Противотуберкулезный препарат

009878 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение касается композиции из биоразлагаемых микрочастиц, которая применима для специфичной доставки к мишени лекарств для лечения туберкулеза легких, причем данная композиция включает два противотуберкулезных препарата и биоразлагаемый полимер для доставки лекарств в соотношении от 1:2 до 2:1, при этом противотуберкулезные препараты находятся в соотношении от 1:2 до 2:1, а также способа получения композиции и, наконец, способа лечения туберкулеза легких у субъекта, который включает введение путем ингаляции только или в сочетании с приемом внутрь фармацевтически эффективного количества композиции нуждающемуся в этом субъекту, причем дозировка для ингаляции составляет от 0,5 до 10 мг/кг веса тела в день, а дозировка для приема внутрь составляет от 4 до 32 мг/кг веса тела в день. Уровень техники Большинство инфекционных заболеваний вызывается паразитическими микроорганизмами, обитающими в определенных местах в организме человека. Находящиеся в этих местах клетки инфицированы такими микроорганизмами, что приводит к локализации этих возбудителей заболеваний в определенных клетках. Макрофаги - это клетки, входящие в состав иммунной системы человека, которые присутствуют в печени, легких, селезенке, лимфатических узлах, тимусе, кишечнике, костном мозге, головном мозге,соединительной ткани и серозных оболочках [1]. Их главной функцией в качестве передовой линии защиты от инфекции является фагоцитоз микроорганизмов [2]. Однако некоторые факультативные или облигатные внутриклеточные паразиты используют макрофаги в качестве убежища. У пациентов, инфицированных этими микроорганизмами, макрофаги выполняют роль резервуара [3, 4]. Туберкулез (ТБ) является ведущей причиной инфекционных заболеваний легких и считается первейшей причиной смертности от одного единственного микроорганизма. Туберкулез стал заметным сопутствующим заболеванием среди популяций с высокой встречаемостью синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Возникновение ТБ чаще всего вызывается заражением Mycobacterium tuberculosis (МТБ), при этом легкие являются первичным сайтом заражения для системного патогена. Проблемы, возникающие при бактериальном заражении, связаны с их способностью к выживанию и размножению внутри организма,особенно в легких, и с естественной иммунной реакцией инфицированного хозяина. Туберкулез, и что еще важнее - туберкулез легких, лучше всего лечится при таком режиме лечения,при котором достигается постоянная концентрация лекарственного вещества в течение продолжительного времени. Но иногда даже такие методы не дают успеха. Одной из причин может быть то, что при пероральном приеме лекарств не достигается ощутимая концентрация в цитозоле таких клеток-мишеней,как макрофаги. Бактерии, попадающие глубоко в легкие, подвергаются фагоцитозу альвеолярными макрофагами на первой стадии патогенеза. Внутри макрофага бактерии будут либо разрушены, либо начнут размножаться, либо останутся латентными неопределенно долгое время. Если размножение не будет остановлено, то бациллы будут продолжать размножаться и вызовут разрыв макрофага. Текущие способы лечения туберкулеза ограничены методами доставки. Устойчивый, высокий уровень противотуберкулезных препаратов в крови, возникающий при продолжительном пероральном применении, может оказаться недостаточным для того, чтобы убить микроорганизмы, обитающие в макрофагах. Для решения этой проблемы некоторые исследователи предлагали вводить препараты в виде везикулярных систем типа форм для ингаляции [5] или препаратов для инъекций [6], а также систем из микрочастиц для инъекций [7, 8]. Недавно O'Hara и Hickey для лучшей терапии туберкулеза предложили вводить биоразлагаемые микросферы бронхолегочным способом [9]. Для того чтобы воздействовать на микроорганизмы, находящиеся в макрофагах, необходимо разработать рецептуру, с помощью которой лекарственное средство может быть доставлено в высокой концентрации в макрофаг. Установлено, что даже если препараты находятся в сыворотке в растворимом виде в высокой концентрации, очень мало их попадает в макрофаги. Более того, макрофаги запрограммированы на то, чтобы подвергать фагоцитозу любые чужеродные частицы, которые они встретят, что затрудняет достижение высокой внутриклеточной концентрации препарата в макрофаге. Одним из способов преодоления этой проблемы является применение носителей для транспортировки препаратов. Липосомы и микрочастицы - это два типа носителей, которые хорошо изучены. Дозы препаратов, превышающие те, что обычно применяются, представляют опасность токсических побочных эффектов, поскольку противотуберкулезные препараты применяются в максимально допустимых дозах для системного воздействия. Прицельная доставка противотуберкулезных препаратов в легкие может повысить местный терапевтический эффект и уменьшить системное воздействие. Различные исследователи сообщали о разработке формы для ингаляции из сухого порошка для доставки лекарственных веществ в легкие [10-12]. Частицы, попавшие в легкие, быстро подвергаются фагоцитозу альвеолярными макрофагами [13].