Способ подачи действующего вещества в виде аэрозоля
Формула / Реферат
1. Способ подачи действующего вещества к легким пациента в виде аэрозоля, отличающийся тем, что подачу состава действующего вещества ограничивают на уровне дыхательного расхода менее 17 л/мин.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что дыхательный расход составляет 10 л/мин или меньше.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что состав действующего вещества в виде аэрозоля содержит действующее вещество в виде сухого порошка.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что состав действующего вещества в виде аэрозоля содержит действующее вещество в распыленной форме.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что состав действующего вещества в виде аэрозоля содержит действующее вещество в смеси с газом-вытеснителем.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что состав действующего вещества в виде аэрозоля содержит раствор действующего вещества.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что состав действующего вещества в виде аэрозоля содержит суспензию действующего вещества.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что состав действующего вещества в виде аэрозоля содержит взвесь действующего вещества.
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что действующее вещество выбрано из группы, в которую входят инсулин, циклоспорин, паратиреоидный гормон, фолликулостимулирующий гормон, альфа-1 антитрипсин, будесонид, гормон роста человека, гормон освобождения гормона роста, интерферон альфа, интерферон бета, стимулирующий фактор роста колонии, лютеинизирующего гормона высвобождающий гормон, кальцитонин, гепарин с низким молекулярным весом, соматостатин, респираторное синцитиальное вирусное антитело, эритропоэтин, Фактор VIII, Фактор IX, цередаза, церезим, а также аналоги, агонисты и антагонисты указанных веществ.
10. Способ подачи инсулина к легким пациента в виде аэрозоля, отличающийся тем, что подачу инсулина ограничивают на уровне дыхательного расхода менее 17 л/мин.
Текст
1 Настоящее изобретение имеет отношение к подаче (доставке) в легкие пациента состава действующего вещества, а более конкретно касается создания способа и устройства для подачи в легкие пациента состава действующего вещества, предназначенного для увеличения систематического (соматического) бионакопления действующего вещества за счет его поглощения в глубоких легких. Для увеличения бионакопления действующего вещества должен поддерживаться средний дыхательный расход менее 17 л/мин состава действующего вещества. Эффективная подача пациенту лекарства является критическим аспектом любой успешной лекарственной терапии. Существуют различные пути поступления лекарства, каждый из которых имеет свои собственные преимущества и недостатки. Возможно, прием лекарства перорально в виде таблеток, капсул, эликсиров и т.п. является наиболее удобным способом, однако,многие лекарства деградируют в желудочнокишечном тракте ранее их поглощения. Эффективным путем систематического ввода лекарств,в том числе и протеинов, часто являются подкожные инъекции, однако, они плохо переносятся пациентом. Так как инъекции лекарства,такого как инсулин, которые проводят ежедневно или несколько раз в день, плохо переносятся пациентом, то предложено несколько альтернативных путей назначения лекарств, в том числе трансдермальная, интраназальная, интраректальная, интравагинальная и легочная подача лекарства. Инсулин представляет собой 50 аминокислотный полипептид-гормон, который имеет молекулярный вес около 6000 Да. Инсулин вырабатывается в панкреатических -клетках нормальных (не страдающих диабетом) индивидуумов. Инсулин необходим для регулирования карбогидратного метаболизма за счет снижения уровней глюкозы в крови. При нарушении способности тела регулировать уровни глюкозы в крови возникает диабет. Существуют два основных типа диабета. При типе I разрушены клетки секреции инсулина поджелудочной железы, поэтому выработка инсулина почти полностью прекращена. При типе II существуют две ситуации: при первой тело вырабатывает инсулин, однако, в количествах, которые недостаточны для регулирования уровней сахара в крови внутри нормального диапазона; при второй ситуации рецепторы инсулина неспособны адекватно обрабатывать инсулин в крови. Жизнь диабетиков типа I зависит от частого и длительного приема инсулина, необходимого для поддержания приемлемых уровней глюкозы в крови. Диабетикам типа II может потребоваться назначение инсулина, однако, часто его принимают перорально, а диета и физические упражнения позволяют избежать необходимости проведения ежедневных инъекций инсулина. 2 Инсулин, чаще всего, вводят при помощи подкожной инъекции, обычно в области брюшной полости или верхней части бедра. Для поддержания приемлемых уровней глюкозы в крови часто необходимо производить инъекции основного инсулина, по меньшей мере, раз или два в день, а также при дополнительной инъекции быстродействующего инсулина, если это необходимо, обычно перед приемом пищи. Уровни глюкозы в крови типично должны составлять от 50 до 300 мг/дл, а преимущественно ориентировочно от 80 до 120 мг/дл, при заданном уровне глюкозы в крови 100 мг/дл. Активное лечение диабетиков может потребовать проведения еще более частых инъекций, в сочетании с тщательным мониторингом уровней глюкозы в крови самими пациентами с использованием домашних диагностических комплектов. Введение инсулина при помощи инъекций нежелательно по ряду причин. Прежде всего,многие пациенты считают трудным и обременительным делом проведение частых самоинъекций для поддержания приемлемых уровней глюкозы в крови. Их нерасположение к проведению указанной процедуры может приводить к нарушению рекомендованного терапевтического режима, что в наиболее серьезных