Баллончик из высококачественной стали для аэрозольных дозаторов, предусматривающих использование пропеллента

1 Настоящее изобретение относится к баллончику из коррозионно-стойкой высококачественной стали для содержащих пропеллент аэрозольных композиций, предназначенному для применения в ингаляторах, предусматривающих использование пропеллента. Предпосылки создания изобретения В подобных ингаляторах активные вещества находятся вместе с пропеллентом в баллончиках патронного типа. Обычно такие баллончики состоят из алюминиевой емкости, которая закрыта алюминиевой клапанной тарелкой, в которую встроен клапан. Такой баллончик можно для последующего применения вставить по типу патрона в ингалятор, где он остается либо постоянно, либо после использования его заменяют на новый патрон. В настоящее время в качестве пропеллентов в ингаляторах стремятся использовать фторуглеводороды(ФУВ), которые рассматриваются как приемлемая замена хлорфторуглеводородам (ХФУВ),которые в начале 1990-х годов на конференции в Рио-де-Жанейро были запрещены к применению во всем мире из-за их разрушающих озоновый слой свойств. На сегодняшний день наиболее перспективными представителями таких ФУВ являются TG 134 а (1,1,2,2-тетрафторэтан) и TG 227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан). В соответствии с этим существующие системы введения лекарственных препаратов, предназначенные для ингаляционной терапии, необходимо перевести на использование пропеллентов,не содержащих ФХУВ, а также необходимо разработать новые системы введения и содержащие активное вещество композиции. Неожиданно было установлено, что алюминиевые баллончики не всегда обладают необходимой стойкостью к воздействию содержащих различные вещества лекарственных препаратов, содержащих фторуглеводороды в качестве пропеллента, и в зависимости от состава композиции подвержены высокому риску развития коррозии. Сказанное относится прежде всего к композициям, в которых присутствуют электролиты и/или свободные ионы, главным образом свободные галогениды. В этих случаях алюминий подвергается коррозии, и поэтому его нельзя применять в качестве материала для изготовления кожуха (оболочки) баллончика. Подобная нестойкость алюминиевых баллончиков при применении в качестве пропеллентов фторуглеводородов наблюдается в тех случаях, если в композициях присутствуют кислые или основные компоненты, например в виде активных веществ, добавок, стабилизаторов, поверхностноактивных веществ, вкусовых добавок, антиоксидантов и т.п. Краткое описание изобретения Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача разработать такой баллончик для предусматривающих использование пропеллента ингаляторов, который обладал бы высокой коррозионной 2 стойкостью к содержащим активное вещество композициям, предназначенным для ингаляционной терапии и содержащим фторуглеводород в качестве пропеллента, а также обладал бы достаточной для обработки и применения прочностью на сжатие и разрыв, обеспечивал бы сохранение необходимого качества содержащихся в нем композиций и одновременно с этим был бы лишен иных, известных из уровня техники недостатков. Еще одна задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы разработать такой баллончик для предусматривающих использование пропеллента ингаляторов, емкость которого была бы изготовлена из одного единственного гомогенного материала. При создании изобретения неожиданно было установлено, что поставленную в изобретении задачу позволяют решить состоящие из емкости и клапанной тарелки с клапаном баллончики, у которых, по меньшей мере, указанная емкость изготавливается из определенных высококачественных сплавов на основе железа. В состав этих сплавов входят хром (Сr), никель(Ni), молибден (Мо), железо (Fe) и углерод (С). Такие сплавы дополнительно могут быть легированы медью (Сu), марганцем (Мn) и кремнием(Si). Баллончик