемых пакетах, где полиморфстабилизирован путем применения одного или более полиола по любому из пп.1-5, независимо от содержания остаточной воды. 12. Рифаксимин в полиморфной -форме в виде таблеток, где полиморфстабилизирован путем применения одного или более полиола по любому из пп.1-5, независимо от содержания остаточной воды. 13. Способ получения рифаксимина в полиморфной -форме согласно п.8, отличающийся тем, что рифаксимин в твердом состоянии приводят в контакт с водным раствором одного или более полиола согласно любому из пп.1-6 в концентрации от 5 до 59% (мас./мас.), при температуре от 30 до 90C, на период времени от 1 до 24 ч, и после отделения сухого остатка его высушивают при температуре от 30 до 80C, при давлении окружающей среды или под вакуумом, в течение периода времени от 2 до 72 ч. 14. Способ получения рифаксимина в полиморфной -форме согласно п.8, отличающийся тем, что водный раствор полиола, содержащий один или более полиол согласно любому из пп.1-6 в концентрации от 5 до 50% (мас./мас.), распыляют на рифаксиминв твердом состоянии в устройстве с псевдоожиженным слоем при входной температуре от 40 до 90C и полученную таким образом смесь подвергают сушке в потоке воздуха при температуре от 40 до 90C. Порошковая рентгеновская дифрактограмма полиморфной -формы рифаксимина в присутствии 1,2-пропандиола-7 015002 Порошковая рентгеновская дифрактограмма полиморфной -формы рифаксимина без 1,2-пропандиола Фиг. 2 Порошковая рентгеновская дифрактограмма полиморфной -формы рифаксимина в присутствии триацетата 1,2,3-пропантриола Фиг. 3 Порошковая рентгеновская дифрактограмма полиморфной -формы рифаксимина в присутствии ПЭГ 400-8 015002 Порошковая рентгеновская дифрактограмма микрогранул полиморфной -формы рифаксимина, устойчивой к желудочному соку, в присутствии 1,2-пропандиола