-1 009878 В US 6264991 раскрыты композиции и способы лечения внутриклеточных инфекций, которые включают введение первого эффективного количества подходящего препарата, содержащегося в первых биосовместимых микросферах диаметром менее 10 мкм, и второго комплекта микросфер диаметром более 10 мкм, чтобы обеспечить непрерывное системное выделение препарата. Введение первых микросфер осуществляется внутривенно, а вторых микросфер - подкожно. В случае туберкулеза, поскольку микроорганизмы обитают в макрофагах, введенные при ингаляции микрочастицы обладают возможностью осуществлять доставку препарата в макрофаги, что приводит к более высокой концентрации, чем при приеме внутрь. Более того, при этом может появиться возможность уменьшения величины и частоты введения доз или продолжительности курса лечения. Альвеолярные макрофаги, содержащие противотуберкулезные препараты в системе микрочастиц наряду с микобактериями, проходят через лимфатическую систему во вторичные лимфоидные органы. Таким образом, микобактерии распространяются не только через кровеносную систему, но и по тем местам, куда попадают альвеолярные макрофаги. Нагрузка несущих бактерии альвеолярных макрофагов микрочастицами, содержащими препараты, приводит к транспортировке препаратов во все те места, куда попадают мигрирующие макрофаги, тем самым имитируя ход распространения бактерий. В результате этого может достигаться достаточная концентрация препарата и в тех различных тканях, куда стремятся попасть бактерии. Благодаря присутствию биоразлагаемого полимера можно получить контролируемое выделение препаратов, тем самым продлевая их продолжительность действия. Неинвазивные (предназначенные для ингаляции) биоразлагаемые микрочастицы обладают следующими преимуществами:a) прицельное воздействие на первичный очаг туберкулезной инфекции, т.е. легкие;b) прицельное воздействие на инфицированные микобактериями макрофаги;c) контролируемая скорость выделения препаратов с помощью селективного полимера, их соотношений и размера микрочастиц;d) существенное повышение концентрации препаратов внутри макрофагов, что ведет к уменьшению системного воздействия препаратов, вызывая снижение вероятных побочных эффектов. Поскольку лечение туберкулеза является долговременной процедурой, эти преимущества могут привести к лучшему соблюдению режима пациентами наряду с большей биодоступностью. В работе Pharmaceutical Research, vol. 18, No. 10, Oct. 2001 раскрыты комбинации из рифампицина и изониазида, которые, как известно, образуют комплексное соединение, что может привести к снижению биодоступности и эффективности этих препаратов. К тому же применялись высокие концентрации полимеров, почти в 3 раза больше, чем препаратов. Настоящее изобретение касается биоразлагаемых микрочастиц для ингаляции, содержащих комбинацию из совместимых противотуберкулезных препаратов. Поскольку в настоящем изобретении применяется меньшее количество полимера, то и стоимость лечения будет уменьшаться. US 6264991 касается лечения туберкулеза с помощью одного или двух препаратов. Однако дозировка и соотношение компонентов совершенно отличаются. Такие изменения в дозировке, размере частиц и способе применения имеют решающее значение для достижения требуемых результатов. Кроме того, статья изобретателей, опубликованная в Pharmaceutical Research, vol. 18, No. 10,Oct. 2001, касается лечения туберкулеза. Однако использовавшиеся ими препараты отличаются от препаратов настоящего изобретения. Соотношение между полимером и препаратом имеет решающее значение для функционирования композиции. К тому же и соотношение между препаратами имеет решающее значение для достижения требуемых результатов. А наиболее важно то, что в случае настоящего изобретения не происходит образования комплексного соединения. Задачи настоящего изобретения Основной задачей настоящего изобретения является разработка композиции для ингаляции из