случаях заболевания может угрожать жизни пациента. Более того, систематическое поглощение инсулина при подкожных инъекциях является относительно медленным в сравнении с нормальным выделением инсулина поджелудочной железой. Для поглощения часто требуется от 45 до 90 мин, даже если применяют быстродействующие составы инсулина. Таким образом, давно назрела необходимость предусмотрения альтернативных составов инсулина и путей их назначения, которые позволяют избежать необходимости проведения физически инвазивных инъекций и которые позволяют быстро достигать нормальных систематических уровней инсулина в крови. Эллиот (Elliot) и другие в публикацииAust. Paediatr. J. (1987) 23:293-297 описали подачу распыленного полусинтетического инсулина человека в дыхательные пути для 6 больных диабетом детей и определили, что таким образом можно контролировать диабет у этих детей, несмотря на то, что эффективность поглощения была низкой (20-25%) в сравнении с подкожными инъекциями. Лауб (Laube) и другие в патенте США 5,320,094, ссылаясь на исследования Эллиота и на ряд других исследований, подчеркнули, что, несмотря на то, что инсулин и поступал в легкие, ни один из пациентов не получил легочной инсулиновой терапии, достаточной для снижения уровней глюкозы в крови до нормального диапазона. Лауб и другие выдвигают гипотезу, что эта проблема связана с потерей лекарства в системе доставки и/или в ротовой части глотки, что является ре 3 зультатом примененного способа доставки,причем максимальное отложение инсулина в легких должно улучшать контроль глюкозы в крови. Для обеспечения максимального поступления лекарства Лауб и другие контролируют дыхательный расход во время аэрозольной ингаляции на уровне менее 30 л/мин, а преимущественно около 17 л/мин. Система доставки содержит камеру для приема инсулина, выпускное отверстие, через которое выдается инсулин, и ограничительную апертуру для контроля дыхательного расхода. Рабсемен (Rubsamen) и другие описали в патентах США 5,364,838 и 5,672,581 подачу измеренного количества инсулина в виде аэрозоля (аэрозолизированного инсулина). Инсулин автоматически поступает в дыхательные пути с учетом информации относительно дыхательного расхода и объема вдоха пациента. Монитор непрерывно направляет информацию в микропроцессор, который после определения достижения оптимальной точки респираторного цикла открывает отверстие клапана для поступления инсулина. Дыхательный расход лежит в диапазоне ориентировочно от 0,1 до 2,0 л/с, а объем вдоха лежит в диапазоне ориентировочно от 0,1 до 0,8 л. Несмотря на то, что проделан значительный объем работы по оптимизации подачи вдыхаемого инсулина, нет системы и способа подачи, которые обеспечивают достаточную подачу инсулина к легким для поддержания заданных уровней глюкозы в крови пациентов, больных диабетом. Кроме того, такая система и способ подачи могут быть полезны для доставки и других действующих веществ. В связи с изложенным, в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения оно направлено на создание способа подачи состава действующего вещества к легким больного человека, причем указанный способ предусматривает подачу состава действующего вещества при дыхательном расходе менее 17 л/мин. Состав действующего вещества может иметь вид сухого порошка, или может иметь распыляемую форму, или же может иметь вид частиц аэрозоля в смеси с газом-вытеснителем. В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения оно направлено на создание способа подачи инсулина к легким больного человека, причем указанный способ предусматривает подачу инсулина при дыхательном расходе менее 17 л/мин. Инсулин преимущественно имеет вид сухого порошка, однако он может иметь распыляемую форму или же может иметь вид частиц аэрозоля в смеси с газом-вытеснителем. В соответствии еще с одним аспектом настоящего изобретения оно направлено на создание устройства для увеличения бионакопления действующего вещества в виде аэрозоля, причем такое устройство содержит ограничитель 4 потока, предназначенный для ограничения потока состава действующего вещества в виде аэрозоля с расходом ниже 17 л/мин. Ограничитель потока может иметь вид простого отверстия, клапана, который имеет увеличивающееся сопротивление при увеличении расхода, клапана, который имеет уменьшающееся сопротивление при увеличении расхода, или клапана, который имеет высокое сопротивление при всех расходах, за исключением желательного расхода. В соответствии еще с одним аспектом настоящего изобретения оно направлено на создание устройства для подачи действующего вещества к легким больного человека, причем указанное устройство выдает состав действующего вещества в виде аэрозоля с дыхательным расходом ниже 17 л/мин. В соответствии еще с одним аспектом настоящего изобретения оно направлено на создание устройства для подачи инсулина к легким больного человека, причем указанное устройство выдает состав действующего вещества в виде аэрозоля с дыхательным расходом ниже 17 л/мин. На фиг. 1 А показан вид в перспективе, а на фиг. 1 В показан вид варианта устройства для подачи состава действующего вещества в виде сухого порошка в соответствии с настоящим изобретением. На фиг. 2 А показано поперечное сечение, а на фиг. 2 В показан вид сверху варианта устройства для подачи распыленного состава действующего вещества в соответствии с настоящим изобретением. На фиг. 3 А показан вид в перспективе, а на фиг. 3 В показан вид сверху варианта устройства в соответствии с настоящим изобретением для подачи состава действующего вещества при помощи газа-вытеснителя. На фиг. 4 А показан вид в перспективе простого отверстия, а на фиг. 4 В приведен график вида сопротивления, полученного с помощью такого отверстия. На фиг. 5 А показан вид в перспективе клапана, который создает увеличивающееся