Способ лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

1 Мелатонин,N-[2-(5-метокси-3 индолил)этил]ацетамид, представляет собой гормон шишковидного тела, который обладает активностью по ингибированию овуляции, Chuet al., Endocrinology, 75, 238 (1964), а также некоторой активностью против клеток MCF-7 рака молочной железы человека, Blask et al., J.Neural.Transm. [Supp.], 21, 433 (1986) и при лечении рака молочной железы млекопитающих, Blask etal., Neuroendocrinol. Lett., 9(2), 63 (1987). Кроме того, известно, что мелатонин ускоряет восстановление после синдрома нарушения суточного ритма организма в связи с перелетом через несколько часовых поясов, Arendt et al., Ergonomics, 30, 1379 (1987), является снотворным, Waldhauser et al., Psychopharmacology, 100, 222(1990), и минимизирует расстройства циркадных ритмов физической деятельности и функции физической активности организма, патенты США 4,600,723 и 5,242,941. В дополнение к этому, для некоторых составов, содержащих мелатонин, было указано на их применение при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ЕР 565296 Al 931013). Были также получены некоторые агонисты мелатонина формулыR2 представляет водород или С 1-С 4-алкил;R3 представляет водород или метил;R4 представляет водород, галогенацетил,С 1-С 5-алканоил, бензоил или бензоил, замещенный галогеном или метилом;R5 и R6 представляют водород или галоген; иR7 представляет водород или С 1-C4-алкил; и было показано, что они обладают активностью по ингибированию овуляции (см. патенты США 4,997,845 и 4,614,807). В патенте США 5,196,435 утверждается также, что такие аналоги являются активными при лечении гормонально зависимых разновидностей карциномы(рака) молочной железы. Однако ни для одного из этих агонистов ранее не было показано, что они обладают активностью при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Наконец, как описывается в Евразийской заявке 513,702, мелатонин и соединения формулы где R1 и R2 являются одинаковыми или различными и представляют водород или галоген, мо 000946 2 гут использоваться при лечении расстройств сна и для премедикации. В вышеуказанной заявке не описано и не предполагается использование агонистов мелатонина для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить новый способ предотвращения и лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы посредством применения некоторых известных агонистов мелатонина. Описаны следующие классы агонистов мелатонина, которые являются пригодными для способа согласно настоящему изобретению: 1) N-[2-(необязательно замещенный-3 индолил)этил]амиды (Flaugh et al., J.Med.Chem.,22, 63-69, (1979); Vakkuri et al., Anal. Biochem.,142, 284-9, (1984); Stanlav, et al., Life Sci., 51,479-485 (1992; 2) замещенныеal., J.Med.Chem., 36, 2891-98, (1993; 5) N[(необязательно замещенный-1,2,3,4-тетрагидро-9 Н-карбазол-4-ил)метил]амиды (Garratt,et al., Bioorg.Med.Chem.Lett., 4, 1559-1564,(1994. Предполагается, что настоящий метод обеспечивает более эффективные (с точки зрения активности, профиля побочного действия и продолжительности воздействия) средства для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, чем известные ранее. Кроме того, предполагается, что агонисты мелатонина,используемые в настоящем методе, полностью лишены токсичных свойств в дозировках, требуемых для лечения. Следующей целью настоящего изобретения является безопасный,эффективный способ лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Поскольку настоящее изобретение предлагает новый способ для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у млекопитающих, будут необходимы фармацевтические лекарственные формы, пригодные для использования в заявленном способе. Соответственно, следующая цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить фармацевтические лекарственные формы, пригодные для использования в заявленном способе. Другие цели, признаки и преимущества настоящего изобретения будут ясны из последующего описания и прилагаемой формулы изобретения. Настоящее изобретение предусматривает способ предотвращения или лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у мужских особей млекопитающих, страдающих от такого заболевания или восприимчивых к этому заболеванию, который включает введение указанной мужской особи млекопитающего эффективного количества агониста мелатонина. 