биоразлагаемых микрочастиц, включающей один или несколько противотуберкулезных препаратов для специфичной к мишени доставки лекарств для лечения туберкулеза легких. Другой задачей настоящего изобретения является получение способа усиления эффективности противотуберкулезных препаратов введением их путем ингаляции. Следующей основной задачей настоящего изобретения является разработка способа лечения туберкулеза легких у субъекта, включающего введение путем ингаляции только или в сочетании с приемом внутрь фармацевтически эффективного количества композиции, включающей биоразлагаемые микрочастицы для ингаляции, применимые для специфичной к мишени доставки лекарств для лечения туберкулеза легких, содержащие два противотуберкулезных препарата и биоразлагаемый полимер в соотношении от 1:2 до 2:1 при доставке лекарств нуждающемуся в этом субъекту, причем противотуберкулезные препараты находятся в соотношении от 1:2 до 2:1. Следующими задачами настоящего изобретения являются разработка способа таргетинга альвеолярных макрофагов; разработка способа лечения туберкулеза, облегчающего достижение препаратом места действия в большом количестве устойчивым образом; разработка способа уменьшения количества препарата, необходимого для лечения туберкулеза;-2 009878 разработка способа получения композиции из биоразлагаемых микрочастиц, включающей один или несколько противотуберкулезных препаратов и биоразлагаемый полимер для доставки лекарств. Сущность изобретения Настоящее изобретение касается композиции из биоразлагаемых микрочастиц, которая применима для специфичной доставки к мишени лекарств для лечения туберкулеза легких, причем данная композиция включает два противотуберкулезных препарата и биоразлагаемый полимер для доставки лекарств в соотношении от 1:2 до 2:1, при этом противотуберкулезные препараты находятся в соотношении от 1:2 до 2:1, а также способа получения композиции и, наконец, способа лечения туберкулеза легких у субъекта, который включает введение путем ингаляции только или в сочетании с приемом внутрь фармацевтически эффективного количества композиции нуждающемуся в этом субъекту, причем дозировка для ингаляции составляет от 0,5 до 10 мг/кг веса тела в день, а дозировка для приема внутрь составляет от 4 до 32 мг/кг веса тела в день. Осуществление изобретения Соответственно, настоящее изобретение касается композиции из биоразлагаемых микрочастиц, которая применима для специфичной доставки к мишени лекарств для лечения туберкулеза легких, причем данная композиция включает один или несколько противотуберкулезных препаратов и биоразлагаемый полимер для доставки лекарств в соотношении от 1:2 до 2:1, при этом противотуберкулезные препараты находятся в соотношении от 1:2 до 2:1. Изобретение также касается способа получения композиции и,наконец, способа лечения туберкулеза легких у субъекта, который включает введение путем ингаляции только или в сочетании с приемом внутрь фармацевтически эффективного количества композиции нуждающемуся в этом субъекту, причем дозировка для ингаляции составляет от 0,5 до 10 мг/кг веса тела в день, а дозировка для приема внутрь составляет от 4 до 32 мг/кг веса тела в день. В следующем воплощении настоящего изобретения композиция из биоразлагаемых микрочастиц,применимая для специфичной к мишени доставки лекарств для лечения туберкулеза легких, включает один или несколько противотуберкулезных препаратов и биоразлагаемый полимер для доставки лекарств. В следующем воплощении настоящего изобретения соотношение между препаратами составляет примерно 1:1. В следующем воплощении настоящего изобретения соотношение между препаратом и полимером составляет примерно 1:1. В следующем воплощении настоящего изобретения препараты выбирают из группы, включающей рифабутин, рифапентин, рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутол. В следующем воплощении настоящего изобретения препараты составляют предпочтительную комбинацию из рифабутина и изониазида. В следующем воплощении настоящего изобретения полимер выбирают из группы, включающей полигликолевую кислоту, полимолочную кислоту, сополимер молочной и гликолевой кислоты, полисебациновый ангидрид и поликапролактон и их смеси. В следующем воплощении настоящего изобретения предпочтительным полимером является полимолочная кислота. В следующем воплощении настоящего изобретения размеры биоразлагаемых микрочастиц варьируют между 1-15 мкм. В следующем воплощении настоящего изобретения по меньшей мере 90% микрочастиц имеют размеры менее 10 мкм. В следующем