предпочтительно изготавливать из одного из описанных ниже сплавов. Настоящее изобретение относится также к применению подобной емкости, соответственно подобного баллончика, состоящего из емкости и клапанной тарелки с клапаном, в аэрозольных дозаторах (ингаляторах), в которых используется пропеллент, и к способу изготовления этих емкости, соответственно баллончика. Ниже изобретение более подробно рассмотрено со ссылкой на прилагаемые чертежи,на которых показано на фиг. 1 - разрез баллончика, состоящего из емкости (2), клапанной тарелки (8) и клапана(9), и на фиг. 2 - другой вариант выполнения клапанной тарелки (8) и клапана (9) в разрезе. На фиг. 1 в разрезе показан предлагаемый в изобретении баллончик (1). Этот баллончик(1) состоит из емкости (2), заполняемой содержащей лекарственное вещество композицией, и клапанной тарелки (8) с клапаном (9). Форма и размеры такого баллончика соответствуют форме и размерам известных из уровня техники алюминиевых баллончиков. Предлагаемая в изобретении емкость (2) выполнена из сплава, имеющего следующий состав, %: Железо 40,0-53,0 Никель 23,0-28,0 Хром 19,0-23,0 Молибден 4,0-5,0 Марганец 0,0-2,0 Медь 1,0-2,0 Кремний 0,0-1,0 Подобный сплав соответствует материалу под номером 1.4539 Стандартов на чугун и сталь Немецкого объединения металлургов. Предпочтительный сплав подобного типа имеет следующий состав, %: Хром 19,0-21,0 Никель 24,0-26,0 Молибден 4,0-5,0 Медь 1,0-2,0 Марганец До 2,0 Кремний До 0,5% и Углерод До 0,02%,при этом остальное приходится, в основном, на железо. В другом сплаве, который практически идентичен вышеуказанному, содержание молибдена ограничено пределами от 4,5 до 5,0%. В другом варианте предлагаемая в изобретении емкость (2) может быть выполнена из сплава, соответствующего материалу под номером 1.4404 Стандартов на чугун и сталь Немецкого объединения металлургов. Такой сплав имеет следующий состав: Железо 60,0-72,0 Никель 9,0-13,0 Хром 17,0-21,0 Молибден 2,0-3,0 Марганец 0,0-1,5 Кремний 0,0-1,5 Фосфор 0,0-0,04 Сера 0,0-0,04 Углерод 0,0-0,03 В соответствии еще с одним вариантом емкость может быть выполнена из сплава следующего состава: Хром 16,5-18,5 Никель 11,0-14,0 Молибден 2,0-2,5 Углерод макс. 0,03 Железо Остальное Указанные сплавы обладают такими свойствами, что они отличаются высокой коррозионной стойкостью к сжиженным фторуглеводородам типа TG 134 а (1,1,1,3-тетрафторуглеводород) и TG 227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан). Сюда же относятся содержащие пропеллент композиции, включающие также пригодные для ингаляционной терапии активные вещества,поверхностно-активные вещества, сорастворители, стабилизаторы, комплексообразователи,корригенты, антиоксиданты, соли, кислоты, основания или электролиты, такие как гидроксидные ионы, цианидные ионы и/или галогенидные анионы типа фторида, хлорида, бромида или йодида. 4 Емкость (2) представляет собой оболочку,изготовленную из одного из указанных выше сплавов. Такую емкость (2) условно можно разделить на четыре различных участка, которыми являются плоское или вогнутое внутрь дно (основание) (3), цилиндрический участок (4), который в верхней трети переходит в сужающееся горлышко (5) и оканчивается более широким в диаметре расширенным участком (6), который охватывает отверстие (7) емкости. Толщина стенки емкости (2) предпочтительно составляет от 0,1 до 0,5 мм, более предпочтительно от 0,15 до 0,35 мм и наиболее предпочтительно примерно от 0,19 до 0,3 мм. Емкость (2) предпочтительно должна выдерживать вызывающее разрушение давление свыше 30000 гПа, более предпочтительно свыше 100000 гПа и наиболее предпочтительно свыше 200000 гПа. Масса емкости (2) предпочтительно составляет от 5 до 15 г, более предпочтительно от 7 до 10 г и наиболее предпочтительно от 7,9 до 8,7 г. Согласно еще одному равным образом предпочтительному варианту объем емкости (2) составляет