3 Одним из таких агонистов мелатонина является соединение формулы (l)R2 представляет водород или С 1-С 4-алкил;R3 представляет водород, С 1-С 4-алкил, фенил или замещенный фенил;R4 представляет водород, галогенацетил,С 1-С 5-алканоил, бензоил или бензоил, замещенный галогеном или метилом;R5 и R6 каждый независимо представляет водород или галоген; иR7 представляет водород или С 1-С 4-алкил. Следующие определения относятся к различным терминам, использованным в тексте описания. Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому и йоду. Термин "С 1-С 4-алкил" относится к линейным и разветвленным алифатическим радикалам, состоящим из 1-4 атомов углерода, включающим метил, этил, пропил, изопропил, нбутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Термин "С 1-С 4-алкокси" включает входящие в состав простых эфиров линейные и разветвленные алифатические радикалы, состоящие из 1-4 атомов углерода, такие как метокси,этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Термин "галогенацетил" относится к хлорацетилу, бромацетилу, фторацетилу и иодацетилу. Термин "С 1-С 5-алканоил" включает, например, формил, ацетил, пропионил, бутирил,-метилпропионил, валерил, -метилбутирил,-метилбутирил и пивалоил. Термин "бензоил, замещенный галогеном" обозначает моно- и дигалогенбензоильные группы. Конкретными моногалогенбензоильными группами являются хлорбензоил,бромбензоил, фторбензоил и иодбензоил. Дигалогенбензоильные группы включают группы, в которых оба заместителя-галогена являются одинаковыми. Типичные дигалогенбензоильные группы включают 2,4 дихлорбензоил,3,4-дибромбензоил,2,5 дифторбензоил и 2,6-дииодбензоил. Термин "бензоил, замещенный метилом" обозначает метилбензоил, диметилбензоил и триметилбензоил. Термин "замещенный фенил" относится к фенильному кольцу, которое замещено одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С 1-С 4-алкила или C1 С 4-алкокси. Таким образом, примеры радикалов,описываемых этим термином, включают 4 000946 4 хлорфенил, 2-фторфенил, 3-иодфенил, 4 бромфенил, 3,4-дибромфенил, 4-метилфенил, 2 этилфенил, 3-н-пропилфенил, 4-изопропилфенил, 4-н-бутилфенил, 3-трет-бутилфенил, 4 вторбутилфенил,3,4-диметилфенил,4 метоксифенил, 3-этоксифенил, 2-н-пропилфенил, 4-изопропоксифенил, 3-изобутоксифенил,4-трет-бутоксифенил,3-этокси-4 метоксифенил и тому подобные. Хотя полагают, что все соединения формулы (I) пригодны для способа предотвращения и лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, некоторые из этих соединений являются предпочтительными для такого использования. Предпочтительные соединения формулы (I) для использования в заявленном способе включают такие соединения,в которых R1 представляет С 1-С 4-алкил (предпочтительно метил), R3 представляет водород или С 1-С 4-алкил (предпочтительно метил) и R4 представляет водород. Из числа этих предпочтительных соединений особенно предпочтительными являются соединения, в которых R2 и R7 независимо представляют С 1-С 4-алкил (предпочтительно метил). Наиболее предпочтительными соединениями для использования в способе согласно настоящему изобретению являютсяN-[2-метил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3 ил)этил]-ацетамид. Последнее соединение является особенно предпочтительным для целей настоящего изобретения. Соединения, применяемые в способе согласно настоящему изобретению, в которых R2 представляет С 1-С 4-алкил, имеют центр асимметрии при атоме углерода, к которому присоединен заместитель R2 (т.