сопротивление при увеличении расхода, а на фиг. 5 В приведен график вида сопротивления, полученного с помощью такого клапана. На фиг. 6 А показан вид в перспективе клапана, который создает уменьшающееся сопротивление при увеличении расхода, а на фиг. 6 В приведен график вида сопротивления, полученного с помощью такого клапана. На фиг. 7 А показан вид в перспективе клапана, который создает высокое сопротивление при всех расходах, кроме желательного расхода,а на фиг. 7 В приведен график вида сопротивления, полученного с помощью такого клапана. Определения Примененный в настоящем описании термин "действующее вещество" относится к веще 5 ству, лекарству, соединению, составу (композиции) или смеси, которые дают некий фармакологический эффект. К таким веществам относятся пища, пищевые добавки, питательные вещества, лекарственные средства, вакцины, витамины и другие полезные вещества. Примененный в настоящем описании термин дополнительно относится к любому физиологическому или фармакологическому действующему веществу, которое имеет локальное (местное) или систематическое (соматическое) действие на пациента. Среди назначаемых действующих веществ можно указать антибиотики, антивирусные препараты, анэпилептики, анальгетики,противовоспалительные вещества и бронхорасширители, причем это могут быть органические и неорганические соединения, в том числе (но без ограничения) лекарственные средства, которые действуют на периферическую нервную систему, на адренорецепторы, холинорецепторы, на скелетные мышцы, на сердечнососудистую систему, на гладкие мышцы, на систему кровообращения, на синоптические центры, нейроэффекторные соединительные центры, на эндокринную и гормональную системы, на иммунную систему, систему репродукции, скелетную систему, на системы физиологически активных веществ, на пищеварительную и экскреторную системы, а также на гистаминную систему центральной нервной системы. Подходящие действующие вещества могут быть выбраны, например, среди полисахаридов, стероидов, снотворных и седативных средств, психоэнергетиков, транквилизаторов, антиконвульсантов, мышечных релаксантов, средств против паркинсонизма, анальгетиков, противовоспалительных средств, мышечных контрактантов,антимикробных средств,антималярийных средств, среди гормональных средств, в том числе среди контрацептивов, симпатомиметиков, полипептидов и протеинов, которые способны оказывать выявляющие физиологические действия, среди мочегонных средств, средств липидной регуляции, антиандрогенных средств,антипаразитических средств, противоопухолевых средств, гипоглицеминов, питательных веществ и добавок, добавок роста, жиров, противоэнтеритных средств, электролитов, вакцин и диагностических средств. Среди полезных для осуществления настоящего изобретения действующих веществ можно указать (но без ограничения) инсулин,кальцитонин, эритропоэтин (ЕРО), Фактор VIII,Фактор IX, цередазу, церезим, циклоспорин,стимулирующий фактор колонии гранулоцита(GCSF), ингибитор альфа-1 протеиназы, элькатонин, стимулирующий фактор колонии гранулоцита макрофага (GMCSF), гормон роста, гормон роста человека (HGH), гормон освобождения гормона роста (GFIRH), гепарин, гепарин с низким молекулярным весом (LMWH), интерферон альфа, интерферон бета, интерферон 6 гамма, интерлейкин-2, лютеинизирующего гормона высвобождающий гормон (LHRH), соматостатин, аналоги соматостатина, в том числе октреотид, аналог вазопрессина, фолликулостимулирующий гормон (FSH), инсулиноподобный фактор роста, инсулинтропин, интерлейкин-1,рецепторный антагонист, интерлейкин-3, интерлейкин-4, интерлейкин-6, стимулирующий фактор колонии макрофага (M-CSF), фактор нервного роста, гормон околощитовидной железы(паратиреоидный гормон) (РТН), тимозин альфа 1, ингибитор IIb/IIIa, альфа-1 антитрипсин, респираторное синцитиальное вирусное антитело,ген цистического фиброзного трансмембранного регулятора (CFTR), деоксирибонуклеаза(Dnase), бактерицидный протеин увеличения проницаемости (BPI), анти-CMV антитело, рецептор интерлейкина-1, 13-cis ретиноевая кислота, пентамидин изетиоуат, альбутерол сульфат, метапротеранол сульфат, беклометазон дипрепионат, триамционолон ацетомид, будесонид ацетонид, ипратропий бромид, флунизолит, флутиказон, кромолин натрий, эрготамин тартрат, а также аналоги, агонисты и антагонисты указанных веществ. Кроме того, действующими веществами могут быть нуклеиновые кислоты, присутствующие в виде голых молекул нуклеиновых кислот, вирусные векторы, объединенные с вирусными частицами, нуклеиновые кислоты, объединенные с липидами или встроенные в липиды или в липидосодержащий материал, плазмида ДНК или РНК или другая конструкция нуклеиновой кислоты, тип которой подходит для трансфекции или трансформации клеток, в особенности клеток альвеольных областей легких. Действующие вещества могут иметь различную форму, например могут быть растворимыми или нерастворимыми, имеющими или не имеющими наполнители в виде молекул,компонентов молекулярных комплексов или фармакологически приемлемых солей. Действующими веществами могут быть имеющиеся в природе молекулы, или же они могут быть получены рекомбинантно, а также могут быть аналогами имеющихся в природе или полученных рекомбинантно действующих веществ, с одной или несколькими добавленными или удаленными аминокислотами. Более того, действующие вещества могут содержать ослабленные или убитые вирусы, подходящие для использования в качестве вакцин. Когда действующим веществом является инсулин, это понятие включает в себя природный извлеченный инсулин человека, полученный рекомбинантно инсулин человека, инсулин, полученный от коров и/или свиней, полученный рекомбинантно инсулин коров и свиней, а также смеси указанных продуктов. Инсулин может быть чистым, то есть может иметь, главным образом, очищенную форму, но также