воплощении настоящего изобретения способ лечения туберкулеза легких у субъекта включает введение путем ингаляции только или в сочетании с приемом внутрь фармацевтически эффективного количества композиции, включающей биоразлагаемые микрочастицы для ингаляции, применимые для специфичной доставки к мишени лекарств для лечения туберкулеза легких, содержащие один или несколько противотуберкулезных препаратов и биоразлагаемый полимер в соотношении от 1:2 до 2:1 при доставке лекарств нуждающемуся в этом субъекту, причем противотуберкулезные препараты находятся в соотношении от 1:2 до 2:1. В следующем воплощении настоящего изобретения данный способ нацелен на альвеолярные макрофаги. В следующем воплощении настоящего изобретения данный способ не проявляет вредных эффектов на субъект. В следующем воплощении настоящего изобретения данным субъектом является млекопитающее,включая человека. В следующем воплощении настоящего изобретения дозировка для ингаляции составляет от 0,5 до 10 мг/кг веса тела в день. В следующем воплощении настоящего изобретения дозировка для приема внутрь составляет от 4 до 32 мг/кг веса тела в день. В следующем воплощении настоящего изобретения данный способ облегчает достижение препаратом места действия в большом количестве устойчивым образом.-3 009878 В следующем воплощении настоящего изобретения данный способ уменьшает количество препарата, необходимое для лечения туберкулеза. В следующем воплощении настоящего изобретения представлен способ получения композиции из микрочастиц, включающей один или несколько противотуберкулезных препаратов и биоразлагаемый полимер для доставки лекарств, причем данный способ включает следующие стадии: растворение препарата в водном растворителе, предпочтительно спирте или любом другом подходящем растворителе для получения раствора; растворение полимера в дихлорметане или любом другом подходящем растворителе для получения другого раствора; смешивание вышеприведенных растворов для получения окончательного раствора; распылительная сушка окончательного раствора для получения микрочастиц. В следующем воплощении настоящего изобретения размеры биоразлагаемых микрочастиц варьируют между 1-15 мкм. В следующем воплощении настоящего изобретения по меньшей мере 90% микрочастиц имеют размеры менее 10 мкм. В следующем воплощении настоящего изобретения препараты выбирают из группы, включающей рифабутин, рифапентин, рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутол. В следующем воплощении настоящего изобретения полимер выбирают из группы, включающей полигликолевую кислоту, полимолочную кислоту, сополимер молочной и гликолевой кислоты, полисебациновый ангидрид и поликапролактон и их смеси. Краткое описание фигур На фиг. 1 представлены результаты после лечения туберкулеза с помощью композиции настоящего изобретения в течение 3 недель. На фиг. 2 представлены результаты после лечения туберкулеза с помощью композиции настоящего изобретения в течение 4 недель. Как правило, противотуберкулезные препараты, такие как рифампицин, изониазид, этамбутол и пиразинамид, принимают внутрь в диапазоне 4-32 мг/кг веса тела в день. Таблица 1 Перечень дозировок противотуберкулезных препаратов в день(меньшая доза предназначается для лиц весом менее 50 кг) Таблица 2 Перечень дозировок противотуберкулезных препаратов из расчета на 1 кг веса тела В одном аспекте изобретения представлен способ получения микрочастиц из одного или нескольких лекарственных средств вместе с биоразлагаемым полимером. В предпочтительном воплощении микрочастицы содержат один или несколько противотуберкулезных препаратов. В предпочтительном воплощении противотуберкулезные препараты выбирают из группы, состоящей из рифампицина, рифабутина, рифапентина, изониазида, пиразинамида и этамбутола. В другом предпочтительном воплощении соотношение между рифабутином и изониазидом составляет от 1:2 до 2:1, а соотношение между препаратами и полимером также составляет от 1:2 до 2:1. В предпочтительном воплощении биоразлагаемый полимер выбирают из группы, включающей полигликолевую кислоту, полимолочную кислоту, сополимер молочной и гликолевой кислоты, полисебациновый ангидрид и поликапролактон или их смеси. В другом предпочтительном воплощении биоразлагаемый полимер представляет собой полимолочную кислоту. Композиция по изобретению может быть составлена при помощи методов, которые общеизвестны в области получения микрочастиц. В предпочтительном воплощении микрочастицы получают методом-4 009878 распылительной сушки. В одном предпочтительном