е. при -атоме углерода). Как таковые, эти R2-замещенные соединения могут существовать либо в виде рацемической смеси, либо в виде отдельных стереоизомеров. Предполагается, что все такие типы соединений могут использоваться в способе согласно настоящему изобретению. Следующий список иллюстрирует репрезентативные соединения, пригодные для использования в настоящем изобретении.N-2-[1-(4-бромбензоил)-2-этил-5-метокси-6-иодиндол-3-ил]этилпропионамид,N-2-[1-(2,4-дихлорбензоил)-2-изопропил 5-метокси-6-фториндол-3-ил]этилметилпропионамид,N-2-[1-(2,4-дифторбензоил)-2-фенил-5 метокси-6-хлориндол-3-ил]этилформамид,N-2-[1-(4-иодбензоил)-2-фенил-5 метокси-6-броминдол-3-ил] этилацетамид,N-2-[1-(2-метилбензоил)-2-фенил-5 метокси-6-иодиндол-3-ил]этил]пропионамид,N-2-[1-(2,6-диметилбензоил)-2-(4 хлорфенил)-5-метокси-6-хлориндол-3-ил] этилформамид,N-2-[1-(2,4,6-триметилбензоил)-2-(3 фторфенил)-5-метокси-6-броминдол-3-ил] этилацетамид,N-[2-(1-пивалоил-5-метокси-6-хлориндол 3-ил)этил]ацетамид,N-[2-(1-хлорацетил-5-метокси-6 хлориндол-3-ил)этил]-ацетамид,N-2-[1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-6 хлориндол-3-ил]этил-ацетамид,N-2-[1-(2,4-дихлорбензоил)-5-метокси-6 хлориндол-3-ил]этил]ацетамид,N-2-[1-(2-метилбензоил)-5-метокси-6 хлориндол-3-ил]этил]-ацетамид,N-2-[1-(2,6-диметилбензоил)-5-метокси 6-хлориндол-3-ил ]этилацетамид,N-2-[1-(2,4,6-триметилбензоил)-5 метокси-6-хлориндол-3-ил]этил]ацетамид,N-[2-(5-метокси-6,7-дихлориндол-3-ил) этил]ацетамид,N-[2-(2-метил-5-метокси-6,7-дифториндол 3-ил)этил]ацетамид,N-[2-(2-метил-5-метокси-6-фтор-7-хлориндол-3-ил)этил] ацетамид,N-[2-(5-метокси-6,7-дихлориндол-3 ил)этил]пропионамид,N-[2-(5-метокси-6,7-дифториндол-3 ил)этил]изобутирамид,N-[2-(2-метил-5-метокси-6,7-дихлориндол 3-ил)этил]-н-бутирамид; и тому подобное. Соединения, применяемые в способе согласно настоящему изобретению, известны из уровня техники или могут быть получены при помощи методов, описанных в предшествующем уровне. Репрезентативные публикации,которые описывают получение соединений формулы (I), включают патенты США 4,087,444; 4,614,807 и 4,997,845. Все указанные патенты упомянуты для сведения. Агонисты мелатонина пригодны для лечения доброкачественной гипертрофии предстательной железы у мужских особей млекопитающих. Заболевания предстательной железы являются одними из наиболее распространенных у мужчин, доброкачественная гипертрофия предстательной железы встречается более чем у 80% мужского населения в возрасте до 80 лет, и 25% в определенный момент времени требуется хирургическое вмешательство, чтобы частично 10 снять наиболее распространенный симптом непроходимость мочевых путей. Причина возникновения доброкачественной гипертрофии предстательной железы недостаточно определена, но полагают, что она опосредована влиянием андрогенов и их метаболитов, в особенности дигидротестостерона. Хотя роль мелатонина в доброкачественной гиперплазии предстательной железы неизвестна, недавно были представлены данные о наличии рецепторов мелатонина в предстательной железе человека (ЕР 565291 A1 931013). Как обсуждалось выше, агонисты мелатонина пригодны для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у млекопитающих. Такой метод включает введение млекопитающему (предпочтительно, человеку),нуждающемуся в таком лечении, достаточного количества одного или нескольких агонистов мелатонина, чтобы достичь желаемого терапевтического воздействия. Соединения могут вводиться различными путями, включая пероральный, ректальный, чрескожный, подкожный,внутривенный, внутримышечный или интраназальный пути. Предпочтительными являются оральный и чрескожный пути. Независимо от того, какой путь введения выбран, такое введение выполняется посредством фармацевтических композиций, которые получены при помощи хорошо известных в фармацевтике методик. При получении этих композиций один или несколько активных ингредиентов обычно следует смешать с носителем или разбавить носителем, или заключить в носитель, который может иметь вид капсулы, саше, бумаги или другой упаковки. В том случае, когда носитель служит разбавителем, он может представлять собой твердое, полутвердое или жидкое вещество, которое выступает в качестве носителя, эксципиента или среды для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут иметь форму таблеток, пилюль, порошков, лепешек, саше,облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердого вещества или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10% по весу активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильных порошков в упаковках. Подходящими носителями, эксципиентами и