может содержать наполнители,как это бывает в имеющихся в продаже составах. Под понятием "инсулин" также следует 7 понимать аналоги инсулина, в которых имеющиеся в природе или полученные рекомбинантно одна или несколько аминокислот были добавлены или удалены. Под понятием "состав действующего вещества в виде аэрозоля" следует понимать определенные выше по составу действующие вещества, которые подходят для подачи в легкие. Состав действующего вещества в виде аэрозоля может иметь форму сухого порошка, раствора, а также суспензии или взвеси для распыления. Действующие вещество может быть также перемешано с подходящим газом-вытеснителем,который имеет низкую температуру кипения и высокие летучие свойства. Следует иметь в виду, что в состав действующего вещества в виде аэрозоля может быть введено несколько действующих веществ, причем понятие "вещество" ни в коей мере не исключает использования двух или нескольких таких веществ. В тексте равнозначно могут быть использованы понятия "дыхательный расход" или"средний дыхательный расход" для обозначения расхода, при котором поступает состав действующего вещества в виде аэрозоля. Для непрерывного распылителя указанный расход относится ко всему вдоху. Для устройства, которое дает шарики аэрозоля, например, для порошкового ингалятора или ингалятора отмеренной дозы MDI, используют средний дыхательный расход за время, в течение которого поставляются шарики аэрозоля, плюс время, которое требуется для пересечения аэрозолем анатомического мертвого пространства, то есть расстояния от губ до генерации 6 или 8 дыхательных путей (ориентировочно 150 мс). Количество действующего вещества в составе действующего вещества в виде аэрозоля соответствует терапевтически эффективному количеству действующего вещества, которое требуется для достижения желательного результата. На практике это количество сильно варьирует в зависимости от конкретного вида действующего вещества, строгости условия применения и от желательного терапевтического эффекта. Однако устройство обычно применяют для подачи действующего вещества в дозах от 0,001 до 100 мг в день, а преимущественно для подачи 0,01 мг действующего вещества в день. Настоящее изобретение основано, по меньшей мере, частично, на том неожиданном факте, что при подаче действующего вещества пациенту при дыхательном расходе менее 17 л/мин, преимущественно менее 12 л/мин, а еще лучше менее 10 л/мин, часто от 5 до 10 л/мин,отложение в легких и, следовательно, бионакопление действующего вещества возрастает в сравнении с подачей действующего вещества при дыхательном расходе 17 л/мин или больше. Удивительно, что более низкий расход приводит к более высокому бионакоплению, так как Лауб и другие в патенте США 5,320,094 оп 003196 8 ределили, что оптимальный расход инсулина в виде аэрозоля равен 17 л/мин, причем желательно его повысить до 30 л/мин. Состав действующего вещества, который годится для использования в соответствии с настоящим изобретением, имеет вид сухого порошка, раствора, а также суспензии или взвеси для распыления, причем частицы могут быть суспендированы или растворены в газевытеснителе. Среди сухих порошков, которые могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением, можно указать аморфные действующие вещества, кристаллические действующие вещества, а также смесь аморфных и кристаллических действующих веществ. Действующие вещества в виде сухих порошков имеют такой размер частиц, что частицы могут проникать в альвеолы и в легкие, а преимущественно содержат частицы, которые имеют массовый медианный диаметр (MMD) 10 мкм, преимущественно менее 7,5 мкм, еще лучше менее 5 мкм, а часто в диапазоне от 0,1 до 5 мкм. Эффективность доставки дозы (DDE) при помощи этих порошков составляет 30%, обычно 40%,а преимущественно 50 % и часто 60%, причем распределение частиц аэрозоля по размерам имеет массовый медианный аэродинамический диаметр (MMAD) около 1,0-5,0 мкм, обычно 1,5-4,5 мкм, а преимущественно 1,5-4,0 мкм. Указанные сухие порошковые действующие вещества имеют содержание влаги около 10 вес.%, обычно менее 5 вес.%, а преимущественно менее 3 вес.%. Такие порошковые действующие вещества описаны в документах WO 95/24183 и WO 96/32149. Составы сухих порошковых действующих веществ преимущественно приготовляют при помощи распылительной сушки, в таких условиях, что получают, главным образом, аморфный порошок. Массу действующего вещества,обычно имеющего кристаллическую форму,растворяют в физиологически приемлемом водном буферном растворе, обычно в цитратном буфере, который имеет рН в диапазоне ориентировочно от 2 до 9. Концентрация растворенного действующего вещества составляет от 0,01 до 1 вес.%, а обычно от 0,1 до 0,2 вес.%. После этого проводят распылительную сушку раствора при помощи обычного распылителя, который может быть закуплен, например, на фирмах NiroA/S (Дания), Buchi (Швейцария), причем в результате получают, главным образом, аморфный порошок. Такие аморфные порошки могут быть также приготовлены при помощи лиофилизации, вакуумной сушки или испарительной сушки подходящего раствора действующего вещества, в таких условиях, что получают аморфную структуру. Полученный аморфный состав действующего вещества может быть размельчен или размолот для получения частиц с размерами в желательном диапазоне. Сухие порошковые действующие вещества также могут иметь кри 9 сталлическую форму. Кристаллические сухие порошки могут быть приготовлены путем размельчения или струйного дробления массы кристаллического действующего вещества. Порошковые действующие вещества в соответствии с настоящим изобретением в случае необходимости могут быть объединены с фармацевтическими носителями или наполнителями, которые подходят для дыхательного и легочного назначения. Такие носители могут просто служить средством увеличения объема в том случае, когда желательно снизить концентрацию действующего вещества в порошке, который получает пациент, однако, они также могут служить средством увеличения дисперсности порошка в диспергирующем устройстве, чтобы обеспечить более воспроизводимую и эффективную доставку действующего вещества и улучшить качественные характеристики действующего вещества, такие как текучесть и консистенция, для упрощения изготовления и засыпки порошка. Среди наполнителей можно указать (но без ограничения) (а) карбогидраты,например моносахариды, такие как фруктоза,галактоза, глюкоза, D-манноза, сорбоза, и т.