от 5 до 50 мл. В других вариантах емкость может иметь объем от 10 до 20 мл или примерно от 15 до 18 мл. В закрытом состоянии после наполнения содержащей лекарственное вещество композицией и пропеллентом емкость (2) плотно укупорена клапанной тарелкой (8). В одном из вариантов клапанная тарелка(8) также выполнена из коррозионно-стойкого материала. При этом предпочтительно использовать сплав рассмотренного выше и используемого для изготовления емкости состава и/или полимерные материалы пригодного для применения в фармацевтике качества. В другом варианте клапанная тарелка (8) может быть выполнена из алюминия. В этом случае уплотнение (10) и/или клапан (9) следует изготавливать таким образом, чтобы исключить контакт самой клапанной тарелки (8) с находящейся в емкости жидкостью. Предпочтительная конструкция клапанной тарелки (8) описана в патенте GB 2324121, который в полном объеме включен в настоящее описание в качестве ссылки. В укупоренном состоянии баллончика клапанная тарелка (8) обжата вокруг расширенного участка (6) вверху емкости (2). Предпочтительно, чтобы уплотнение (10) уплотняло клапанную тарелку (8) относительно расширенного участка (6). При этом уплотнение может иметь форму кольца или шайбы. Предпочтительна шайбообразная форма. Уплотнение может быть изготовлено из известных из уровня техники материалов, пригодных для применения в сочетании с содержащими лекарственное вещество композициями и фторуглеводородами в качестве пропеллента. С этой целью можно использовать, например, термопласты, эластомеры, а также такие материалы, как неопрен, изобути 5 лен, изопрен, бутилкаучук, буна, нитрильный каучук, сополимеры этилена и пропилена, тройные сополимеры этилена, пропилена и несопряженного диена, например бутадиена, или фторированные полимеры. Предпочтительными материалами являются терполимеры этилена,пропилена и несопряженного диена (СКЭПТ). С обращенной внутрь емкости стороны клапанной тарелки (8) расположен клапан (9),причем его шток (12) проходит сквозь клапанную тарелку (8) и выходит с ее противоположной стороны. Клапан (9) плотно прилегает к краям центрального отверстия уплотнения (10). Уплотнение (10) и клапан (9) при этом вместе уплотняют клапанную тарелку (8) относительно внутреннего пространства емкости, что исключает контакт клапанной тарелки с находящейся в емкости (2) жидкостью. Клапан (9) должен иметь такое исполнение, чтобы каждый из его элементов, который может контактировать с находящейся в емкости(2) жидкостью, был изготовлен из материала,обладающего коррозионной стойкостью к такой жидкости. К подобным элементам клапана относятся, например, пружина или пружины (11),шток (12), который проходит через отверстие(17) в клапанной тарелке (8) изнутри наружу,дозировочная камера (13) и корпус (14). При этом пружина (11) может быть изготовлена из стали, предпочтительно из высококачественной стали. Другие элементы клапана (9) могут быть изготовлены, например, из стали, из сплава указанного выше состава и/или пластмассы. Элементы (12), (13) и (14) предпочтительно изготавливать из пластмассы, более предпочтительно из сложного полиэфира, наиболее предпочтительно из полибутилентерефталата. Как показано на фиг. 1, могут быть предусмотрены одно или несколько дополнительных уплотнений, например уплотнения (15) и/или(16), предотвращающие утечку жидкости или улетучивание газа из емкости наружу. При этом уплотнение(-я) можно также расположить таким образом, чтобы жидкость, находящаяся внутри емкости, помимо самого(-их) этого(-их) уплотнения(-ий) могла контактировать только с оболочкой емкости и клапаном. Уплотнение (15), наличие которого является необязательным, уплотняет перемещающийся вертикально в плоскости чертежа шток клапана на том участке, на котором он проходит сквозь клапанную тарелку (8). Уплотнение (16) может служить для уплотнения штока (12) внутри клапана