Способ получения сферических агломератов телитромицина и их применение для приготовления лекарственных форм

1 Предметом настоящего изобретения является способ получения сферических агломератов телитромицина и их применение для приготовления лекарственных форм. Телитромицин, или 11,12-дидезокси-3 де 2,6-дидезокси-3-С-метил-3-О-метилLрибогексопиранозил)окси)-6-O-метил-3-оксо 12,11-(оксикарбонил(4-(4-(3-пиридил)-1 Нимидазол-1-ил)бутил)имино)эритромицин, является соединением, обладающим антибиотическими свойствами, со структурой описанной и заявленной в европейском патенте 680967. Пероральное введение является предпочтительной формой применения этого продукта. Некоторые больные, в особенности дети, испытывают трудности при проглатывании таблеток и желатиновых капсул, и в связи с этим желательно располагать другими лекарственными формами введения, например готовыми к применению пероральными суспензиями, приготовляемыми непосредственно перед введением. Телитромицин представляет собой активное начало, обладающее неприятным вкусом. Следовательно, необходимо приготовить галеновые формы, маскирующие вкус продукта и сохраняющие при этом его хорошую биодоступность. Физико-химические свойства телитромицина таковы, что они допускают его микроинкапсулирование, т.е. покрытие активного начала полимером или полимерной смесью. Микроинкапсулирование может быть произведено путем напыления полимера или путем межфазной полимеризации или коацервации. Для получения хорошего микроинкапсулирования необходимо иметь сферические частицы активного начала, которые не были бы ни слишком маленькими, чтобы избежать их взаимной агломерации, и ни слишком крупными,чтобы растворение их не было слишком медленным. Частицы должны быть сферическими,чтобы покрытие активного начала полимером было равномерным и чтобы получить хорошую кинетику высвобождения активного начала. Объектом изобретения является способ получения сферических агломератов, отличающийся тем, что приготовляют суспензию кристаллов телитромицина и затем покрывают кри 005080 2 сталлы фазой, не растворимой в телитромицине,которая постепенно закристаллизовывается. Более конкретно, объектом изобретения является, в частности, способ получения, отличающийся тем, что кристаллизацию проводят в смеси ацетон/диизопропиловый эфир. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, кристаллизацию проводят при температуре в пределах от -5 до -15 С. Размер сферических агломератов регулируют путем изменения скорости перемешивания. Наконец, предметом изобретения является применение сферических агломератов телитромицина, получаемых описанным выше способом приготовления. Изобретение иллюстрирует следующий пример, не ограничивающий объема изобретения. Примерa) Приготовление ацетонового раствора Вводят в атмосфере азота телитромицин 64 г безводный чистый ацетон 128 мл Производят перемешивание при небольшом избыточном давлении азота при температуре 19-21 С и проверяют полноту растворения. При необходимости добавляют воду в количестве, достаточном для получения продукта с 2,9%-ной концентрацией, в частности добавляют деминерализованную воду - 0,26 мл.b) Кристаллизация В реактор с рубашкой, оборудованный механической мешалкой, зондом для измерения температуры и вводом для азота, вводят под азотом диизопропиловый эфир 640 мл безводный чистый ацетон 12,8 мл Стабилизируют температуру в пределах от 19 до 21 С. Вводят 5 мас.% полученного выше ацетонового раствора, производя перемешивание со скоростью 350 об./мин. Затем, продолжая перемешивание со скоростью 350 об./мин, затравляют кристаллизацию микронизированным телитромицином 0,96 г, суспендированным с помощью ультразвука в диизопропиловом эфире - 3,2 мл. Кристаллизация возникает сразу же после затравливания. Перемешивают 15 мин при 201 С, после чего в течение 30 мин охлаждают суспензию до-101 С. Вводят оставшуюся часть ацетонового раствора телитромицина 157,2 г. Перемешивают еще 1 ч при -10 С.c) Выделение Тщательно отжимают и промывают два раза продукт предыдущей стадии, используя каждый раз диизопропиловый эфир - 64 мл Сушат в сушильном шкафу в вакууме при 40 С. Просеивают через сетку с ячеей 500 мкм. Получают 50,4 г сферических агломератов телитромицина. Гранулометрия. Размер частиц определяют с помощью лазерной дифракции на гранулометре модели HELOS SYMPATEC. Получены следующие результаты: 10% частиц имеют диаметр 77 мкм 50% частиц имеют диаметр 107 мкм 90% частиц имеют диаметр 166 мкм. Чертеж демонстрирует агломераты, полученные описанным выше способом. Масштаб: 1 см = 150 мкм. Применение. Полученный в примере продукт был использован для приготовления микрокапсул с помощью простой коацервации или прямого напыления подходящего для этого полимера. Эти микрокапсулы используют для получения пероральных суспензий, которые готовят непосредственно перед применением. Приготовленные суспензии приемлемы для детей и сохраняют хорошую кинетику высвобождения. 4 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения сферических агломератов телитромицина, заключающийся в том,что готовят суспензию кристаллов телитромицина, затем покрывают полученные кристаллы фазой, нерастворимой в телитромицине, которая постепенно кристаллизуется. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют раствор телитромицина в ацетоне. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем,что кристаллизацию осуществляют в смеси ацетона и диизопропилового эфира. 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что кристаллизацию проводят при температуре от -5 до -15 С. 5. Применение сферических агломератов телитромицина, полученных способом, описанным в пп.1-4, для получения микрокапсулированной формы препарата, в котором сферические агломераты покрыты слоем полимера и образуют желаемую галеновую форму.