п.; дисахариды, такие как лактоза, трегалоза, целлобиоза, и т.п.; циклодекстрины, такие как 2 гидроксипропилциклодекстрин; и полисахариды, такие как раффиноза, мальтодекстрины,декстраны, и т.п.; (b) аминокислоты, такие как глицин, аргинин, аспарагиновая кислота, глютаминовая кислота, цистеин, лизин, и т.п.; (с) органические соли, полученные из органических кислот и оснований, такие как цитрат натрия, аскорбат натрия, глюконат магния, глюконат натрия, трометамин гидрохлорид, и т.п.; (d) пептиды и протеины, такие как аспартам, сывороточный альбумин человека, желатин, и т.п.;(е) альдиты, такие как маннитол, ксилитол, и т.п. Группа предпочтительных носителей включает в себя лактозу, трегалозу, раффинозу,мальтодекстрины, глицин, цитрат натрия, сывороточный альбумин человека и маннитол. Сухие порошковые составы действующего вещества могут быть доставлены с использованием ингалятора сухого порошка, описанного вWO 96/09085, но который адаптирован для установки расхода на уровне 17 л/мин или меньше,как это описано здесь ниже. Доставка сухих порошков может также производиться с использованием ингалятора отмеренной дозы, описанного Лаубом и другими в патенте США 5,320, 094. Распыляемые растворы могут быть приготовлены при помощи имеющихся в продаже растворов действующего вещества. Доставка (подача) таких растворов может производиться с использованием струйных распылителей, таких как распылитель Raindrop, выпускаемый фирмойPuritan Bennett, использование которого описано Лаубом и другими. Другие способы доставки растворов, суспензий или взвесей описаны Рабсеменом и другими в патенте США 5.672.581. 10 Может быть применено устройство, в котором использован вибрирующий пьезоэлектрический элемент, описанное Иври (Ivri) и другими в патенте США 5.586.550. Системы с газом-вытеснителем могут иметь действующее вещество, растворенное в газе-вытеснителе, или частицы, суспендированные в газе-вытеснителе. Оба эти типа составов описаны Рабсеменом и другими в патенте США 5.672.581. Для получения увеличенных бионакоплений действующего вещества описанные выше устройства должны быть модифицированы таким образом, чтобы ограничить дыхательный расход состава действующего вещества на уровне 10 л/мин или меньше. На фиг. 1 А, 1 В,2 А, 2 В, 3 А, 3 В, 4 А и 4 В показано ограничение,которое обеспечено при помощи простого отверстия. На фиг. 5 А, 5 В, 6 А, 6 В, 7 А и 7 В показаны альтернативные способы контроля потока,полезные для любого из устройств, показанных на фиг. 1 А, 2 А или 3 А. Показанное на фиг. 1 А и 1 В устройство 100 для подачи сухого порошкового состава действующего вещества имеет ограничитель потока 102 с отверстиями 103, который ограничивает дыхательный расход в соответствии с настоящим изобретением на уровне 10 л/мин или меньше. На фиг. 1 показано устройство, которое описано в WO 96/09085. Для его применения пациент вводит блистер действующего вещества в основание 106 устройства. При смещении вверх ручки 108 поступает сжатый воздух, необходимый для дисперсии действующего вещества. Для подъема блистера 104 на место опускают рычаг 110. Для прокола блистера 104 нажимают кнопку 116, при этом действующее вещество вместе со сжатым воздухом поступает в камеру захвата 112. Пациент захватывает ртом наконечник (мундштук) 114, через который поступает состав действующего вещества в виде аэрозоля через ограничитель потока 102, с расходом 10 л/мин или меньше. На фиг. 2 А и 2 В показана жесткая камера 200, которая подходит для ограничения дыхательного расхода для распылителя в соответствии с настоящим изобретением. Как это описано Лаубом и другими, жесткая камера 200 имеет проксимальный конец 202, дистальный конец 204 и основной корпус 206. На проксимальном конце 202 предусмотрено отверстие 208, размер которого позволяет вводить в него стандартные наконечники одноразового использования, которые применяются в больничных распылителях. В корпусе устройства 206 предусмотрено отверстие 210 для подключения внешнего источника действующего вещества в виде аэрозоля, через которое состав действующего вещества в виде аэрозоля поступает в камеру 200. После ввода состава действующего вещества в виде аэрозоля в камеру 200 отверстие 210 закрывают. На дистальном конце 204 предусмотрен ограничитель потока 212, которым в данном 11 случае является ряд отверстий 214. Когда пациент вдыхает состав действующего вещества через наконечник, введенный в отверстие 208, то дыхательный расход состава действующего вещества поддерживается на уровне 10 л/мин или меньше. Для ограничения дыхательного расхода в системах с использованием газа-вытеснителя ингалятор отмеренной дозы (MDI) 300 может быть снабжен ограничителем потока 302, как это показано на фиг. 3 А и 3 В и дополнительно описано Лаубом и другими. Показанный на фиг. 3 АMDI 300 содержит наконечник 304 и жесткую камеру 306. Проксимальный конец 308 наконечника 304 может быть введен в рот пациента. Дистальный конец 310 наконечника 304 жестко связан с проксимальным концом 312 камеры 306. При работе MDI в камеру 306 поступает доза состава действующего вещества в виде аэрозоля. На дистальном конце 314 камеры 306 предусмотрен ограничитель потока 302, которым в данном