относительно его корпуса (14) и/или дозировочной камеры (13). Тем самым уплотнения (15) и (16) предотвращают утечку из баллончика находящихся внутри емкости жидкости или газа вдоль внешней боковой поверхности штока, соответственно предотвращают их контакт на этом участке с клапанной тарелкой. Уплотнения (15) и (16) могут быть изготовлены из того же материала, что и уплотнение (10), 003690 6 предпочтительно из терполимера этилена, пропилена и несопряженного диена. В варианте, в котором клапанная тарелка(8) изготовлена не из алюминия, а из одного из указанных выше коррозионно-стойких материалов, нет необходимости в том, чтобы уплотнение (10) наряду с клапаном (9) полностью уплотняло и клапанную тарелку относительно внутреннего пространства емкости. Поэтому в данном случае отсутствует также необходимость в плотном контакте между уплотнением(10) и клапаном (9). При определенных условиях между уплотнением (10) и клапаном (9) может иметься зазор. В этом случае уплотнение(10) может располагаться, например, непосредственно с нижней стороны клапанной тарелки(8) и уплотнять край клапанной тарелки (8) относительно расширенного участка (6) емкости. При этом уплотнение (15) будет уплотнять отверстие (17) в клапанной тарелке (8) относительно внутреннего пространства емкости. На фиг. 2 показан другой вариант выполнения клапанной тарелки (8) со встроенным клапаном (9). Этот вариант в основном аналогичен рассмотренному выше варианту по фиг. 1. Существенное отличие заключается лишь в том,что в варианте по фиг. 2 функции уплотнения(10) и уплотнения (15) выполняет единое уплотнение (18). Это уплотнение (18) закрывает всю нижнюю сторону клапанной тарелки (8). Помимо этого такое уплотнение выполнено таким образом, что корпус (14) клапана запрессован в это уплотнение. Шток (12) клапана проходит сквозь это уплотнение через его отверстие (19),которое расположено непосредственно под отверстием (17) в клапанной тарелке (8). Отверстие (19) имеет такие размеры, которые обеспечивают уплотнение штока (12) относительно клапанной тарелки (8). Для изготовления уплотнения (18) используется тот же материал, что описанный выше для уплотнения (10). Предлагаемую в изобретении емкость (2) изготавливают аналогично известным из уровня техники для алюминиевых и т.п. баллончиков методами, согласно которым емкость получают штамповкой из листа соответствующего материала, соответственно сплава. Согласно изобретению емкость (2) изготавливают штамповкой из листа, выполненного из указанных выше сплавов, в состав которых входят хром (Сr), никель (Ni), молибден (Мо), железо (Fe) и углерод(С), или из сплава, в состав которого дополнительно входят медь (Сu), марганец (Мn) и кремний (Si). Предлагаемые в изобретении емкость (2),соответственно баллончик, состоящий из емкости (2) и клапанной тарелки (8) с клапаном (9),наиболее пригодны для применения в сочетании с композициями, содержащими фторуглеводороды в качестве пропеллентов. Такие содержащие пропеллент композиции, которые предпочтительно могут использоваться вместе с предла 7 гаемым в изобретении баллончиком, известны из заявки WO 94/13262, которая тем самым в полном объеме включена в настоящее описание в качестве ссылки. Среди таких композиций наиболее предпочтительны стабилизированные кислотой и/или спиртовые содержащие пропеллент композиции, в состав которых входят 1,1,2,2-тетрафторэтан (TG 134 а) и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (TG 227) в качестве пропеллента, прежде всего композиции, которые в качестве активного вещества содержат ипратропий бромид, окситропий бромид, альбутерол,тиотропий бромид или фенотерол. В зависимости от типа активного вещества для использования в качестве стабилизаторов пригодны неорганические и органические кислоты. В качестве примера неорганических кислот наряду с галогензамещенными кислотами можно назвать и другие