разбавителями являются лактоза, декстроза,сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, аравийская камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант,желатин, силикат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, целлюлоза, вода, физиологический раствор, сироп,метилцеллюлоза, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Лекарственные формы могут дополнительно включать смазывающие средства, увлажняющие средства, эмульгаторы и суспендирующие средства, консерванты, подсластители или корригенты. Композиции могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, замедленное или отсроченное выделение активного ингредиента после введения пациенту путем применения хорошо известных из предшествующего уровня методик. Композиции составляются предпочтительно в виде стандартной лекарственной формы таким образом, чтобы каждая дозировка содержала от около 0,1 до около 100 мг, обычно от около 10 до около 50 мг активного ингредиента. Термин "стандартная лекарственная форма" относится к физически раздельным единицам формы, пригодным в качестве одноразовых (на один прием) дозировок для пациентов-людей и других млекопитающих, причем каждая единица содержит предварительно определенное количество активного вещества, рассчитанное таким образом, чтобы достичь желаемого терапевтического или профилактического эффекта,в сочетании с одним или несколькими подходящими фармацевтическими разбавителями,эксципиентами или носителями. Соединения, применяемые в способе согласно настоящему изобретению, являются эффективным для предотвращения или лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы в дозировке от около 0,1 мг/день до около 100 мг/день. Таким образом, термин "эффективное количество" относится к дозировке от около 0,1 до около 100 мг активного ингредиента в день. При лечении взрослых людей предпочтительным является диапазон от около 10 до около 50 мг активного ингредиента в день в виде разовой дозы или разделенной дозы. У некоторых пациентов количество агониста мелатонина, требуемое для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы может составлять более чем 100 мг/день. У этих пациентов, которые являются людьми наиболее преклонного возраста, шишковидное тело более не способно к секреции его основного гормона - мелатонина. В следующих примерах лекарственных форм в качестве активного ингедиента может применяться любой агонист мелатонина. Примеры являются лишь иллюстративными, и подразумевается, что они никаким образом не ограничивают объем изобретения. Пример 1. Твердые желатиновые капсулы, пригодные для лечения или предотвращения доброкачественной гиперплазии предстательной железы,готовили с использованием следующих ингредиентов: Количество-N-[2-метил-2-(5-метокси-6 хлориндол-3-ил)этил]ацетамид Высушенный крахмал Стеарат магния 12 Указанные выше ингредиенты смешивали и заполняли твердые желатиновые капсулы смесью в количестве 310 мг. Пример 2. Таблетки, пригодные для лечения или предотвращения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, готовили с использованием указанных ниже ингредиентов: Количество(-)-N-[2-метил-2-(5-метокси-6 хлориндол-3-ил)этил]ацетамид Целлюлоза, микрокристаллическая Двуокись кремния Стеариновая кислота Компоненты смешивали и прессовали с получением таблеток весом 420 мг каждая. Пример 3. Готовили аэрозольный раствор, пригодный для лечения или предотвращения доброкачественной гиперплазии предстательной железы,содержащий следующие компоненты: Вес Активное соединение смешивали с этанолом и добавляли смесь к части пропеллента 22,охлажденного до -30 С, и переносили в устройство для заполнения. Затем нагнетали требуемое количество в контейнер из нержавеющей стали и разбавляли остальной частью пропеллента. Затем на контейнер устанавливали клапаны. Пример 4. Таблетки, пригодные для лечения или предотвращения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, содержащие 1 мг активного ингредиента каждая, готовили следующим образом:(+)-N-[2-метил-2-(5-метокси-6-хлориндол 3-ил) этил]ацетамид Крахмал Микрокристаллическая целлюлоза Поливинилпирролидон(в виде 10% раствора в воде) Натрийкарбоксиметилкрахмал