случае является ряд отверстий 318, как это показано на фиг. 3 В. Когда пациент вдыхает состав действующего вещества через проксимальный конец 308 наконечника 304, то дыхательный расход состава действующего вещества поддерживается на уровне 10 л/мин или меньше. В показанных на фиг. 1-3 устройствах применено простое отверстие, такое как показанное на фиг. 4 А, позволяющее обеспечивать желательный дыхательный расход. Скорость потока воздуха, проходящего через отверстие,пропорциональна квадратному корню падения давления на нем, причем в данном случае сопротивление (R) является постоянным, как это показано на фиг. 4 В. Для получения дыхательного расхода 10 л/мин требуется сопротивление,которое ориентировочно равно 1 см Н 2 О 1/2/л мин-1. Такое ограничение обеспечено за счет введения ограничителя потока, который имеет общую площадь отверстий ориентировочно от 2 до 4 мм 2. В показанных на фиг. 1-3 устройствах для этого применено 8-12 отверстий диаметром 0,5-0,9 мм. На фиг. 5 А показано устройство с клапаном, сопротивление которого возрастает при увеличении расхода. Зависимость сопротивления от расхода приведена на фиг. 5 В. Использование в устройстве такого клапана обеспечивает комфортное вдыхание (ингаляцию) с желательным расходом. Для показанного на фиг. 5 А устройства сопротивление при расходе 10 л/мин ориентировочно равно 1 см Н 2 О 1/2/л мин-1. На фиг. 6 А показано устройство с клапаном, сопротивление которого падает при увеличении расхода. Такое построение полезно в том случае, когда шарики аэрозоля должны поступать относительно медленно, так чтобы они входили в нижние дыхательные пути ранее увеличения расхода до 10 л/мин. Зависимость сопротивления от расхода приведена на фиг. 6 В. 12 На фиг. 7 А показано устройство с клапаном, сопротивление которого является высоким при всех расходах, кроме желательного расхода. Зависимость сопротивления от расхода приведена на фиг. 7 В. Для показанного на фиг. 7 А устройства сопротивление при расходе 10 л/мин ориентировочно равно 0,25 см Н 2 О 1/2/л мин-1 и превышает 1 см H2O1/2/л мин-1 при всех других расходах. Следует иметь в виду, что возможно (хотя и менее желательно) провести тренировку пациента, так чтобы при использовании устройства без ограничителя он научился вдыхать состав действующего вещества при расходе 10 л/мин или меньше. Далее для лучшего понимания настоящего изобретения приведены примеры, не имеющие ограничительного характера, причем в свете настоящего изобретения, его формулы изобретения и чертежей для специалистов станут понятны варианты и эквиваленты указанных примеров. Примеры Материалы и способы Материалы. Кристаллический цинк инсулин человека,26.3 U/мг, получен на фирме Еli Lilly and Company, Indianapolis, IN. При измерении при помощи ВЭЖХ (rpHPLC) нашли, что его чистота превышает 99%. Кальцитонин человека был получен на фирме Ciba-Geigy. Натриевая соль гепарина с низким молекулярным весом (средний молекулярный вес около 6000) была получен на фирме Sigma Chemical. St. Louis, МО. Циклоспорин А, чистота BMP, был получен в виде порошка после кристаллизации ацетона (температура плавления 148-150 С), на фирме Poli Industria Chemica, S.p.A. Сывороточный альбумин человека (HSA)(Tentex Fr V, с низким содержанием эндотоксина и без жирных кислот) был получен на фирмеMiles Inc. (Kankakee, IL). Альбутерол сульфат был получен на фирме Profarmaco (Милан, Италия).USP (фармакопея США) маннитол был получен на фирме Roquette Corporation (Gurnee, IL).USP лактоза была получена на фирмеSpectrum (New Brunswick, NJ). Глицин был закуплен на фирме SigmaUSP цитрат дигидрат натрия был получен на фирме J.T. Baker (Phillipsburg, NJ). Этанол (проба 200 USP, чистота NF) был получен на фирме Spectrum (New Brunswick, NJ). Приготовление порошка. Порошки инсулина получали путем растворения массы кристаллического инсулина в буферном цитрате натрия, содержащем маннитол и глицин, с окончательной концентрацией твердых веществ 7,5 мг/мл и рН 6,70,3. Распы 13 лительную сушку проводили при входной температуре от 110 до 120 С и при расходе жидкости 5 мл/мин, при этом получали температуру на выходе от 70 до 80 С. Затем проводили фильтрацию растворов при помощи фильтра 0,22 мкм, причем в результате распылительной сушки при помощи сушилки Buchi Spray Dryer получали мелкий белый аморфный порошок. Полученные порошки хранили в плотно укупоренных контейнерах в сухой среде (10% RH). Порошки, которые содержат 26,7% кальцитонина человека, были получены при помощи распылительной сушки водных смесей, содержащих кальцитонин человека. Смеси были приготовлены комбинированием 1,9 мг кальцитонина человека на 1,0 мл деионизированной воды и 4,3 мг/мл маннитола и 0,9 мг/мл цитратного буфера с рН 3,85. Распылительную сушку смеси проводили при помощи сушилки Buchi SprayDryer, которая работала при входной температуре от 110 до 120 С и при расходе жидкости 5,5 мл/мин, при этом получали температуру на выходе от 70 до 80 С. После израсходывания водной смеси температуру на выходе поддерживали на уровне 80 С в течение приблизительно 10 мин, путем медленного снижения входной температуры для обеспечения вторичной сушки. Полученные порошки хранили в плотно укупоренных контейнерах в сухой среде(10% RH). Порошки, которые содержат 93% гепарина с низким молекулярным весом (нмв), были получены при помощи распылительной сушки водных смесей, содержащих нмв гепарин. Смеси были приготовлены комбинированием 6,9 мг нмв гепарина на 1,0 мл деионизированной воды и 0,5 мг/мл HSA с рН 6,9. Распылительную сушку смеси проводили при помощи сушилкиBuchi Spray Dryer, которая работала при входной температуре 140 С и при расходе жидкости 3,8 мл/мин, при этом получали температуру на выходе 85 С. После израсходования водной смеси температуру на выходе поддерживали на уровне 80 С в течение