минеральные кислоты,такие как серная кислота, соляная кислота,азотная кислота или фосфорная кислота, а в качестве примера органических кислот можно назвать аскорбиновую кислоту или лимонную кислоту. В случае солей активных веществ предпочтительны такие кислоты, анион которых идентичен аниону соли активного вещества. В принципе для применения со всеми активными веществами и их солями и по этой причине наиболее предпочтительной является лимонная кислота. Содержание кислоты должно быть таким,чтобы значение рН композиции составляло от 1,0 до 7,0, предпочтительно от 2,0 до 5,0, наиболее предпочтительно около 3,5. При использовании неорганических кислот предпочтительное содержание кислоты составляет приблизительно от 0,00002 до 0,01 н. Для аскорбиновой кислоты предпочтительная концентрация составляет приблизительно от 0,0045 до 5,0 мг/мл, а для лимонной кислоты - от 0,0039 до 27,7 мг/мл. Помимо этого композиции могут содержать этанол в качестве сорастворителя. Его предпочтительное количество составляет от 1,0 до 50,0 мас.% в пересчете на массу композиции. Ниже приведены примеры предпочтительных композиций, которые можно хранить в баллончике, соответственно емкости описанного выше типа. Пример 1. Моногидрат ипратропий бромида 0,001-2,5 мас.% Этанол, абсолютный 0,001-50 мас.%TG 134 а 50,0-99,0 мас.% Неорганическая кислота 0,01-0,00002 н. Вода 0,0-5,0 мас.% Пример 2. Моногидрат ипратропий бромида Этанол, абсолютный 8 Пример 3. Моногидрат ипратропий бромида Этанол абсолютныйTG 134 а Лимонная кислота Вода (очищенная) Всего Пример 4. Моногидрат ипратропий бромида Этанол, абсолютныйTG 134 а Лимонная кислота Вода (очищенная) Всего Пример 5. Моногидрат ипратропий бромида Этанол, абсолютныйTG 134 а Лимонная кислота Вода (очищенная) ВсегоTG 134 а Лимонная кислота Вода (очищенная) Всего Баллончики можно заполнять соответствующей композицией, например, по технологии"одностадийного наполнения под давлением". ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Баллончик (1) для предусматривающих использование пропеллента аэрозольных дозаторов, состоящий из емкости (2) и клапанной тарелки (8) со встроенным клапаном (9), отличающийся тем, что емкость изготовлена из сплава, в состав которого входят, %: железо 40,0-53,0, никель 23,0-28,0, хром 19,0-23,0, молибден 4,0-5,0, марганец 0,0-2,0, медь 1,0-2,0,кремний 0,0-1,0, фосфор 0,0-0,045, сера 0,00,035 и углерод 0,0-0,020. 2. Баллончик по п.1, отличающийся тем,что емкость изготовлена из сплава, в состав которого входят, %: хром 19,0-21,0, никель 24,026,0, молибден 4,0-5,0, медь 1,0-2,0, марганец до 2,0, кремний до 0,5 и углерод до 0,02, а остальное приходится в основном на железо. 3. Баллончик (1) для предусматривающих использование пропеллента аэрозольных дозаторов, состоящий из емкости (2) и клапанной тарелки (8) со встроенным клапаном (9), отличающийся тем, что емкость изготовлена из сплава, в состав которого входят, %: железо 9 60,0-72,0%, никель 9,0-13,0, хром 17,0-21,0, молибден 2,0-3,0, марганец 0,0-1,5, кремний 0,01,5, фосфор 0,00-0,04, сера 0,0-0,04 и углерод 0,00-0,03. 4. Баллончик (1) для предусматривающих использование пропеллента аэрозольных дозаторов, состоящий из емкости (2) и клапанной тарелки (8) со встроенным клапаном (9), отличающийся тем, что емкость изготовлена из сплава, в состав которого входят, %: хром 16,518,5, никель 11,0-14,0, молибден 2,0-2,5, углерод максимум 0,03, а остальное приходится на железо. 5. Баллончик по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что клапанная тарелка (8) изготовлена из алюминия и уплотнением (10) и/или(18) отделена от внутреннего пространства емкости. 6. Баллончик по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что клапан (9) имеет одну или несколько пружин (11) из высококачественной стали, шток (12), дозировочную камеру (13) и корпус (14), при этом указанные шток (12), дозировочная камера (13) и/или корпус (14) изготовлены из стали, из сплава по любому из пп.1-3 и/или пластмассы. 