Стеарат магния Тальк Всего Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу просеивали через сито 45 меш США и тщательно перемешивали. Раствор поливинилпирролидона смешивали с получившимися порошками, которые затем просеивали через сито 14 меш США. Полученные таким образом гранулы сушили при 50-60 С и просеивали через сито 18 меш США. Затем добавляли к гранулам предварительно просеянные через сито 60 меш США натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, и после перемешивания гранулы прессовали при помощи таблетирующей машины с получением таблеток весом 90 мг каждая. Пример 5. Капсулы, пригодные для лечения или предотвращения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, содержащие 10 мг лекарственного средства каждая, готовили следующим образом:(-)-N-[2-метил-2-(5-метокси-6,7 дихлориндол-3-ил)этил]ацетамид Крахмал Микрокристаллическая целлюлоза Стеарат магния Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивали, просеивали через сито 45 меш США и заполняли твердые желатиновые капсулы смесью в количестве 170 мг. Пример 6. Суппозитории, пригодные для лечения или предотвращения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, содержащие 20 мг активного ингредиента каждый, готовили следующим образом:-N-[2-этил-2-(5-метокси-6-хлориндол-320 мг ил)этил]ацетамид Глицериды насыщенных жирных кислот,до 2000 мг Активный ингредиент просеивали через сито 60 меш США и суспендировали в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных с использованием минимально необходимого количества тепла. Затем смесь выливали в форму для отливки суппозиториев номинальной вместимостью 2 г и давали остыть. Пример 7. Суспензии, пригодные для лечения или предотвращения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, содержащие каждая 5 мг лекарственного средства на дозу в 5 мл,готовили следующим образом:-N-[2-метил-2-(5-метокси-6-хлориндол 3-ил)этил]ацетамид Натрийкарбоксиметилцеллюлоза Сироп Раствор бензойной кислоты Корригент Краситель Очищенная вода, до Лекарственное средство просеивали через сито 45 меш США и смешивали с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом до образования однородного теста. Раствор бензойной кислоты, корригент и краситель разбавляли не 14 большим количеством воды и добавляли при перемешивании. Затем добавляли достаточное для получения требуемого объема количество воды. Пример 8. Капсулы, пригодные для лечения или предотвращения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, содержащие 15 мг лекарственного средства каждая, готовили следующим образом:-N-[2-метил-2-(5-метокси-6,7 дихлориндол-3-ил)этил]ацетамид Крахмал Микрокристаллическая целлюлоза Стеарат магния Всего Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния перемешивали, просеивали через сито 45 меш США и заполняли твердые желатиновые капсулы смесью в количестве 365 мг. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у млекопитающих, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективной дозы активного агента, отличающийся тем, что в качестве активного агента вводят агонист мелатонина. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что млекопитающее является человеком. 3.Способ по п.1 или 2, отличающийся тем,что агонист мелатонина выбирают из N-[2(замещенный-3-индолил)этил]амидов, замещенный N-[2-(гетероарил)этил]амины; N-[2-(замещенный-1-нафтил)этил]амиды; N-[замещенный 1,2,3,4-тетрагидронафт-2-ил]амиды; или N[(замещенный-1,2,3,4-тетрагидро-9 Н-карбазол 4-ил)метил]амиды. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что агонист мелатонина представляет собой N-[2(замещенный-3-индолил)этил амид формулыR2 представляет водород или С 1-С 4-алкил;R3 представляет водород, С 1-С 4-алкил, фенил или замещенный фенил;R4 представляет водород, галогенацетил,С 1-С 5-алканоил, бензоил или бензоил, замещенный галогеном или метилом;R5 и R6 каждый независимо представляет водород или галоген; иR7 представляет водород или С 1-С 4-алкил. 16 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что агонист мелатонина представляет собой N-[2 метил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил] ацетамид.