приблизительно 10 мин,путем медленного снижения входной температуры для обеспечения вторичной сушки. Полученные порошки хранили в плотно укупоренных контейнерах в сухой среде (10% RH). Порошки, которые содержат циклоспорин,были получены при помощи распылительной сушки органического раствора, который содержит 1,5 г циклоспорина А и 50 мл этанола. Распылительную сушку раствора проводили при помощи сушилки Buchi Spray Dryer с использованием азотной атмосферы, содержащей менее 5% кислорода, которая работала при входной температуре 100 С и при расходе жидкости 5,0 мл/мин, при этом получали температуру на выходе 70 С. Полученные порошки хранили в плотно укупоренных контейнерах в сухой среде 14 Порошки, которые содержат 2,3% альбутерол сульфата, были получены при помощи распылительной сушки водной смеси, содержащей альбутерол сульфат. Смесь была приготовлена комбинированием 0,60 мг альбутерол сульфата и 25,68 мг лактозы на 1,0 мл деионизированной воды при рН 4,6. Распылительную сушку смеси проводили при помощи сушилкиBuchi Spray Dryer, которая работала при входной температуре 120 С и при расходе жидкости 50 мл/мин, при этом получали температуру на выходе от 64,7 до 67,2 С. Полученные порошки хранили в плотно укупоренных контейнерах в сухой среде (10% RH). Анализ порошков. Распределение частиц по размерам в порошках проводили путем центробежной седиментации жидкости при помощи анализатора размера частиц Horiba САРА-700 Particle SizeAnalyzer, после диспергирования порошков при помощи аппарата Sedisperse А-11 (Micrometrics,Norcross, GA). Влагосодержание порошков измеряли по методике Карла Фишера (KarlFischer) с использованием измерителя влагосодержания Mitsubishi CA-06 Moisture Meter. Распределение частиц аэрозоля по размерам проводили с использованием каскадного импактора(Graseby Andersen, Smyrna, GA). Оценку эффективности доставки дозы (DDE) проводили с использованием аэрозольных устройств Ингаляторной Терапевтической Системы, аналогичных описанным в WO96/09085. DDE определяли как процент номинальной дозы, содержащейся в блистерной упаковке, который выходит из наконечника аэрозольного устройства и поступает в стекловолоконный фильтр (фирма Gelman,диаметр 47 мм), в котором создается вакуум (30 л/мин) в течение 2,5 с после включения устройства. DDE рассчитывали путем деления массы осажденного на фильтре порошка на массу порошка в блистерной упаковке. В случае инсулина его сохранность до и после обработки порошка определяли путем сравнения с вторичным эталоном инсулина человека при помощи повторного растворения взвешенных порций порошка в дистиллированной воде и сравнения вновь полученного раствора с исходным раствором, введенным в распылительную сушилку. Полученные при помощи ВЭЖХ (rpHPLC) время удержания и площадь пика использовали для определения вероятности химической модификации или деградации молекулы инсулина в указанном процессе. УФ поглощательность использовали для определения концентрации инсулина (при 278 нм) и оценки наличия или отсутствия нерастворимых агрегатов (при 400 нм). Кроме того, проводили измерение рН исходных и воссозданных растворов. Подтверждение аморфной природы порошка инсулина было получено при помощи микроскопии с поляризованным светом. 15 Испытание in vivo (на людях). Для определения влияния изменений скорости ингаляции на бионакопление действующего вещества 12 пациентов получали инсулин при следующих расходах, в случайной последовательности: 105 л/мин 255 л/мин 35 л/мин или больше. Для ввода порошкового действующего вещества в виде аэрозоля использовали ингалятор сухого порошка Ингаляторной Терапевтической Системы (San Carlos, СА). В случае инсулина блистерные упаковки заполняли 3 мг описанного выше аморфного порошка инсулина, после чего эти упаковки вводили в ингалятор. Ингалятор диспергировал порошок и создавал лекарственное облако аэрозоля, объем которого в камере удержания составлял ориентировочно 240 мл. Объем камеры удержания является вторичным фактором в случае глубокого вдоха (2 л). Камера была сконструирована таким образом, что в ходе ингаляции в камеру всасывался окружающий воздух, который выталкивал облако аэрозоля из камеры и направлял его глубоко в легкие. Каждая доза 3 мг сухого порошка содержала 82,5 U инсулина. Пациенты прошли тренировку относительно процесса вдыхания при проведении ингаляции действующего вещества, который включал в себя следующие операции: (1) пациент производит полный выдох и охватывает губами наконечник ингалятора; (2) при проколе блистерной упаковки облако действующего вещества в виде аэрозоля образуется в камере удержания ингалятора; (3) пациент производит вдыхание с заданным расходом до полного заполнения объема легких (при этом выводится весь аэрозоль из камеры); (4) пациент выводит изо рта наконечник ингалятора и задерживает дыхание на 5 с; и (5) пациент производит легкий выдох и восстанавливает нормальное дыхание. Все пациенты воздерживались от приема пищи, по меньшей мере, восемь (8) ч до приема инсулина и должны были не лежать, не есть и не пить содержащие кофе налитки, по меньшей мере, в течение шести (6) ч после приема инсулина, чтобы иметь стандартные экспериментальные условия. Пробы крови брали за 30 и 15 мин до приема инсулина, а затем в момент приема инсулина и через 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90,120, 180, 240, 300 и 360 мин после начала ингаляции. Проводили спирометрию каждого пациента до приема инсулина для определения функции легких. Объем форсированного выдоха(FEV) составлял, по меньшей мере, 70% расчетного нормального значения. Для определения наличия бронхостеноза или другого изменения функции легких за счет ингаляции действующего вещества спирометрию также проводили перед началом и через 30, 60 и 360 мин после на 003196 16 чала каждого приема