воплощении микрочастицы имеют размеры от 1 до 15 мкм, причем по меньшей мере 90% микрочастиц имеют размеры менее 10 мкм. Для осуществления задач настоящего изобретения микрочастицы можно вводить в лекарственной форме для ингаляции для введения в легкие. Способы и композиции данного изобретения можно применять для лечения туберкулеза легких у любых животных. Кроме того, в изобретении также описаны способы комбинирования двух альтернативных способов применения лекарств, чтобы достичь существенного снижения уровня бактерий по сравнению со стандартной терапией. Способы получения специфических и предпочтительных композиций настоящего изобретения описаны в приведенном ниже примере. Однако этот пример не следует понимать как ограничивающий область действия изобретения. Получение микрочастиц рифабутин + изониазид. Изониазид (750 мг) растворяли в метаноле (8 мл) при легком нагревании. Полимолочную кислоту(1,5 г) и рифабутин (750 мг) растворяли в дихлорометане (90 мл). Оба раствора смешивали, используя порции по 2 мл метанола для смыва раствора изониазида. Раствор подвергали распылительной сушке при помощи установки для распылительной сушки Buchi. Скорость подачи раствора составляла 5 мл/мин при настройке 13%, при температуре на входе 52 С и аспираторе на 70%. Воздух для распыления подавали при 1,6 кг/см 2. Микрочастицы подвергали анализу на содержание препаратов и размеры частиц с помощью анализатора размеров частиц Malvern модель Mastersizer 2000. Пример. Исследования in vivo на мышах. Получение микрочастиц/растворов препаратов.a. Микрочастицы рифабутин + изониазид. Данные микрочастицы получали, как описано выше. Анализ размера частиц в них показал, что 90% микрочастиц имеют размеры менее 10 мкм.b. Раствор рифабутина. Раствор рифабутина для приема внутрь готовили на 10% DMSO в воде. с. Раствор изониазида. Раствор изониазида для приема внутрь готовили на воде. Инфицирование и лечение. Для исследования использовали 4-6-недельных мышей Swiss Albino весом 18-22 г. Мышей инфицировали штаммом H37RV Mycobacterium tuberculosis в дозе 107 к.о.е./0,2 мл внутривенно. Всех инфицированных мышей разделяли на 8 групп по шесть мышей. Инфицированным мышам вводили композиции препаратов через 24 ч после инфицирования следующим образом: группа 1: микрочастицы рифабутин + изониазид путем ингаляции (15-20 мг/30 с/мышь); группа 2: микрочастицы рифабутин + изониазид путем ингаляции (15-20 мг/30 с/мышь) вместе с пероральным введением свободного рифабутина (5 мг/кг) и свободного изониазида (5 мг/кг); группа 3: пероральное введение свободного рифабутина (10 мг/кг) и свободного изониазида(10 мг/кг); группа 4: пероральное введение свободного изониазида (25 мг/кг); группа 5: пероральное введение свободного рифабутина (20 мг/кг); группа 6: контроль на раннюю инфекцию; группа 7: контроль на позднюю инфекцию; группа 8: отрицательный контроль (носитель). Схема лечения. Всех животных обрабатывали один раз в день, 5 дней в неделю на протяжении 3-4 недель. В группах, получавших ингаляции, микрочастицы вводили путем образования аэрозолей в трубке с резиновой грушей. Ранних контрольных животных забивали через 24 ч после инфицирования, т.е. в начале курса лечения. Всех обработанных животных, а также необработанных поздних контрольных животных забивали через 3 дня после обработки для исчисления микобактерий в органах. Жизнеспособные туберкулезные бациллы из органов-мишеней, т.е. легких и селезенки, исчисляли путем посева различных разведений гомогенатов индивидуальных органов на чашки со средой Middle brook 7H10. Чашки инкубировали при 30C в течение 3-4 недель. Количество микобактерий в каждом органе определяли, подсчитывая число колоний на чашках. Наблюдения. После 3-недельного лечения. В настоящем исследовании не наблюдалось роста бактерий в легких у 4 из 6 животных при введении композиции только путем ингаляции (группа 1). Однако в селезенке животных выявлялось наличие низкого уровня жизнеспособных бацилл. Легкие и селезенка оказались свободными от заражения у всех мышей, получавших ингаляции в сочетании с половинной пероральной дозой чистых препаратов (группа 2). Наблюдалось значительное снижение (2 log-единицы) содержания бактерий в обоих органах (легкие, селезенка) у животных, полу-5 009878 чавших перорально либо комбинацию из чистых препаратов, либо сами препараты поодиночке. После 4-недельного лечения. Легкие у всех мышей оказались свободными от заражения при обработке только путем ингаляции(группа 1). Однако в селезенке животных выявлялось