7. Баллончик по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что пружина(ы) (11) изготовлена(ы) из высококачественной стали, а шток (12) клапана, дозировочная камера (13) и корпус (14) клапана изготовлены из полибутилентерефталата. 8. Баллончик по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что шток (12) клапана уплотнением (15) или (18) уплотнен относительно клапанной тарелки (8). 9. Баллончик по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что уплотнение (10), и/или уплотнение (15), и/или уплотнение (18) изготовлено(ы) из тройного сополимера этилена, пропилена и несопряженного диена. 10. Баллончик по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что клапанная тарелка (8) изготовлена из того же сплава, что и емкость (2). 11. Баллончик по любому из пп.1-10, отличающийся тем, что емкость способна выдерживать вызывающее разрушение давление свыше 30000 гПа, предпочтительно свыше 100000 гПа. 12. Баллончик по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что емкость способна выдерживать вызывающее разрушение давление свыше 200000 гПа. 13. Баллончик по любому из пп.1-12, отличающийся тем, что толщина стенки емкости составляет от 0,1 до 0,5 мм, предпочтительно от 0,15 до 0,35 мм. 14. Баллончик по любому из пп.1-13, отличающийся тем, что толщина стенки емкости составляет от 0,19 до 0,3 мм. 15. Емкость баллончика (1) для предусматривающих использование пропеллента аэро 003690 10 зольных дозаторов, отличающаяся тем, что она изготовлена из сплава по любому из пп.1-4. 16. Емкость по п.15, отличающаяся тем,что она способна выдерживать вызывающее разрушение давление свыше 30000 гПа, предпочтительно свыше 100000 гПа. 17. Емкость по п.15, отличающаяся тем,что емкость выдерживает давление разрушения больше 200000 гПа. 18. Емкость по любому из пп.15-17, отличающаяся тем, что толщина ее стенки составляет от 0,1 до 0,5 мм, предпочтительно от 0,15 до 0,35 мм. 19. Емкость по любому из пп.15-18, отличающаяся тем, что толщина ее стенки составляет от 0,19 до 0,3 мм. 20. Применение баллончика по любому из пп.1-14 или емкости по любому из пп.15-19 в ингаляторе и/или для хранения содержащих активное вещество композиций, которые содержат 1,1,2,2-тетрафторэтан и/или 1,1,1,2,3,3,3 гептафторпропан в качестве пропеллента. 21. Применение по п.20 баллончика по любому из пп.1-14 или емкости по любому из пп.15-19, отличающееся тем, что в состав указанной композиции входят кислота в качестве стабилизатора, этанол в качестве сорастворителя и ипратропий бромид, окситропий бромид,тиотропий бромид, альбутерол или фенотерол в качестве активного вещества. 22. Применение по п.20 или 21 баллончика по любому из пп.1-14 или емкости по любому из пп.15-19, отличающееся тем, что в состав указанной композиции входят кислота в качестве стабилизатора, этанол и ипратропий бромид,окситропий бромид или тиотропий бромид в качестве активного вещества. 23. Применение по пп.20, 21 или 22 баллончика по любому из пп.1-14 или емкости по любому из пп.15-19, отличающееся тем, что в состав указанной композиции входит лимонная кислота. 24. Применение по пп.20, 21 или 22 баллончика по любому из пп.1-14 или емкости по любому из пп.15-19, отличающееся тем, что в состав указанной композиции входит минеральная кислота. 25. Применение по пп.20, 21 или 22 баллончика по любому из пп.1-14 или емкости по любому из пп.15-19, отличающееся тем, что в состав указанной композиции входит соляная кислота. 26. Способ изготовления емкости (2) или баллончика (1), состоящего из емкости (2) и клапанной тарелки (8) со встроенным клапаном(9), для предусматривающих использование пропеллента аэрозольных дозаторов, отличающийся тем, что емкость (2) изготавливают штамповкой из листа, выполненного из сплава по любому из пп.1-4.