действующего вещества. В каждой временной точке каждый пациент проходил 3 испытания объема форсированного выдоха. Для получения соответствующих дыхательных расходов пациенты могли видеть показания измерительного устройства ингалятора и старались настроить частоту дыхания на частоту работы ингалятора. При дыхательном расходе 10 л/мин вдыхание продолжается ориентировочно 15 с. При дыхательном расходе 25 л/мин вдыхание продолжается ориентировочно 6 с. При дыхательном расходе более 35 л/мин пациенты были проинструктированы совершать вдох как можно быстрее. Пример 1. Порошки инсулина. Порошки инсулина были приготовлены в соответствии с ранее описанным и вводились пациентам так, как это описано здесь ранее. В приведенной далее таблице содержатся данные относительно бионакопления, пиковых концентраций инсулина и времени до пиковых концентраций инсулина. Данные удивительным образом свидетельствуют о том, что при дыхательном расходе 10 л/мин или меньше достигаются более высокие бионакопления инсулина (AUC) и более высокие пиковые концентрации инсулина (Сmах), чем при дыхательном расходе 17 л/мин или больше. Кроме того, контрольное значение уровня глюкозы в крови (AUC) при дыхательном расходе 9,1 л/мин больше, чем при более высоких дыхательных расходах, а максимальная концентрация (Сmах) ниже при более низких дыхательных расходах. Таким образом, дыхательный расход ниже 17 л/мин, а преимущественно ниже 10 л/мин или меньше, желателен для оптимальной доставки инсулина и контроля уровня глюкозы в крови. Пример 2. Порошки кальцитонина человека. Порошки кальцитонина человека приготавливают так, как это описано здесь выше. Прием их пациентами с дыхательным расходом ниже 17 л/мин приводит к более высоким бионакоплениям и к снижению времени до пиковых концентраций по сравнению с показаниями,которые получают при дыхательном расходе свыше 17 л/мин. Пример 3. Порошки гепарина. Порошки гепарина с низким молекулярным весом приготавливают так, как это описано здесь выше. Прием их пациентами с дыхательным расходом ниже 17 л/мин приводит к более высоким бионакоплениям и к снижению времени до пиковых концентраций по сравнению с показаниями, которые получают при дыхательном расходе свыше 17 л/мин. Пример 4. Порошки циклоспорина. Порошки циклоспорина А приготавливают так, как это описано здесь выше. Прием их пациентами с дыхательным расходом ниже 17 л/мин приводит к более высокому отложению (дейст 17 вующего вещества) в легких и, следовательно, к усиленному терапевтическому эффекту по сравнению с показаниями, которые получают при дыхательном расходе свыше 17 л/мин. Пример 5. Порошки альбутеролсульфата. Порошки альбутеролсульфата приготавливают так, как это описано здесь выше. Прием их пациентами с дыхательным расходом ниже 17 л/мин приводит к более высокому отложению в легких и, следовательно, к усиленному терапевтическому эффекту по сравнению с показаниями, которые получают при дыхательном расходе свыше 17 л/мин. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ подачи действующего вещества к легким пациента в виде аэрозоля, отличающийся тем, что подачу состава действующего вещества ограничивают на уровне дыхательного расхода менее 17 л/мин. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что дыхательный расход составляет 10 л/мин или меньше. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что состав действующего вещества в виде аэрозоля содержит действующее вещество в виде сухого порошка. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что состав действующего вещества в виде аэрозоля содержит действующее вещество в распыленной форме. 18 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что состав действующего вещества в виде аэрозоля содержит действующее вещество в смеси с газом-вытеснителем. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что состав действующего вещества в виде аэрозоля содержит раствор действующего вещества. 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что состав действующего вещества в виде аэрозоля содержит суспензию действующего вещества. 8. Способ по п.1, отличающийся тем, что состав действующего вещества в виде аэрозоля содержит взвесь действующего вещества. 9. Способ по п.1, отличающийся тем, что действующее вещество выбрано из группы, в которую входят инсулин, циклоспорин, паратиреоидный гормон, фолликулостимулирующий гормон, альфа-1 антитрипсин, будесонид, гормон роста человека, гормон освобождения гормона роста, интерферон альфа, интерферон бета, стимулирующий фактор роста колонии, лютеинизирующего гормона высвобождающий гормон, кальцитонин, гепарин с низким молекулярным весом, соматостатин, респираторное синцитиальное вирусное антитело, эритропоэтин, Фактор VIII, Фактор IX, цередаза, церезим, а также аналоги, агонисты и антагонисты указанных веществ. 10. Способ подачи инсулина к легким пациента в виде аэрозоля, отличающийся тем, что подачу инсулина ограничивают на уровне дыхательного расхода менее 17 л/мин. Сводка фармакокинетических и фармакодинамических факторов аэрозольной ингаляции инсулина при различных дыхательных расходах Значения для инсулина Значения для глюкозы Пиковый Средний расход длительный в ходе приема
МПК / Метки
МПК: A61M 15/00, A61K 9/12
Метки: вещества, действующего, подачи, виде, аэрозоля, способ
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/11-3196-sposob-podachi-dejjstvuyushhego-veshhestva-v-vide-aerozolya.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Способ подачи действующего вещества в виде аэрозоля</a>
Предыдущий патент: Способ повышения эффективности генного переноса в клетки-мишени с помощью ретровируса
Следующий патент: Доступный только для чтения носитель записи и устройство считывания
Случайный патент: Способ изготовления верхних и нижних форм и устройство для его осуществления