наличие низкого уровня жизнеспособных бацилл. Легкие и селезенка оказались свободными от заражения у всех мышей, получавших ингаляции в сочетании с половинной пероральной дозой чистых препаратов (группа 2). Наблюдалось значительное снижение (2 log-единицы) содержания бактерий в обоих органах (легкие, селезенка) у животных, получавших перорально либо комбинацию из чистых препаратов, либо сами препараты поодиночке. Результаты свидетельствуют о том, что лечение инфицированных M. tuberculosis животных путем ингаляции с помощью микрочастиц в сочетании с приемом внутрь (половинной дозы) приводит к более быстрому устранению туберкулезных бацилл из органов. На фиг. 1 и 2 представлены результаты 3- и 4-недельного лечения соответственно. Обычно все 4 противотуберкулезных препарата (рифампицин, изониазид, этамбутол и пиразинамид) вводят больным туберкулезом на протяжении как минимум 2 месяцев, а затем переходят на рифампицин и изониазид еще как минимум на 4 месяца. В настоящем изобретении легкие и селезенка оказались свободными от заражения у всех мышей, получавших только 2 препарата (рифабутин и изониазид). Более того, чем меньше число препаратов в композиции, тем лучше они действуют. Библиография 1. В. Vernon-Robert, The Macrophage, in: R.J. Harrison, R.M.H. Mcminn (Eds.), Biological Structure and(1998). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Композиция из биоразлагаемых микрочастиц для ингаляции, которая применима для специфичной доставки к мишени лекарств для лечения туберкулеза легких, причем данная композиция включает два противотуберкулезных препарата, выбранных из группы, состоящей из рифабутина, рифапентина,изониазида, пиразинамида и этамбутола, и биоразлагаемый полимер для доставки лекарств, при этом соотношение препараты: полимер составляет от 1:2 до 2:1. 2. Композиция по п.1, в которой два противотуберкулезных препарата используются в соотношении от 1:2 до 2:1. 3. Композиция по п.2, в которой препараты составляют предпочтительную комбинацию из рифабутина и изониазида. 4. Композиция по п.1, в которой полимер выбран из группы, включающей полигликолевую кислоту, полимолочную кислоту, сополимер молочной и гликолевой кислоты, полисебациновый ангидрид,поликапролактон или их смеси. 5. Композиция по п.1, в которой предпочтительным полимером является полимолочная кислота.-6 009878 6. Композиция по п.1, в которой размеры биоразлагаемых микрочастиц варьируют между 1-15 мкм. 7. Композиция по п.1, в которой по меньшей мере 90% микрочастиц имеют размеры менее 10 мкм. 8. Способ лечения туберкулеза легких у субъекта, который включает введение путем ингаляции только или в сочетании с приемом внутрь фармацевтически эффективного количества композиции по п.1 нуждающемуся в этом субъекту. 9. Способ по п.8, который нацелен на альвеолярные макрофаги. 10. Способ по п.8, в котором субъектом является млекопитающее, включая человека. 11. Способ по п.8, в котором дозировка для ингаляции составляет от 0,5 до 10 мг/кг веса тела в день. 12. Способ по п.8, в котором дозировка для приема внутрь составляет от 4 до 32 мг/кг веса тела в день. 13. Способ по п.8, который устойчиво облегчает достижение препаратом места действия в большом количестве. 14. Способ по п.8, который способствует уменьшению количества препарата, необходимого для лечения туберкулеза. 15. Способ по п.8, при котором происходит уменьшение содержания бактерий на 2 log-единицы. 16. Способ получения композиции из биоразлагаемых микрочастиц, включающей два противотуберкулезных препарата, выбранных из группы, состоящей из рифабутина, рифапентина, изониазида,пиразинамида и этамбутола, и биоразлагаемый полимер для доставки лекарств, причем способ включает стадии:a) растворение одного противотуберкулезного препарата в водном растворителе для получения раствора;b) растворение полимера и второго противотуберкулезного препарата в дихлорметане для получения другого раствора;c) смешивание вышеприведенных растворов для получения окончательного раствора иd) распылительная сушка окончательного раствора для получения микрочастиц. 17. Способ по п.16, в котором размеры микрочастиц варьируют между 1-15 мкм. 18. Способ по п.16, в котором водным растворителем предпочтительно является спирт. 19. Способ по п.16, в котором по меньшей мере 90% микрочастиц имеют размеры менее 10 мкм. 20. Способ по п.16, в котором полимер выбран из группы, включающей полигликолевую кислоту,полимолочную кислоту, сополимер молочной и гликолевой кислоты, полисебациновый ангидрид, поликапролактон или их смеси.